JP2022500447A - 複数の金属イオン源を有する歯科用および医療用組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、医療および歯科使用のための複数の金属イオン、例えばCa2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+の制御放出のための源としての、ストロンチウム−アケルマナイト(Sr2MgSi2O7)、アケルマナイト(Ca2MgSi2O7)、バグダダイト(Ca3ZrSi2O9)、ハーディストナイト(Ca2ZnSi2O7)などのダブルシリカ四面体構造を有する、多粒子結晶性複金属ケイ酸塩のバイオセラミック組成物を提供する。本開示はまた、例えば、骨組織を含む組織再生における本開示の組成物の医療および歯科使用を含む。【選択図】図1
Description
本発明は医学および歯学の分野に存する。
う蝕は、歯科組織の破壊をもたらす細菌によって引き起こされる過程であり、適時に処置されない場合、歯科要素の喪失をもたらす可能性がある。一旦発生すると、その進行は3段階に分けることができる。第1段階において、う蝕は、歯のエナメル質にのみ到達する。第2段階において、う蝕が深くなり、象牙質に侵入する。第3段階において、う蝕は根管に到達する。第2段階においておよび主として第3段階において、歯痛は、細菌の侵襲によって引き起こされる炎症過程により主に生じる。
う蝕過程を予防し、正常な歯の機能を取り戻すために、様々な材料を使用する様々な技術および手順がう蝕の処置に用いられる。う蝕診断後、第1の工程は、う蝕組織の全体的または部分的除去であり、次いで、歯髄(動脈、静脈および神経)の保護、および歯の根治的回復の工程が続く。歯の回復には2つの材料が用いられる。中間回復材と呼ばれる第1の材料は、内部に用いられ、歯髄を保護する生物学的特性を有し、根治的回復材と呼ばれる第2の材料は、外部に用いられ、歯の外形を回復する。最終回復材が、歯髄を保護する生物学的特性を有さないことに加えて、通常歯髄侵襲性であるため、最終回復材の前の中間回復材での歯髄の保護が必要とされる。これらの中間材は、歯髄および残りの象牙質の修復を促進する生体活性能力を有することに加えて、高いpHによって、細菌の増殖にとって過酷な環境を作り出す能力を有することが望ましい。
最終回復材または根管充填材として一般に用いられる製品の中には、水酸化カルシウムおよびグラスアイオノマーセメントがあるが、近年では、生体活性評価方法の進展によって、処置におけるこれらの材料の有効性がこれらの特性により影響を受けることが公知である。一部の研究では、乳歯または永久歯における間接覆髄処置(Marchi JJ、de Araujo FB、Froner AM、Straffon LH、Nor JE(2006)「Indirect pulp capping in the primary dentition:a 4−year follow−up study」Journal of Clinical and Pediatric Dentistry 31、68〜71;Baratieri LN、Machado A、Van Noort R、Ritter AV、Baratieri NMM(2002)「Effect of pulp protection technique on the clinical performance of amalgam restorations:three−year results」Operative Dentistry 27、319〜24)については、例えば、う蝕病変における水酸化カルシウムまたはグラスアイオノマーベースのセメント使用時の生体活性効果が非常に低く、ワックスなどの不活性材料に等しいことが実証された(Corralo DJ、Maltz M(2013)「Clinical and ultrastructural effects of different liners/restorative materials on deep carious dentin:A randomized clinical trial.」Caries Research 47、243〜50)。
バイオセラミックスは、その表面化学反応性に基づき生体不活性材料、生体活性材料または生体吸収性材料に分類できる(Heness G、Ben−Nissan B(2004).Innovative bioceramics.Materials Forum、27、104〜14;10)。生体活性材料は、生きている組織と化学結合を形成できる材料である。骨置換材料の文脈において、材料の生体活性は、生体体液に浸漬した後、その表面でのアパタイト層の形成を誘導するその能力により一般に特徴づけられる(Hench LL、Splinter RJ、Allen W、Greenlee T(2004)「Bonding mechanisms at the interface of ceramic prosthetic materials.」Journal of Biomedical Materials Research、5、117〜141)。
体液と接触したときの最大の生化学的および生物学的慣性の基準に主として基づく、1950年代の生体材料(埋入可能な材料の第一世代)の予備定義の後、1969年のLarry L.Henchによる生体活性ガラスの発見は、生体活性を呈する最初の無機材料であり、その時点でインプラントに用いられていた材料に代わるものであった。
これらの生体活性ガラスの主な生体活性的特徴のうちの1つは、骨のミネラル相に類似したその表面での炭酸ヒドロキシアパタイト層の形成を誘導できる、その組成物中に存在するCaおよびSiイオンの活性に基づくものであった(Baino F、Hamzehlou S、Kargozar S(2018)「Bioactive Glasses:Where Are We and Where Are We Going?」Journal of Functional Biomaterials 9、25)。
