JP2008501455A - インサイチュー硬化ペースト、その製造および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
医薬技術の領域において、様々な材料が、材料が満たすべき広範囲の要件のため、骨置換材料(骨移植片)として使用するために、既に評価されており、かつ/またはさらに改良されている途中である。適応症に依って、理想的な骨移植代用物は、以下の特性を有するべきである。まず、成型可能であり成形および投与が容易であるが、骨欠損部の架橋、空洞の充填、または骨強化のための内因性の骨に類似した長期的な機械的安定性を有しており、好ましくは、材料は、最小侵襲適用により適用可能であるためにインサイチューで硬化することができるべきである。材料は、生体適合性、好ましくは生分解性かつ生体吸収性でなければならず、細胞の接着および増殖を促進しなければならない。それは、周囲の骨組織との結合を可能にするための細胞の内部成長を可能にするため、相互に接続されたポロシティを有するべきである(骨伝導性(osteoconductivity))。さらに、材料は、骨形成を導入する骨成長因子(BMP)の放出制御のための、これらのタンパク質の担体として作用することができるべきである(骨誘導性(osteoinductivity))。理想的には、材料内のタンパク質は、移植の部位における流失およびタンパク質分解から保護される。最後に、材料は、感染および免疫学的反応を回避するために合成起源であるべきであり、入手可能であり、かつ再現性のある質を有しているべきである。理想的には、合成骨置換材料は、治癒過程を調査し、新たな骨形成の量および嵩を決定するため、X線撮影検査によって明瞭に可視であるべきである。
ベータ-リン酸三カルシウム(Ca3(PO4)2)(ベータ-TCP)、アルファ-リン酸三カルシウム(アルファ-TCP)、およびハイドロキシアパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)(HA)のような様々なリン酸カルシウムが、骨置換材料として有効であることが示されている。ベータ-TCPは、例えば、骨欠損の処置のため、様々な顆粒(granulates)としても、小片(塊)においても適当である。リン酸カルシウムを含有している骨置換材料は、通常、骨の再生が全く不可能であるか、または可能ではあるが困難を伴う場合にのみ使用される。さらに、骨置換材料は、付加的な骨の形成が、その後のインプラントの設置のための先行条件である場合に、使用される。リン酸カルシウムは、骨伝導効果を示し、即ち、近隣の骨からの細胞の遊走を容易にする不活性の構造を表す。しかしながら、骨または種々の間葉系細胞の存在が、新たな骨の形成のための前提条件となる。
骨組織工学の領域において主要な役割を果たしているもう一つの重要なバイオマテリアル・クラスは、生体吸収性ポリマーである(Vert, 1989)。特に、ポリ(ヒドロキシ酸)の化合物クラスは、固有の生分解性のため興味深い適用の見込みを有している。ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(乳酸)(PLA)が最も顕著なものであるこれらの材料は、湿潤環境において加水分解による鎖切断(分解)を受ける。継続的な分解によって、最終的には、対応するヒドロキシ酸単位となる。これらの加水分解最終生成物の大部分が、多くの細菌および細胞表現型の代謝生成物として生じる。
骨誘導効果を達成するための自家骨の使用に代わる別法は、GDF-5または種々の骨形成タンパク質(BMP)のような、特別な骨の成長および分化のための因子の使用である。これらのタンパク質因子が、タンパク質放出を減速させ、従って欠損部位におけるタンパク質の有効滞留時間を増加させる担体と組み合わせられた場合には、この骨誘導効果が大きく増加し、最終的に液体製剤緩衝液と比較して骨治癒が加速されることを、多数の動物研究が明白に示している(Seeherman et al., 2003)。文献中には、担体として、リン酸カルシウム、コラーゲン、ミネラル化コラーゲン(リン酸カルシウムを含有しているコラーゲン)および生体吸収性ポリマー、ハイドロキシアパタイトおよびベータ-TCP(Hotz et al., 1994)、藻類抽出物由来のヒドロキシル(hydroxylic)アパタイト(Gao et al., 1996)、骨抽出物(Gombotz et al., 1996)、コラーゲン(Friess et al., 1999)、ならびにポリ(アルファ-ヒドロキシ)酸(Hollinger et al., 1996)が記載されている。
インプラントおよびその他の固体物体のような医学的デバイスの体内への配置は、高頻度に、外科的手技を含む。しかしながら、いくつかの適用、例えば、薬物送達または最小侵襲のため、生分解性ポリマーに基づく送達系が、リン酸カルシウム・セメントに類似した流動可能製剤として体内に導入され得ることが記載されている(例えば、EP0436667、EP0537559、EP0539751、EP0754032、EP0862416、EP1126822、EP1147781、EP1404294、US6,461,631、US5,780,044、およびUS5,278,202、ならびにAtrix Laboratories, Inc.に譲渡された外国対応特許を参照のこと)。
