JPH08510713A - リン酸カルシウム・ヒドロキシアパタイト前駆物質および同物質の製法および使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 整形外科および歯科用セメントおよび再石灰化剤として特に有用で独特なリン酸カルシウム組成物、ならびに使用方法および使用キット、結果として得られた生成物について開示する。本組成物は、カルシウムとリンの比率が２未満である混合物から調製するか、または、使用前は実質的に無水条件下で調製され、維持されるリン酸四カルシウムを含むが、その両者であることが好ましい。新規組成物は、硬化するとその後実質的にヒドロキシアパタイトに転換され、生体組織と接触した状態で移植されると、実質的に徐々に吸収されて骨と置き替わるものであり、セメント強度、硬化時間および信頼性ならびに他の特性に関して、明確な利点を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 リン酸カルシウム・ヒドロキシアパタイト前駆物質 および同物質の製法および使用法 本発明はNational Institute of Dental Researchからの政府交付金（交付金 第ＤＥ ０５０３０）によって一部支援された研究によるものである。米国政府 は、本発明における確実な権利を有する。発明の背景 １．発明の分野 本発明はセメント、ペーストおよびスラリーなどのリン酸カルシウム組成物、 ならびにその製法および使用法に関連し、特に、本発明は、リン酸四カルシウム を含む一連の前駆物質から調製される、セメント、ペーストおよびスラリーを形 成するヒドロキシアパタイトに関する。 ２．関連技術の説明 ヒドロキシアパタイト材がヒトの骨および歯の特性を有することはかなり前か ら知られている。かなりの量の研究が、ヒドロキシアパタイト、Ca₅（PO₄）₃OH が初期の歯の病変上に沈着することにより病変が再石灰化（remineralization） し、その結果、病変部分の歯の構造にヒドロキシアパタイトが組み込まれること に、向けられてきた。 イン・ビボおよびイン・ビトロの両者で、歯牙エナメル質の再石灰化が実験的 に行われてきた。これらの研究は唾液およびヒドロキシアパタイトに関して過飽 和の合成溶液の再石灰化性に集中していた。この研究の優れた概要を示した２つ の論文は、Brinerらの”Significance of Enamel Remineralization”，J．Dent ．Res．53:239-243（1974）と、”Silverstoneの”Remineralization Phenomena ”，Caries Res．11（Supp．1）：59-84（1977）である。リン酸カルシウム生体 材料の再石灰化の分野における、その他の実験的研究は、Gelhardらの”Reharde ning of Artificial Enamel Lesions in Vivo”，Caries Res．13:80-83（1979 ）；Hiattらの”Root Preparatin I．Obduration of Dentinal Tubules in Trea tment of Root Hypersensitivity”，J．Perodontal．43：373-380（1972）；Le Gerosらの”Apatite Calcium Phosphates：Possible Dental Restorative Mater ials”，IADR Abstract No．1482（1982）；Pickelらの”The Effect of a Chew ing Gum Containing Dicalcium Phosphate on Salivary Calcium and Phosphate ”，Ala．J．Med．Sci．2:286-287（1965）；Zimmermanらの”The Effect of Re mineralization Fluids on Carious Lesions in Vitro”，IADR Abstract No．2 82（1979）；および米国特許第３，６７９，３６０号（Rubin）および第４，０ ９７，９３５号（Jarcho）などである。 一般に、再石灰化実験に使用される過飽和溶液または スラリーは、一種類のリン酸カルシウムから調製されてきた。しかし、これらの 溶液またはスラリーは、様々な理由で不十分なものであった。 歯科用セメントの分野で、先行技術はおびただしい数の化合物を示した。しか し、幾つかのセメントは歯髄を刺激するため、セメントを、露出した歯髄と接触 しなければならない所に適用するには不適当である。Guide to Dental Mateials and Device，7th Ed．（ADA 1974）p.49。この問題の１つの解決方法は、組成 が歯や骨無機質に類似した材料でできたセメントであり、それは、生体組織を刺 激しないと考えられるからである。 Driskellらの”Developement of Ceramic and Ceramic Composite Device for Maxillofacial Application”，J．Biomed Mat．Res．6:345-361（1972）；で 、歯髄キャッピングにβ-Ca₃（PO₄）₂を使用することが提案され、IADR Abstrac t No．120，J．Dent．Res．54:74（1975）でBrownとChowによってCa₄（PO₄）₂O を可能性ある歯髄キャッピング剤として使用することが提案された。後者に記述 されている通り、Ca₄（PO₄）₂Oはヒドロキシアパタイトに加水分解される。 しかし、このような単一のリン酸カルシウム・セメントは、硬い硬度にまで硬 化することが不可能であり、単一のリン酸カルシウム再石灰化剤と同じ障害に罹 る。同セメントは、比較的一定したｐＨを維持することができず、しかも十分な 再石灰化能を持たない。米国特許第３， ９１３，２２９号（Driskellら）は、歯髄キャッピング、根管、および歯牙再植 材としてα-Ca₃（PO₄）₂、β-Ca₃（PO₄）₂、CaHPO₄およびそれらの混合物を含有 するパテ様ペーストを開示しているが、上記のペーストの中で、セメントまで硬 くなるものはないと考えられる。さらに、再石灰化性は何ら説明されていないた め、上記のペーストの中で、実質的に再石灰化できるものは皆無であると考えら れる。 カルシウム基剤インプラントを用いた骨格組織の補充に関する経験も、長年に わたって行われてきた。これらのインプラントの大部分は、顆粒型またはブロッ ク型に前もって作られた、焼結ヒドロキシアパタイトであった。特にブロックの 場合には、骨格欠損に適合する能力が限られていること；（接着しない）顆粒の 構造上の完全性が不十分なこと、ブロックを使用しても顆粒を使用しても、イン プラントを失われた骨格組織の型に合わせることが難しいことなど、これらの調 製品には幾つかの欠点があった。ブロック型のヒドロキシアパタイトは構造上の 支持物を提供するが、数ある面倒な問題の中でも、機械的手段によって適所に保 持しなければならず、このことは、その使用および美容上の結果を大きく制限す る。また患者の個々の欠損に合うように形を作ることが非常に難しい。顆粒型の 方が美容的に良好な結果をもたらすが、構造上の安定性が非常に限られており、 外科手術中および手術後を含むことは難しい。一般に、以上の製品 は全て、高温焼結によって作られるセラミックであって、個々の結晶から成るも のではなく、むしろ一緒に融合した結晶境界を持つ。これらのセラミック型材料 は一般に機能上、生物学的に非吸収性である（吸収率は一般に１年当たりほぼ１ ％を越えない）。 珊瑚を基剤とする多孔性の、非吸収性材料は、骨との互生が可能であるが、最 終的に約２０％が骨になるにすぎず、残りの８０％は瘢痕組織として存在する。 Osteogenが作製したＨＡ ＲＥＳＯＲＢは吸収型ヒドロキシアパタイトであるが 、セメントではない。これは顆粒状であって接着性ではない。ＨＡ ＲＥＳＯＲ Ｂは接着してというよりむしろばらばらに、適所に詰め込まれる。大量に使用す ると、余りにも急速に骨に置き替わる。歯科用材料市場において、ＨＡＰＳＥＴ はリン酸カルシウム顆粒の組成物であり、パリ（硫酸カルシウム）の接着可能な プラスターである。