生体活性ガラスの第二世代は、これらが埋入された組織と強く安定した組織−インプラント結合を形成することにより、生体系の好ましい応答を促進でき、生体適合性の概念が拡張された(Fiume E、Barberi J、Verne E、Baino F(2018)「Bioactive Glasses:From Parent 45S5 Composition to Scaffold−Assisted Tissue−Healing Therapies.」Journal of Functional Biomaterials 9、24)。
80年代、生体活性ガラスが、粒子の形態で用いられた場合、再生を促進し、骨形成過程である骨組織発生を刺激することができることが発見された。その後、組成物中に存在し、生体活性ガラスの溶解中に放出される金属イオンが、成長因子および細胞分化の刺激に関与することが発見された(Hench LLおよびJones JR(2015)「Bioactive Glasses:Frontiers and Challenges.」Frontiers in Bioengineering and Biotechnology 3、194)。
高い生体活性にもかかわらず、生体活性ガラスは、高い脆性、低い曲げ強さ、低い固着性、取り扱いの難しさ、低い粘着性および高い溶解度を含む、多数の物理的および化学的欠点と共に、非晶質の非結晶構造を有する。生体活性ガラスの使用に関して見出された方法の1つは足場の形態での方法であり、これはその臨床用途を制限する(Wu CおよびChang J(2013)「A review of bioactive silicate ceramics.」Biomedical Materials 8、032001)。
60年代後半、主としてセラミック材料が低い溶解度および良好な機械的強度を呈するため、生体活性ガラスの代替物として生物医学的用途に様々なセラミック材料を使用することに関心が集まった。しばらくして、これらの材料はバイオセラミックスと表わされた(Dorozhkin SV(2010)「Calcium Orthophosphates as Bioceramics:State of the Art.」Journal of Functional Biomaterials、1、22〜107)。
過去数年間にわたって、生体活性の増加を主な目的として、水酸化カルシウムおよびグラスアイオノマーセメントの代用になるこれらの新しいバイオセラミックスベースの新しい歯科用組成物が提案されてきた。これらの新しいバイオセラミックスの中には、ケイ酸カルシウムベースのセメントの類があり、これはカルシウムの代替源として提示されるセラミックスであり、粉末/液体の形態でまたは非水性ペーストの形態で利用できる。
研究では、イオン放出速度とバイオセラミックスの生体活性との間の関連性が示された。カルシウムに富む組成物は、Ca2+イオンをより速く放出し、その表面でのアパタイトヒドロキシド層の形成を促進するため、より魅力的と思われ得るが、カルシウムは、セラミックスが生体活性を有するのに必須の組成物中の元素であるとは思われない。この事実は、カルシウムを含まない材料であっても、分解性で生体活性があるナノ構造フォルステライトで証明される(Kharaziha M、Fathi MH(2009)「Synthesis and characterization of bioactive forsterite nanopowder.」Ceramics International、35、2449〜2454)。したがって、ケイ酸カルシウムベースのバイオセラミック組成物は、カルシウムイオンを放出する能力を有するが、より高い生体活性に必須であり、完全な再生および修復を誘導できる他の金属イオン(Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+)を供給しない。金属イオンが、骨形成の刺激に加えて、細胞修復および再生に関連する無数の過程において重要な役割を果たすことが証明された(Mohammadi H、Hafezi M、Nezafati N、Heasarki S、Nadernezhad A、Ghazanfari SMH、Sepantafar M(2014)「Bioinorganics in Bioactive Calcium Silicate Ceramics for Bone Tissue Repair:Bioactivity and Biological Properties.」Journal Ceramic and Science Technology 5、1〜12)。この生体活性の過程は、セラミックを取り囲む生理的環境と共にセラミックの界面での金属イオン交換率と直接相関し、したがって、セラミック表面でシリカに富む層の形成を誘導できる(Iwata NY、Lee GH、Tokuoka Y、Kawashima N(2004)「Sintering behavior and apatite formation of diopside prepared by coprecipitation process.」Colloids and Surfaces B、34、239〜245)。
歯学において、再生は、生理的象牙質の形成として定義されるが、修復は、組織学的レベルで天然の歯髄−象牙質複合体に類似する、期待される生理的機能を有する新しい組織の形成である(Smith AJ、Duncan HF、Diogenes A、Simon S、Cooper PR(2016)「Exploiting the bioactive properties of the dentin−pulp complex in regenerative endodontics.」Journal of Endodontics 42、47〜56)。歯科手順の主な目標のうちの1つは、損傷により失われた組織の完全な再生であるが、現在市販されているバイオセラミック組成物が組織の再生および修復を著しく刺激できる可能性は低い。