驚くべきことに、本発明者らは、これらの目的を満たすインサイチュー硬化ペーストおよび該ペーストの作製のための対応する方法を提供することができた。
(b)生体適合性、生分解性、かつ/または生体吸収性であり、かつ可塑剤に可溶性である水不溶性ポリマー、
(c)可塑剤に不溶性である水不溶性固体賦形剤
を含むインサイチュー硬化ペースト。
a)無機化合物、
b)有機化合物
である、(1)〜(5)のいずれか記載のインサイチュー硬化ペースト。
(a)膨張剤、好ましくはセルロース誘導体;
(b)界面活性剤、好ましくはPluronics(登録商標)もしくはTween(登録商標)80のような、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー;または
(c)トレハロース、マンニトール、ショ糖、ソルビトール、生理学的アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アルギニン、クエン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、およびリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、PEG4000、PEG10000のような固体PEG、炭酸水素ナトリウム、硫酸カルシウム、もしくはキトサンのような孔形成剤;または
(d)炭酸カルシウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような気体もしくは気体形成剤
のうちの一つまたは複数を含む、インサイチュー硬化ペースト。
(a)PEG400
(b)PLGA
(c)リン酸カルシウム含有セメント、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸水素カルシウム、およびアルファ-リン酸三カルシウム、またはそれらの混合物の群より選択されるリン酸カルシウム;ならびに
(d)膨張剤、好ましくは、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩。
(a)PEG400:40〜50wt%、好ましくは40〜45wt%;
(b)PLGA:20〜25wt%、好ましくは22〜25%;
(c)リン酸カルシウム含有セメントおよびアルファ-リン酸三カルシウムの群より選択されるリン酸カルシウム:25〜40wt%、好ましくは30〜35wt%;ならびに
(d)カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩:10wt%以下、好ましくは5wt%以下、より好ましくは2,5wt%未満、最も好ましくは1wt以下。
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;および
(b)(a)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤と混合し、ペーストを調製する工程。
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;
(b)活性薬剤を該粘性の液体に溶解させる工程;および
(c)(b)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤と混合し、ペーストを調製する工程。
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;および
(b)(a)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤(該水不溶性固体賦形剤は、該固体賦形剤にコーティングされた、好ましくは該賦形剤に均質にコーティングされた活性薬剤を含む)と混合し、ペーストを調製する工程。
本発明の原理の理解を促進するため、それらのある種の態様およびそれらを記載するために使用される特別な言語が言及される。にもかかわらず、本発明の範囲はそれらによって制限されるものではなく、本発明と関係がある技術分野の当業者に通常想到されるであろう、本明細書中に例示されるような本発明の原理の改変、さらなる適用、および修飾が企図されることが理解されるであろう。
