JP2007181567A - 超音波薬剤導入方法及びその装置並びに医用画像診断装置 - Google Patents

Abstract

【課題】生体に超音波を照射して遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入治療を行なう際に、静圧状態での超音波照射によって組織深部への導入効果が上昇することを利用して、より局所に効果的な薬剤導入を促進可能にすること。
【解決手段】気密加圧容器１内に被検体６を配置して当該気密加圧容器１内を静圧に保ち、この状態で、超音波振動子９から被検体６に対して超音波を照射し、被検体６に遺伝子やタンパク質、薬剤を導入する。
【選択図】図１

Description

本発明は、患者等の被検体に超音波を照射して遺伝子やタンパク質等の薬剤類を細胞内、核内、組織内等に薬剤導入（ドラックデリバリー）する超音波薬剤導入方法及びその装置並びに超音波薬剤導入装置を用いた医用画像診断装置に関する。

近年、治療の分野において、ＭＩＴ（Ｍinimally Ｉnvasive Ｔreatment：最少侵襲治療）や、遺伝子治療・再生医療といった超早期での根本的な治療を可能にする治療法が医療の各分野で注目を浴びている。例えば、虚血性脳・心疾患といった動脈硬化症や血栓に起因する疾患は、再発率の高さが大きな問題となっている。さらには日本でも近年の食生活の欧米化から高脂血症患者が増加している。このため、局所再発を抑制したり、完全に梗塞を起こした組織に新たに血管を新生させることで虚血症状を改善する遺伝子導入療法が注目されている。

この血管新生因子は、例えば糖尿病性の四肢虚血・壊死疾患に対して血管の新生を促して治療を行う遺伝子治療が実際に欧米において実施されており、効果を上げている。又、その相反する機能を有する血管新生抑制因子は、代謝の活発な腫瘍細胞が血管新生を要求するシグナルを出し、増殖していくことが知られている。このような血管新生抑制因子は、血管新生因子の導入により栄養血管の新生を抑制し、腫瘍の増殖を抑制することが可能である。

遺伝子治療は、その導入効率の高さから毒性を抑制したレトロウイルスに標的遺伝子を組み込み、感染により目的細胞の遺伝子に導入を行う方法などのウィルスベクタを利用した方法が主流である。ところが、近年、欧米において遺伝子治療時にウィルス自体の毒性による死者が出たため、これらウィルスの遺伝子導入への利用に対して国内外とも慎重論が出てきている。このような現状を鑑みて他の遺伝子導入法も検討が進んできている。

非ウイルスベクタ法としては、例えばリポソーム等を用いた化学的手法、マイクロインジェクション・遺伝子銃・エレクトロポーレーション・レーザ等を用いた導入手法がある。又、新しい導入手法の一つとして超音波によるsonoporation現象を応用した超音波遺伝子導入技術が近年注目を浴びている。

この超音波遺伝子導入技術による方法は、画像診断に使用される超音波造影剤（気泡）が超音波の照射により崩壊する際にマイクロジェットを発生し、細胞膜に一過性の孔を生成する現象（sonoporation現象）を利用したもので、この孔から直接遺伝子やタンパク質等を細胞内／核内に導入する。
本来、超音波の連続照射によりキャビテーションとよばれる微小気泡が発生し、これによっても同様の現象が起こる。超音波遺伝子導入技術による方法は、より効率を高めるために人為的に気泡（造影剤）を注入し、その併用により導入効率を高める手法が一般的に知られる様になってきている。この超音波遺伝子導入技術による方法は、例えば特許文献１乃至特許文献４、非特許文献１乃至非特許文献３に開示されている。

超音波遺伝子導入技術は、組織の血流動態やperfusion等を超音波診断画像上で観察する際に用いられる既に診断用造影剤として治験認可を受けたＬevovistや未だ国内未承認であるがＯptison等の超音波造影剤との併用により、薬剤導入効果をエンハンスするもので、薬剤の安全な導入の可能性を秘めており、注目されている。

現在、超音波診断において超音波造影剤（マイクロバブル）を併用した造影エコー法が盛んに臨床に利用されている。この超音波診断と前述の超音波治療との融合は非常に相性がよく容易である。これにより、集束超音波を用いた加熱治療（ＨＩＦＵ：Ｈigh Ｉntensity Ｆocused Ｕltrasound）や、超音波結石破砕装置等の超音波治療のモニタ手法として非常に有用である。例えば特許文献５、特許文献６及び非特許文献３に開示されている。

遺伝子解析の進展などに伴い、これまで形態を中心に飛躍的な進歩を遂げてきた医用画像診断に分子イメージング（Ｍolecular Ｉmaging）の考えが急速に普及してきている。分子イメージングは、光やＸ線を利用してナノ・オーダの分子自体を画像化する文字通りの分子画像化と、分子内への薬剤等の取り込みや代謝を画像化し、間接的に分子の挙動を画像化する機能画像化とに大きく分けられる。前者の例としては蛍光顕微鏡やＸ線顕微鏡などが挙げられ、後者の例としては核医学装置（ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ）やＭＲＳが挙げられる。

前者は、画像化のためのエネルギーの組織深達度や放射線被爆の問題から実験室での利用が中心である。これに対して後者は、標的分子を標識した放射線核種や造影剤との組み合わせにより、分解能は低いが代謝機能等をエンハンスして画像化できることから、近年、臨床へ広く応用されるようになってきている。特に最近では、ＰＥＴ−ＣＴの様に、ＰＥＴの分解能の低さを形態分解能の高いＸ線ＣＴと組み合わせることで補い、３次元の形態画像に代謝情報を重畳して表示する新たなアプリケーションが大きな注目を浴びている。

