JPH09502191A - 作用物質およびガスを含有する微粒子 - Google Patents

作用物質およびガスを含有する微粒子

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ハウフ，ペーター
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、作用物質のほかに更に少なくとも１種のガスまたはガス状相を含有する新規の作用物質を含有する微粒子、この微粒子を含有する剤（微粒子系）、超音波制御した生体内作用物質の放出のための該微粒子の使用および前記微粒子および剤の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 作用物質およびガスを含有する微粒子 本発明は、請求の範囲に記載された対象、すなわち作用物質のほかに更に少な くとも１種のガスまたはガス状相を含有する新規の作用物質を含有する微粒子、 この微粒子を含有する剤（微粒子系）、超音波制御された生体内作用物質放出の ための、および超音波促進された作用物質の細胞内挿入（ソノポレーション、so noporation）のための該微粒子の使用および前記微粒子および剤の製造方法に関 する。 制御された作用物質放出のための微粒子系は従来からすでに存在する。このた めに多数の可能な被膜物質および作用物質を使用することができる。同様に多数 の異なる製造方法が存在する。使用される被膜物質および製造方法に関する構成 はたとえば M.Bornschein,P.Melegari,C.Bismarck,S.Keipert：Mikro und Nano partikeln als Arzneistofftraegersysteme unter besonderer Beruecksichtigu ng der Herstellungsmethoden,Pharmazie 44（1989）585〜593頁および M.Chas in,R.Langer(eds.)：Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems,Marce l Dekker,New York,1990 に記載されている。 微粒子系からの作用物質の放出は主に拡散または浸 食工程にもとづく［C.Washington：Drug release from microdisperse systems, A critical review，Int.J.Pharm.58(1990)１〜12 および J.Heller：Bioerod ible Syatems，R.S.Langer,D.L.Wice（eds.）,Medicalapplications of control led release Vol 1,CRS Press,Florida,1984,p69〜101参照］。 しかしながらこれらの原理は、生体内の微細分散系からの作用物質放出の時間 的制御能力が浸食工程および／または拡散工程の速度に限定され、適用後に更に 変化することができないという欠点を有する。 生体内で微粒子系から作用物質を放出する位置的制御に関する従来公知の見解 は、もっぱら肝臓および脾臓のような特定の目標組織内の微粒子の作用物質担体 の不特定の蓄積または、適用後に界面活性剤または特異的に媒介する物質、たと えば抗体を用いた微粒子系の表面特性の変化により生体内の組織分布を意図的に 変化する手段にもとづく［R.H.Mueller:Colloidal carriers for controlled dr ug delivery-Modification,characterization and invivodistribution-Kiel,19 89 S.D.Troester,U.Mueller,J.Kreuter：Modification of the biodistribution of poly(methylmethacrylate)nanoparticles in rats by coating with surfac tants,Int.J.Pharm.61(1991) 85〜100 :S.S.Davis,L.Illum,J.G.Mcvie,E.Tomli nson(eds.):Microspheres and drug therapy,Elsevier science publishers B.V.1984 および H.Tsuji,S.Osaka,H.Kiwada:Targeting of liposomes surf acemodified with glycyrrhizin to the liver,Chem.Pharm.Bull.39(1991)1004 〜1008参照］。