上に示されたように、本発明は、一般に、少なくとも三つの成分:水溶性または水混和性の生体適合性の有機液体である可塑剤、生体適合性、生分解性、かつ/または生体吸収性であり、可塑剤に可溶性である水不溶性ポリマー、および可塑剤に不溶性である水不溶性固体賦形剤を含むインサイチュー硬化ペースト組成物(ペーストは、パッケージ内では注射可能であり安定しており、欠損部に配置された後に硬化する)を提供する。水性媒体または体液と接触した後、インサイチュー硬化ペーストは、インサイチューで硬化して固体インプラントを形成することができる。好ましくは、予備混合されたペーストのパッケージ内での安定性は、少なくとも数週間、より好ましくは数ヶ月、最も好ましくは少なくとも1年である。安定性とは、長期的なコンシステンシーの劇的な改変のない予備混合されたインサイチュー硬化ペーストのコンシステンシーおよび成型可能性として理解され得る。パッケージは、薬学的適用において非経口適用のために一般的に使用されているような一般的に使用されている防水性のパッケージである。
本発明による「可塑剤」という用語は、薬学的に許容される水溶性もしくは水混和性の有機の液体もしくは溶媒、またはそれらの混合物を意味する。活性薬剤の特質に依存して、可塑剤の機能は、水不溶性の生分解性、生体適合性、かつ/もしくは生体吸収性のポリマーを溶解させること、または水不溶性の生分解性、生体適合性、かつ/もしくは生体吸収性のポリマーを溶解させ、かつ活性薬剤を溶解もしくは懸濁させること;水不溶性固体賦形材料を懸濁させること;または不溶性ポリマーを溶解させ、さらに水不溶性固体賦形剤を懸濁させることである。水性媒体または体液との接触によるインサイチュー硬化の間、可塑剤はペーストから拡散し、孔を残し、安定な複合デバイスまたはインサイチュー・インプラントを形成させる。従って、可塑剤は、水溶性または水混和性の溶媒でなければならず、液体、好ましくは水溶性のポリマーである。好ましくは、可塑剤は、インサイチューで硬化したインプラントにおける水不溶性ポリマーのガラス転移温度に低い影響を及ぼし、活性薬剤と適合性である。水不溶性ポリマーに依って、凝固後のポリマーのガラス転移温度に対する最低の影響を有する、以下にさらに定義される可塑剤の群から選択される可塑剤が使用されるべきである。
「水不溶性ポリマー」という用語は、水に可溶性でなく、即ち、水と混和された場合に均質な相を形成せず、可塑剤に可溶性であり、周囲組織への可塑剤の除去により、水性媒体において固体化して水不溶性固体賦形剤が取り込まれた固体インプラントを形成することができるポリマーを意味する。好ましくは、該水不溶性ポリマーは、「生体適合性」、「生分解性」、かつ/または「生体吸収性」のポリマーである。より好ましくは、該水不溶性ポリマーは脂肪族ポリマーであり、好ましくは純粋なポリマー物質の35℃超のガラス転移温度を有する。本発明のポリマーのインヘレント粘度(25℃、クロロホルム中0.1%で測定された粘度)は、約0.1dl/g〜5dl/g、好ましくは約0.1dl/g〜1dl/gの範囲であろう。
「水不溶性固体賦形剤」という用語は、水にも可塑剤にも不溶性、即ち、水または可塑剤と混和された場合に均質な相を形成しない化合物を意味する。水不溶性固体賦形剤は、ペースト内のマトリックスとして機能し、ペーストが硬化した後は、インビボで形成された足場内の活性薬剤の担体として機能する。さらに、水不溶性固体賦形剤は、生体適合性(例えば、細胞付着)をさらに増加させ、ポリマーの分解の間、局所pHを安定化することができる。
「水溶性孔構築賦形剤」という用語は、インサイチュー硬化ペーストに添加された場合、エクスビボおよび生物体内で、インサイチュー硬化固体インプラント内のミクロポアおよびマクロポアの数およびサイズを増加させる、薬学的に許容され、水または体液のような水性液体中で膨張可能または可溶性の化合物を意味する。形成された固体インプラントのポロシティは、使用された水溶性孔構築賦形剤の量に依存して増加するであろう。使用された水溶性孔構築賦形剤は、インサイチュー硬化固体インプラントの内部、好ましくはインプラントの外層において、孔の数を増加させ、好ましくは、生存細胞の内部成長にとって十分なサイズのマクロポアを増加させる。
「活性薬剤」という用語には、水不溶性固体賦形剤上に固定化され、かつ/または可塑剤に溶解もしくは懸濁させられるポリペプチドまたは低分子薬物が含まれる。好ましくは、該ポリペプチドまたは薬物は、リン酸カルシウム含有担体上および/またはポリマー内に均質に分布させられる。
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核酸からの配列。
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本発明のペーストは、任意で、付加的な増量剤を含んでいてもよい。これらの増量剤は、タンパク質またはペプチドの安定化(例えば、糖類、アミノ酸、ポリオール、界面活性剤)、またはpHの維持(例えば、緩衝物質)に役立つ。インサイチュー形成ペーストのその他の要素は、リン酸ナトリウム、Na2HPO4、またはクエン酸ナトリウムのような硬化促進剤、およびさらに上に記載されたものであり得る。
本発明は、本発明のペーストまたは本発明の方法により入手可能なペーストを含む薬学的組成物を包含する。