研究では、カルシウム(Ca2+)、ケイ素(Si4+)、ストロンチウム(Sr2+)、亜鉛(Zn2+)、ホウ素(B3+)、バナジウム(V3+)、コバルト(Co2+)、マグネシウム(Mg2+)およびジルコニウム(Zr4+)などの金属イオンが、骨の代謝に関わり、骨組織の成長および石灰化に関与する血管新生において生理的役割を果たすことが示された。金属イオンは、酵素補因子として作用し、したがって細胞シグナル伝達経路に影響を与え、組織形成中に起こる作用を刺激する。これらの作用により、金属イオンは、再生および修復を促進することによって、硬および軟組織工学分野において、治療剤としての使用に魅力的なものとなる(Hoppe A、Guldal NS、Boccaccini AR(2011)、「A review of the biological response to ionic dissolution products from bioactive glasses and glass−ceramics.」Biomaterials 32、2757〜2774)。
生体活性特性を有する、すなわち、金属イオンを放出する能力を有するバイオセラミックセメントは、米国特許第5,415,547号においてTorabinejadにより最初に報告され、ここでは三酸化ミネラル凝集体(MTA)として公知の歯科構造用のポルトランドセメントベースの回復材が提案された。該製品は、水酸化カルシウムよりも可溶性が低いケイ酸カルシウムをカルシウムイオン源として使用するが、該製品は実質的には放射線不透過剤と共に添加される粉末形態のポルトランドセメントであるため、物理化学的特性が低い。これらは、ある程度の生体活性を有する材料と考えられ、その分解生成物は炎症反応を誘発しないが、ケイ酸カルシウムベースのセメントは、その物理的および生物学的特性に関連する多数の欠点を示し、この欠点には、耐荷重用途に不適切なものにする低い機械的強度、および、細胞生存率に有害なものとなり、その生物学的用途が長期的に制限される、周辺環境において高アルカリ条件に導く低い化学安定性(高い分解率)が含まれる。文献において、主に不十分な取り扱い特性によるMTAの使用の難しさについて多数の報告を見出すことができる。
米国特許出願第2003/0159618号において、Primusは、鉄の存在なしに、さらにポルトランドセメントの組成に基づいて、白の歯科用セメントを製造する方法を開示した。この方法では、回復のための歯科用セメントとして使用できる材料が得られる。しかし、この方法では、鉄含有量が低減されただけで、これらの材料の物理的および生物学的特性は改善されなかった。
米国特許第8,475,811号において、Yangは、歯科および整形外科用途のための水硬性セメント製剤を開発した。米国特許第8,475,811号では、ケイ酸カルシウムおよび無水担体液の存在により生理的媒体の湿度で硬化する能力を有する予混合ペーストを得ることに充填が置かれた。Yangにより開発された製剤において、硬化機構は、ケイ酸三カルシウム(Ca3SiO5)およびケイ酸二カルシウム(Ca2SiO4)相の水和により生じ、これは、生理的環境の湿度と接触すると、水和し、水酸化カルシウム相(Ca(OH)2)およびCSHとして公知のケイ酸水和物ゲル相(3CaO2SiO2.3H2O)の2つの新しい相を形成する。媒体飽和による水酸化カルシウムプレートとのこのC−H−S相の絡み合いは、粒子の流動性を低下させ、材料の硬化を促進する。ケイ酸三カルシウム(Ca3SiO5)およびケイ酸二カルシウムの水和反応は、以下の式:
2Ca3SiO5+6H2O→3CaO.2SiO2.3H2O+3Ca(OH)2
2Ca2SiO4+4H2O→3CaO.SiO2.3H2O+Ca(OH)2
に従って行われる。
2Ca3SiO5+6H2O→3CaO.2SiO2.3H2O+3Ca(OH)2
2Ca2SiO4+4H2O→3CaO.SiO2.3H2O+Ca(OH)2
に従って行われる。
単一の注入可能なケイ酸カルシウムペーストにより、MTA(粉末/液体)の取り扱いの問題が解決されたにもかかわらず、Yangのすぐに使用できるセメントでは、MTA生体活性を改善するためのさらなる金属イオンが供給されず、いずれの製剤も、唯一のカルシウムイオン源として、ケイ酸カルシウムを有していた。
米国特許第8,765,163B2号において、Zreiqatは、新しい生体適合性材料を開示し、これは亜鉛およびケイ酸カルシウムであると記載されている。材料は、骨組織を含む再生組織において用いられように開発された。提案された材料は、埋入可能な医療用デバイスの長期安定性を改善するためにコーティングとして用いられることについても記載された。Zreiqatにより記載された材料は、ゾル−ゲル合成によりSr、MgまたはBaで修飾されるハーディストナイト(Ca2ZnSi2O7)を指す。修飾後、ハーディストナイトは、ストロンチウム、亜鉛を含有し、以下の式Sr0.1Ca1.2ZnSi2O7を有する新しいケイ酸カルシウム構造に変換される。Zreigatの開示は、具体的には、インプラントのタイプの中でも特に、3D、整形外科、歯科、脊椎、頭蓋顔面再建、歯槽提増大術および軟骨再生補綴などのインプラントとして用いられる材料に関する。埋入可能な医療用デバイスは、カルシウムに加えて他の金属イオンの存在により、良好な生体活性を示すが、これは、回復材および/またはシーリング材としての使用を不可能にするデバイスの形態でしか提供されなかった。したがって、炎症性歯髄を有する重要な永久歯における根尖形成の誘導(アペキソゲネーシス)または不完全に形成された根および壊死歯髄を有する若年歯における硬組織のアピカルバリアの形成(アペキシフィケーション)などの特定の状況において、これらの焼結部品またはインプラントを使用することはできない。
したがって、取り扱いおよび硬化時間の適切な物理化学的特性に加えて、生物学的応答の増加を伴う回復材および/または歯根シーリング材としてのその使用を可能にする所望の生体活性を有する医療用および歯科用組成物の開発が必要とされている(Da Rosa WLO、Cocco AR、Silva TMら(2018)「Current trends and future perspectives of dental pulp capping materials:a systematic review.」Journal of Biomedical Materials Research.Part B、Applied biomaterials 106、1358〜1368)。既存のバイオセラミック組成物が、その生物学的可能性を考慮して開発されていないため、現在、医学および歯学分野において、良好な生体活性特性を有する材料を得るおよび開発するにはかなりの努力を要する(Sadaghiani L、Gleeson HB、Youde S、Waddington RJ、Lynch CD、Sloan AJ(2016)「Growth factor liberation and DPSC response following dentine conditioning.」Journal of Dental Research 95、1298〜1307)。