これら分子画像は、正常組織に対して代謝の活発な腫瘍細胞を画像化したり、将来的には特定の遺伝子の発現やタンパク質の生成を画像化することが可能である。従って、分子画像は、直接、治療の計画や超早期診断、遺伝子治療等のモニタリングに結びつく有用な情報を提供してくれる。

冠動脈疾患での血管移植や腎臓等の臓器移植において問題となる再発や拒絶反応の抑制は、移植医療において非常に重要な問題である。ところが、移植臓器に対して免疫抑制剤や免疫機能抑制遺伝子を効果的に導入するシステムは、これまで存在しない。

又、これまでの超音波による遺伝子導入技術では、未だ導入効率がウイルスベクターを利用した手法に比べて低い。また、導入がマイクロバブル崩壊時のマイクロジェットによるsonoporation現象を利用しているので、薬剤と十分に接することができる臓器・組織表面への薬剤導入には効果的であったが、深部局所への導入は非常に困難であった。
特表平９−５０２１９１号公報 特表２００１−５０７２０７号公報 特表２００１−５１２３２９号公報 特開２００４−２６１２５３号公報 特開平６−７８９３０号公報 特開平１１−２２６０４６号公報 古幡博著、馬目佳信著、「超音波遺伝子導入の展開」、ＢＭＥ、日本ＭＥ学会、平成１４年７月１０日、vol.16，Ｎｏ，７，ｐｐ３−７ 田渕圭章著、近藤隆著、「超音波誘導遺伝子治療」、別冊・医学のあゆみ「超音波医学最前線」、医歯薬出版、ｐｐ２０３−２０８，２００４． 藤本克彦著、浅野武秀著、「集束超音波による治療法と問題点」、別冊・医学のあゆみ「超音波医学最前線」、医歯薬出版、ｐｐ１９８−２０２，２００４．

本発明の目的は、生体に超音波を照射して遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入治療を行なう際に、静圧状態での超音波照射によって組織深部への導入効果が上昇することを利用して、より局所に効果的な薬剤導入を促進可能な超音波薬剤導入方法及びその装置並びに医用画像診断装置を提供することにある。

本発明の第１局面における超音波薬剤導入方法は、被検体に静圧を付加すると共に、被検体に超音波を付加し、被検体に薬剤を導入する。

本発明の第２局面における超音波薬剤導入装置は、被検体に静圧を付加する静圧加圧部と、被検体に超音波を付加する超音波付加部とを具備し、被検体に対する静圧の付加と超音波の付加とにより被検体に薬剤を導入する。

本発明の第３局面における医用画像診断装置は、上記第２局面における超音波薬剤導入装置を備えている。

本発明によれば、生体に超音波を照射して遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入治療を行なう際に、静圧状態での超音波照射によって組織深部への導入効果が上昇することを利用して、より局所に効果的な薬剤導入を促進可能な超音波薬剤導入方法及びその装置並びに医用画像診断装置を提供できる。

以下、本発明の第１の実施の形態について図面を参照して説明する。
図１は超音波薬剤導入装置を備えた医用画像診断装置の全体構成図を示す。気密加圧容器１内には、架台２が設けられている。この気密加圧容器１は、当該容器内の圧力が静圧に保たれる。この気密加圧容器１は、分子イメージング診断機器によって後述する被検体６のターゲット領域への薬剤の導入を確認可能な素材により形成されている。例えばＰＥＴ又は蛍光イメージャー等の分子イメージング機器であれば、気密加圧容器１は、蛍光イメージングを可能とする光透過性を有する素材により形成される。例えば核医学装置、Ｘ線、光、ＭＲＩ等の分子イメージング診断機器であれば、気密加圧容器１は、放射線又はＸ線に対して透過性を有する素材により形成される。すなわち、気密加圧容器１は、分子イメージング診断機器に合わせた素材を選択し、例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入効率を確実に把握しながら当該遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を実現することを可能とする。

架台２上には、例えば標準容器等の小型容器３を保持する保持部材としてのアプリケータ４が設けられている。なお、標準容器は、標準的に試験管内（in vitro）での実験等に使用されるもので、例えば１５ｍｌ greinerを有する。小型容器３は、例えばプラスチィク等の樹脂により形成されている。

図２はアプリケータ４に保持されている小型容器３を示す。小型容器３内には、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液５を収容し、この溶液５内に例えば摘出した移植臓器や小動物などの被検体（導入試料）６を浸してある。なお、小型容器３内には、例えば摘出した移植臓器や小動物などにマイクロバブルを含む薬剤を投与した被検体６であってもよい。小型容器３は、加圧キャップ７により封止され、小型容器３の内部を気密状態に保っている。
アプリケータ４には、ハウジング８が設けられている。このハウジング８の底部には、超音波振動子９が設けられている。この超音波振動子９は、例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数を有する超音波Ｕを発する。この超音波振動子９は、例えば球殻状の集音タイプの音源であり、当該超音波振動子９から発せられた超音波Ｕは、焦点領域Ｓに収束する。又、ハウジング８内には、超音波伝搬媒体としての例えば水１０、ソノゼリー等が満たされている。なお、超音波伝搬媒体は、例えば水を満たした容器又は水袋を超音波振動子９の前面に設置してもよい。