本発明によって、硬化が完了する前に、CPC含有ペーストのような予備混合されたペーストが湿環境(例えば、重度の出血を伴う適応症)において安定的に形成されることを可能にする、迅速な凝固による優れた流失抵抗性を有するインサイチュー硬化ペーストが開発され得た。これらの本発明による予備混合されたペーストは、適用および調節のための時間が制限されず、不溶性固体賦形剤を含有しているポリマーが、周囲の組織からの水または体液に曝されるようになった後、硬化し始めるという利点を有する。
実施例1:rhGDF-5によるベータ-TCP粉末のコーティング
333mgのベータTCPおよび147μlのrhGDF-5を含む10mM HCI(3,4mg/ml)を、ベータ-TCP上にピペットで移し、吸収させた。湿っている粉末を25℃で約1時間インキュベートし、その後の凍結乾燥工程において乾燥させた。
167μlのPEG400および83mgのPLGAを温和に加温しながら溶解させ、粘性の溶液を得た。室温で冷却した後、333mgのコーティングされたrhGDF-5ベータ-TCP粉末を、絶えず攪拌しながら添加し、均質なペーストを得た。
1mlのPEG400および500mgのPLGAを温和に加温しながら溶解させ、粘性の溶液を得た。室温で冷却した後、2000mgのベータ-TCP粉末を、絶えず攪拌しながら添加し、均質なペーストを得た。
固定化されたタンパク質の抽出
(工程A)
ポリマーを溶解させるための1mlのクロロホルム溶液への417mgの硬化したテスト試料の抽出(4℃で1時間)。クロロホルム-ポリマー溶液を除去した後、残余のクロロホルムを真空下でデシケーターで除去した。
ベータ-TCPからの固定化されたタンパク質の抽出のため、工程Aから得られた試料(コーティングされたポリマーなしの顆粒)を、4℃で1時間、8M尿素、10mMトリス、100mM EDTAに浸漬した。その後の工程において、溶液を遠心分離した(9300*g、3分)。上清中のタンパク質含有量および分解生成物を、RP-HPLCにより定量化した。
テスト試料の硬化は、PEGの体液由来の水との置換により起こる。シミュレートされた生理学的条件の下では、体液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)によって表された。ペーストを中空鋳型へと鋳造した後、テスト試料からのPEGの拡散を支持するため、PBSを温和に撹拌しながら、中空鋳型内でPBS中でインキュベートすることにより、ペーストを硬化させた。室温において、3時間後には既に最終的な硬度に到達した。
異なる粒度を使用した:
・ベータ-TCP およそ10〜100μm
・ベータ-TCP およそ100〜300μm
・ベータ-TCP およそ10μm
異なるペーストを、実施例3に記載された方法の変法により調製する。テスト試料を製造するため、ペーストを実施例5に従い硬化させた。機械的安定性を、実施例9に記載されるようにして決定した。
実施例5によるテスト試料の硬化の間、構造化されたポロシティが形成される。孔サイズおよび孔方向は、水溶性可塑剤の含有量によるペーストの組成により決定された。様々な製剤を試験し分析した。孔のサイズおよび構造を、テスト試料の様々な横断面の光学顕微鏡検およびラスター電子顕微鏡検により分析した。構造化された相互に接続されている孔は、周囲の組織への方向で形成された。孔サイズを決定した。構造化された孔は、加鉛細胞が足場のコアへと迅速に移動し、新たな組織による置換および加速された血管新生を支持することを可能にする。
RG 502H;PLGA;ポリマー組成:48〜52mol%D,L-ラクチドおよび48〜52mol%グリコリド;インヘレント粘度:0,16-0,24dl/g、25℃、CHCl3中0,1%:(Boehringer, Ingelheim)
RG 503;PLGA;ポリマー組成:48〜52mol%D,L-ラクチドおよび48〜52mol%グリコリド;インヘレント粘度:0,32-0,44dl/g、25℃、CHCl3中0,1%;(Boehringer, Ingelheim)
RG 502;PLGA;ポリマー組成:48〜52mol%D,L-ラクチドおよび48〜52mol%グリコリド;インヘレント粘度:0,16-0,24dl/g、25℃、CHCl3中0,1%;(Boehringer, Ingelheim)
最初に、必須(obligate)量の有機溶媒をポーセレン・クルーシブル(porcelain crucible)において計量した。第二工程において、ポリマーを添加した。これら二つの成分を均質化し、ポリマーが有機溶媒に完全に溶解するまで、ほぼ60℃の温度で加熱した。その後、無機賦形剤(例えば、TCP、または例えば62.5重量%のアルファ-リン酸三カルシウム、26.8重量%の無水リン酸二カルシウム(DCPA)、8.9重量%の炭酸カルシウム(CaCO3)、および1.8重量%のハイドロキシアパタイト(HA)、ならびに、任意で、その他の増量剤(例えば、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩のような孔形成剤)からなるリン酸カルシウム・セメントを、ポリマー溶液に分散させた。