医療用および歯科用インプラントの製造における複数の金属イオンのケイ酸塩の使用は、当技術分野で公知である。いくつかの参考文献は、ケイ酸塩で製造された焼結形態の部品またはインプラントの生理的および回復的な側面での、このようなケイ酸塩を含有する骨用または歯科用インプラントの使用の明白な効果を報告している。
しかし、特定の状況下、とりわけ、患部の医療または歯科適用部位における完全な充填のために材料の流れが必要とされる状況下、例えば、歯内充填、または歯の根もしくは骨折した骨の対向面の再吸収、あるいはインプラントによる骨または歯の間の空隙の充填において、これらの焼結部品またはインプラントは使用できない。
本開示は、非晶質組成の生体活性ガラスの構造上の問題を解決し、かつ完全な充填のために材料の流れに依存する状況下で、バイオセラミック組成物に先行技術との顕著な違いを与え、生体活性を増加させることにより、先行技術に記載のバイオセラミックスと比較して生体活性を改善する。
本開示は、多粒子結晶性複金属ケイ酸塩を含む、医療および歯科使用のためのバイオセラミック組成物を提供する。いくつかの実施形態において、多粒子結晶性複金属ケイ酸塩は、ソロケイ酸塩である。いくつかの実施形態において、ソロケイ酸塩はストロンチウム−アケルマナイト(Sr2MgSi2O7)、アケルマナイト(Ca2MgSi2O7)、バグダダイト(Ca3ZrSi2O9)、ハーディストナイト(Ca2ZnSi2O7)またはこれらの組合せである。
本発明者らは、多粒子結晶性複金属ケイ酸塩を、歯科用または骨用セメント製剤に組み込むことができるだけでなく、適用領域周辺での溶解速度およびpHが生理的に許容されることを検証した。本発明者らはまた、特定の複数のケイ酸塩が、多粒子形態である場合、窩洞または適用箇所において構造化特性を有することも検証した。
本開示は、生体活性を促進するための、Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+、Zn2+などの金属イオン源として多粒子結晶性複金属ケイ酸塩を含む、粉末/液体またはペースト形態のバイオセラミック組成物を提供する。開示された組成物は、医療および歯科用途において、例えば、骨組織を含む、組織再生における使用のために用いられ得る。しかし、該組成物が、これらの特定の用途に限定されないことが認識される。
結晶性複金属ケイ酸塩は、酸素イオンが結合し、したがって6の負の電荷(−6)を有するアニオン性基(Si2O7)6−の2つの四面体の結晶構造を有するケイ酸塩材料である。この結晶構造は砂時計の形状を有し、中心の酸素イオンが、2/7のケイ素/酸素比でダブルの四面体に共有され、そして、ダブルの四面体は、その組成中に存在する様々な金属カチオンにより一緒に結合される。前記構造を有する化合物は、ソロケイ酸塩と命名される。
ソロケイ酸塩の構造は、ケイ酸三カルシウム(Ca3SiO5)およびケイ酸二カルシウム(Ca2SiO4)などのネソケイ酸塩と比較すると、結晶構造および化学組成において違いを示す。ネソケイ酸塩は、分離したシリカ四面体(SiO4)4−の結晶構造を有し、これは、単一の金属イオンCa2+により結合される。ソロケイ酸塩の結晶構造は、共有結合(Si−O)を介して共有酸素原子によりつながれた2つのシリカ四面体(Si2O7)6−からなり、これらのダブルのシリカ四面体は、Ca2+、Mg2+、Zr4+、Zn2+およびSr2+から選択される2つの金属イオンにより結合される。
ソロケイ酸塩は、その結晶構造および化学組成により、生体活性に関して独特の特性を有する。その2つのシリカ四面体は、ソロケイ酸塩に低い溶解度を付与し、一定かつバランスの取れた方法でその複数の金属イオンが放出されると、骨芽細胞、歯髄細胞、骨髄間質細胞、脂肪組織由来の幹細胞、線維芽細胞および歯根膜細胞の骨原性分化を促進でき(Hoppe A、Guldal NS、Boccaccini AR(2011)、「A review of the biological response to ionic dissolution products from bioactive glasses and glass−ceramics.」Biomaterials 32、2757〜2774)、またin vivo骨再生を促進できる。
さらに、ソロケイ酸塩は比較的広範囲の化学組成を有し、その物理的、化学的および生物学的特性は、用いられる金属イオンのタイプに従って組織再生要件を満たすように最適化され得る。
好適な結晶性複金属ケイ酸塩の例としては、ストロンチウム−アケルマナイト(Sr2MgSi2O7)、アケルマナイト(Ca2MgSi2O7)、バグダダイト(Ca3ZrSi2O9)およびハーディストナイト(Ca2ZnSi2O7)などのソロケイ酸塩の群の化合物がある。
本明細書に記載のバイオセラミック組成物の構造化機構は、水和されるとC−S−H相を形成するケイ酸カルシウムベースの組成物と異なる。本明細書に記載のバイオセラミック組成物が水と接触すると、バイオセラミック組成物中に存在する硫酸カルシウム半水和物(CaSO4.1/2H2O)は溶解して二水和物(CaSO4.2H2O)になり、これは、可溶性が低く、生理的環境において飽和が生じ、結果的に針状結晶に沈殿する。これらの針状硫酸カルシウム二水和物(CaSO4.2H2O)と含水ソロケイ酸塩結晶(M1.M2.Si2O7.H2O)とのインブリケーションは、本明細書に記載のバイオセラミック組成物に粘着性および機械的強度を付与すると同時に、成長結晶間での相互作用により、小さな望ましい拡張が生じ、反応機構は以下の式:
M1M2Si2O7+(CaSO4.1/2H2O)+H2O→M1.M2.Si2O7.H2O+CaSO4.2H2O
+加熱