本材は、正しくはヒドロキシアパタイトではなく、ほとんど の生物学的使用にとって、余りにも多くの硫酸カルシウムを含有している。この ような組成物の硫酸カルシウム成分は吸収性であるが、硫酸カルシウム顆粒は吸 収性ではない。 要するに、市販のヒドロキシアパタイト材は一般に吸収性ではなく、骨による 置換を伴い、自己硬化性セメントではない。 しかし、本特許文献は、ヒドロキシアパタイトの形成のための前駆物質であっ て、スラリーのように優れた再 石灰化能を提供し、セメントのよう生物学的に適合し、自己硬化性で、実質的に 吸収性（生分解性）であり、生体骨組織と接触して移植されたとき、骨置換を伴 う、少なくとも１種類の、リン酸カルシウム組成物を記述する。リン酸カルシウ ム再石灰化組成物で、細かい結晶から成り、非セラミックで、同じリン酸カルシ ウム組成物を基剤とする徐々に吸収されるヒドロキシアパタイト・セメントの製 法を教示する、BrownとChowに対する米国特許第Ｒｅ．３３，２２１号および第 Ｒｅ．３３，１６１号を参照されたい。いくらか類似しており、ある場合には潜 在的に同一の製品が、Constantzらに対する米国特許第５，０５３，２１２号、 第４，８８０，６１０号、第５，１２９，９０５号、第５，０４７，０３１号お よび第５，０３４，０５９号に記述されているが、後者の特許には非伝統的な化 学用語が使用されているため、その解釈およびBrownとChowの先行研究との比較 が困難である。 米国特許第Ｒｅ．３３，２２１号および第Ｒｅ．３３，１６１号に教示されて いるリン酸カルシウム再石灰化スラリー、ペーストおよびセメントの主成分は、 リン酸四カルシウム（Ca₄（PO₄）₂O）であることが好ましく、他の少なくとも１ つの、やや溶け難いリン酸カルシウムは、無水リン酸二カルシウム（CaHPO₄）か 、リン酸二カルシウム二水和物（CaHPO₄・2H₂O）であることが好ましい。これら は、水性環境で反応し、歯および骨の主要ミネラルであるヒドロキシアパタイト を、最終生成物として形 成する。硬化セメントのアパタイトの性質のため、ヒドロキシアパタイトは軟組 織および硬組織との適合性が高い。本材は、手術中にペーストとして塗布すると 、次には硬化して、微孔性ヒドロキシアパタイトを含む、構造的に安定したイン プラントになる。 発明の概要 BrownとChow米国特許第Ｒｅ．３３，２２１号および第Ｒｅ．３３，１６１号 の材料は、極めて有用ではあるが、硬化の再現性に若干の変動があることを特徴 とし、一般に、硬化したヒドロキシアパタイトは中等度の機械的強度をもつにす ぎない。出願人は、リン酸カルシウム組成物に使用されるリン酸四カルシウム反 応物の調製における独特な段階は、結果として生じるヒドロキシアパタイトの重 要な改良に帰着することを発見した。特に、出願人は、カルシウムとリン酸塩の 比率が２未満であるリン酸四カルシウムを使用すると、更に確実に、かつ更に迅 速に硬化して優れた生成物を提供するセメントになることを発見した。出願者は 、硬化時間および機械的強度が実質的に改良されたリン酸カルシウム・セメント は、リン酸四カルシウムが無水条件下で調製されたときに得られることを発見し た。結果として得られたセメントは確実に硬化し、並行して強度を獲得する。硬 化速度は様々な最終用途に合わせて調節することができ、要望があれば、非常に 速くすることも可能である。本発明のヒドロ キシアパタイト・セメントは、生体適合性であるとともに吸収性（生分解性）で あり、生骨と接触しているとき、骨補充（bone replacement）を伴う。 本発明は、水性媒体と接触しているとき、環境温度で実質的にヒドロキシアパ タイトに自己硬化し、リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶 け難いリン酸カルシウム化合物を含み、リン酸四カルシウムは１種類以上のカル シウム、リンおよび酸素の出発混合物から調製され、同混合物のカルシウムとリ ンの比率が２未満であるリン酸カルシウム組成物を含む。本発明はさらに水性媒 体と接触しているとき、環境温度で実質的にヒドロキシアパタイトに自己硬化し 、リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カルシ ウム化合物を含み、リン酸四カルシウムは、やや溶け難いリン酸カルシウム化合 物と組み合って水性媒体と接触する前に実質的に無水条件下で調製され、維持さ れるリン酸カルシウム組成物を含む。また、本発明のリン酸カルシウム・セメン トのリン酸四カルシウム成分はこれらの両者の特徴をともに併有してもよい。本 発明は、唾液の再石灰化能を増強するための処方、および新規リン酸四カルシウ ム含有組成物を使用する歯科用修復剤を含む。 本発明は、リン酸四カルシウムと他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウムと結合することからなり、リン酸四カルシウム成分を調製するための 合成混 合物のカルシウムとリン酸塩の比率が２未満である、自己硬化性リン酸カルシウ ムセメントを調製するための改良法も含む。また、併せて、本発明は、リン酸四 カルシウム前駆物質が無水条件下で調製され、保存され、リン酸四カルシウムと 他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カルシウムを結合することからなる 自己硬化性リン酸カルシウムセメントを調製するための著しく改良された方法も 含む。本発明はさらに、本法で調製された改良型リン酸カルシウム・セメント、 予め製造されたキットまたはでユーザーに提供されるセメント成分または配給用 具、改良型セメントを使用する方法、セメントから作られた生物学的インプラン ト類を企図する。自己硬化性工業用セメントをも企図する。 以前に、頭蓋顔面欠損および顎顔面欠損、歯周欠損、骨折ならびに、その他の 満足に自己治癒することができないと考えられる歯科および整形外科欠損の修復 に使用できた技法は、金属挿入物およびセラミック挿入物の使用、ならびに患者 または罹患動物の体内の異物として無期限に留置できるようなプロテーゼ（pros theses）の使用に大きく依存していた。それだけで、以上の先行技術は、拒絶の 可能性、感染部位、構造上の破損、隣接組織への傷害など、宿主に関連した問題 によって害を被っていた。金属は形づくることが難しく、感染や腐食などの問題 によって妨げられる。シリコン、ＰＲＯＰＬＡＳＴ、あるいはメチル−メタクリ レートなどのポリマーは、瘢 痕組織によって包まれ、結果としてかなりの率のインプラント感染または挺出（ extrusion）あるいはその両者を招く。自己骨移植片などの生物学的材料は、供 与部罹病を引き起こす恐れがあり、重大な移植後の吸収により損傷を受ける恐れ もあり、しかも骨格欠損と正確に同じにすることが難しい。米国特許第Ｒｅ.３ ３，２２１およびＲｅ．３３，１６１は、生体適合性であり、生体骨と接触して 移植したとき、新しい骨形成によって完全に置きかわることがなければ、インプ ラントを受け入れる組織の量または完全性の顕著な喪失がないヒドロキシアパタ イト形成リン酸カルシウム・セメントの代替を提供する。上記引用のBrownとCho wへの特許は、好ましくは、リン酸四カルシウム（Ca₄（PO₄）₂O）と別のやや溶 け難いリン酸カルシウム化合物（これは、リン酸二カルシウムまたはリン酸二カ ルシウム二水和物が好ましい）の結合からなるこのような生体吸収性セメントの 調製を教示している。 本願に記述され、請求されている本発明のスラリー、ペーストおよびセメント は、従来のヒドロキシアパタイト材と比べて、多くの重要な長所を特徴とする。 本発明の材料は、上記引用のBrownとChowのものと同じ一般分類のものであり、 後者の長所を維持するが、それ以外の予想外の長所も与える。 無水条件下で調製され、維持されるリン酸四カルシウムは、より溶け難いリン 酸四カルシウムの反応生成物お よび水分によって結晶表面が汚染されていない。従って、無水条件下で調製され 、維持されるリン酸四カルシウムは、通常のリン酸四カルシウムより容易に溶け 、スラリー外用材中のカルシウムおよびリン酸塩成分部分のより迅速な放出を促 進する。 