このようなハウジング８に対して小型容器３は、溶液５内に浸されている被検体６を収容する下部を水１０内に浸した状態で、かつ被検体６を超音波振動子９から発せられた超音波Ｕの焦点領域Ｓ内、すなわち超音波振動子９から発せられた超音波Ｕのエネルギー照射面に設置するように保持される。

気密加圧容器１には、加圧チューブ１１を介して加圧ポンプ１２が接続されている。この加圧ポンプ１２は、気密加圧容器１の外部に設けられ、気密加圧容器１内に酸素又は空気等の気体を注入し、気密加圧容器１内の圧力を調整する。この気密加圧容器１には、小型容器３を保持したアプリケータ４を気密加圧容器１内に配置又は取り出しするための蓋（不図示）が開閉可能に設けられている。
気密加圧容器１には、圧力センサ１３が設けられている。この圧力センサ１３は、気密加圧容器１の外部に設けられ、気密加圧容器１内の圧力を検出し、圧力検出信号を出力する。

水供給回路１４は、気密加圧容器１の外部に設けられ、水供給管１５を介して気密加圧容器１内のハウジング８内又は水袋に接続されている。この水供給回路１４は、水供給管１５を通してハウジング８内又は水袋内に水１０を給水し、ハウジング８内又は水袋内を水１０により満たす。水供給管１５には、弁１６が接続されている。この弁１６は、ハウジング８又は水袋から水供給回路１４への水の逆流を防止する。

ドライバ１７は、気密加圧容器１の外部に設けられ、超音波振動子９に対して駆動信号を出力し、超音波振動子９を例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数で駆動して超音波Ｕを発せさせる。ドライバ１７と超音波振動子９との間は、気密加圧容器１の気密構造を保つケーブルを用いて接続し、ドライバ１７から出力された駆動信号を超音波振動子９に送る。

コントローラ１８は、加圧ポンプ１２に対して駆動信号を出力して加圧ポンプ１２を駆動し、これと共に、圧力センサ１３から出力される圧力検出信号を入力して気密加圧容器１内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に制御する。
コントローラ１８は、気密加圧容器１内の圧力を静圧に保っている状態に、ドライバ１７に対して駆動制御信号を送出し、超音波振動子９を例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数で駆動して超音波Ｕを発生させる。
コントローラ１８は、弁１６に対して開閉制御信号を送出し、弁１６を開閉制御する。

コントローラ１８には、医用画像診断装置１９と、ディスプレイ２０と、入力デバイス２１とが接続されている。医用画像診断装置１９は、分子イメージング機器として例えばＰＥＴ、蛍光イメージャー、核医学装置、Ｘ線ＣＴ、ＭＲＩ等を有し、被検体６の例えばＰＥＴ画像、Ｘ線ＣＴ画像、又はＭＲＩ画像を取得する。入力デバイス２１は、例えばマウス、キーボードを有する。
コントローラ１８は、医用画像診断装置１９から転送される被検体６の例えばＰＥＴ画像、ＭＲＩ画像、又はＸ線ＣＴ画像等を受信し、被検体６の画像診断情報や被検体６内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の状態をディスプレイ２０に表示する。このコントローラ１８は、入力デバイス２１からの操作指示を受けて例えば超音波振動子９からの超音波Ｕの発振、又は停止等の指令をドライバ１７に発する。
次に、上記の如く構成された装置における薬剤等の導入の促進の動作について説明する。
コントローラ１８は、弁１６に対して開閉制御信号を送出し、弁１６を開放する。この弁１６の開放により水供給回路１４は、水供給管１５を通してハウジング８内又は水袋内に水１０を給水する。ハウジング８内又は水袋内が水１０により満たされると、コントローラ１８は、弁１６に対して開閉制御信号を送出し、弁１６を閉じる。これにより、ハウジング８又は水袋から水供給回路１４への水の逆流が防止される。

小型容器３内には、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液５を収容し、この溶液５内に例えば摘出した移植臓器や小動物などの被検体６を浸してある。この小型容器３は、加圧キャップ７により封止され、小型容器３の内部を気密状態に保っている。この小型容器３は、気密加圧容器１における蓋の開けられた開口から気密加圧容器１内に挿入され、被検体６を超音波振動子９から発せられた超音波Ｕの焦点領域Ｓ内、すなわち超音波振動子９から発せられた超音波Ｕのエネルギー照射面に設置するように保持される。小型容器３が設置されると、気密加圧容器１は、開口が蓋により閉められ、密閉される。

次に、コントローラ１８は、加圧ポンプ１２に対して駆動信号を出力して加圧ポンプ１２を駆動する。この加圧ポンプ１２は、加圧チューブ１１を介して気密加圧容器１内に酸素又は空気等の気体を注入し、気密加圧容器１内の圧力を高める。このとき、圧力センサ１３は、気密加圧容器１内の圧力を検出し、圧力検出信号を出力する。

コントローラ１８は、圧力センサ１３から出力される圧力検出信号を入力して気密加圧容器１内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に保つように加圧ポンプ１２に対して駆動信号を出力する。なお、コントローラ１８は、圧力センサ１３により検出されている気密加圧容器１内の圧力を逐次ディスプレイ２０に表示する。