(式中、M1およびM2はCa2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+およびZn2+から独立に選択される)
で示され得る。
M1M2Si2O7+(CaSO4.1/2H2O)+H2O→M1.M2.Si2O7.H2O+CaSO4.2H2O
+加熱
(式中、M1およびM2はCa2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+およびZn2+から独立に選択される)
で示され得る。
本明細書に開示されるバイオセラミック組成物は、体液と接触すると、金属イオン(M+=Ca2+、Mg2+、Zr4+、Sr2+またはZn2+)を放出し、これは、ケイ素−酸素−金属(Si−O−M+)結合の切断によりH+と交換される。次いで、これらのH+イオンは、ケイ酸塩(Si2O7)6−に結合し、シラノールとして公知のシリカに富む非晶質コロイド層(Si−OH)を形成し、反応は、以下の式:
Si−O−M++H++OH−→Si−OH+M+(水溶液)+OH−
で示される。
Si−O−M++H++OH−→Si−OH+M+(水溶液)+OH−
で示される。
シラノール基の形成後、溶液のpHは、材料の表面で上昇し、その凝縮および再重合が生じて、以下の式:
Si−OH+Si−OH→Si−O−Si+H2O
で示される反応に従ってバイオセラミック組成物の表面でシリカゲル層が形成される。
Si−OH+Si−OH→Si−O−Si+H2O
で示される反応に従ってバイオセラミック組成物の表面でシリカゲル層が形成される。
これらの初期工程の結果として、本明細書に開示されるバイオセラミック組成物の表面は、アルカリpHおよび複数の金属イオンの十分な濃度を示し、化学的にバランスの取れた環境における金属イオンのこの一定の放出は、酵素変化を可能にし、これは、細胞分化、したがって、組織形成に影響および刺激を与え、患部の修復および再生、より具体的には組織−骨および象牙質−歯髄複合体の修復および再生が促進される。
一実施形態において、バイオセラミック組成物は、粉末相および水性液体担体の形態で利用できる。
一実施形態において、バイオセラミック組成物は、非水性ペーストの形態で利用できる。
さらなる態様において、バイオセラミック組成物は、放射線不透過性、すなわち、放射線検査で用いられるX線を反射する材料の能力を示す。この特徴は、歯科および医療分野内で用いられる材料に非常に重要である。この特徴を材料に付与するために、これらに限定されないが、とりわけバリウム、ジルコニウム、ビスマス、タンタル、チタン、タングステンの誘導体などの、様々な放射線不透過剤が、粉末形態とペースト形態の両方に用いられ得る。好適な放射線不透過剤の例としては、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、酸化ビスマス、酸化タンタル、酸化チタンおよびタングステン酸カルシウムがある。一実施形態において、放射線不透過剤はタングステン酸カルシウムである。
さらなる態様において、バイオセラミック組成物は硬化剤を含む。この硬化を組成物に付与するために、酢酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硫酸カリウムまたはこれらの組合せなどの様々な硬化剤が、粉末形態とペースト形態の両方に用いられ得る。一実施形態において、好適な硬化剤は、硫酸カルシウムおよび硫酸カリウムである。
いくつかの実施形態において、水は組成物の液相の担体として用いられる。
さらなる態様において、バイオセラミック組成物は、促進剤を含む。この特徴を材料に付与するために、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、ギ酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸またはこれらの組合せから選択される少なくとも1つを含む、様々な促進剤が水性液体担体で用いられ得る。
例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールまたはこれらの組合せ由来の材料のうちの少なくとも1つなど、組成物の好適な可塑剤が液相で用いられ得る。
非水性ペーストの形態の組成物の好適な非水性液体担体は、グリコール類のメンバー、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコールまたはこれらの組合せであり得る。
本明細書に開示されるバイオセラミック組成物はまた、レオロジー調整のためにペーストに組み込まれるレオロジー制御剤を含み得る。好適なレオロジー制御剤は、ミクロおよびナノサイズの無機粒子の様々な酸化ケイ素の群、例えば、親水性発熱性シリカ、酸化ケイ素、ヒュームドシリカまたはこれらの組合せから選択され得る。
一実施形態において、バイオセラミック組成物は、粉末相および水性液体担体を有し、固相は、20〜90重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩、10〜50重量%の放射線不透過剤、1〜20重量%の硬化剤を含み、水性液体担体は、50〜98重量%のビヒクル、2〜30重量%の促進剤、および0.5〜10重量%の可塑剤を含む。一実施形態において、固相は40〜70重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩、20〜40重量%の放射線不透過剤、2〜10重量%の硬化剤を含み、水性液体担体は、70〜85重量%のビヒクル、5〜20重量%の促進剤、1〜5重量%の可塑剤を含む。
一実施形態において、非水性ペースト形態のバイオセラミック組成物は、10〜60重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩、30〜70重量%の放射線不透過剤、1〜20重量%の硬化剤、0.5〜10重量%のレオロジー制御剤、および20〜60重量%の非水性液体担体を含む。一実施形態において、バイオセラミック組成物は、20〜40重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩、20〜40重量%の放射線不透過剤、2〜10重量%の硬化剤、1〜5重量%のレオロジー制御剤、および20〜40重量%の非水性液体担体を含む。