セメント外用材に関して、本願に記述され要求されているヒドロキシアパタイ ト・セメントは更に迅速かつ確実に硬化し、しかも再現性がある。他の因子（例 えば、液相の組成、粉末と液体の比率、温度および粉末粒子のサイズ）が典型的 な値で一定に保たれる場合、本発明のセメントは確実に高速硬化性であり、水ま たは希酸水溶液または希塩基水溶液の存在下で、約１５〜３０分、一般には約２ ０分で、再現性よく硬化し、４〜６時間以内にそこでそのままヒドロキシアパタ イトの固体塊に完全に変換する（沈着する）。 新規セメントは、著しく改良された機械的強度特性も特徴とする。本発明のヒ ドロキシアパタイト・セメントは、増強しなければ、応力を分担する骨の再建に おいてその機能に対して十分な剪断強度抵抗がないと考えられるが、比較的応力 を分担しない骨組織の再建および増強に対して本セメントは構造的に十分に安定 である。 それ以外の本発明のセメントの特性としては、次のものがある。本セメントは 使用しやすい。本セメントは、柔軟性を与え、ペーストやパテを作るために、水 、血液、塩類液、希リン酸、あるいはその他の薬剤と混合するこ とができる。使用される液体は、血液や唾液のような、セメントが適用される部 位に存在する液体に限られる。次に、本セメントは、骨腔や失われた骨を正確に 再建し、比較的応力のかからない骨格の輪郭欠損を再形成するために、容易に形 づくることができる。 本セメントまたはペーストの硬度は、ヒドロキシアパタイトが欠損の輪郭と正 確に同じになることを可能にする。本セメントは欠損に施用することができ、例 えば、スパーテルで、形づくったり彫刻することができ、硬化するまで満足にそ の形を保つ。 本発明のセメントは、個々のヒドロキシアパタイト結晶が互いに融合する工程 で高温で焼結しなければならないセラミック型リン酸カルシウム・セメントとは 異なり、例えば、室温または体温のような環境温度で硬化する。本発明の材料の セメント硬化反応は等温反応（無視できる程度の熱が発生する）であり、したが って隣接組織の熱性壊死をきたさない。 本発明のセメントは、硬化した後でさえも、生体内で（手術中に）容易に彫刻 することができる。清潔な、感染していない骨に適用するとき、本セメントは骨 に付着することによって、その適用の可能性が大きく増大する。一般に、本セメ ントは多くの外用材に適合することができる。 インスタント・セメントは、生体適合性の高い組織代用品前駆物質または骨格 再建のための合成インプラント 材に相当する。この生体適合性は、リン酸カルシウムがヒドロキシアパタイトの 形で骨中に存在すること、従ってヒドロキシアパタイトは化学的に天然の材料で あることに由来する。基本的に、本発明のセメントは、身体にとって生来の材料 とみなされ、重大な炎症応答または持続性の炎症応答や異物巨細胞反応を誘発し ない。 線維性被包および最小限の炎症がないことは、メチルメタクレートやＰＲＯＰ ＬＡＳＴなどのポリマー・インプラントで見られるものに比べて優るとも劣らず 、感染およびインプラント喪失の可能性を最小限に抑える助けになる。本発明の セメントは無毒かつ非発癌性（非突然変異誘発性）である。 最後に、本発明のセメントは徐々に生体統合を受けることができる。生存能力 のある骨または骨膜に接触しているとき、時間が経過しても、インプラントの形 状や容積に大きな変化はないものの、数週間または数ヶ月が経過すると、本セメ ントは、インプラントが吸収されるにつれて、ほぼ１：１の基準で、少なくとも 部分的に、骨組織と徐々に置き替わる。本セメントは実際に、インプラント内に 生骨を成長させ、時間が経過すると、生骨によってインプラントが多様に置換さ れ、本セメントと周囲の骨との骨統合は永続的な融合および更なる構造的安定性 をまねくようになる。このように、本セメントは生骨の再建に似た方式で徐々に 再建される。骨芽細胞の進入を容易するインプラントの細かい結晶性の微孔構造 は、 イオンを通過させうるが、微生物がインプラントに浸透するのを妨害する。 図面の簡単な説明 図１は、様々な期間、湿度１００％の空気に曝露しておいたリン酸四カルシウ ムを、リン酸四カルシウム成分として使用して調製したリン酸カルシウム・セメ ントの平均直径の引っ張り強度のグラフである。 図２は、水分曝露増加によるヒドロキシアパタイト・スペクトルの肩の成長を 示す、様々な期間、湿度１００％の空気に曝露したリン酸四カルシウムのＸ線解 析スペクトルである。 図３は、粉砕前およびエタノール中で２０時間粉砕した後のリン酸四カルシウ ムのＸ線解析スペクトルである。本図は、ヒドロキシアパタイトの（好ましくな い）早期の形成を示す。 好ましい実施態様の説明 米国特許第Ｒｅ．３３，２２１号および第Ｒｅ．３３，１６１号の全開示を、 参考文献として本願に引用する。 本発明のヒドロキシアパタイト・セメントはBrownとChowによって開発された リン酸カルシウム化合物の自己硬化性セメントの改良品である。BrownとChowの リン酸カルシウムの好ましい主な成分は、リン酸四カルシウム（ＴＴＣＰ）およ び無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰＡ）ま たはリン酸二カルシウム二水和物（ＤＣＰＤ）である。これらは、水性環境で反 応して、歯および骨の主な無機質成分である、ヒドロキシアパタイト（ＯＨＡｐ ）を最終生成物として形成する。 Ca₄（PO₄）₂＋CaHPO₄（またはCaHPO₄・2H₂O） ---> Ca₅（PO₄）₃OH 広範なイン・ビトロおよびイン・ビボ試験の結果から、次に挙げる２つの、セ メント特性の領域が改善されれば、リン酸カルシウム・セメントの有用性をさら に引き上げられることが示唆される。（１）より短く、より一貫した硬化時間、 および（２）より大きな機械的強度。 下記は、リン酸四カルシウムおよび結果として生じる大きく改良された特性を 持つ自己硬化性リン酸カルシウム・セメント類を調製するための新しい手法であ る。本発明の態様は（１）調製されたリン酸四カルシウムのカルシウム（Ca）と リン酸塩（PO₄・またはP）のモル比が２以下であること、または（２）リン酸四 カルシウムが、その合成、クエンチ、粒子サイズ縮小過程および保存の間、実質 的に無水条件下に保たれること、あるいはその両者を含む。 調製されたリン酸四カルシウムのＣａ／Ｐモル比が２以上の場合、材料中に酸 化カルシウムが不純物相として存在すると考えられる。このようなリン酸四カル シウム試料がセメントに使用された場合、CaOの急速な溶解によってセメント・ スラリーのｐＨが実質的にｐＨ８．５以 上まで（しかし１２以下）上昇し、硬化反応を妨害する。 リン酸四カルシウムは水に対して極めて反応性が高いことが判明している。し たがって、空気に曝露されると、リン酸四カルシウムは空気中に存在する水分と 反応して少量のヒドロキシアパタイト（ＯＨＡｐ）および水酸化カルシウムまた は酸化カルシウムを生じることが判明している。これらの生成物はリン酸四カル シウム結晶の表面を覆い、セメント系に使用したとき、リン酸四カルシウム粒子 の反応性を著しく低下させる。リン酸四カルシウムを無水条件下に維持すること によって、上述の反応生成物による望ましくない表面汚染が最小限に抑えられる 。無水条件下で調製したリン酸四カルシウムを使用したとき、実質的に改良され た硬化時間および機械的強度をもつ自己硬化性リン酸カルシウム・セメントが得 られた。 リン酸四カルシウムと水分との望ましくない反応は、調製における後の段階で は不可逆的であるため、水を除去するために、水分に曝露されたリン酸四カルシ ウムを乾燥しても、汚染されていないリン酸四カルシウムの性質を再生するのに 十分ではないことになる。 リン酸四カルシウムは式Ca₄（PO₄）₂O、および理論的に理想的なCa／Pモル比 ２．０を持つ。その従来の調製方法を次式に示す。 ２CaHPO₄＋２CaCO₃ ----> Ca₄（PO₄）₂O＋H₂O↑＋２CO₂↑ （１） これは、約１４００℃以上の温度でのみ熱力学的に安定である。 本発明のセメント用リン酸四カルシウム粉末の調製は次のステップで表される 。 