JPH08325194A - α−置換アクリル酸の合成方法と、その利用 - Google Patents
α−置換アクリル酸の合成方法と、その利用Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【解決手段】下記
〔Ｒ１、Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキル、フェニ
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ
メチルアミノ、水酸基、低級アルコキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、メチルチオ、低級アルキル、低級フェ
ニルアルキレン、α、β−ナフチル，下記γの基 （Ａ、ＢはＣ、Ｏ、ＳまたはＮ、ｎ１は０または１、Ｘ
はＨ、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシルまたはトリ
フルオロメチル、Ｒ３、Ｒ４はＨ、フェニル、低級アル
キル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル）、ｎは０〜
１０の数〕で表されるα−置換アクリル酸の合成方法。 【効果】使用が容易で、コストの安い出発原料を用いる
ことがき、しかも、高い収率でα−置換アクリル酸を直
接得ることができる。
ル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、アミノ、ジ
メチルアミノ、水酸基、低級アルコキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、メチルチオ、低級アルキル、低級フェ
ニルアルキレン、α、β−ナフチル，下記γの基 （Ａ、ＢはＣ、Ｏ、ＳまたはＮ、ｎ１は０または１、Ｘ
はＨ、ハロゲン、水酸基、低級アルコキシルまたはトリ
フルオロメチル、Ｒ３、Ｒ４はＨ、フェニル、低級アル
キル、ハロゲンまたはトリフルオロメチル）、ｎは０〜
１０の数〕で表されるα−置換アクリル酸の合成方法。 【効果】使用が容易で、コストの安い出発原料を用いる
ことがき、しかも、高い収率でα−置換アクリル酸を直
接得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はα−置換アクリル酸
の合成方法と、そのＮ-(メルカプトアシル)-アミノ酸誘
導体合成での利用とに関するものである。
の合成方法と、そのＮ-(メルカプトアシル)-アミノ酸誘
導体合成での利用とに関するものである。
【０００２】本発明は、特に、一般式〔化１８〕で表さ
れるα−置換アクリル酸の合成方法に関するものであ
る：
れるα−置換アクリル酸の合成方法に関するものであ
る：
【０００３】
【化１８】
【０００４】〔ここで、Ｒ1 は水素原子、アルキル基、
シクロアルキル基、ハロゲン原子がモノ置換またはポリ
置換されていてもよいフェニル基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基、メチルチオ基、フェニル基、低級アルキル
基、低級フェニルアルキレン基、α、β−ナフチル基ま
たは下記〔化１９〕：
シクロアルキル基、ハロゲン原子がモノ置換またはポリ
置換されていてもよいフェニル基、トリフルオロメチル
基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ジメチルアミノ
基、水酸基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジ
ルオキシ基、メチルチオ基、フェニル基、低級アルキル
基、低級フェニルアルキレン基、α、β−ナフチル基ま
たは下記〔化１９〕：
【０００５】
【化１９】
【０００６】（ここで、Ａは炭素、酸素、硫黄または窒
素原子を表し、ＢはＡで定義の原子の一つであり、ｎ1
は０または１であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を
表し、Ｒ3 は水素原子、フェニル基、低級アルキル基、
ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4
は水素原子またはＲ3 に記載の基の一つの基を表す）の
基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＲ1 に記載の基の一つ
を表し、ｎは０〜10の数を表す〕。
素原子を表し、ＢはＡで定義の原子の一つであり、ｎ1
は０または１であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水
酸基、低級アルコキシ基またはトリフルオロメチル基を
表し、Ｒ3 は水素原子、フェニル基、低級アルキル基、
ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｒ4
は水素原子またはＲ3 に記載の基の一つの基を表す）の
基を表し、Ｒ2 は水素原子またはＲ1 に記載の基の一つ
を表し、ｎは０〜10の数を表す〕。
【０００７】本発明方法で得られる〔化１８〕の誘導体
は特に〔化２０〕で表されるＮ-(メルカプトアシル)-ア
ミノ酸の合成で利用される：
は特に〔化２０〕で表されるＮ-(メルカプトアシル)-ア