しかしながら更にこれらの方法はすべて適用後に作用物質放出位 置を活性化するほかの可能性を提供しない。更に適用後に作用物質放出の程度お よび速度を変化することは不可能である。 作用物質放出の位置を活性化する最初の試みは、存在するまたは誘発されるｐ Ｈまたは温度の差を放出に利用する可能性にもとづく ［H.Hazemoto,M.Harada, N.Kamatsubara,M.Haga,Y.Kato:pH-sensitive liposomes composed of phosphati dyl-ethanolamine and fatty acid,Chem.Pharm.Bull.38（1990）748-751 およ び J.N.Weinstein,R.L.Magin,M.B.Gatwin,D.S.Zaharko:Liposomes and local h yperthermia,Science 204(1979)188-191参照］。しかしながらこの方法は必要な 温度またはｐＨ差が（たとえば腫瘍組織に）すでに存在する場合に限定されるか または放出のために必要な相当するパラメータが費用のかかる部分的に侵入によ る手段によってのみ得られるという欠点を有する。更に後者の場合は位置的な分 解が少ない。 作用物質放出位置を変化するほかの公知の方法は、微粒子内にカプセル化した 鉄液体により外部に印加された磁場を介して所定の身体部分内に蓄積可能である 微粒子の使用にもとづく［K.J.Widder.A.E.Senyei:Ma gnetic microspheres:A.Vehicle for selective targeting of drugs,Pharmac.T her.20(1983)377-395］。この種の微粒子の使用は著しく集中可能な磁場の同時 の意図的な使用を必要とする。しかしながらこの種の磁場を生じる磁石は医学に あまり普及していない。更に作用物質放出速度はこの方法では変化することがで きない。 米国特許第4657543号明細書には、超音波作用により作用物質含有ポリマーブ ロックに放出を生じる方法が記載されている。この効果は主に音の作用下のポリ マーの強化された浸食にもとづく。この方法の欠点は固定式の移植組織にのみ適 していることである。更に明らかな効果に関してはきわめて高い音圧または長時 間の音波信号の使用が必要であり、これは組織の損失を生じることがある。 国際特許92／22298号明細書には微細な小胞の共鳴振動数の領域に存在する超 音波を照射することにより破壊されるリポソームが記載されている。その際カプ セル化された作用物質が放出する。共鳴周波数は約７.５ＭＨｚと表示される。 しかしながらこの種の高い周波数の診断用超音波は身体組織による高い吸収によ りごくわずかの侵入深さ（数センチメートル）を有する。従って前記リポソーム は身体の表面付近の帯域の作用物質の放出にのみ適している。 作用物質として核酸を使用する場合はウイルスベク ターまたは非ウィルスベクターにもとづく２つの系が文献に記載されている。現 在生体内でウィルスベクターとしてレトロウィルス、アデノウィルスおよびヘル ペスウィルス（またはこれらの組み換え）がおよび非ウィルスベクターとして細 胞表面特異的なレセプタのリポソームおよびリガンドが研究されている（G.Y.Wu and C.H.Wu:Delivery systems for gene therapy,Biotherapy,3(1991)87〜95 および F.D.Ledley:Arecontemporary methodes for somatic gene therapy sui table for clinical applications ?,Clin Invest Med 16(1) (1993)78〜88） 。 ヒトにおける遺伝子治療の使用に関する最初の研究は遺伝子によって引き起こ される疾患、たとえばα−１−アンチトリプシン欠乏症、嚢胞性線維症、アデノ シンデアミナーゼ欠乏症および悪性腫瘍、たとえば黒色腫、乳腺腫瘍および腸癌 に集中した。しかしながら従来は核酸の放出を空間的および時間的に制御するこ とを可能にするベクターは知られていなかった。 従って更に種々の目的に関して、技術水準の前記欠点を克服した、すなわち作 用物質放出の位置および時間および放出される物質の量を簡単な侵入によらない 手段により制御することができる意図的に適用可能な製剤に対する要求が存在す る。