さらなる実施形態において、本発明は、本発明のバイオセラミック組成物を、修復されるべき組織に配置することを含む、組織再生を誘導する方法を提供する。
本開示はまた、歯科および医療用途のための、例えば、骨組織を含む組織再生における使用のための開示されたバイオセラミック組成物の使用を含む。
本発明の特定の説明は、以下の実施例に示される。しかし、実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示するものであり、したがって、その範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
(実施例1)
粉末/液体形態のバイオセラミック組成物の調製
表1に記載のバイオセラミック組成物1および2において、まず固形成分を、ソロケイ酸塩、放射線不透過剤および硬化剤の順序で、完全に均質化されるまで遊星型ミキサーを400rpm未満の速度で約30分間使用して、粉末形態に調製した。機械式撹拌機を用いて水性液体担体を調製し、成分を水、促進剤および可塑剤の順序で800rpm未満の速度で完全に均質化するまで約60分間添加した。
粉末/液体形態のバイオセラミック組成物の調製
表1に記載のバイオセラミック組成物1および2において、まず固形成分を、ソロケイ酸塩、放射線不透過剤および硬化剤の順序で、完全に均質化されるまで遊星型ミキサーを400rpm未満の速度で約30分間使用して、粉末形態に調製した。機械式撹拌機を用いて水性液体担体を調製し、成分を水、促進剤および可塑剤の順序で800rpm未満の速度で完全に均質化するまで約60分間添加した。
(実施例2)
非水性ペースト形態のバイオセラミック組成物の調製
液体成分(担体)と固形成分とを、ソロケイ酸塩、放射線不透過剤、レオロジー制御剤および硬化剤の順序で、機械式撹拌機で500rpm未満の速度で完全に均質化するまで約45分間混合することにより、以下の表2のバイオセラミック組成物を調製した。
非水性ペースト形態のバイオセラミック組成物の調製
液体成分(担体)と固形成分とを、ソロケイ酸塩、放射線不透過剤、レオロジー制御剤および硬化剤の順序で、機械式撹拌機で500rpm未満の速度で完全に均質化するまで約45分間混合することにより、以下の表2のバイオセラミック組成物を調製した。
(実施例3)
バイオセラミック組成物の物理化学的特性評価
ソロケイ酸塩成分を、成分相を同定するためにX線回折で、かつ、その粒度分布を同定するためにレーザー回折で、特性評価した。図1はX線回折パターンを示しており、Ca2MgSi2O7結晶相の存在によるアケルマナイトソロケイ酸塩の特性ピークの同定を示している。図2は、1.58μm未満のd50を有するアケルマナイト相の粒度分布を示している。
バイオセラミック組成物の物理化学的特性評価
ソロケイ酸塩成分を、成分相を同定するためにX線回折で、かつ、その粒度分布を同定するためにレーザー回折で、特性評価した。図1はX線回折パターンを示しており、Ca2MgSi2O7結晶相の存在によるアケルマナイトソロケイ酸塩の特性ピークの同定を示している。図2は、1.58μm未満のd50を有するアケルマナイト相の粒度分布を示している。
バイオセラミック組成物1〜6の物理化学的特性評価をISO6876:2012−歯科用根管シーリング材に従って行った。硬化時間の決定のために、実施例1および2に記載の各組成物の3つの試片を生成して、37±1℃および95±5%の気候室で維持した。試料調製の10分後、これらに、ギルモア針を用いて跡を付けた。試料の生成開始から、材料の表面のいずれかのタイプの針跡をもはや可視化できなくなった時点までに経過した時間を記録した(図3A〜C)。硬化時間の結果を表3に示す。
溶解度試験のために、実施例01および02に記載の直径20mmおよび高さ1.5mmの各組成物を含む2つの試片を調製した。これらの試料を、ペトリ皿の蒸留水中で37℃で24時間維持した。この期間後、試料を伴う水を濾紙で濾過し、第2のペトリ皿に回収した(初期質量)。このプレートを、加熱マッフル炉内で100℃で維持し、水を完全に蒸発させた。溶解度を、ペトリ皿の初期質量と最終質量との間の差により決定した(図4A〜C)。結果を表3に示す。
実施例1および2に記載の各バイオセラミック組成物1〜4の3つの試料を用いて、流れを決定した。40mm(高さ)×40mm(幅)×5mm(厚さ)の寸法を有する2枚のガラスプレートを使用した。目盛付きシリンジを用いて、0.050±0.005mlの各試料を一方のガラスプレートに配置した。試料調製の開始から180秒後、他方のガラスプレートおよび100gの重りを材料上に配置した。試験開始の10分後、重りを除去し、バイオセラミック組成物により形成されたディスクの最大径および最小径を測定した(図5A〜C)。流れの結果を表3に示す。
実施例1および2のバイオセラミック組成物1〜6の放射線不透過性を決定するために、直径10mmおよび高さ1.00±0.01mmの試片を生成した。光学密度の比較のために、試料をアルミニウムスケール(1〜7mm Al)に近接して配置した。X線エミッタと共にデジタルセンサーを使用して、画像をキャプチャした(図6A〜C)。放射線不透過性の結果を表3に示す。
厚さ5mmおよび約200mm2の接触面を有する2枚の平坦な正方形ガラスプレートの間に材料を塗布することにより、実施例1および2のバイオセラミック組成物1〜4の膜厚を決定した。材料の塗布から3分後、該セットに150Nの荷重を加えて、膜厚をマイクロメーターで測定した(図7A〜C)。このアッセイを組成物ごとに3回繰り返した。膜厚の結果を表3に示す。
誘導結合プラズマ発光分光分析(ICP−AES)により、バイオセラミック組成物1〜6からのイオン放出を決定した。試料を実施例1および2に記載の手順に従って調製した。調製した試料のディスクをpH7.25の擬似体液(SBF)溶液30mL中で37℃で維持し、1、3、5、7、10および20日目に評価した。SBFからのイオンの濃度は、Kokuboによりヒト血漿中に見出されたものに類似していた(Kokubo T(1990)「Surface chemistry of bioactive glass−ceramics」Journal of Non−Crystalline Solids 120、138〜151)。溶液のアリコートを1、3、5、10および20日目に回収し、溶液中のイオン(Ca2+、Mg2+、Zr4+、Zn2+、Si4+)の濃度を、表4に示すようにICP−AESにより決定した。得られた溶液のpH変動も、デジタルpHメーターで決定した。結果を表4に示す。