気密加圧容器１内の圧力が例えば１．０５気圧の静圧状態に保たれると、コントローラ１８は、ドライバ１７に対して駆動開始の制御信号を送出する。このドライバ１７は、コントローラ１８からの駆動制御信号を入力すると、超音波振動子９に対して駆動信号を出力する。これにより、超音波振動子９は、例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数の超音波Ｕを発振する。小型容器３は、溶液５内に浸されている被検体６を収容する下部を水１０内に浸した状態で、かつ被検体６を超音波振動子９から発せられた超音波Ｕのエネルギー照射面に設置されているので、超音波振動子９から発せられた超音波Ｕは、水１０を介して被検体６に照射される。

なお、超音波振動子９の駆動は、ドライバ１７をコントローラ１８により駆動制御することにより自動的に行ってもよいし、ドライバ１７を手動により動作させることにより行ってもよい。

このように被検体６に静圧が加わっている状態で、被検体６に超音波Ｕが照射される。この結果、マイクロバブルとの相互作用を促進することが可能となり、マイクロバブルの崩壊時に発生するマイクロジェットの発生（sonoporation現象）により被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が促進される。

静圧加圧下における被検体６としての例えば組織深部への導入促進は、発明者らの基礎実験による結果を基にしている。図３（ａ）〜（ｃ）は静圧非加圧時と加圧時とにおける血管組織に対する導入深達度を示しており、同図（ａ）は被検体６の例えば血管組織、同図（ｂ）は非加圧時（０ｍｍＨｇ）のときの導入深達度、同図（ｂ）は静圧加圧時（１００ｍｍＨｇ）のときの導入深達度を示す。同図（ｂ）に示す非加圧時では、気泡及びオリゴヌクレオチドが接している表面部分にしかオリゴの導入が促進されていない、すなわち蛍光を発していない。これに対して同図（ｃ）に示す静圧加圧時では、同一の超音波照射条件・周囲の媒体条件下にて血管壁全層に亘って蛍光発光が観測され、深部への遺伝子導入が促進されていることが分かる。この様な導入促進効果は、ほんの数％の気圧増加によりもたらされることが、発明者らの実験で確認されている。この実験結果は、本導入システムの有効性を示す傍証であると考える。

予め設定された被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の超音波照射シーケンスの実施が終了すると、コントローラ１８は、ドライバ１７に対して駆動停止の制御信号を送出する。これにより、超音波振動子９からの超音波Ｕの発振が停止する。又、コントローラ１８は、例えば加圧ポンプ１２に対して駆動停止信号を出力し、加圧ポンプ１２の駆動を停止し、気密加圧容器１内の気圧を低減する。なお、コントローラ１８は、手動により気密加圧容器１の蓋を開放し、気密加圧容器１内から小型容器３を取り出す等の気圧開放手順の指示をディスプレイ２０に表示してもよい。この場合、コントローラ１８は、気密加圧容器１内の気圧が低減し、安全に気密加圧容器１内から小型容器３を取り出すことができる旨をディスプレイ２０に表示する。操作者は、気密加圧容器１の蓋を開放し、気密加圧容器１内から小型容器３を取り出す。

一方、予め設定された被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の超音波照射シーケンスの実施が終了すると、この超音波照射シーケンスの実施を終了したときの状態で気密加圧容器１を分子イメージング機器として例えばＰＥＴ、蛍光イメージャー、核医学装置、Ｘ線ＣＴ、又はＭＲＩ等の医用画像診断装置１９に移動する。この医用画像診断装置１９は、被検体６の例えばＰＥＴ画像、蛍光イメージ、Ｘ線ＣＴ画像、又はＭＲＩ画像を取得する。

コントローラ１８は、医用画像診断装置１９から転送される被検体６の例えばＰＥＴ画像、ＭＲＩ画像、又はＸ線ＣＴ画像等を受信し、被検体６の画像診断情報や被検体６内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の状態をディスプレイ２０に表示する。これにより、被検体６内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の状態を確認できる。

この確認の結果、被検体６内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が十分でない場合、再度、上記超音波照射シーケンスを実行して被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入をすることが可能である。

又、超音波Ｕによる薬剤導入において使用するマイクロバブルは、超音波診断装置において非常に検出感度が高い物質である。従って、超音波振動子９を配したアプリケータ４内に超音波診断装置の超音波診断用プローブを予め配置する。これにより、超音波診断装置は、超音波診断用プローブにより小型容器３内の被検体６に対して超音波を発振し、その反射波を検出することにより小型容器３内の被検体６に対するマイクロバブルの濃度や到達度、特に被検体６中におけるターゲット領域でのマイクロバブルの濃度や到達度を超音波画像により確認できる。

これらマイクロバブルの濃度や到達度の確認上、被検体６に静圧を加え、超音波Ｕを照射し、マイクロバブルの崩壊時に発生するマイクロジェットの発生（sonoporation現象）により被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を促進することが可能である。さらに、アプリケータ４内に超音波診断装置の超音波診断用プローブを予め配置しておけば、超音波画像により被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入効果を超音波診断装置により確認することが可能である。

すなわち、超音波Ｕの気泡に対する非常に高いセンシティビティを利用し、超音波診断装置により得られる超音波画像により被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入効果を確認しながら超音波Ｕの照射を行えば、被検体６中の例えば腫瘍組織に造影剤が集積しているときを狙ってより効果的に薬剤を導入することが可能になる。これにより、治療効果を大きく改善出来ると共に、使用する薬剤の量を低減することが可能になる。