更に前期製剤は特に機械的作用に関する高い安定性を有するべきである。 従って本発明の課題は、この種の製剤を提供し、そ の製造方法を提供することである。 前記課題は本発明により解決される。 製薬的に認容される懸濁剤および微粒子から構成され、該微粒子が生物学的に 分解可能な被膜と、ガスおよび作用物質を含有する核とからなる微粒子系におい て粒子の共鳴周波数内にある周波数領域の診断超音波を照射すると、この粒子の 被膜が分解し、カプセル化した作用物質が意図的に放出することが判明した。 従って本発明は作用物質のほかにガス、ガス状相またはガス混合物を含有する 新規の作用物質を含有する微粒子、および本発明による微粒子からなる微粒子系 および製薬的に認容される懸濁剤に関する。 この粒子は０.８ｇ／ｃｍ3未満の密度、有利には０.６ｇ／ｃｍ3未満の密度を 有し、０，１〜８μｍ、有利には０.３〜７μｍの範囲内の粒度を有する。カプ セル化されたセルの場合は有利な粒度は５〜１０μｍである。小さな粒度により 粒子が静脈内注入後に全部の容器系内に分布する。引き続き診断超音波装置のモ ニタに視覚制御されて音波信号の強化により含有物質の使用者により制御された 放出が生じ、その際放出に必要な周波数は微粒子の共鳴周波数より低い。適当な 周波数は１〜６ＭＨｚ、有利には１.５〜５ＭＨｚの範囲内である。 これにより全身体内で作用物質放出速度および作用物質放出位置の組み合わさ れた制御が使用者によりは じめて可能である。驚異的にも粒子被膜の分解によるこの放出は医学的診断学で 一般的な音圧を有する微細な小胞の共鳴周波数よりはるかに低い超音波周波数を 用いても可能であり、組織の加熱を生じない。これは、保存安定性に関して有利 であるような粒子被膜の大きな機械的安定性の理由からかなりエネルギの少ない 照射を用いた被膜の分解が予期されなかったゆえに特に注目に値する。 作用物質放出は粒子の高いガス割合およびこれと結びついた反響性（Echogeni taet）により生体内で受けた超音波信号の吸収により制御することができる。 更に本発明の微粒子系を使用する場合に細胞への作用物質の改良された移入が 達成される（ソノポレーション）ことが判明した。 更に本発明の微粒子系から放出した作用物質は純粋の作用物質に比較して驚異 的に高い製薬的有効性を示すことが判明した。 本発明による微粒子系はその特性により診断超音波を作用して作用物質の意図 的な放出および作用物質の目的細胞への高められた移入に適している。 ガス／作用物質を含有する微粒子の被膜物質としては原則的にすべての生物学 的に分解可能のおよび生理学的に認容される物質、たとえばプロテイン、たとえ ばアルブミン、ゼラチン、フィブリノーゲン、コラーゲンおよびこれらの誘導体 、たとえばスクシニル化し たゼラチン、架橋結合したポリペプチド、プロテインとポリエチレングリコール との反応生成物（たとえばポリエチレングリコールと結合したアルブミン）、澱 粉または澱粉誘導体、キチン、キトサン、ペクチン、生物学的に分解可能な合成 ポリマー、たとえばポリ乳酸、乳酸およびグリコール酸からなるコポリマー、ポ リシアノアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリホ スファゼン、ポリアミノ酸、ポリ−ε−カプロラクトンおよび乳酸およびε−カ プロラクトンからなるコポリマーおよびこれらの混合物が適している。アルブミ ン、ポリ乳酸、乳酸およびグリコール酸からなるコポリマー、ポリシアノアクリ レート、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリアミノ酸、ポリ−ε−カプロラ クトンおよび乳酸およびε−カプロラクトンからなるコポリマーが特に適してい る。 封入されるガスは任意に選択することができるが、この場合に生理学的に認容 されるガス、たとえば空気、窒素、酸素、希ガス、ハロゲン化炭化水素、ＳＦ6 またはこれらの混合物が有利である。同様にアンモニア、二酸化炭素および蒸気 状液体、たとえば水蒸気または低沸点の液体（沸点３７℃未満）が適している。 製薬的作用物質は同様に任意に選択することができる。