ミノ酸の合成で利用される：
【０００８】
【化２０】
【０００９】（ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１８〕と同じ
定義を有し、Ｒ5 は水素原子、直鎖または分岐鎖を有す
る脂肪属アシル基または芳香属アシル基であり、Ｒ6 は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級フェ
ニルアルキレン基でありＲ7 は、水素原子、低級アルキ
ル基、低級ヒドロキシアルキレン基、フェニル基、低級
フェニルアルキレン基、低級ヒドロキシフェニルアルキ
レン基、低級アミノアルキレン基、低級グアニジノアル
キレン基、低級メルカプトアルキレン基、低級アルキル
低級チオアルキレン基、低級イミダゾリルアルキレン
基、低級インドリルアルキレン基、低級カルバミルアル
キレン基または低級カルボキシアルキレン基を表す) 。
ｎ、ｎ2 は０〜10の数を表す)
定義を有し、Ｒ5 は水素原子、直鎖または分岐鎖を有す
る脂肪属アシル基または芳香属アシル基であり、Ｒ6 は
水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低級フェ
ニルアルキレン基でありＲ7 は、水素原子、低級アルキ
ル基、低級ヒドロキシアルキレン基、フェニル基、低級
フェニルアルキレン基、低級ヒドロキシフェニルアルキ
レン基、低級アミノアルキレン基、低級グアニジノアル
キレン基、低級メルカプトアルキレン基、低級アルキル
低級チオアルキレン基、低級イミダゾリルアルキレン
基、低級インドリルアルキレン基、低級カルバミルアル
キレン基または低級カルボキシアルキレン基を表す) 。
ｎ、ｎ2 は０〜10の数を表す)
【００１０】低級アルキル基とは炭素数が１〜６、好ま
しくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキル基を
意味する。低級アルキレン基とは炭素数が１〜６、好ま
しくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキレン基
を意味する。アルキル基とは炭素数が１〜20の直鎖また
は分岐鎖を有するアルキル基を意味する。シクロアルキ
ル基とは炭素数が３〜７の飽和リングを意味する。
しくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキル基を
意味する。低級アルキレン基とは炭素数が１〜６、好ま
しくは１〜４の直鎖または分岐鎖を有するアルキレン基
を意味する。アルキル基とは炭素数が１〜20の直鎖また
は分岐鎖を有するアルキル基を意味する。シクロアルキ
ル基とは炭素数が３〜７の飽和リングを意味する。
【００１１】好ましい〔化２０〕の化合物は下記の〔化
２１〕、〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および
〔化２５〕に対応する化合物である： 1) ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1
- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
２１〕、〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および
〔化２５〕に対応する化合物である： 1) ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1
- オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
【００１２】
【化２１】 2) ベンジル−Ｎ−（Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1-
オキソ-3- フェニルプロピル〕グリシネート
オキソ-3- フェニルプロピル〕グリシネート
【００１３】
【化２２】 3) ベンジル−Ｎ−（Ｒ)-〔2-アセチルチオメチル-1-
オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
オキソ-3- フェニルプロピル] グリシネート
【００１４】
【化２３】 4) ベンジル−Ｎ-(Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オ
キソ-3-(3, 4- メチレンジオキシフェニル) プロピル〕
-(Ｓ)-アラニン
キソ-3-(3, 4- メチレンジオキシフェニル) プロピル〕
-(Ｓ)-アラニン
【００１５】
【化２４】 5) ベンジル−Ｎ〔（２Ｓ、３Ｒ)-2-ベンゾイルチオメ
チル-1- オキソ-3- フェニルブチル〕-(Ｓ)-アラニン
チル-1- オキソ-3- フェニルブチル〕-(Ｓ)-アラニン
【００１６】
【化２５】
【００１７】〔化２０〕の化合物は医薬として好ましい
特性を有しており、特にある種の酵素、例えば中性エン
ドペブチターゼ（EC 3.4.24.11) やアンギオテンシンの
転換酵素（EC 3.4.15.1)に対して抑制効果を有してい
る。従って、〔化２０〕の化合物を投与すると、エンケ
ファリンやナトリウム排泄増加心房ファクターを不活性
化したり、アンギオテンシンをＩからIIへ転換させる役