実施例11に記載されたようにして調製されたペースト状のIFSを、注射器に移した。それにより、96穴プレートのウェルへの製剤の充填が容易になった。その後、ペースト状のIFS標本(1ウェル当たり150〜200mg)を含有している96穴プレートを、生理学的条件をシミュレートするため常に37℃に維持され、PBS緩衝液がインキュベーション媒体として用いられたインキュベーション浴に移した。あらかじめ定義された時点で、96穴プレートを、機械的試験を実施するため、インキュベーション浴から取り出した。標本の硬度を、TH2730(Fa Thuemler)を使用することにより試験した。実質的には、この機械は、標本に圧縮力を適用することを可能にする金属製のパンチング・ツール(punching tool)、および適用された力を制御し測定し、かつ測定中にカバーされた距離を決定するよう機能するLVDTトランスデューサーからなる。異なる標本を試験する前に、標本を含有していないウェルの高さ(h1)を定義しなければならない。従って、以下の測定のためのパンチング・ツールの出発点を固定した。標本の硬度の実際の決定は、二つの工程を包含している。第一の測定においては、特定の標本の高さ(h2)を確認しなければならず、パンチング・ツールのクロスヘッド速度は毎分40mmであり、適用された力は0.2Nに制限された。第二の測定は、適用された力を20Nに一定に維持し、30秒間、標本内のパンチング・ツールによりカバーされた距離(d)を決定するために実施された。標本の硬度は、以下の様式で計算した:
硬度[%]=(h2 - d) / h2 * 100%
記載された方法は、Shore(DIN 53505)による硬度の決定に基づいていた。
原材料は、適切な方式で滅菌されなければならない。最初に、500mgのα-TCP(100〜350μmの顆粒サイズ)を、2R-ガラス内に乾燥形態で置いた。rhGDF-5のストック溶液(10mM HCl中3.4mg/ml)を、対応するコーティング緩衝液により0.54μg/mlに希釈した。そのようにして入手されたrhGDF-5溶液475μlを、α-TCP上にピペットで移し、吸収させた。湿っている顆粒を、25℃で1時間インキュベートし、次いで、凍結乾燥させた。α-TCP単独が無機賦形剤として使用された場合には、コーティングされた顆粒を、生分解性ポリマー(例えば、PLGA RG 503H)の溶液に、直接かつ正確に分散させた。そうでない場合には、コーティングされた顆粒を他のカルシウム化合物と合わせてCPCを形成させ、次にそれを、生分解性ポリマーの溶液に正確に分散させた。
ポリエチレングリコール400、N-メチルピロリドン(NMP)、およびアセトンのような溶媒を使用した。500μg/g β-TCPの最終濃度を達成するため、500mgのβ-TCPをそれぞれのタンパク質(rhGDF-5またはrhBMP-2)によりコーティングすることにより、試料および参照を調製した。その後、425μlのそれぞれの溶媒を各試料に添加し、参照は未処理のままにした。25℃の温度における24時間のインキュベーションの後、pHレベルが塩酸により6.7に調整された尿素(8M)、トリス(10mM)、およびEDTA(100mM)からなる抽出緩衝液3mlにより4℃で1時間、試料および参照の両方を抽出した。この抽出工程の後、全ての試料および参照を、4500rpmで3分間遠心分離した。その後、上清を1:1の比率で溶媒A(水中0.15%トリフルオロ酢酸および20%アセトニトリル)で希釈した。溶媒Bは、水中0.15%トリフルオロ酢酸および84%アセトニトリルから構成されていた。タンパク質の特徴決定を、0.3ml/分の流速でVydac C18(2.1×250mm)を使用して実施した。溶出プロフィールを、220nmにおける吸光度を測定することにより記録した。rhGDF-5、rhBMP-2、およびそれらの分解生成物の量を、220nmにおけるピーク面積から計算した。
重量が明確な(150〜300mg)プレインキュベートされた標本(実施例11に記載された調製物)を、48mlの媒体(10%FCSを含むα-MEM)を含有している50mlのチューブに移した。放出研究を、4℃の温度において実施した。プレインキュベーション工程は、製剤からのrhGDF-5放出の速度に対する表面の改変の影響を排除するため、一定の形状の標本を入手するために必要であった。
rhGDF-5放出を、ELISAによって定量化した。最初に、rhGDF-5に対する抗体aMP-5をマイクロタイター・プレートの表面に固定化した。遊離の結合部位を飽和した後、プレートをrhGDF-5を含有している試料と共にインキュベートした。その後、結合したrhGDF-5を、抗体aMP4と共にインキュベートし、それをストレプトアビジンPODによる免疫反応によって定量化した。