例として薬剤、毒素、 ウィルス、ウィルス成分、細菌の細胞壁の成分、ペプチド、たとえばエンドテリ ン、プロテイン、グリコプロテイン、ホルモン、可溶性伝達物質、染料、補体成 分、賦形剤、トロンボリティック剤（trombolitic agent）、腫瘍壊死因子、ジ トキン（たとえばインターロイキン、コロニー刺激因子、たとえばＧＭ−ＣＳＦ 、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ）および／またはプロスタグランジンが挙げられる。 本発明による微粒子は特に（たとえば遺伝子治療の際に）目的組織中で超音波に より放出すべき核酸、全細胞および／または細胞成分をカプセル化するために適 している。 製薬的作用物質の概念には天然のおよび合成のまたは遺伝子技術的に製造され る作用物質が含まれる。 使用当たり１００ｍｇの適用量（ボーラス状注入）を上回らない製薬的作用物 質を使用するのが有利である。その際すでに述べたような本発明による微粒子系 の場合に薬理的有効性の向上を達成することが考慮されるべきであり、この場合 に種々の例において作用の強化が認められ、これにより本発明による微粒子系が 従来の方法で使用当たり１００ｍｇより高くボーラスで配量しなければならない 作用物質に使用可能である。 更に高い配量が必要である場合は、前記の剤を注入溶液として長時間にわたっ て投与することが好ましい。 前記限定に関して更にほかの限定が存在しないにも かかわらず、本発明による微粒子系は、遊離した形の作用物質の生体内の短い寿 命のために、予め作用物質の分解を生じないで目標組織に達することが不可能で あるかまたは制限された規模でのみ可能である所で特に有利に使用することがで きる。この種の作用物質には種々のホルモン、ペプチド、プロテイン、細胞およ びその成分および核酸が挙げられる。 本発明による微粒子を製造する方法は、まず自体公知方法で（ドイツ特許第３ ８０３９７２号明細書、国際特許９３／００９３３号明細書、欧州特許第０５１ ４７９０号明細書、国際特許９２／１７２１３号明細書、米国特許第５１４７６ ３１号明細書、国際特許９１／１２８２３号明細書、欧州特許第００４８７４５ 号明細書）ガスを充填した微粒子を製造することである。引き続き本発明により これに超臨界ガスに溶かした作用物質を充填する。そのために適当な方法で乾燥 した（たとえば凍結乾燥）ガス含有微粒子をオートクレーブ内で超臨界ガス中で 作用物質の溶液を用いて処理する。有利には作用物質およびガスを充填した微粒 子を一緒にオートクレーブ内に装入し、引き続きこれに超臨界ガスまたはガス混 合物を充填することにより実施する。超臨界ガスとして作用物質に応じて超臨界 状態に移行することができるすべてのガスが適当であるが、特に超臨界二酸化炭 素、超臨界窒素、超臨界アンモニアおよび超臨界希ガスが適当である。超臨界ガ スまたはガス混合物中で作用物質の溶液で微粒子を処理した後で微粒子の外部表 面の過剰の作用物質を必要により適当な媒体中で微粒子を洗浄することにより除 去し、こうして精製した微粒子を所望の場合は凍結乾燥する。この方法は超臨界 ガスまたはガス混合物中に溶解するすべての作用物質、たとえばペプチドまたは 親油性の薬剤に適している。 超臨界ガスまたはガス混合物に溶解しない作用物質（たとえばプロテイン、糖 含有化合物）をカプセル化するために特に適した選択的な方法は多重エマルショ ンを用いた作用物質含有水相のカプセル化に関する。水／油／水（Ｗ／Ｏ／Ｗ） エマルションが特に適していることが判明した。そのために被膜物質を水に溶解 しない適当な有機溶剤に０.０１〜２０％（ｍ／Ｖ）の濃度で溶解する。この溶 液にカプセル化すべき作用物質の水溶液を乳化し、Ｗ／Ｏ型エマルションを生じ る。両方の溶液は更に助剤、たとえば乳化剤を含有してもよい。しかしながら有 利には乳化剤の一般に限定された生物学的認容性の理由からこれは十分に省くべ きである。内水相に、製薬的に認容される準乳化剤（Quasiemulgator）、たとえ ばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルブミンまたは デキストランを０.１〜２５％の濃度で添加することが有利であると示された。 内水相に場合によりほかの使用される助剤のほかに、十分に水溶性の製薬的に認 容される塩または糖または糖アルコール、たとえば塩化ナトリウム、ガラクトー ス、マンニトール、ラクトース、サッカロース、グルコース、リン酸水素ナトリ ウム０.１〜２０％（ｍ／Ｖ）が溶解することが特に有利であると示された。更 に乳化の前に内水相を使用される有機層で飽和することが有利である。Ｗ／Ｏ型 の製造されるエマルションは約０.１〜１０μｍの内相の平均の滴粒度を有する べきである。