超音波Ｕによる薬剤導入効果は、パルス波よりも連続波の方が高い効果を得る。又、超音波Ｕの周波数変化等により薬剤導入効果が更に増強されることを発明者らは既に確認している。従って、画像化時は、気泡を崩壊させない低ＭＩ照射により気泡分布を画像化し、高ＭＩ連続照射に切り替えて治療用超音波を照射することで、パルス波のままの照射よりも、より効果的な導入治療を実現できる。

このように上記第１の実施の形態によれば、気密加圧容器１内に被検体６を配置して当該気密加圧容器１内を静圧に保ち、この被検体６に超音波を照射して被検体６に薬剤を導入する。これにより、小型容器３内に収容してある例えば摘出した移植臓器や小動物などの被検体６に超音波Ｕを照射して例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等を導入して治療を行なう際に、被検体６の組織深部への導入効果が上昇し、より効果的な薬剤等の導入が促進し、被検体６へのより確実な例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が達成できる。これにより、遺伝子治療やドラッグデリバリ治療等に寄与する新しい超音波薬剤局所導入のシステムとして実現できる。
超音波振動子９は、超音波Ｕを焦点領域Ｓに収束するので、被検体６中の任意のターゲット領域に超音波Ｕを照射でき、これにより、被検体６の生体局所への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を確実に達成できる。

気密加圧容器１は、例えばＰＥＴ又は蛍光イメージャー、核医学装置、Ｘ線、光、又はＭＲＩ等の分子イメージング診断機器によって被検体６への薬剤の導入を確認可能な素材により形成されている。これにより、分子イメージング診断機器によって例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入効率を確実に把握しながら当該遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を実現することができる。

次に、本発明の第２の実施の形態について図面を参照して説明する。
図４は超音波薬剤導入装置の構成図を示す。気密加圧容器３０は、円筒状に形成されている。この気密加圧容器３０の上部には、蓋３１が開閉可能に設けられている。気密加圧容器３０は、蓋３１を閉じることにより気密状態になる。
この気密加圧容器３０の円筒状の内側壁には、当該内側壁の円周方向に沿って複数の超音波振動子３２（超音波振動子群）が所定間隔毎に配置されている。すなわち、気密加圧容器３０に複数の超音波振動子３２を一体化して設けている。これら超音波振動子３２は、それぞれ例えば同一サイズの長方形に形成されている。これら超音波振動子３２の配置間隔やサイズは、それぞれ被検体３４のサイズ等に応じて変更可能である。これら超音波振動子３２は、それぞれ例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数を有する超音波を発する。
この気密加圧容器３０内には、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液３３を収容し、この溶液３３内に例えば摘出した移植臓器や小動物などの被検体（導入試料）３４を浸してある。

気密加圧容器３０には、加圧チューブ３５を介して加圧ポンプ３６が接続されている。この加圧ポンプ３６は、気密加圧容器３０の外部に設けられ、気密加圧容器３０内に酸素又は空気等の気体を注入し、気密加圧容器３０内の圧力を調整する。
気密加圧容器３０には、圧力センサ３７が設けられている。この圧力センサ３７は、気密加圧容器３０の外部に設けられ、気密加圧容器３０内の圧力を検出し、圧力検出信号を出力する。

複数のドライバ３８は、気密加圧容器１の外部に設けられ、それぞれ各超音波振動子３２に対して各駆動信号を出力し、各超音波振動子３２を例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数で駆動して超音波Ｕを発せさせる。これらドライバ３８と超音波振動子３２との間は、気密加圧容器３０の気密構造を保つケーブルを用いて接続し、各ドライバ３８から出力された駆動信号を各超音波振動子３２に送る。

コントローラ３９は、加圧ポンプ３６に対して駆動信号を出力して加圧ポンプ３６を駆動し、これと共に、圧力センサ３７から出力される圧力検出信号を入力して気密加圧容器３０内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に制御する。
コントローラ３９は、気密加圧容器３０内の圧力を静圧に保っている状態に、各ドライバ３８に対してそれぞれ各駆動制御信号を送出し、各超音波振動子３２を例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数で駆動して超音波Ｕを発生させる。このコントローラ３９は、被検体３４の全体に対して均一な超音波照射を行うための各駆動制御信号、例えば各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御する各駆動制御信号を各ドライバ３８に送出する。図５は気密加圧容器３０内の被検体３４に加えられる超音波の焦点領域Ｓ_１を示す。超音波は、被検体３４の全体に対して均一に照射されていることが分かる。
コントローラ３９は、例えば各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御することにより超音波Ｕの焦点領域、例えば図５に示すように焦点領域Ｓ_２を被検体３４の所望のターゲット領域に移動制御可能である。また、ターゲット領域が焦点領域Ｓ_２より大きな場合には、Ｓ_２を移動して満遍なく照射することも可能である。

次に、上記の如く構成された装置における薬剤等の導入の促進の動作について説明する。
気密加圧容器３０内には、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液３３を収容し、この溶液３３内に例えば摘出した移植臓器や小動物などの被検体（導入試料）３４を浸してある。

コントローラ３９は、加圧ポンプ３６に対して駆動信号を出力して加圧ポンプ３６を駆動する。この加圧ポンプ３６は、加圧チューブ３５を介して気密加圧容器３０内に酸素又は空気等の気体を注入し、気密加圧容器３０内の圧力を高める。このとき、圧力センサ３７は、気密加圧容器３０内の圧力を検出し、圧力検出信号を出力する。

コントローラ３９は、圧力センサ３７から出力される圧力検出信号を入力して気密加圧容器３０内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に保つように加圧ポンプ３６に対して駆動信号を出力する。