固定化されたrhGDF-5を、尿素(8M)、トリス(10mM)、およびEDTA(100mM)からなる抽出緩衝液により抽出した。pHレベルを塩酸によりpH6.7に調整した。500mgのコーティングされたTCP-顆粒(500mg rhGDF-5/g TCP)を15mlチューブに移し、3mlの抽出緩衝液に懸濁させた。その後、顆粒を4℃で60分間インキュベートした。最後に、上清を遠心分離し、1:1の比率で溶媒Aにより希釈した。この溶液は、RP-HPLCを介したrhGDF-5の特徴決定および定量化のため使用される。
rhGDF-5含有量を、逆相(RP-HPLC)分析により決定した。一定分量の試料を、Porous 10 R1 C4カラム(自己充填)を使用して分析した。0.4ml/分の流速で、水中0.045%トリフルオロ酢酸(溶媒A)および84%アセトニトリル中0.025%トリフルオロ酢酸(溶媒B)を溶媒として使用した。溶出プロフィールを、220nmにおける吸光度を測定することにより記録した。rhGDF-5の量を、標準曲線を使用して、220nmにおけるピーク面積から計算した。
rhGDF-5およびその可能性のある修飾の特徴決定を、RP-HPLCにより実施した。一定分量の試料を、Vydac C18(2.1×250mm)を使用して分析した。0.4ml/分の流速で、水中0.1%トリフルオロ酢酸(溶媒A)および0.15%トリフルオロ酢酸アセトニトリル(溶媒B)を溶媒として使用した。溶出プロフィールを、220nmにおける吸光度を測定することにより記録した。rhGDF-5の相対含有量を、220nmにおけるピーク面積から計算した。
硬化した真空乾燥させた標本を、炭素によりスパッター(sputtered)した。それにより、およそ10-4mbarの真空を適用した。これらの分析のための標的構造は、特定のIFS標本の表面およびコア、特にこれらの構造により示されたポロシティであった。
標本を真空乾燥させた。10〜20mgの標本を正確に計量し分析し、加熱および冷却の速度は、10と30K/分の間であった。冷却は、液体窒素により実施した。
少なくとも48時間、ペースト状のIFS製剤をPBS緩衝液中でインキュベートすることにより、標本を調製した。硬化したIFS標本の再現性のある形状を達成するため、(1標本当たり)1.5gのペースト状製剤を24穴プレートのウェルに投入した。インキュベーションの完了後、標本を特定のウェルから取り出し、真空乾燥させた。これらの分析のための標的構造は、特定のIFS標本の表面およびコア、特にこれらの構造により示されたポロシティであった。孔の数を計数した。計数された孔の孔サイズを、いわゆるSoft Imaging Systems(登録商標)ソフトウェアにより測定した。これらの日付を、平均孔サイズ、関連する標準偏差の計算、および孔サイズ分布の決定のため使用した。
IFS-組成(NaCMCあり):PLGA RG 503H(22wt%)、リン酸カルシウム・セメント(33wt%)、ポリエチレングリコール400(44wt%)、NaCMC(1wt%)
明確な容量を有する中空鋳型に、特定の製剤を充填した。従って、必要とされる製剤破砕の質量を決定した。このようにして、密度を、質量と容量との比率(g/ml)として計算した。データは、表3に示される。インサイチュー硬化ペーストに無機賦形剤を添加することにより、欠損部容量に対する水不溶性ポリマーの量が、従来のポリマーに基づくインプラントとは対照的に約3分の1へと相当低下し得る。これは、組織または欠損部位における局所pH値に影響を及ぼし、体内のポリマーの分解の間のpHの減少による有害なまたは毒性の部位反応を回避する。
1.IFS:PLGA RG 503H(22.2wt%)、リン酸カルシウム・セメント(33.3wt%)、ポリエチレングリコール400(44.5wt%)
2.IFS(CMC);PLGA 503H(22.0wt%)、リン酸カルシウム・セメント(33.0wt%)、ポリエチレングリコール400(44.0wt%)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩(1.0wt%)
3.CaPなしのポリマー溶液:PLGA RG 756(45.0wt%)、N-メチルピロリドン(55.0wt%)
4.CaPなしのポリマー溶液(CMC):PLGA RG 756(44.6wt%)、N-メチルピロリドン(54.4wt%)、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩(1.0wt%)、*適用前の製剤中、**硬化後
Claims (21)
- パッケージ内では注射可能であり、かつ安定しているが、水性媒体または体液と接触することにより、インサイチューで硬化して固体インプラントを形成することができる、
(a)水溶性または水混和性の生体適合性有機液体である可塑剤、
(b)生体適合性、生分解性、かつ/または生体吸収性であり、かつ可塑剤に可溶性である水不溶性ポリマー、
(c)可塑剤に不溶性である水不溶性固体賦形剤
を含むインサイチュー硬化ペースト。 - 有効量の水溶性孔構築賦形剤をさらに含む、請求項1記載のインサイチュー硬化ペースト。