このエマルションを撹拌下で少なくとも同じ体積の乳化剤または準 乳化剤の水溶液に導入する。有機溶剤を撹拌下で適当な方法（溶剤蒸発）により 再び除去する。得られた水を充填した微粒子を必要により洗浄し、引き続き乾燥 し、微粒子を破壊せずに内水相を除去する。原則的に適当な乾燥法は凍結乾燥お よび噴霧乾燥である。凍結乾燥が有利である。そのために微粒子の懸濁液に骨格 形成助剤、たとえば糖、糖アルコール、ゼラチン、ゼラチン誘導体、アルブミン 、アミノ酸、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールを約０.５〜２０％ （ｍ／Ｖ）の濃度で溶解する。引き続き懸濁液を可能な限り低い温度で、有利に は約−３０℃以下で凍結し、更に凍結乾燥する。凍結乾燥および適当な懸濁媒体 中で再分散した後で必要な密度の生じたガス含有微粒子を浮遊選鉱または遠心分 離により、場合により同様に存在する固体のまたはなお水を充填した微粒子から 分離し、必要により可能な限り骨格形成剤を添加して 再び凍結乾燥することができる。その場合に微粒子はカプセル化した作用物質お よびガスまたはガス状相を一緒に含有する。 前記方法により製造された粒子からなる本発明による微粒子系の製造は製薬的 に認容される懸濁媒体中の粒子の再懸濁により実施する。適当な媒体中の再懸濁 は最後の工程（凍結乾燥）に続いて直ちに実施することができるが、所望の場合 は使用する前に最初に処理する医師により行ってもよい。後者の場合は本発明に よる微粒子系は微粒子を含有する第１の容器および懸濁媒体を含有する第２の容 器からなるキットとして存在する。第１の容器の大きさは懸濁媒体がこの中に完 全な場所を占めるように選択する。従ってたとえば噴霧器により第１の容器のふ たに存在する膜を介して懸濁媒体を完全に粒子に供給し、引き続き振とうするこ とにより注入可能の懸濁液を製造することができる。懸濁媒体として当業者に周 知のすべての注入可能な媒体、たとえば生理食塩溶液、注入用水または５％グル コース溶液が該当する。 投与量はそれぞれ含まれる作用物質に従う。適用される上限値としてそれぞれ の作用物質の従来の投与に使用された値を採用することができる。しかしながら 作用強化効果および作用物質を特に本発明による微粒子系から放出する可能性に より必要な配量は一般にこの上限値未満である。 以下の例は本発明の対象を説明するために用いる、本発明は実施例に限定され ない。 例１：ポリシアノアクリレートからなるカフェイン含有微粒子 ドイツ特許第３８０３９７２号明細書によりブチルシアノアクリル酸から製造 したガスを充填した微粒子に２％（ｍ／Ｖ）ポリビニルアルコールを添加して凍 結乾燥した。凍結乾燥物の形の粒子約３×１０9をカフェイン５０ｍｇと一緒に オートクレーブに充填した。混合物を約４５℃および１００〜１２０バールで二 酸化炭素で処理した。過剰のカフェインの除去を以下の方法により実施した。オ ートクレーブから取り出した微粒子をLutrol F 127 １％を溶解して含有する水 ３ｍｌ中で再懸濁させた。粒子を遠心分離により分離し、 Lutrol F 127 １％ を溶解して含有する水３ｍｌ中で再懸濁させた。遠心分離および引き続く Lutr ol F 127 １％を溶解して含有する水３ｍｌ中での再分散を水中でカフェインが ２７３ｎｍで測光によりもはや検出できなくなるまで繰り返した。 例２：ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）からなる繊維素溶解微粒子 ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）（５０：５０）（Resomer RG503,Boehri nger Ingelheim）２ｇをＣＨ2Ｃｌ2２０ｍｌに溶かした。ｒｔ−ＰＡ（組織プラ スミノーゲン活性化因子）１０ｍｇを予めオートク レーブ処理した４％ゼラチン水溶液４ｍｌに溶かし、高速撹拌機で撹拌しながら 有機相に供給した。完全に乳化した後で４％オートクレーブ処理したゼラチン溶 液２００ｍｌを更に撹拌しながら添加した。エマルションを室温で８時間撹拌し た。生じた粒子を５μｍフィルタにより濾過し、遠心分離により分離し、４％オ ートクレーブ処理したゼラチン溶液５０ｍｌ中で再懸濁し、−７８℃で凍結し、 凍結乾燥した。再懸濁後ガス含有微粒子を遠心分離（１０００ｒｐｍ，３０分） により分離した。ガス状微粒子を注入目的用水２０ｍｌに入れた。粒子は０.７ ｇ／ｃｍ3未満の密度を有した。 