気密加圧容器３０内の圧力が例えば１．０５気圧の静圧状態に保たれると、コントローラ３９は、被検体３４の全体に対して均一な超音波照射を行うための各駆動制御信号、例えば各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御する各駆動制御信号を各ドライバ３８に送出する。これらドライバ３８は、各超音波振動子３２に対してそれぞれ駆動信号を出力する。これにより、各超音波振動子３２は、それぞれ例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数の超音波を発振する。これにより、各超音波振動子３２から発振された超音波は、例えば図５に示すように被検体３４の全体に対して均一に照射される。

なお、コントローラ３９は、例えば各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御することにより例えば図５に示すように超音波Ｕの焦点領域Ｓ_２を被検体３４の所望のターゲット領域に移動制御する。

このように被検体６に静圧が加わっている状態で、被検体６に超音波Ｕが均一に照射されることによりマイクロバブルとの相互作用を促進することが可能となり、マイクロバブルの崩壊時に発生するマイクロジェットの発生（sonoporation現象）により被検体３４への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が促進される。

このように上記第２の実施の形態によれば、気密加圧容器３０に複数の超音波振動子３２を一体化して設け、気密加圧容器３０内の被検体３４に静圧を付加すると共に、複数の超音波振動子３２から超音波を被検体３４に照射し、被検体３４に薬剤を導入する。これにより、被検体３４への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を効果的に行うことができる。この場合、各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御することにより、被検体３４の全体に対して超音波を均一に照射できる。

被検体３４として例えば移植臓器には、臓器全体に多くの血管が存在する。このような移植臓器では、生体拒絶反応を抑制するために臓器全体に遺伝子等を導入する必要がある。本装置は、被検体３４の全体に対して超音波を均一に照射できるので、移植臓器全体に遺伝子等を導入して移植臓器の生体拒絶反応を抑制できる。

又、本装置は、被検体３４として例えば臓器移植のように一刻を争う移動・処置が必要な治療に適用するに優れている。すなわち、本装置は、気密加圧容器３０に複数の超音波振動子３２を一体化して設け、例えば携帯可能に構成することが可能である。従って、本装置は、移植臓器の生体拒絶反応を抑制するための遺伝子等を被検体３４に導入するが、この遺伝子等の被検体３４への導入は、移植臓器を例えば空輸等により搬送している時間中に行うことが可能である。これにより、移植臓器が治療を行う病院等に到着した際には、即座に移植治療に移れるよう処置することができる。なお、移植臓器の生体拒絶反応を抑制するための遺伝子等の被検体３４への導入以外の通常の導入処置にも使用できることは言うまでも無い。

又、例えば各超音波振動子３２の発振タイミング、発振周波数、位相、各超音波振動子３２を発振動作させるときの波形等を制御することにより超音波Ｕの焦点領域Ｓ_２を被検体３４の所望のターゲット領域に移動制御できる。

なお、上記第２の実施の形態は、次のように変形してもよい。例えば、超音波振動子３２は、気密加圧容器３０の円筒状の内側壁だけに限らず、気密加圧容器３０の底面に設けてもよい。これにより、被検体３４の全体に照射する超音波の均一化をより図れる。

次に、本発明の第３の実施の形態について図面を参照して説明する。なお、図２と同一部分には同一符号を付してその詳しい説明は省略する。
図６は超音波薬剤導入装置の構成図を示す。本装置は、例えば細胞懸濁液や移植血管等の微小な被検体４０への遺伝子導入を可能とするための小型の被検体４０へのin vitro薬剤導入のための簡易加圧下薬剤導入システムである。小型容器３として例えば標準容器が用いられる。この標準容器３は、上述したように標準的に試験管内（in vitro）での実験等に使用されるもので、例えば１５ｍｌ greinerを有する。この標準容器３は、アプリケータ４に保持される。

シリンジ加圧器４１が加圧チューブ４２を介して標準容器３の加圧キャップ７に接続されている。このシリンジ加圧器４１は、加圧チューブ４２を通して標準容器３内に酸素又は空気等の気体を注入し、標準容器３内の圧力を調整する。このシリンジ加圧器４１は、加圧室４３内にシリンダ４４を矢印Ａ方向に摺動可能に設け、シリンダ４４の移動により加圧室４３内を圧縮することにより酸素又は空気等の気体を標準容器３内に供給する。このシリンジ加圧器４１は、自動又は手動によりシリンダ４４を摺動する。なお、加圧チューブ４２には、圧力センサ１３が設けられている。

コントローラ４５は、シリンジ加圧器４１に対して駆動信号を出力してシリンジ加圧器４１を駆動し、これと共に、圧力センサ１３から出力される圧力検出信号を入力して標準容器３内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に制御する。
コントローラ１８は、標準容器３内の圧力を静圧に保っている状態に、ドライバ１７に対して駆動制御信号を送出し、超音波振動子９を例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数で駆動して超音波Ｕを発生させる。
次に、上記の如く構成された装置における薬剤等の導入の促進の動作について説明する。
コントローラ４５は、弁１６に対して開閉制御信号を送出し、弁１６を開放する。これにより、水供給回路１４は、水供給管１５を通してハウジング８内又は水袋内に水１０を給水する。ハウジング８内又は水袋内が水１０により満たされると、コントローラ４５は、弁１６に対して開閉制御信号を送出し、弁１６を閉じる。これにより、ハウジング８又は水袋から水供給回路１４への水の逆流が防止される。