目をするこれら酵素の活性を低下または抑制することが
できる。治療上では、これら化合物は腸の抗分泌(antis
ecretory) 活性または抗高血圧(antihypertensive)活性
を示し、心臓機能不全の治療に利用することができる。
これらの化合物は骨粗鬆症(osteoporosis)の治療でも利
用される (WO 94/21242)。
特性を有しており、特にある種の酵素、例えば中性エン
ドペブチターゼ（EC 3.4.24.11) やアンギオテンシンの
転換酵素（EC 3.4.15.1)に対して抑制効果を有してい
る。従って、〔化２０〕の化合物を投与すると、エンケ
ファリンやナトリウム排泄増加心房ファクターを不活性
化したり、アンギオテンシンをＩからIIへ転換させる役
目をするこれら酵素の活性を低下または抑制することが
できる。治療上では、これら化合物は腸の抗分泌(antis
ecretory) 活性または抗高血圧(antihypertensive)活性
を示し、心臓機能不全の治療に利用することができる。
これらの化合物は骨粗鬆症(osteoporosis)の治療でも利
用される (WO 94/21242)。
【００１８】
【従来の技術】〔化２０〕の化合物、特に〔化２１〕の
化合物と、その製造方法および利用法は欧州特許第 03
8,758号に記載されている。〔化２０〕の化合物、特に
〔化２２〕と〔化２３〕の化合物と、その製造方法およ
び利用法はフランス特許第 2.623,498号に記載されてい
る。〔化２０〕の化合物、特に〔化２４〕の化合物と、
その製造方法および利用法は欧州特許第 419,327号に記
載されている。
化合物と、その製造方法および利用法は欧州特許第 03
8,758号に記載されている。〔化２０〕の化合物、特に
〔化２２〕と〔化２３〕の化合物と、その製造方法およ
び利用法はフランス特許第 2.623,498号に記載されてい
る。〔化２０〕の化合物、特に〔化２４〕の化合物と、
その製造方法および利用法は欧州特許第 419,327号に記
載されている。
【００１９】〔化１８〕の誘導体の工業的合成方法を記
載した文献は少ない。上記欧州特許第 419,327号と欧州
特許出願第 539,848号にはマロン酸 (モノ酸) にマンニ
ッヒ反応を用いることが開示されているが、この方法で
は〔化１８〕のアクリル酸は直接得られず、対応するエ
ステルしか得られないため、収率が悪い。欧州特許出願
第 539,848号にはホルムアルデヒドとアルキルフォスフ
ォノエステルのアニオンとをウィッテッヒ(Wittig)反応
させてアクリルエステルを合成している。この方法には
強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在が必要で、収率
も良くない。
載した文献は少ない。上記欧州特許第 419,327号と欧州
特許出願第 539,848号にはマロン酸 (モノ酸) にマンニ
ッヒ反応を用いることが開示されているが、この方法で
は〔化１８〕のアクリル酸は直接得られず、対応するエ
ステルしか得られないため、収率が悪い。欧州特許出願
第 539,848号にはホルムアルデヒドとアルキルフォスフ
ォノエステルのアニオンとをウィッテッヒ(Wittig)反応
させてアクリルエステルを合成している。この方法には
強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在が必要で、収率
も良くない。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、使用
が容易で、コストの安い出発原料を用いることができ、
しかも、高い収率で〔化１８〕のアクリル酸を直接得る
ことができる〔化１８〕のアクリル酸の工業的合成方法
を提供することにある。
が容易で、コストの安い出発原料を用いることができ、
しかも、高い収率で〔化１８〕のアクリル酸を直接得る
ことができる〔化１８〕のアクリル酸の工業的合成方法
を提供することにある。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明方法の基本的特徴
は、出発原料として〔化２６〕で表されるマロン酸アル
キルエステルを用いる点にある：
は、出発原料として〔化２６〕で表されるマロン酸アル
キルエステルを用いる点にある：
【００２２】
【化２６】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表
し、Ｒ8 は炭素数が１〜４のアルキル基を表す）
し、Ｒ8 は炭素数が１〜４のアルキル基を表す）
【００２３】
【発明の実施の形態】〔化２６〕のマロン酸アルキルエ
ステルは、アルカリ金属のアルコール溶液中で、下記
〔化２７〕：
ステルは、アルカリ金属のアルコール溶液中で、下記
〔化２７〕：
【００２４】
【化２７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表
し、Ｙはハロゲン原子を表す）で表されるハライドを、
下記〔化２８〕：
し、Ｙはハロゲン原子を表す）で表されるハライドを、
下記〔化２８〕：
【００２５】
【化２８】 （ここで、Ｒ8 は上記定義のものを表す）で表されるマ
ロン酸エステルと反応させることによって得られる。
ロン酸エステルと反応させることによって得られる。