- インプラントが、100μm以上の直径を有する相互に接続されている孔を有する、請求項1または2のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 活性薬剤をさらに含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水不溶性固体賦形剤へとコーティングされた活性薬剤を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水不溶性固体賦形剤が、300μm以上である粒子サイズを有するアルファ-リン酸三カルシウムである、請求項1〜5のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水不溶性固体賦形剤と水不溶性ポリマーとの比率が1:1と5:1の間である、請求項1〜6のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水不溶性ポリマーがPLGAである、請求項1〜7のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水不溶性ポリマーがエンド・キャップト・ポリマー(end-capped polymer)である、請求項8記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 組成物の水不溶性ポリマー含有量が40wt%以下である、請求項1〜9のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- ペースト組成物の密度が1,21g/ml以上である、請求項1〜10のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 可塑剤が、ポリエチレングリコール(PEG)、好ましくはPEG400である、請求項1〜11のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 可塑剤含有量が40〜95wt%である、請求項1〜12のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水溶性固体孔構築賦形剤が、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩である、請求項2〜13のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 組成物の水溶性固体孔構築賦形剤含有量が10wt%未満である、請求項2〜14のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 水溶性固体孔構築賦形剤が25〜1000μmの粒子サイズを有する、請求項2〜15のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 活性薬剤が、骨誘導性または軟骨誘導性のタンパク質である、請求項4〜16のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペースト。
- 請求項1〜3または6〜17のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペーストの作製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;および
(b)(a)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤と混合し、ペーストを調製する工程。 - 請求項4〜17のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペーストの作製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;
(b)活性薬剤を該粘性の液体に溶解させる工程;および
(c)(b)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤と混合し、ペーストを調製する工程。 - 請求項4〜17のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペーストの作製のための方法であって、以下の工程を含む方法:
(a)水不溶性ポリマーを含む成分Bを、可塑剤を含む成分Aに溶解させることにより、成分Aと成分Bとを混合し、粘性の液体を提供する工程;および
(b)(a)において入手された該粘性の液体を水不溶性固体賦形剤(該水不溶性固体賦形剤は、該固体賦形剤にコーティングされた活性薬剤を含む)と混合し、ペーストを調製する工程。 - 骨強化のため使用される薬学的組成物の調製のための、請求項1〜17のいずれか一項記載のインサイチュー硬化ペーストの使用。
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