例３：超音波によるカフェインの生体外放出 水で１０8粒子／ｍｌの濃度に希釈した例１により調製した粒子懸濁液１ｍｌ をガス抜きした水１００ｍｌを充填したビーカーに入れた。水中に診断超音波装 置（HP Sonos 1000）の３.５ＭＨｚ発振ヘッドを浸漬し、Ｂ−モード画像の変化 を観察した。まず装置を平均音響出力（透過２０ｄＢ以下）で稼働し、その際明 らかなエコーを認識できた。粒子不含の水のカフェインに対する試験はマイナス のままであった。音圧を高めると（透過＞３０ｄＢ）、エコーが消えた。液体は 検出可能な放出したカフェインを含有し、顕微鏡により圧倒的に微粒子の断片が 認められ、健全な部分がなおきわめてわずかであった。 例４：超音波による組み換え組織プラスミノーゲン活性化因子（ｒｔ−ＰＡ） の生体外放出 水で１０8粒子／ｍｌの濃度に希釈した例２により調製した粒子懸濁液１ｍｌ をガス抜きした水１００ｍｌを充填したビーカーに入れた。水中に診断超音波装 置（HP Sonos 1000）の３.５ＭＨｚ発振ヘッドを浸漬し、Ｂ−モード画像の変化 を観察した。まず装置を低い音響出力（透過１０ｄＢまで）で稼働し、その際明 らかなエコーを認識できた。粒子不含の水のｒｔ−ＰＡに対する試験はマイナス のままであった。音圧を高めると（透過＞３０ｄＢ）、エコーが消えた。液体は 検出可能な放出したｒｔ−ＰＡを含有し、顕微鏡により圧倒的に微粒子の断片が 認められ、健全な部分がなおきわめてわずかであった。高められた音圧で処理し た粒子懸濁液は繊維素溶解特性を有した。 例５：ポリ乳酸からなるマイトマイシン含有微粒子 ポリ乳酸（ＭＧ約２００００）２ｇをＣＨ2Ｃｌ2１００ｍｌに溶かした。マイ トマイシン２０ｍｇを０.９％食塩水溶液１５ｍｌに溶かし、高速撹拌機で撹拌 しながら有機相に供給した。完全に乳化した後で水中のポリビニルアルコール（ ＭＧ約１５０００）の１％溶液２００ｍｌを更に撹拌しながら添加した。エマル ションを室温で４時間撹拌した。生じた粒子を５μｍフィルタにより濾過し、遠 心分離により分離し、水中のポリビニルピロリドン（ＭＧ約１００００）の５ ％溶液５０ｍｌ中で再懸濁させ、−５０℃で凍結し、引き続き凍結乾燥した。再 懸濁後ガス含有微粒子を遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０分）により分離した。 ガス含有微粒子を注入目的用水２０ｍｌに入れた。微粒子は０.７ｇ／ｃｍ3未満 の密度を有した。微粒子は超音波用造影剤として適しており、診断超音波で処理 するとマイトマイシンが放出した。 例６：ポリ−ε−カプロラクトンからなるビンクリスチンスルフェート含有微 粒子 ポリ−c−カプロラクトン（ＭＧ約４００００）２ｇをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌに 溶かした。ビンクリスチンスルフェート１０ｍｇをガラクトース５％水溶液１５ ｍｌに溶かし、高速撹拌機で撹拌しながら有機相に導入した。完全に乳化後水中 の５％ヒトアルブミン溶液２００ｍｌを更に撹拌しながら添加した。エマルショ ンを室温で４時間撹拌した。生じた粒子を５μｍフィルタにより濾過し、遠心分 離により分離し、水中の５％ヒトアルブミン溶液５０ｍｌ中で再懸濁させ、−５ ０℃で凍結し、引き続き凍結乾燥した。再懸濁後ガス状微粒子を遠心分離（１０ ００ｒｐｍ、３０分）により分離した。ガス状微粒子は０.７ｇ／ｃｍ3未満の密 度を有した。微粒子は超音波用造影剤として適しており、診断超音波で処理する とビンクリスチンスルフェートが放出した。 例７：ポリシアノアクリル酸ブチルエステルからな るイロメディン（ilomedin）含有微粒子 ポリシアノアクリル酸ブチルエステル３ｇをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌに溶かした。 イロメディン１ｍｇをガラクトース５％水溶液１５ｍｌに溶かし、高速撹拌機で 撹拌しながら有機相に導入した。完全に乳化後水中のポリビニルアルコール（Ｍ Ｇ１５０００）２.５％溶液２００ｍｌを更に撹拌しながら添加した。エマルシ ョンを室温で４時間撹拌した。生じた粒子を５μｍフィルタにより濾過し、遠心 分離により分離し、水中のラクトース１０％溶液５０ｍｌ中で再懸濁させ、−５ ０℃で凍結し、引き続き凍結乾燥した。再懸濁後ガス含有微粒子を遠心分離（１ ０００ｒｐｍ、３０分）により分離した。ガス含有微粒子は０.７ｇ／ｃｍ3未満 の密度を有した。