【００２６】〔化２６〕の化合物のマロン酸合成を行う
のに用いられる〔化２７〕のハライドは塩素、臭素また
は沃素の誘導体であるのが好ましい。〔化２６〕の化合
物のマロン酸合成を行うアルカリ金属のアルコール溶液
は例えばナトリウムのエタノール溶液またはナトリウム
のメタノール溶液にすることができる。
のに用いられる〔化２７〕のハライドは塩素、臭素また
は沃素の誘導体であるのが好ましい。〔化２６〕の化合
物のマロン酸合成を行うアルカリ金属のアルコール溶液
は例えばナトリウムのエタノール溶液またはナトリウム
のメタノール溶液にすることができる。
【００２７】また、〔化２６〕で表されるマロン酸アル
キルエステルは、塩基およびカルボン酸の存在下で下記
方法で作ることもできる。すなわち、下記〔化２９〕ま
たは〔化３０〕：
キルエステルは、塩基およびカルボン酸の存在下で下記
方法で作ることもできる。すなわち、下記〔化２９〕ま
たは〔化３０〕：
【００２８】
【化２９】
【００２９】
【化３０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１８〕と同じ定義を有し、
ｎは０〜10の数を表す）で表されるカルボニル化合物を
〔化２８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ
て下記〔化３１〕または〔化３２〕：
ｎは０〜10の数を表す）で表されるカルボニル化合物を
〔化２８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ
て下記〔化３１〕または〔化３２〕：
【００３０】
【化３１】
【００３１】
【化３２】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 は上記定義のものを表し、
ｎは０〜10の数を表す）のエステルを作り、これら〔化
３１〕または〔化３２〕のエステルを触媒水素化して
〔化２６〕のエステルにする。
ｎは０〜10の数を表す）のエステルを作り、これら〔化
３１〕または〔化３２〕のエステルを触媒水素化して
〔化２６〕のエステルにする。
【００３２】クネベナゲル縮合反応で用いる塩基はピペ
リジンが好ましく、クネベナゲル縮合反応で用いるカル
ボン酸は酢酸または安息香酸にすることができる。〔化
２６〕のエステルは、〔化３１〕または〔化３２〕の触
媒水素化で得られる。触媒水素化触媒としてパラジウム
化した炭素(charcoal)を用いることができる。
リジンが好ましく、クネベナゲル縮合反応で用いるカル
ボン酸は酢酸または安息香酸にすることができる。〔化
２６〕のエステルは、〔化３１〕または〔化３２〕の触
媒水素化で得られる。触媒水素化触媒としてパラジウム
化した炭素(charcoal)を用いることができる。
【００３３】本発明の〔化１８〕のアクリル酸の合成方
法では、先ず最初に、上記のように〔化２７〕のハライ
ドから出発するか、〔化２９〕または〔化３０〕のカル
ポニル化合物から出発してクネベナゲル縮合反応を用い
るかのいずれかで、〔化２６〕のマロン酸エステルを作
る。次いで，〔化２６〕のエステルを塩基水溶液、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して下記〔化３３〕：
法では、先ず最初に、上記のように〔化２７〕のハライ
ドから出発するか、〔化２９〕または〔化３０〕のカル
ポニル化合物から出発してクネベナゲル縮合反応を用い
るかのいずれかで、〔化２６〕のマロン酸エステルを作
る。次いで，〔化２６〕のエステルを塩基水溶液、例え
ば水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して下記〔化３３〕：
【００３４】
【化３３】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１８〕で定義のものを
表す）のジアシッドを作る。
表す）のジアシッドを作る。
【００３５】〔化１８〕のアクリル酸は〔化３３〕のジ
アシッドを有機塩基およびホルムアルデヒドとマンニッ
ヒ反応させて得られる。
アシッドを有機塩基およびホルムアルデヒドとマンニッ
ヒ反応させて得られる。
【００３６】マンニッヒ反応で用いる塩基はジエチルア
ミン、ジメチルアミンおよびピベリジンからなる群の中
から選択するのが好ましい。
ミン、ジメチルアミンおよびピベリジンからなる群の中
から選択するのが好ましい。
【００３７】本発明方法は下記〔化３４〕、〔化３５〕
および〔化３６〕のアクリル酸の合成に特に適してい
る：
および〔化３６〕のアクリル酸の合成に特に適してい
る：
【００３８】
【化３４】
【００３９】
【化３５】
【００４０】
【化３６】
【００４１】〔化２９〕のカルボニル化合物から出発し
て〔化３４〕または〔化３５〕のアクリル酸を作り、
〔化２６〕のマロン酸エステルを作る場合の本発明方法
は下記1)〜5)の工程になる： 1) ピペリジン等の塩基と酢酸等のカルボン酸との存在
下にトルエン等の溶剤中でベンズアルデヒド（〔化３
４〕のアクリル酸を作る場合）またはピペロナール(pip
eronal)(〔化３５〕のアクリル酸を作る場合）を〔化２
８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ、 2) 得られたエステルを、例えばパラジウム化した炭素