(実施例4)
ヒドロキシアパタイト形成を決定するためのアッセイ
バイオセラミック組成物によるヒドロキシアパタイト形成能を評価するために、1.5μmの平均粒径を有する試料を擬似体液(SBF)溶液pH7.25中で37℃で貯蔵し、1.5mg/mLの質量/体積比を用いて1、3、5、7、10および20日目に評価した。20日後、ディスクを水で洗浄し、60℃で乾燥した。エネルギー分散型X線蛍光分析法により、ヒドロキシアパタイトの量を試料中のリン(P)含有量により決定した。質量パーセント測定値は、ヒドロキシアパタイト形成に関連している。結果を表5に示す。
ヒドロキシアパタイト形成を決定するためのアッセイ
バイオセラミック組成物によるヒドロキシアパタイト形成能を評価するために、1.5μmの平均粒径を有する試料を擬似体液(SBF)溶液pH7.25中で37℃で貯蔵し、1.5mg/mLの質量/体積比を用いて1、3、5、7、10および20日目に評価した。20日後、ディスクを水で洗浄し、60℃で乾燥した。エネルギー分散型X線蛍光分析法により、ヒドロキシアパタイトの量を試料中のリン(P)含有量により決定した。質量パーセント測定値は、ヒドロキシアパタイト形成に関連している。結果を表5に示す。
いくつかの実施形態が本明細書に示され、記載されているが、当業者は修正および変更が、上記教示を考慮して可能であることを認識するであろう。
(実施例6)
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞生存率
72時間の発色指示薬3−(4,5−ジメチル−チアゾール)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを用いて、バイオセラミック組成物への暴露後の生細胞数または細胞生存率を決定した。
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞生存率
72時間の発色指示薬3−(4,5−ジメチル−チアゾール)−2,5−ジフェニル−テトラゾリウムブロミド(MTT)アッセイを用いて、バイオセラミック組成物への暴露後の生細胞数または細胞生存率を決定した。
インキュベーション後に観察された細胞生存率を対照(セメントなし)および市販の樹脂シーラー(CC1)と比較すると、対照は、最も高い細胞生存率を示したが、CC1は最も低い細胞生存率を示し、すなわち、CC1については不良な結果が示された。
バイオセラミック組成物シーラー(CB5)、市販のバイオセラミックシーラー(CS1)、バイオセラミック組成物修復材(CB6)、市販のバイオセラミック修復材(CR1)、市販のバイオセラミックシーラー(CS2)および市販のバイオセラミック修復材(CR2)間での差も確認できた。結果を図8に示す。
(実施例7)
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞遊走
経時的な細胞遊走の漸進的減少は、損傷領域の速い治癒および治癒率という点で好ましい応答を示している。対照のおよび市販の樹脂シーラーの存在下と同様に、バイオセラミック組成物の存在下でのヒト幹細胞(hDPSC歯髄)の遊走を、in vitro引っ掻き傷治癒アッセイにより評価した。
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞遊走
経時的な細胞遊走の漸進的減少は、損傷領域の速い治癒および治癒率という点で好ましい応答を示している。対照のおよび市販の樹脂シーラーの存在下と同様に、バイオセラミック組成物の存在下でのヒト幹細胞(hDPSC歯髄)の遊走を、in vitro引っ掻き傷治癒アッセイにより評価した。
バイオセラミック組成物シーラー(CB5)、市販のバイオセラミックシーラー(CS1)、バイオセラミック組成物修復材(CB6)、市販のバイオセラミック修復材(CR1)、市販のバイオセラミックシーラー(CS2)および市販のバイオセラミック修復材(CR2)間での差も確認でき、そこでバイオセラミック組成物シーラー(CB5)およびバイオセラミック組成物修復材(CB6)は、市販のバイオセラミックシーラー(CS1)および修復材(CR2)と比較すると、細胞遊走の低下を示した。結果を図9および10に示す。
(実施例8)
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞接着
細胞接着もin vitro引っ掻き傷治癒アッセイにより評価した。アクチン細胞骨格を可視化するためのファロイジン(細胞核)およびDAPIでの染色における差から、HDPSC細胞を分析した。
ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)における細胞接着
細胞接着もin vitro引っ掻き傷治癒アッセイにより評価した。アクチン細胞骨格を可視化するためのファロイジン(細胞核)およびDAPIでの染色における差から、HDPSC細胞を分析した。
細胞接着の結果は、バイオセラミック組成物の存在下で、隣接細胞間での優れた相互作用および接着を示した。バイオセラミック組成物シーラー(CB5)およびバイオセラミック組成物修復材(CB6)は、経時的な成長の漸進的増加、拡張形態およびF−アクチン(細胞マイクロフィラメント)の高い含有量を示し、72時間培養後コンフルエントに達した。
細胞増殖(細胞生存率試験による)、アポトーシス、細胞接着、ならびに形態(細胞接着試験による)および遊走(細胞遊走試験による)の分析では、非常に好ましい結果が示され、提案されたバイオセラミック組成物が、歯特異的ヒト幹細胞(hDPSC歯髄)の存在下で、象牙芽/骨原性石灰化および分化過程を誘導することが示された。市販の樹脂シーラーも比較試験に用いられたが、この製品については、すべての結果が不良であった。
Claims (16)