微粒子は超音波用造影剤として適しており、診断超音波で処理 するとイローメディンが放出した。 例８：ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）からなるメチレンブルー含有微粒 子 ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）（５０：５０）（Resomer RG 503,Boehr inger Ingelheim）４ｇをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌに溶かした。メチレンブルー２０ ｍｇを予めオートクレーブ処理した４％ゼラチン水溶液４ｍｌに溶かし、高速撹 拌機で撹拌しながら有機相に導入した。完全に乳化後オートクレーブ処理した４ ％ゼラチン溶液２００ｍｌを更に撹拌しながら添加 した。エマルションを室温で８時間撹拌した。生じた粒子を５μｍフィルタによ り濾過し、遠心分離により分離し、オートクレーブ処理した４％ゼラチン溶液５ ０ｍｌ中で再懸濁させ、−７８℃で凍結し、凍結乾燥した。再懸濁後ガス含有微 粒子を遠心分離（１０００ｒｐｍ、３０分）により分離した。ガス含有微粒子を 注入目的用水２０ｍｌに入れた。微粒子は０.７ｇ／ｃｍ3未満の密度を有し、超 音波（音圧５０ｄＢ未満、周波数２.５ＭＨｚ）で処理するとメチレンブルーが 放出した。 例９：ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−グリコール酸）からなる核酸含有微粒子（標識遺 伝子β−Ｇａｌ＋アルブミンプロモータ） ポリビニルピロリドン（ｋ値１８未満）０.４ｇおよび乳酸およびグリコール 酸５０：５０からなるコポリマー２ｇをＣＨ2Ｃｌ2５０ｍｌに溶かした。撹拌下 で０.９％食塩溶液中のアルブミンプロモータを有する標識遺伝子β−Ｇａｌ３ ００μｇの溶液５ｍｌを添加した。生じたエマルションを撹拌下でオートクレー ブ処理（１２１℃、２０分）した２％ゼラチン溶液２００ｍｌに移行した。３時 間後生じた懸濁液を少量ずつ５ｍｌまで充填し、−５５℃で凍結し、引き続き７ ０時間後凍結乾燥した。バイアルを凍結乾燥後それぞれ水５ｍｌを加えて再懸濁 させ、３時間放置した。それぞれＰＶＰＩ０％を含有する水２ｍｌ中で浮遊す る粒子を除去し、再懸濁させ、−５５℃で凍結後新たに９０時間凍結乾燥した。 例１０：微粒子からの核酸（標識遺伝子β−Ｇａｌ＋アルブミンプロモータ） の生体外放出 例９により製造した核酸含有微粒子調剤の１つのバイアルに水２ｍｌを加えて 再懸濁させ、懸濁液１ｍｌを超音波処理し（試料１）、１ｍｌを超音波処理しな かった（試料２）。両方の試料を遠心分離し、粒子の少ない相を取り出し、０. ２μｍフィルタにより濾過した。濾液をゲル電気泳動により標識遺伝子β−Ｇａ ｌの含量を検査した。試料１からの濾液は試料２からの濾液より約１００％多い β−Ｇａｌを含有した。 例１１：微粒子からの核酸（標識遺伝子β−Ｇａｌ＋アルブミンプロモータ） の生体内放出 例９により製造した核酸含有微粒子調剤の２つのバイアルにそれぞれ水２ｍｌ を加えて再懸濁させた。全部の再懸濁液を麻酔したラットに緩慢に静脈内に（約 ０.５ｍｌ／分）投与した。投与の間に肝臓の超音波処理（７.５ＭＨｚ）を実施 し、これを注入終了後２０分まで継続した。粒子導入の４８時間後肝臓を取り出 し、イソペンタン中で−４０℃でショック凍結した。中性のβ−ガラクトシダー ゼの酵素組織化学的検出を厚さ８〜１０μｍの凍結断片で行った。反対着色を型 どおりの赤で実施した。肝臓凍結断片中に遺伝子表現の結果として中性のβ−ガ ラクトシダーゼが暗青色 の信号として拡散分布して存在した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＮＯ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者 フリッチュ，トーマス ドイツ連邦共和国 Ｄ―12169 ベルリン エリーゼンシュトラーセ ２ (72)発明者 シュタール，ハーラルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―12205 ベルリン リングシュトラーセ 41／42