実施例１ 炉内におけるリン酸四カルシウムの調製：本発明のリン酸四カルシウムの実施 態様を調製するためには、２未満のＣａ／Ｐ比を持つ均質な混合物を最初に調製 し、その混合物を１４００℃またはそれ以上に熱し、出発混合物のリン酸四カル シウムへのできる限り完全な転換を保証するために、そのサンプルを十分に長い 期間、例えば６時間、その温度で維持する。出発混合物の例としては、２モルの CaHPO₄（２７２ｇ）および１．８モルのCaCO₄（１８０ｇ）である。過剰なH₂Oお よびCO₂は、加熱過程で追い出される。 酸化反応を随伴しても、随伴しなくても、焼成中に蒸発によって混合物中の非 カルシウムおよび非リン酸塩成分を排斥することができるのであれば、任意の他 種のカルシウムおよびリン酸塩含有化合物を使用して、２未満のＣａ／Ｐモル比 を持つ混合物を調製してもよい。例えば、次に挙げる反応を、モル比を適切に調 整して使用してもよい。 ２CaHPO₄＋２CaO ---> Ca₄（PO₄）₂O＋H₂O↑ （２） Ca₂P₂O₇＋２CaO ---> Ca₄（PO₄）₂O （３） Ca₃（PO₄）₂＋Ca（OH）₂ ---> Ca₄（PO₄）₂O＋H₂O↑ （４） ４CaO＋２（NH₄）₃PO₄ ---> Ca₄（PO₄）₂O＋６NH₃↑＋３H₂O↑ （５） ２CaHPO₄＋２Ca（CH₃CO₂）₂＋４O₂ ---> Ca₄（PO₄）₂O＋７H₂O↑＋４CO₂↑ （６） 焼成のための混合物の調製は、リン酸四カルシウム合成における水の存在が問 題とはならない唯一のステップである。これは、焼成過程の後にリン酸四カルシ ウムが生成するためである。 実施例２（比較） 焼成用に調整された均質な混合物のＣａ／Ｐモル比が２以上の場合、生成物中 に不純物相として酸化カルシウムが存在している。したがって、式（１）で表さ れる反応において、２モル（２７２ｇ）のCaHPO₄が２．２モル（２２０ｇ）のCa CO₃と結合していれば、Ｃａ／Ｐモル比は２．１になり、炉内の反応は、 ２CaHPO₄＋２．２CaCO₃ ---> Ca₄（PO₄）₂O＋０．２CaO＋H₂O↑＋２．２CO₂↑ （７） となる。セメントの硬化中に、CaOの急速な溶解により、スラリーのｐＨがほぼ １０〜１２に上昇し、このことが、多くの場合、セメントが硬化できない程度に まで硬化反応を大きく妨害するため、調製されたリン酸四カルシウム中にCaOが 不純物として存在することは望ましくない。 実施例３ ２より大きなＣａ／Ｐ比を避けなければならないことは不可欠であるが、セメ ント硬化反応に関するかぎりでは、２未満の比率をもつ混合物は差し支えない。 これは、このような場合、副生成物である反応不純物はヒドロキシアパタイトに なるためである。焼成過程中でヒドロキシアパタイトが生じるとき、調製された リン酸四カルシウム中に不純物相として均質に分散し、リン酸四カルシウムの反 応性が著しく変わっていないことを確認することが重要である。これは、水分と の反応の結果としてリン酸四カルシウム結晶上に生じるヒドロキシアパタイト・ コーティングと大きく相違する。この後者の場合、ヒドロキシアパタイトはリン 酸四カルシウムの反応性に極めて有害である。下記の式（８）は、Ｃａ／Ｐ比が １．９の混合物を焼成するときの副生成物としてのヒドロキシアパタイトを表す 。 ２CaHPO₄＋１．８CaCO₃ ---> ０．７Ca₄（PO₄）₂O＋０．２Ca₅（PO₄）₃OH＋ H₂O↑＋１．８CO₂↑ （８） 実施例４ 多数の例で、反応物の測定における固有の誤差によって、２より大きいＣａ／ Ｐ比を持つサンプルが実際に調製されることが統計学的にあり得るため、また次 表に示した通り、２未満のＣａ／Ｐを持つリン酸四カルシウムから調製されたセ メントは、比率が２のものより機械的 強度が大きいことが判明しているため、正確に２というＣａ／Ｐ比は避けるべき である。 リン酸カルシウム・セメントを調製するために、リン酸四カルシウムと無水リ ン酸二カルシウムを１：１のモル比で結合させ、環境温度、粉末と液体の重量比 ４．０で、２５mmol/Lのリン酸を混合した。 直径の引っ張り強度は、次のように測定した。 ＤＴＳ測定：リン酸カルシウム・セメント粉末０．３ｇを液体0.075mLと混合 し（粉末／液体＝４）、ガラス台上で３０秒間、ヘラで混合し、ステンレススチ ールの 型に入れた（直径６mm×高さ３mm）。型の頂部と底部をガラス板でしっかり覆い 、その型を、湿度１００％の箱に入れ、３７度に４時間保持した。サンプルを型 からはずし、３７℃で２０時間、少量の水の中に入れた。ユニバーサル試験器（ Universal Testing Machine）（United Calibration Corp．社製，Garden Grove ，CA）を使用し、１mm／分のクロスヘッド速度で、直径の引っ張り強度（ＤＴＳ ）を測定した。 実際問題として、Ｃａ／Ｐ比は１．６７以上を維持しなければならず、さもな ければ化学量論はリン酸四カルシウムよりむしろヒドロキシアパタイトの調製を 命ずるようになる。従って、この状況においては、「２未満」とは２未満である が１．６７より大きいことを意味すると、ここでは解釈すべきである。 実施例５ 無水大気中における焼成した混合物のクエンチ：十分に長い時間、混合物を加 熱した後、１４００℃より低い温度でリン酸四カルシウムよりも安定な相にリン 酸四カルシウムが戻るのを防止するため、この混合物を急速に冷却した。例えば 、消えている炉内で自然に冷却させるように、リン酸四カルシウムをゆっくり冷 却した場合、得られる生成物はリン酸四カルシウムをほとんど含有しないことに なる。代わりに、Ｃａ／Ｐ比および冷却速度によって、ヒドロキシアパタイト、 酸化カルシウム、α −リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、またはピロリン酸カルシウム を更に含有することになる。このようなサンプルをセメントの調製に使用すると 、硬化特性および強度特性が劣る生成物を生じることになる。したがって、クエ ンチが必要であり、実質的に無水環境下で行われなければならない。適当な無水 クエンチ技法の１例は、リン酸四カルシウムを水分から隔離するために、赤熱で なくなり次第、この混合物を真空デシケータ内に入れることである。当業者に利 用できる、その他の無水クエンチ法を使用してもよい。 水分を含有する大気中でリン酸四カルシウムをクエンチする場合、式（９）ま たは（１０）で表される反応が起こり、リン酸四カルシウム結晶は反応生成物、 ヒドロキシアパタイトおよびCa（OH）₂またはCaOで覆われるようになる。このよ うなリン酸四カルシウム試料は、セメント製剤に使用されると、不十分な反応性 を示す。 Ca₄（PO₄）₂O＋H₂O ---> 0.667Ca₅（PO₄）₃OH＋0.667Ca（OH）₂ （９） Ca₄（PO₄）₂O＋0.33H₂O ---> 0.667Ca₅（PO₄）₃OH＋0.667CaO （１０） この段階で水分に曝露すると、後の調製段階ほど決定的ではないものの、かな りの程度までリン酸四カルシウムの反応性に損傷を引き起こす。これは、この時 点で、このリン酸四カルシウムが、細かい粒子状態に処理されているリン酸四カ ルシウムに比べて汚染されやすい、比 較的小さい表面積を持つ塊の形であるためである。しかし、粉砕されていないリ ン酸四カルシウムに吸収された水分は、以下に記述する通り、粉砕される過程で 有害作用を引き起こすことがある。 実施例６ 粒子サイズ縮小。望ましい特性を持つリン酸カルシウム・セメントを作るため に、様々な粒子サイズ、または粒子サイズの混合物あるいはその両者の、やや溶 け難いリン酸カルシウムを使用してもよい。多くの適用には、リン酸四カルシウ ムは、粒子の少なくともかなりのパーセンテージ、例えば、少なくとも約１０％ が、１５μｍまたはそれ以下の粒子サイズの中央値を持つことが好ましい。注射 可能な根管充填材を調剤するような適用の場合、粒子サイズの中央値が１μｍま たはそれ以下のリン酸四カルシウムが好ましい。従って、上記実施例５で調製さ れたリン酸四カルシウムの粒子サイズを、機械的手段によって縮小することが必 要である。粒子サイズ縮小工程の間、実質的に無水の環境が重要である。例えば 、リン酸四カルシウムの小さなサンプルは、短期間、例えば５分間、部屋の空気 中で手粉砕によって粉砕してもよいが、部屋の空気に長時間曝露することは容認 できない。