の存在下で、触媒水素化し、 3) 得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸
化ナトリウムで鹸化し、 4) 酸に戻して下記〔化３７〕または〔化３８〕：
て〔化３４〕または〔化３５〕のアクリル酸を作り、
〔化２６〕のマロン酸エステルを作る場合の本発明方法
は下記1)〜5)の工程になる： 1) ピペリジン等の塩基と酢酸等のカルボン酸との存在
下にトルエン等の溶剤中でベンズアルデヒド（〔化３
４〕のアクリル酸を作る場合）またはピペロナール(pip
eronal)(〔化３５〕のアクリル酸を作る場合）を〔化２
８〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させ、 2) 得られたエステルを、例えばパラジウム化した炭素
の存在下で、触媒水素化し、 3) 得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸
化ナトリウムで鹸化し、 4) 酸に戻して下記〔化３７〕または〔化３８〕：
【００４２】
【化３７】
【００４３】
【化３８】 のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出し、 5) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、〔化３４〕または〔化３５〕の
アクリル酸にする。
出し、 5) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、〔化３４〕または〔化３５〕の
アクリル酸にする。
【００４４】本発明方法を、〔化２７〕のハライドから
出発して〔化３６〕のアクリル酸を作り、〔化２６〕の
マロン酸エステルを作る場合に適用した場合は下記1)〜
4)の工程になる： 1) ナトリウムのエタノール溶液またはメタノール溶液
等のアルカリ金属のアルコール溶液中で〔化２７〕のハ
ライド、例えば 1- クロロ-1- フェニルエタンを〔化２
８〕のマロン酸エステルと反応させ、 2) 得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸
化ナトリウム水溶液で鹸化し、 3) 酸に戻して下記〔化３９〕：
出発して〔化３６〕のアクリル酸を作り、〔化２６〕の
マロン酸エステルを作る場合に適用した場合は下記1)〜
4)の工程になる： 1) ナトリウムのエタノール溶液またはメタノール溶液
等のアルカリ金属のアルコール溶液中で〔化２７〕のハ
ライド、例えば 1- クロロ-1- フェニルエタンを〔化２
８〕のマロン酸エステルと反応させ、 2) 得られたジエステルをアルカリ水溶液、例えば水酸
化ナトリウム水溶液で鹸化し、 3) 酸に戻して下記〔化３９〕：
【００４５】
【化３９】 のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出し、 4) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、〔化３６〕のアクリル酸にす
る。
出し、 4) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、〔化３６〕のアクリル酸にす
る。
【００４６】本発明方法で得られた〔化１８〕のアクリ
ル酸は〔化２０〕のＮ-(メルカプトアシル) アミノ酸の
合成で有利に利用することができ、特に〔化２１〕、
〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および〔化２５〕
のアミノ酸誘導体の合成に適している。
ル酸は〔化２０〕のＮ-(メルカプトアシル) アミノ酸の
合成で有利に利用することができ、特に〔化２１〕、
〔化２２〕、〔化２３〕、〔化２４〕および〔化２５〕
のアミノ酸誘導体の合成に適している。
【００４７】アクリル酸からＮ-(メルカプトアシル) ア
ミノ酸を合成する方法は既に公知であり、例えば欧州特
許第 419,327号に記載されている。このＮ-(メルカプト
アシル) アミノ酸は例えば下記一連の工程で合成でき
る： 1) アクリル酸に式：Ｒ5-ＳＨの硫黄誘導体をミカエル
付加反応させて、〔化４０〕の酸にし、
ミノ酸を合成する方法は既に公知であり、例えば欧州特
許第 419,327号に記載されている。このＮ-(メルカプト
アシル) アミノ酸は例えば下記一連の工程で合成でき
る： 1) アクリル酸に式：Ｒ5-ＳＨの硫黄誘導体をミカエル
付加反応させて、〔化４０〕の酸にし、
【００４８】
【化４０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ5 は〔化２０〕で定義のもの
を表す） 2) 必要な場合には得られた〔化４０〕の酸を溶解し、 3) ラセミ体または光学的に純粋な形の〔化４０〕の酸
を、カップリング材、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で、下記〔化４１〕：
を表す） 2) 必要な場合には得られた〔化４０〕の酸を溶解し、 3) ラセミ体または光学的に純粋な形の〔化４０〕の酸
を、カップリング材、例えばジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で、下記〔化４１〕：