- 少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩および少なくとも1つの液体担体を含む、医療または歯科使用のためのバイオセラミック組成物。
- 前記多粒子結晶性複金属ケイ酸塩が、ソロケイ酸塩である、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- 前記ソロケイ酸塩が、ストロンチウム−アケルマナイト(Sr2MgSi2O7)、アケルマナイト(Ca2MgSi2O7)、バグダダイト(Ca3ZrSi2O9)、ハーディストナイト(Ca2ZnSi2O7)およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- 粉末相および水性液体担体の形態である、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- 非水性ペーストの形態である、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- 少なくとも10重量%のソロケイ酸塩を含有する、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- d50が150ミクロン未満である粒度分布を有する、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- 本質的にd50が5ミクロン未満である粒度分布を有する、請求項1に記載のバイオセラミック組成物。
- (a)前記組成物の前記粉末相が、
酢酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウムおよびこれらの組合せの群から選択される少なくとも1つの硬化剤と、
硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、酸化ビスマス、酸化タンタル、酸化チタンおよびタングステン酸カルシウムならびにこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1つの放射線不透過剤と
を含み、
(b)前記組成物の前記水性液体担体が、
水と、
塩化カルシウム、硝酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ギ酸カルシウム、クエン酸、硫酸カリウムおよびこれらの組合せからなる群からの少なくとも1つの促進剤と、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよびこれらの組合せからなる群からの少なくとも1つの可塑剤と
を含む、請求項4に記載のバイオセラミック組成物。 - 前記非水性ペースト形態が、
エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコールおよびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1つの非水性液体担体と、
硫酸バリウム、酸化ジルコニウム、酸化ビスマス、酸化タンタル、酸化チタンおよびタングステン酸カルシウムならびにこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1つの放射線不透過剤と、
酢酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、シュウ酸カルシウムおよびこれらの組合せからなる群より選択される少なくとも1つの硬化剤と、
少なくとも1つのミクロまたはナノサイズの酸化ケイ素の無機粒子を含む、レオロジー制御剤と
を含む、請求項5に記載のバイオセラミック組成物。 - 前記酸化ケイ素が、酸化ケイ素、ヒュームドシリカ、親水性発熱性シリカおよびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項10に記載のバイオセラミック組成物。
- (a)前記組成物の前記粉末相が、
20〜90重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩と、
約1〜約20重量%の少なくとも1つの硬化剤と
約10〜約50重量%の少なくとも1つの放射線不透過剤と
を含み、
(b)前記組成物の前記水性液体担体が、
約50〜約98重量%の水と、
約2〜約30重量%の少なくとも1つの促進剤と、
約0.5〜約10重量%の少なくとも1つの可塑剤と
を含む、請求項9に記載のバイオセラミック組成物。 - (a)前記組成物の前記粉末相が、
40〜70重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩と、
約2〜約10重量%の少なくとも1つの硬化剤と、
約20〜約40重量%の少なくとも1つの放射線不透過剤と
を含み、
(b)前記組成物の前記水性液体担体が、
約70〜約85重量%の水と、
約5〜約20重量%の少なくとも1つの促進剤と、
約1〜約5重量%の少なくとも1つの可塑剤と
を含む、請求項9に記載のバイオセラミック組成物。 - 前記非水性ペースト形態が、
10〜60重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩と、
約20〜約60重量%の少なくとも1つの非水性液体担体と、
約30〜約70重量%の少なくとも1つの放射線不透過剤と、
約1〜約20重量%の硬化剤と、
約0.5〜約10重量%のレオロジー制御剤と
を含む、請求項10に記載のバイオセラミック組成物。 - 前記非水性ペースト形態が、
20〜40重量%の少なくとも1つの多粒子結晶性複金属ケイ酸塩と、
約20〜約40重量%の少なくとも1つの非水性液体担体と、
約20〜約40重量%の少なくとも1つの放射線不透過剤と、
約2〜約10重量%の硬化剤と、
約1〜約5重量%のレオロジー制御剤と
を含む、請求項10に記載のバイオセラミック組成物。 - 請求項1に記載のバイオセラミック組成物を、修復されるべき組織に配置することを含む、組織再生を誘導する方法。
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