リン酸四カルシウムをボールミルで粉砕する場合、湿った大量の部屋 の空気からリン酸四カルシウムを隔離するために、密閉した容器内で行うか、無 水にされている非水液体中で行わなければならない。都合よく使用するこ とができる数種類の液体は、シクロヘキサン、ジオキサン、および無水アルコー ルである。その他の非水液体を使用してもよい。これらの液体中の痕跡量の水は 、モレキュラーシーブまたは他の適当な乾燥剤によって除去すべきである。使用 すべきではない液体としては、水、９５％エタノール、その他の水を含有するア ルコール溶液、アセトン（一般に若干の水を含む）などがある。後者の液体の中 の１つを使用する場合、粉砕したリン酸四カルシウムは結晶化が不完全なヒドロ キシアパタイトおよび水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムを含有する。この ようなサンプルは、品質の劣るセメントや硬化しないセメント混合物をもたらす 。粉砕したリン酸四カルシウムがいったん水分に曝露されると、反応生成物がリ ン酸四カルシウム結晶表面を覆い、リン酸四カルシウムサンプルの反応性は、加 熱して吸収した水分を除去することによっても、この時点で回復することはでき ない。 前述の通り、粉砕されていないリン酸四カルシウムが吸収された水分を含有す る場合、表面積が限られているため、ヒドロキシアパタイト・コーティング組成 物の結果としてリン酸四カルシウムの反応性に対する損傷はかなりのものになる が、恐らく決定的ではない。しかし、このようなリン酸四カルシウムサンプルを 無水液体中で粉砕する場合、汚染されたリン酸四カルシウムから液体中に放出さ れた水分は、式（９）または（１０）によって表される望ましくない反応を促進 する。このため、通 常は、リン酸四カルシウムをセメント製剤に使用できなくなる。粉砕されていな いリン酸四カルシウムが水分に曝露された疑いがあり、しかも無水液体中で粉砕 する場合、吸収された水分を除去するために２００℃で２４時間加熱してから無 水条件下で室温まで冷却してから粉砕すべきである。 実施例７ 粉砕したリン酸四カルシウムの保存。粉砕したリン酸四カルシウムを無水条件 下で保存することが重要である。粉砕したリン酸四カルシウムは比較的大きな表 面積を持つため、水分との反応生成物による表面汚染は、リン酸四カルシウムの 反応性およびセメントの品質を実質的に傷つける。かなりの量の表面汚染生成物 がいったん形成されると、リン酸四カルシウムの反応性は、加熱によって回復す ることができない。 湿ったＴＴＣＰが硬化セメントの直径の引っ張り強度に及ぼす有害作用を表II に示す。 リン酸四カルシウム３．６６ｇとリン酸二カルシウム１．３６ｇを完全に混合 することによってリン酸カルシウム・セメント粉末を調製した。リン酸四カルシ ウムの粒子サイズの中央値は１０．２μｍであり、所定の様々な期間、湿った空 気に曝露されていた。リン酸二カルシウムの粒子サイズの中央値は０．８μｍで あった。前述の手順と同じ手順に従って、直径の引っ張り強度を測定した。 図１〜３は、湿った空気に曝露されたＴＴＣＰ中のヒドロキシアパタイトの形 成およびその影響を示している。図１は、Ｃａ／Ｐ比は１．９０であるが、所定 の期間、３７℃で湿度１００％に暴露したＴＴＣＰを用いて、上述の通りに調製 されたサンプルの直径の引っ張り強度を棒グラフで表す。 図２は、Ｃａ／Ｐ＝１．９０で、所定の期間、３７℃湿度１００％の空気に暴 露した混合物から調製したＴＴＣＰのＸ線回折スペクトルを示す。図に示したＸ 線回折試験の場合、乳鉢と乳棒を使用して手粉砕によって先ずセメント・サンプ ルを細かい粉末にした。約０．２５ｇのサンプルをサンプルホルダー上に置いた 。４０kv、２５mAの条件下で発生させたＣｕＫα放射線によりコンピュータ制御 粉末Ｘ線回折計（Rigaku社製，Danvers，MA）を使用して、ＸＲＤパターンを得 た。ステップ幅０．０１°、カウント時間２秒を使用して、２θ走査モードでデ ータを収集した。ＴＴＣＰの水分曝露の増加に伴うヒドロキシアパタイト不純物 の肩の成長を示す。 図３は、９５％エタノール中で２０時間粉砕したヒドロキシアパタイト不純物 の形成を、Ｘ線回折スペクトルによって表す。５０個の直径１cmのメノウ球が入 っている２５０mlサイズのメノウ・ジャー内で、５０mlの９５％エタノール中で ＴＴＣＰ２０ｇ粉砕した。粉砕はプラネタリーボールミル（Retsch ＰＭ４型Bri nkman Instruments社製，Westbury，ＮＹ）を使用して、合計２０時間 行った。粉砕されたＴＴＣＰを７０℃真空オーブン内で２時間乾燥した。 BrownとChowのオリジナルのリン酸カルシウム・セメントと比較した、改良型 リン酸カルシウム・セメントのそれ以外の特性を表IIIに示す。 当業者によって明確に理解される通り、リン酸四カルシウムのカルシウムとリ ン酸塩の比率が２未満であるか、または調製（特にリン酸四カルシウムがいった ん粉砕されるている）が実質的に無水であるか、あるいはその両者である限りは 、本発明のリン酸四カルシウム成分を調製するために、その他の独特な技法を使 用してもよい。推奨されるカルシウムとリン酸塩の比率の減少でも無水の調製で も、硬化時間およびヒドロキシアパタイト・セメントの品質を改良するが、両方 の方法を一緒に実行したとき、最高の結果が得られる。本発明の方法は、過度の 追加的支出を強要せずに、実験室や製造施設で安全に実行することができる。リ ン酸四カルシウムを調製する新法は、より短く一貫した硬化時間および実質的に より大きな機械的強度を持つセメントをもたらす。 本発明のリン酸カルシウム・セメントは、上記のリン酸四カルシウムとそれ以 外の１種類以上のやや溶け難いリン酸カルシウム、特に無水リン酸二カルシウム 、リン酸二カルシウム二水和物、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシ ウム、アモルファスリン酸カルシウム、およびリン酸八カルシウムから調製され る。リン酸四カルシウムと一緒に無水リン酸二カルシウムまたはリン酸二カルシ ウムニ水和物が使用されることが最も好ましい。本発明は、２番目のやや解けに くいリン酸カルシウム化合物とリン酸四カルシウムがこれらの条件に従って調製 されるとき、前駆物質からそこにそのまま生じるか否か、 また化学的中間物質を経由するか否かにかかわらず本発明が実行されることにな る。これらの化合物は、それらを同定するために使用される命名法、例えば、リ ン酸二カルシウムの代わりの“カルシウム不足リン酸カルシウム化合物”にかか わらず、本発明の組成物の一部として考えられる。 特別に調製したリン酸四カルシウムと、他のやや溶け難いリン酸カルシウム化 合物は、液相と合わされ有用なセメント、ペーストまたはスラリーを形成する。 本液相は、少なくとも一部は水性であり、一般には水、塩類液、血液、希リン酸 であってもよく、あるいはリン酸カルシウム・セメント粉末または液相そのもの に１０％までのカルシウムまたはリン酸塩源を加えた上記の１つであってもよい 。例えば、創傷部位、そのものにある液で十分である。 実施例８ 本発明に従って調製されたＴＴＣＰおよびα−リン酸三カルシウム（α−ＴＣ Ｐ）、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、アモルファスリン酸カルシウム （ＡＣＰ）、およびリン酸八カルシウム（ＯＣＰ）から成るグループから選ばれ る別のリン酸カルシウムとから成る他のリン酸カルシウム・セメント組成物を、 １．５mol/L Na₂HPO₄の液相で調製した。米国特許第Ｒｅ．３３，１６１号およ び３３，２２１号に記述されている通り、こ の液相中のリン酸塩濃度は、リン酸カルシウム・セメント粉末中に１０％までの リン酸塩を加えることによって得られる。ＴＴＣＰおよびＤＣＰＡまたはＤＣＰ Ｄ以外のリン酸カルシウムから成るリン酸カルシウム・セメントの特性を下記の 表IVに示す。 上記のリン酸カルシウム・セメント組成は、強度が比較的低いため好ましくない ものの、硬化している。強度の若干の改良は粒子サイズ、粉末と液体の比率およ び他のパラメータの調節によるだろう。１．５mol/L Na₂HPO₄の代わりに水、塩 類液、または希リン酸を液相として使 用したとき、これらの組成物は迅速に硬化せず、例えば、２時間を要した。 