【００４９】
【化４１】 （ここで、Ｒ6 、Ｒ7 、ｎ2 は〔化２０〕で定義のもの
を表す)のアミノエステルとカップリングさせて〔化２
０〕の誘導体にする。
を表す)のアミノエステルとカップリングさせて〔化２
０〕の誘導体にする。
【００５０】
【化４２】
【００５１】
【実施例】以下、本発明方法を用いた実施例を説明する
が、本発明が下記実施例に限定されるものではない。実施例１ アクリル酸ベンジル（化３４〕 方法Ａ （ジエチルマロネートからの合成）段階１ ：ジエチルベンジリデンマロネート 容積が２リットルの３首フラスコ中に60ｇ (565.39モ
ル) のベンズアルデヒドと、90.56 ｇ(565.39 モル) の
ジエチルマロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジ
ンと、130 mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸
とを導入する。３首フラスコにディーンスターク(Dean
& Stark)装置と、冷却器とを付け、攪拌しながら３時間
30分間還流する。12.7 ml の水が回収される。反応混合
物を室温へ戻す。
が、本発明が下記実施例に限定されるものではない。実施例１ アクリル酸ベンジル（化３４〕 方法Ａ （ジエチルマロネートからの合成）段階１ ：ジエチルベンジリデンマロネート 容積が２リットルの３首フラスコ中に60ｇ (565.39モ
ル) のベンズアルデヒドと、90.56 ｇ(565.39 モル) の
ジエチルマロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジ
ンと、130 mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸
とを導入する。３首フラスコにディーンスターク(Dean
& Stark)装置と、冷却器とを付け、攪拌しながら３時間
30分間還流する。12.7 ml の水が回収される。反応混合
物を室温へ戻す。
【００５２】段階２：ジエチルベンジルマロネート 反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置(hydrogenator)
に入れ、10％パラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素
で３回パージする。水素を15バールの圧力まで入れる。
初期温度は27℃である。１時間15分攪拌後、温度は39℃
になり、圧力は８バールになる。さらに水素を供給し
て、圧力を12バールに上げ、さらに２時間約55℃に加熱
する。次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。
溶液を多孔度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
に入れ、10％パラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素
で３回パージする。水素を15バールの圧力まで入れる。
初期温度は27℃である。１時間15分攪拌後、温度は39℃
になり、圧力は８バールになる。さらに水素を供給し
て、圧力を12バールに上げ、さらに２時間約55℃に加熱
する。次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。
溶液を多孔度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
【００５３】段階３：マロン酸ベンジル（化３７） 上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、117
ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水
溶液と、117 mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、
混合物を２時間45分間還流する。反応混合物を室温へ冷
却し、コニカルグラスに移して有機相を分離する。水相
を約 10 ℃に冷却し、激しく攪拌し、115 mlの 35 ％ H
Cl (ｐＨ＝１）で酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最
初は 100 ml 、次は 70 ml) 、両方を合わせる。
ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水
溶液と、117 mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、
混合物を２時間45分間還流する。反応混合物を室温へ冷
却し、コニカルグラスに移して有機相を分離する。水相
を約 10 ℃に冷却し、激しく攪拌し、115 mlの 35 ％ H
Cl (ｐＨ＝１）で酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最
初は 100 ml 、次は 70 ml) 、両方を合わせる。
【００５４】段階４：アクリル酸ベンジル（化３４） 上記溶液を約 10 ℃まで冷却する。攪拌しながら 30 ℃