標準容器３内には、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液５を収容し、この溶液５内に例えば細胞懸濁液や移植血管等の微小な被検体４０を浸してある。この標準容器３は、加圧キャップ７により封止され、標準容器３の内部を気密状態に保っている。この標準容器３は、被検体４０を超音波振動子９から発せられた超音波Ｕの焦点領域Ｓ内、すなわち超音波振動子９から発せられた超音波Ｕのエネルギー照射面に設置するように保持される。

コントローラ４５は、シリンジ加圧器４１に対して駆動信号を出力し、シリンダ４４を移動駆動する。これにより、シリンジ加圧器４１は、加圧チューブ４２を介して標準容器３内に酸素又は空気等の気体を注入し、標準容器３内の圧力を高める。このとき、圧力センサ１３は、標準容器３内の圧力を検出し、圧力検出信号を出力する。

コントローラ４５は、圧力センサ１３から出力される圧力検出信号を入力して標準容器３内の圧力を一定の正圧値の静圧、例えば１．０５気圧乃至３気圧の気圧範囲中の一つの圧力値で静圧に保つようにシリンジ加圧器４１に対して駆動信号を出力する。このシリンジ加圧器４１は、シリンダ４４を矢印Ａ方向に摺動し、加圧室４３内を圧縮することにより酸素又は空気等の気体を加圧チューブ４２に通して標準容器３内に供給する。これにより、標準容器３内の気圧は、上昇する。なお、シリンジ加圧器４１は、手動によりシリンダ４４を矢印Ａ方向に摺動し、加圧室４３内を圧縮することにより酸素又は空気等の気体を加圧チューブ４２に通して標準容器３内に供給してもよい。

標準容器３内の圧力が例えば１．０５気圧の静圧状態に保たれると、コントローラ１８は、ドライバ１７に対して駆動開始の制御信号を送出する。これにより、超音波振動子９は、例えば数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数の超音波Ｕを発振する。標準容器３は、被検体４０を超音波振動子９から発せられた超音波Ｕのエネルギー照射面に設置されているので、超音波振動子９から発せられた超音波Ｕは、被検体４０に照射される。

このように被検体４０に静圧が加わっている状態で、被検体４０に超音波Ｕが照射される。この結果、マイクロバブルとの相互作用を促進することが可能となり、マイクロバブルの崩壊時に発生するマイクロジェットの発生（sonoporation現象）により被検体４０への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が促進される。

このように上記第３の実施の形態によれば、例えば細胞懸濁液にマイクロバブルを混濁した溶液５を収容し、この溶液５内に例えば細胞懸濁液や移植血管等の微小な被検体４０を浸した標準容器３内をシリンジ加圧器４１によって静圧状態に保ち、この標準容器３内の被検体４０に対して超音波Ｕを照射するので、例えば細胞懸濁液や移植血管等の微小な被検体４０への遺伝子導入を可能とするための小型の被検体４０へのin vitro薬剤導入のための簡易加圧下薬剤導入システムを実現できる。

なお、本発明は、上記各実施の形態に限定されるものではなく、次のように変形してもよい。
例えば、上記第２及び第３の実施の形態においても、被検体６への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入を終了した後、図４に示す気密加圧容器３０や図６に示す標準容器３を分子イメージング機器として例えばＰＥＴ、蛍光イメージャー、核医学装置、Ｘ線ＣＴ、又はＭＲＩ等の医用画像診断装置１９に移動し、この医用画像診断装置１９によって被検体３４、４０の例えばＰＥＴ画像、蛍光イメージ、Ｘ線ＣＴ画像、又はＭＲＩ画像を取得する。そして、これら画像から被検体３４、４０内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入の状態を確認する。

この確認の結果、被検体３４、４０内部への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入が十分でない場合、再度、上記超音波照射シーケンスを実行して被検体３４、４０への例えば遺伝子やタンパク質、薬剤等の導入をすることが可能である。

又、図４に示す気密加圧容器３０内や図６に示すアプリケータ４内に超音波診断装置の超音波診断用プローブを予め配置すれば、被検体３４、４０に対するマイクロバブルの濃度や到達度を超音波画像により確認できる。

本発明に係る超音波薬剤導入装置の第１の実施の形態を備えた医用画像診断装置を示す全体構成図。 同装置におけるアプリケータに保持されている小型容器を示す図。 同装置による静圧非加圧時と加圧時とにおける血管組織に対する導入深達度を示す図。 本発明に係る超音波薬剤導入装置の第２の実施の形態を示す構成図。 同装置により気密加圧容器内の被検体に加えられる超音波の焦点領域を示す図。 本発明に係る超音波薬剤導入装置の第３の実施の形態を示す構成図。

符号の説明

１：気密加圧容器、２：架台、３：小型容器、４：アプリケータ、５：溶液、６：被検体（導入試料）、７：加圧キャップ、８：ハウジング、９：超音波振動子、１０：水、１１：加圧チューブ、１２：加圧ポンプ、１３：圧力センサ、１４：水供給回路、１５：水供給管、１６：弁、１７：ドライバ、１８：コントローラ、１９：医用画像診断装置、２０：ディスプレイ、２１：入力デバイス、３０：気密加圧容器、３１：蓋、３２：超音波振動子（超音波振動子群）、３３：溶液、３４：被検体、３５：加圧チューブ、３６：加圧ポンプ、３７：圧力センサ、３８：ドライバ、３９：コントローラ、４０：被検体、４１：シリンジ加圧器、４２：加圧チューブ、４３：加圧室、４４：シリンダ、４５：コントローラ。