一般に、好ましいセメントは、ＴＴＣＰ／リン酸二カルシウム比は１：１から 約１：４の範囲でもよいが、リン酸四カルシウムとリン酸二カルシウムの等モル 混合物からなる。ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ比が１．０であるリン酸カルシウムは、ヒ ドロキシアパタイトの化学量論を持つ。この比率が０．３３以下のとき、セメン ト硬化が起こることが、実験データからわかる。さらに、余分なＤＣＰＡが存在 することは最終生成物中の残留ＤＣＰＡに結び付かない。本生成物はアパタイト 性であり、結晶性が不十分で溶解度が大きいカルシウム不足アパタイトの可能性 が高い。このような物質は、ＴＴＣＰ／ＤＣＰＡ比１．０で、恐らく骨中でより 迅速に吸収するリン酸カルシウム・セメントによって生じる化学量論的ヒドロキ シアパタイトと違うイン・ビボ特性を有する。 本発明のセメントは、水や血液などの希釈剤と後で混合してパテにする粉末ま たは粉末混合物として、あるいは非水の増量剤、例えばグリセリンまたはプロピ レングリコールあるいはその両者を含有している予め混合されたパテとして、様 々な形でユーザーに供給することが可能である。本発明のセメントは、例えば、 注射器、経皮用具、「ガン」、カニューレ、生体適合性パケット、義歯、リーマ 、ヤスリ、あるいは当業者に明白な他の形態など、セメントを体内に導入するの に使用される機器と 一緒に、または機器内に入れて供給することが可能である。これらの形のうち任 意の形で、その１種類以上の主要成分が入っているキットによって、外科医、獣 医または歯科医が、セメントを入手できるようにすることが可能であると考えら れる。本セメントは一般に、無菌状態で供給または使用される。滅菌は、例えば 、一般的には２．５Mradの線量のγ−線によって完遂することが可能である。 本発明のセメントは、様々な医学的手技、歯科手技、獣医手技で、失われたり 欠損している骨あるいは歯牙組織の代わりに使用することが可能である。例えば 、本発明のセメントは、次のように先行技術で周知の任意のセメントの代わりに 使用することが可能である。（i）歯髄を保護するための窩洞の床およびライナ ー、（ii）露出した歯髄をキャッピングするための材料、（iii）歯周病によっ て喪失した骨無機質を補充または再生する材料、（iv）エナメル質に似た物理的 特性を持ち、エナメル質および象牙質に接着する直接充填材料（一時的のことも ある）、（ｖ）無歯患者の歯槽堤を築くためのセメント、（vi）根管用歯髄歯科 学的充填材料、（vii）保定ピンを接着するための材料、（viii）抜歯後、槽を 充填するための材料、（ix）外科的に摘出したり外傷のために失われた骨の補充 、（x）歯を移植または再植するためのセメント、（xi）歯科学および整形外科 手術におけるルーチングセメント、（xii）インベストメント鋳型材料、（ｘ iii）その付近の骨無機質を促進する材料、（xiv）軽石の代わりに使用するため の再石灰化つや出し材料、および（xv）露出した歯根表面の再石灰化および脱感 作のための歯根セメント、（xvi）整形外科プロテーゼ用セメント、（xvii）歯 牙インプラント、（xviii）皮膚を通る管、針金および他の医療機器の経皮通過 のための用具、および（xix）膿瘍によって喪失した骨のための補充材料。リン 酸カルシウム・セメントのスラリー類は骨粗鬆症によって発生した骨損傷の修復 に使用することが可能である。他の種類の再建手術および美容手術と同様に、本 発明のセメントを使用した口蓋裂および他の先天性骨格欠損の再建が企図される 。 本発明のセメント、スラリーおよびペーストに種々の添加物を含めて、それら の特性、およびそれらから作られるヒドロキシアパタイトの特性を調節すること が可能である。例えば、カルシウムおよびリン酸塩含有化合物、ならびにＣａ／ Ｐ比およびｐＨを調節するために加えることが可能な希酸に加えて、蛋白、医薬 品、支持または強化用充填剤、結晶成長調節剤、粘度調節剤、孔形成剤および他 の添加物を、本発明の範囲から外れることなく混合することが可能である。 このようにして調製された本発明のインプラントは、本発明の一部として考え られる。このようなインプラントが生骨組織と接触する場合、本発明のセメント の硬化反応から生じるヒドロキシアパタイト結晶の融合がない ため、時間が経過すると、破骨細胞が徐々にインプラントを吸収することが可能 である。しかし、本インプラントは吸収に対して十分に抵抗性であるため、破骨 細胞はインプラントを合成材料よりむしろ無秩序な骨とみなすようである。この ため、本インプラントは他のカルシウム基剤に比べてゆっくり吸収され、組み立 てられた骨は沈着された状態のままになっている。 本発明のセメント類は生体組織と完全に適合するため、生体組織が必要なとこ ろでは特に有利である。本発明のセメント類の臨床使用を次の実施例に示す。 実施例９ かなり進行した慢性洞疾患に罹病している７０才の女性患者の前頭の骨の４分 の１大が溶解した。本発明のリン酸カルシウム・セメントを、リン酸四カルシウ ム粉末とリン酸二カルシウム粉末の等モル混合物を水と混合して調製した。使用 したリン酸四カルシウムのＣａ／Ｐ比は１．９０で、実質的に無水条件下で調製 し、維持した。セメント中の粉末と水の重量比は３．５〜４．０で、それ以外の 少量の液体が創傷部位の体液によって供給された。結果として生じたセメント・ ペーストを手術中に洞欠損に合わせるように形づくり、頭蓋骨の修復に成功した 。本患者は３日以内に退院し、その後のフォローアップで洞パッチが保持され、 インプラントに置き替わる骨が着実に再生している証拠が認められた。これ以外 の患 者の骨欠損の修復において、他の類似した結果が得られた。 本発明の物質は再石灰化能を有するため、本発明の組成物をセメントとして使 用することに関する上記検討は、再石灰化剤としての使用にとって適切である。 本発明の再石灰化剤と本発明のセメントとの主な二つの違いは、粒子のサイズお よび固体と液体の比率である。セメントとして使用する場合、急速硬化および高 強度を達成するために、リン酸カルシウムを独特のサイズ（例えば、比較的大き いＴＴＣＰおよび小さいＤＣＰＡ）に粉砕するが、再石灰化剤として使用する場 合、再石灰化に影響するために、液体およびプラーク中にカルシウムイオンおよ びリン酸イオンの最適放出をもたらすサイズにまで粉砕する。加えて、セメント を調製する場合、リン酸カルシウム粒子をずっと少ない液体と結合させ、スラリ ーよりむしろペーストを生じるようにする。再石灰化能を有する口腔スラリーを 提供するために本発明の組成を使用するチュウインガムの１例を次に示す。 実施例１０ リン酸カルシウム・セメント粉末（ＴＴＣＰのＣａ／Ｐ＝１．９０；ＴＴＣＰ モル／ＤＣＰＡモル＝１．０）を、市販のガム基剤に重量濃度で５％、手混合で 混合して、再石灰化能を有するチュウインガムを作った。唾液中のカルシウム濃 度およびリン酸塩濃度およびｐＨを測 定するため、リン酸カルシウム・セメント・ガムを噛んだ被験者を２分毎に合計 １６分までサンプリングした。カルシウム濃度およびリン酸塩濃度ならびに歯牙 無機質に関する過飽和度は、７．５wt％リン酸二カルシウム二水和物を含有する 先行技術のチュウインガムによって生じるものより有意に程度が高く、長期間上 昇していた。Pickelら，”The Effects of a Chewing Gum Containing Dicalciu m Phosphate on Salivary Calcium and Phosphate．”Alabama Med．Soc．2:286 -287（1965）。同様に、本発明の組成物は、チュウインガムよりむしろ、例えば 歯磨き剤、によって供給することが可能である。 本発明の主な利益は歯科学、医学および獣医学への適用に関連すると考えられ るか、本技術を、例えば、腐蝕による大理石や他の石製品の損傷を修復するため の、工業用ヒドロキシアパタイト・セメントと共に使用することも企図する。 前述の開示は、本発明のある特定の実施態様を強調することであり、追加した 特許請求の範囲に記述されている通り、それと均等の修正または変更は全て、本 発明の精神または範囲内であることを理解すべきである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年５月８日 【補正内容】 請求の範囲 １． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物と組み合わさ れ水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムは実質的に無水条件下で調製さ れ、維持されることを特徴とするリン酸カルシウム含有組成物。 ２． 歯科修復剤、再石灰化歯磨き剤、歯科脱感作剤、組織代用前駆物質、骨セ メント生物学的インプラントまたは生体組織用接着剤として使用する請求項１に 記載の組成物。 ３． リン酸四カルシウムは、カルシウム、リンおよび酸素を含む１つ以上のソ ース物質の出発混合物であって、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混 合物から調製されることを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ４． 他のやや溶け難いリン酸カルシウムがリン酸二カルシウムであり、リン酸 四カルシウムとリン酸二カルシウムの比率が約１：１〜１：４である請求項３に 記載の組成物。 ５． 重量で約１０％までの追加的なカルシウムまたは本組成物のｐＨを変える のに十分な量のリン酸塩含有化 合物をさらに含む請求項３に記載の組成物。 ６． 蛋白、充填材料、結晶成長調節剤、粘度調節剤および孔形成剤から成るグ ループから選択される添加物をさらに含む請求項３に記載の組成物。 ７． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムは、カルシウム、リンおよび酸素を含む１つ以上のソース 物質の出発混合物であって、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物 から調製されることを特徴とするリン酸カルシウム含有組成物。 ８． 歯科修復剤、再石灰化歯磨き剤、歯科脱感作剤、組織代用前駆物質、骨セ メント生物学的インプラントまたは生体組織用接着剤として使用する請求項７に 記載の組成物。 ９． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムが、実質的に酸化カルシウムを含まないものであるリン酸 カルシウム含有組成物。 １０． リン酸四カルシウムか、粒子の少なくとも約１ ０％について１５μまたはそれ以下の平均粒子サイズを持つ、粉砕されたリン酸 四カルシウムであり、表面ヒドロキシアパタイトを実質的に含まないことを特徴 とする請求項９に記載の組成物。 １１． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロ キシアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムは、実質的に、使用する前は表面ヒドロキシアパタイトを 含まないものであるリン酸カルシウム含有組成物。 １２． 不純物の酸化カルシウムと表面ヒドロキシアパタイトの両者を実質的に 含まない、約１５μまたはそれ以下の平均粒子サイズを持つ高表面積の粉砕され たリン酸四カルシウム。 １３． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウムとを結合することからなり、リン酸四カルシウムを基剤とするリン酸 カルシウム含有組成物を調製するための方法であって、 酸化カルシウムを実質的に含まないリン酸四カルシウムを使用することを特徴 とするリン酸四カルシウムを基剤とするリン酸カルシウム含有組成物を調製する ための方法。 １４． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウムとを結合することからなり、リン酸四カルシウムを基剤とするリン酸 カルシウム含有組成物を調製するための方法であって、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウムと組み合わされ水性 媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムが実質的に無水条件下で調製し、維持 することを特徴とするリン酸四カルシウムを基剤とするリン酸カルシウム含有組 成物を調製するための方法。 １５． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウム化合物とを結合することからなり、実質的に環境温度で自己硬化する リン酸カルシウム・セメントを調製するための方法であって、 カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質の出発混合物であり、カ ルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物から調製されたリン酸四カルシ ウムを使用し、また、リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム 化合物と組み合わされて水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムを実質的 に無水条件下で調製し、維持することを特徴とするリン酸カルシウム・セメント を調製するための方法。 １６． （１）カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質の混合物で あり、カルシウムとリンの比率が２未満である混合物から調製されたリン酸四カ ルシウム、および（２）他の少なくとも１種類のやや溶け難い リン酸カルシウム化合物を備えるリン酸カルシウム含有組成物前駆物質材料のキ ット。 １７． （１）キット中に保存される前および保存中は、実質的に無水条件下で 調製され、維持されたリン酸四カルシウム、および（２）他の少なくとも１種類 のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物を備えるリン酸カルシウム含有組成物前 駆物質材料のキット。 １８． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや解けにくいリン 酸カルシウムの水性混合物を含むスラリーであって、両者のリン酸カルシウムは 、ヒドロキシアパタイトが環境温度で実質的に連続してスラリーから沈殿するよ うに、スラリー中に過剰に存在しており、 リン酸四カルシウムが、カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質 の出発混合物であり、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物から調 製されることを特徴とするスラリー。 １９． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや解けにくいリン 酸カルシウムの水性混合物を含むスラリーであって、両者のリン酸カルシウムは 、ヒドロキシアパタイトが環境温度で実質的に連続してスラリーから沈殿するよ うに、スラリー中に過剰に存在しており、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物と組み合わさ れて水性媒体と接触する前は、 リン酸四カルシウムは実質的に無水条件下で調製され、維持されることを特徴と するスラリー。 ２０． カルシウムとリンの比率が２未満であるリン酸四カルシウム成分と、他 の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物とを含み、水性媒体 と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキシアパタイトにまで自己硬化する リン酸カルシウム含有組成物。 ２１． カルシウムとリンの比率が２未満であるリン酸四カルシウム成分と、他 の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物とを結合することを 備える、環境温度で実質的に自己硬化するリン酸カルシウム・セメントを調製す るための方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０１Ｂ 25/32 9343−4Ｇ Ｃ０１Ｂ 25/32 Ｐ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムは、カルシウム、リンおよび酸素を含む１つ以上のソース 物質の出発混合物であって、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物 から調製され、また、リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム 化合物と組み合わされ水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムは実質的に 無水条件下で調製され、維持されることを特徴とするリン酸カルシウム含有組成 物。 ２． 他のやや溶け難いリン酸カルシウムがリン酸二カルシウムであり、リン酸 四カルシウムとリン酸二カルシウムの比率が約１：１〜１：４である請求項１に 記載の組成物。 ３． 重量で約１０％までの追加的なカルシウム、または、本組成物のｐＨを変 えるのに十分な量のリン酸塩含有化合物をさらに含む請求項１に記載の組成物。 ４． 蛋白、充填材料、結晶成長調節剤、粘度調節剤および孔形成剤から成るグ ループから選択される添加物をさらに含む請求項１に記載の組成物。 ５． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムは、カルシウム、リンおよび酸素を含む１つ以上のソース 物質の出発混合物であって、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物 から調製されることを特徴とするリン酸カルシウム含有組成物。 ６． 歯科修復剤、再石灰化歯磨き剤、歯科脱感作剤、組織代用前駆物質、骨セ メント生物学的インプラントまたは生体組織用接着剤として使用する請求項５に 記載の組成物。 ７． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物と組み合わさ れ水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムは実質的に無水条件下で調製さ れ、維持されることを特徴とするリン酸カルシウム含有組成物。 ８． 歯科修復剤、再石灰化歯磨き剤、歯科脱感作剤、組織代用前駆物質、骨セ メント生物学的インプラントまたは生体組織用接着剤として使用する請求項７に 記載の 組成物。 ９． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カ ルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロキ シアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムが、粒子の少なくとも約１０％について１５μまたはそれ 以下の平均粒子サイズを持つ、粉砕されたリン酸四カルシウムであり、不純物の 酸化カルシウムと表面ヒドロキシアパタイトの両者を実質的に含まないことを特 徴とするリン酸カルシウム含有組成物。 １０． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロ キシアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムが、実質的に酸化カルシウムを含まないものであるリン酸 カルシウム含有組成物。 １１． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウム化合物を含み、水性媒体と接触したとき、環境温度で実質的にヒドロ キシアパタイトにまで自己硬化するリン酸カルシウム含有組成物であって、 リン酸四カルシウムは、実質的に、使用する前は表面ヒドロキシアパタイトを 含まないものであるリン酸カル シウム含有組成物。 １２． 不純物の酸化カルシウムと表面ヒドロキシアパタイトの両者を実質的に 含まない、約１５μまたはそれ以下の平均粒子サイズを持つ高表面積の粉砕され たリン酸四カルシウム。 １３． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウムとを結合することからなり、リン酸四カルシウムを基剤とするリン酸 カルシウム含有組成物を調製するための改良法であって、 酸化カルシウムを実質的に含まないリン酸四カルシウムを使用することを特徴 とするリン酸四カルシウムを基剤とするリン酸カルシウム含有組成物を調製する ための改良法。 １４． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウムとを結合することからなり、リン酸四カルシウムを基剤とするリン酸 カルシウム含有組成物を調製するための改良法であって、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウムと組み合わされ水性 媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムが実質的に無水条件下で調製され、維 持されることを特徴とするリン酸四カルシウムを基剤とするリン酸カルシウム含 有組成物を調製するための改良法。 １５． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸 カルシウム化合物とを結合することからなり、実質的に環境温度で自己硬化する リン酸 カルシウム・セメントを調製するための改良法であって、 カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質の出発混合物であり、カ ルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物から調製されたリン酸四カルシ ウムを使用し、また、リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム 化合物と組み合わされて水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムを実質的 に無水条件下で調製し、維持することを特徴とするリン酸カルシウム・セメント を調製するための改良法。 １６． （１）カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質の混合物で あり、カルシウムとリンの比率が２未満である混合物から調製されたリン酸四カ ルシウム、および（２）他の少なくとも１種類のやや溶け難いリン酸カルシウム 化合物を備えるリン酸カルシウム含有組成物前駆物質材料のキット。 １７． （１）キット中に保存される前および保存中は、実質的に無水条件下で 調製され、維持されたリン酸四カルシウム、および（２）他の少なくとも１種類 のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物を備えるリン酸カルシウム含有組成物前 駆物質材料のキット。 １８． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや解けにくいリン 酸カルシウムの水性混合物を含むスラリーであって、両者のリン酸カルシウムは 、ヒドロキシアパタイトが環境温度で実質的に連続してスラリーから沈殿するよ うに、スラリー中に過剰に存在してお り、 リン酸四カルシウムが、カルシウム、リンおよび酸素の１つ以上のソース物質 の出発混合物であり、カルシウムとリンの比率が２未満である出発混合物から調 製されることを特徴とするスラリー。 １９． リン酸四カルシウムおよび他の少なくとも１種類のやや解けにくいリン 酸カルシウムの水性混合物を含むスラリーであって、両者のリン酸カルシウムは 、ヒドロキシアパタイトが環境温度で実質的に連続してスラリーから沈殿するよ うに、スラリー中に過剰に存在しており、 リン酸四カルシウムが他のやや溶け難いリン酸カルシウム化合物と組み合わさ れて水性媒体と接触する前は、リン酸四カルシウムは実質的に無水条件下で調製 され、維持されることを特徴とするスラリー。