を越えないようにして 58.3 ml (564.63モル) のジエチ
ルアミンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラ
ホルムアルデヒドを添加する。 CO2の放出が終わると溶
液は透明になる。還流開始時の温度は 61 ℃であるが、
最後には 72 ℃になる。次いで、混合物を約 10 ℃まで
冷却し、50 ml の水で希釈し、 20 ℃を越えないように
しながら50 ml の 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性化す
る。混合物を分離フラスコに移して水相を分離する。回
転蒸発器で酢酸エチル相を濃縮して油状生成物を得る。
100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わると、酸の
沈澱が観察される。懸濁液を攪拌し、10℃まで冷却し、
濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。塩を一定量になる
まで P2O5 とKOH 上で乾燥する。 77.3 ｇの白色の塩が
得られる。
を越えないようにして 58.3 ml (564.63モル) のジエチ
ルアミンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラ
ホルムアルデヒドを添加する。 CO2の放出が終わると溶
液は透明になる。還流開始時の温度は 61 ℃であるが、
最後には 72 ℃になる。次いで、混合物を約 10 ℃まで
冷却し、50 ml の水で希釈し、 20 ℃を越えないように
しながら50 ml の 35 ％ HCl (ｐＨ＝１）で酸性化す
る。混合物を分離フラスコに移して水相を分離する。回
転蒸発器で酢酸エチル相を濃縮して油状生成物を得る。
100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わると、酸の
沈澱が観察される。懸濁液を攪拌し、10℃まで冷却し、
濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。塩を一定量になる
まで P2O5 とKOH 上で乾燥する。 77.3 ｇの白色の塩が
得られる。
【００５５】収率 (４段階全体で) ： 84％ 融点 ： 69℃ (Kofler)1 H NMR (CDCl3)：(200 MHz): 11.7(ブロードなシングレ
ット、1H), 7.4〜7.15(分離不能なバンド 5H), 6.45
(シングレット、1H), 5.6(ダブレット、1H, J = 1Z2 H
z), 3.65(シングレット、2H)
ット、1H), 7.4〜7.15(分離不能なバンド 5H), 6.45
(シングレット、1H), 5.6(ダブレット、1H, J = 1Z2 H
z), 3.65(シングレット、2H)
【００５６】方法Ｂ（ジメチルマロネートからの合成）段階１ ：ジメチルベンジリデンマロネート １リットル容の３首フラスコ中に60ｇ (565.39モル) の
ベンズアルデヒドと、77ｇ(565.32 モル) のジメチルマ
ロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジンと、130
mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸とを導入す
る。３首フラスコにディーンスターク装置と、冷却器と
を付け、攪拌しながら３時間還流する。15mlの水が回収
される。反応混合物を室温へ戻す。
ベンズアルデヒドと、77ｇ(565.32 モル) のジメチルマ
ロネートと、3.85ｇ(42.21モル) のピペリジンと、130
mlのトルエンと、2.71ｇ(45.16モル) の酢酸とを導入す
る。３首フラスコにディーンスターク装置と、冷却器と
を付け、攪拌しながら３時間還流する。15mlの水が回収
される。反応混合物を室温へ戻す。
【００５７】段階２：ジメチルベンジルマロネート 反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置に入れ、10％パ
ラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素で３回パージす
る。水素を15バールの圧力まで入れる。初期温度は 22
℃である。20分間攪拌後、温度は 56 ℃になり、圧力は
６バールになる。さらに水素を供給して、圧力を15バー
ルに上げ、さらに１時間30分間約55℃に加熱する。次い
で、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。溶液を多孔
度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
ラジウム化チャコール３ｇを入れ、水素で３回パージす
る。水素を15バールの圧力まで入れる。初期温度は 22
℃である。20分間攪拌後、温度は 56 ℃になり、圧力は
６バールになる。さらに水素を供給して、圧力を15バー
ルに上げ、さらに１時間30分間約55℃に加熱する。次い
で、反応混合物を室温へ冷却し、減圧する。溶液を多孔
度No. ４の焼結ガラスで濾過する。