Claims (28)

1. 被検体に静圧を付加すると共に、前記被検体に超音波を付加し、前記被検体に薬剤を導入することを特徴とする超音波薬剤導入方法。
2. 前記静圧圧力は、一定の正圧値を有することを特徴とする請求項１記載の超音波薬剤導入方法。
3. 前記静圧圧力は、１．０５気圧乃至３気圧を有することを特徴とする請求項１記載の超音波薬剤導入方法。
4. 前記超音波は、連続波を有することを特徴とする請求項１記載の超音波薬剤導入方法。
5. 前記超音波は、数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数を有することを特徴とする請求項１記載の超音波薬剤導入方法。
6. 被検体に静圧を付加する静圧加圧部と、
   前記被検体に超音波を付加する超音波付加部とを具備し、
   前記被検体に対する前記静圧の付加と前記超音波の付加とにより前記被検体に薬剤を導入することを特徴とする超音波薬剤導入装置。
7. 前記静圧加圧部は、前記被検体に対して一定の正圧値を有する前記静圧圧力を付加することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
8. 前記静圧加圧部は、前記被検体に対して１．０５気圧乃至３気圧を有する前記静圧圧力を付加することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
9. 前記静圧加圧部は、前記被検体を収容する加圧容器と、
   前記加圧容器内を加圧して前記被検体に前記静圧を付加する加圧機構と、
   前記加圧容器内に付加される圧力を検出する圧力センサと、
   を有することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
10. 前記加圧機構は、自動又は手動により前記加圧容器内を前記静圧に加圧することを特徴とする請求項９記載の超音波薬剤導入装置。
11. 前記加圧機構は、加圧ポンプ又はシリンジ加圧器を有することを特徴とする請求項９記載の超音波薬剤導入装置。
12. 前記超音波付加部は、連続波の前記超音波を発することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
13. 前記超音波付加部は、数百ｋＨｚ乃至数ＭＨｚの周波数を有する前記超音波を前記被検体に付加することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
14. 前記超音波付加部は、前記超音波を発する少なくとも１つの超音波振動子を有することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
15. 前記加圧容器外に設けられ、少なくとも１つの前記超音波振動子を駆動する駆動部を有し、
    前記加圧容器と前記駆動部とは、気密ケーブルにより接続される、
    ことを特徴とする請求項９記載の超音波薬剤導入装置。
16. 前記加圧容器は、前記被検体して前記超音波を照射するための標準容器であり、
    前記超音波付加部は、前記超音波を発する超音波振動子を有し、
    前記超音波振動子が設けられ、かつ前記超音波振動子と前記標準容器との間の音響的な結合を行う音響媒体を収容し、前記超音波振動子から発せられた前記超音波の照射焦点領域に前記標準容器を一致させて保持する保持部材を有する、
    ことを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
17. 前記加圧容器は、円筒状に形成され、
    前記超音波付加部は、前記超音波を発する複数の超音波振動子を有し、
    前記複数の超音波振動子は、少なくとも前記加圧容器における円筒状の内側壁に配置された、
    ことを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
18. 前記複数の超音波振動子は、それぞれ前記超音波を発することにより前記被検体全体に対して均一な超音波照射を行うことを特徴とする請求項１７記載の超音波薬剤導入装置。
19. 前記複数の超音波振動子に対して少なくとも位相制御を行って駆動制御する駆動制御部を有することを特徴とする請求項１７記載の超音波薬剤導入装置。
20. 前記加圧容器は、前記被検体して前記超音波を照射するための標準容器であり、
    前記加圧機構は、シリンダ加圧器であり、前記標準容器内を加圧して前記被検体に前記静圧を付加し、
    前記超音波付加部は、前記超音波を発する超音波振動子を有し、前記標準容器の外部から前記被検体に前記超音波を付加する、
    を有することを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
21. 前記加圧容器は、前記被検体への前記薬剤の導入を分子イメージング機器によって確認可能な素材により形成されることを特徴とする請求項６記載の超音波薬剤導入装置。
22. 前記加圧容器を形成する前記素材は、蛍光イメージングを可能とする光透過性を有する前記素材により形成されることを特徴とする請求項２１記載の超音波薬剤導入装置。
23. 前記加圧容器は、放射線又はＸ線に対して透過性を有する前記素材により形成されることを特徴とする請求項２１記載の超音波薬剤導入装置。
24. 前記加圧容器は、磁気共鳴による撮影を可能とする前記素材により形成されることを特徴とする請求項２１記載の超音波薬剤導入装置。
25. 請求項６乃至２４のうちいずれか１項記載の超音波薬剤導入装置を備えたことを特徴とする医用画像診断装置。
26. 前記被検体の超音波画像を取得するための超音波振動子を別途前記加圧容器内に設け、
    前記静圧の付加と前記超音波の付加とによる前記被検体への前記薬剤の導入と共に、前記被検体の前記超音波画像を表示出力する、
    ことを特徴とする請求項２５記載の医用画像診断装置。
27. 前記超音波振動子は、前記被検体への前記薬剤の導入のための前記超音波の前記被検体への付加と、前記被検体の超音波画像の取得用とに兼用することを特徴とする請求項２５記載の医用画像診断装置。
28. ＰＥＴ、ＭＲＩ又はＸ線ＣＴを有することを特徴とする請求項２５記載の医用画像診断装置。

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