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種の生物学的に分解可能のポリマーから構成される粒子被膜 を有する作用物質を含有する微粒子において、該微粒子核が作用物質のほかにガ ス状の相を含有することを特徴とする、作用物質を含有する微粒子。 ２．粒子の密度が０.８ｇ／ｃｍ3未満である請求の範囲１記載の作用物質を含 有する微粒子。 ３．粒度が０.１〜１０μｍである請求の範囲１または２記載の作用物質を含 有する微粒子。 ４．生物学的に分解可能のポリマーとしてプロテイン、ゼラチン、フィブリノ ーゲン、コラーゲンおよびこれらの誘導体、架橋結合したポリペプチド、プロテ インとポリエチレングリコールとの反応生成物、澱粉または澱粉誘導体、キチン 、キトサン、ペクチン、ポリ乳酸、乳酸およびグリコール酸からなるコポリマー 、ポリシアノアクリレート、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポ リホスファゼン、ポリアミノ酸、ポリ−ε−カプロラクトンおよび乳酸およびε −カプロラクトンからなるコポリマーおよびこれらの混合物を使用する請求の範 囲１から３までのいずれか１項記載の作用物質を含有する微粒子。 ５．作用物質として薬剤、毒素、ウィルス、ウィルス成分、細菌の細胞壁の成 分、可溶性伝達物質、染料 、補体成分、賦形剤、トロンボリティック剤、腫瘍壊死因子、核酸、ペプチド、 プロテイン、グリコプロテイン、ホルモン、ジトキンおよび／またはプロスタグ ランジンが含まれている請求の範囲１から４までのいずれか１項記載の作用物質 を含有する微粒子。 ６．作用物質として細胞および／またはその成分が含まれている請求の範囲１ から５までのいずれか１項記載の作用物質を含有する微粒子。 ７．ガス状相として空気、窒素、酸素、二酸化炭素、希ガス、アンモニア、ハ ロゲン化したまたは部分的にハロゲン化した炭化水素、ＳＦ６および／または水 蒸気または低沸点の液体（沸点３７℃未満）が含まれている請求の範囲１から６ までのいずれか１項記載の作用物質を含有する微粒子。 ８．製薬的に認容される懸濁媒体および請求の範囲１から７までのいずれか１ 項記載の微粒子からなる微粒子系。 ９．診断超音波の照射により封入された作用物質を放出して内部に含有する粒 子を分解することができる請求の範囲８記載の微粒子系。 １０．請求の範囲８記載の微粒子系から意図的に生体内で作用物質を放出する 方法において、適用後に内部に含有する粒子に診断超音波を照射することを特徴 とする作用物質を放出する方法。 １１．診断超音波の周波数が１〜６ＭＨｚ、有利に は１.５〜５ＭＨｚである請求の範囲１０記載の方法。 １２．請求の範囲１記載の作用物質含有微粒子を製造する方法において、オー トクレーブ内で超臨界ガス、有利には超臨界二酸化炭素、超臨界窒素、超臨界ア ンモニアおよび超臨界希ガスの存在下でガス含有微粒子を作用物質の溶液で処理 し、引き続き所望により洗浄し、凍結乾燥することを特徴とする作用物質を含有 する微粒子の製造方法。 １３．請求の範囲１記載の作用物質含有微粒子を製造する方法において、被膜 物質を水に溶解しない適当な有機溶剤に０.０１〜２０％（ｍ／Ｖ）の濃度で溶 かし、この溶液中でカプセル化すべき作用物質の水溶液を約０.１〜１０μｍの 内相の平均粒度を有する油中水エマルションを生じるように乳化し、その際両方 の溶液が場合により更に助剤、たとえば乳化剤を含有していてもよく、引き続き このエマルションを少なくとも同じ量の乳化剤または準乳化剤の水溶液に撹拌し ながら導入し、有機溶剤を撹拌しながら適当な方法で（溶剤蒸発）再び除去し、 こうして得られた水を充填した微粒子を所望によりまず洗浄し、引き続き所望に より骨格形成助剤を添加して凍結または噴霧乾燥し、所望により適当な懸濁媒体 中で再分散し、０.８ｇ／ｃｍ3未満の密度を有する微粒子を浮遊選鉱または遠心 分離により分離し、必要により所望の場合は骨格形 成剤を新たに添加して、新たに凍結乾燥することを特徴とする作用物質を含有す る微粒子の製造方法。 １４．請求の範囲１記載の微粒子を製薬的に認容される懸濁媒体中で懸濁させ ることを特徴とする微細分散系の製造方法。 １５．請求の範囲１記載の作用物質およびガスを含有する微粒子を含有する第 １の容器および第１の容器の内容物と混合後に流動性の注入可能の懸濁液を生じ る製薬的に認容される液状賦形剤を含有する第２の容器からなり、その際 ａ）粒子のほかに更に液状賦形剤が完全に場所を占めるように第１の容器の体積 を選択し、 ｂ）両方の容器がそれぞれ配量単位量の作用物質を含有する微粒子または液状賦 形剤を含有するキット。
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