【００５８】段階３：マロン酸ベンジル（化３７） 上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、117
ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水
溶液と、117 mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、
混合物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、
コニカルグラスに移して有機相を分離し、水相を冷却
し、激しく攪拌し、115 mlの 35％ HCl (ｐＨ＝１）で
酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最初は 100 ml 、次
は70 ml)、両方を合わせる。
ml (1.412 モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水
溶液と、117 mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、
混合物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、
コニカルグラスに移して有機相を分離し、水相を冷却
し、激しく攪拌し、115 mlの 35％ HCl (ｐＨ＝１）で
酸性にする。酢酸エチルで抽出し（最初は 100 ml 、次
は70 ml)、両方を合わせる。
【００５９】段階４：アクリル酸ベンジル（化３４） 上記溶液を水−氷浴で冷却する。攪拌しながら30℃を越
えないようにして58.3ml(564.63 モル) のジエチルアミ
ンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラホルム
アルデヒドを添加する。混合物をさらに 30 分間還流す
る。 CO2の放出が終わると溶液は透明になる。次いで、
混合物を水−氷浴で冷却し、50 ml の水で希釈し、50 m
l の 35 ％ HCl(ｐＨ＝１）で酸性化する。酸性の水相
を分離し、回転蒸発器で有機相を濃縮して油状生成物を
得る。100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わる
と、酸の沈澱が観察される。懸濁液を攪拌し、水−氷浴
で約15℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で
２回洗浄する。沈澱物が一定量になるまで P2O5 とKOH
の上で乾燥すると、71.86 ｇの白色固体が得られる。 収率 (４段階全体で) ： 78％ 融点 ： 69℃ (Kofler)
えないようにして58.3ml(564.63 モル) のジエチルアミ
ンを加え、次いで、26.8ｇ (848.66モル) のパラホルム
アルデヒドを添加する。混合物をさらに 30 分間還流す
る。 CO2の放出が終わると溶液は透明になる。次いで、
混合物を水−氷浴で冷却し、50 ml の水で希釈し、50 m
l の 35 ％ HCl(ｐＨ＝１）で酸性化する。酸性の水相
を分離し、回転蒸発器で有機相を濃縮して油状生成物を
得る。100 mlの水を加え、酢酸エチルの蒸発を終わる
と、酸の沈澱が観察される。懸濁液を攪拌し、水−氷浴
で約15℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で
２回洗浄する。沈澱物が一定量になるまで P2O5 とKOH
の上で乾燥すると、71.86 ｇの白色固体が得られる。 収率 (４段階全体で) ： 78％ 融点 ： 69℃ (Kofler)
【００６０】実施例２ アクリル酸ピペロニル（化３５〕 段階１ ：ジエチルピペロニリデンマロネート 容積が１リットルの３首フラスコ中に50ｇ (333.04モ
ル) のピペロナールと、53.34 ｇ(333.04 モル) のジエ
チルマロネートと、2.26ｇ(26.59モル) のピペリジン
と、110 mlのトルエンと、1.6 ｇ(26.66モル) の酢酸と
を導入する。３首フラスコにディーンスターク装置と、
冷却器とを付け、攪拌しながら３時間30分間還流する。
７mlの水が回収される。反応混合物を室温へ戻す。
ル) のピペロナールと、53.34 ｇ(333.04 モル) のジエ
チルマロネートと、2.26ｇ(26.59モル) のピペリジン
と、110 mlのトルエンと、1.6 ｇ(26.66モル) の酢酸と
を導入する。３首フラスコにディーンスターク装置と、
冷却器とを付け、攪拌しながら３時間30分間還流する。
７mlの水が回収される。反応混合物を室温へ戻す。
【００６１】段階２：ジエチルピペロニルマロネート 反応混合物溶液を 450 ml の水素化装置に入れ、10％パ
ラジウム化チャコール2.5 ｇを入れ、水素で３回パージ
する。攪拌下に水素を15バールの圧力まで入れる。初期
温度は 20 ℃である。１時間攪拌後、温度は 29 ℃にな
り、圧力は10バールになる。さらに水素を供給して、圧
力を15バールに上げ、２時間30分間約55℃に加熱する。
次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧し、溶液を多
孔度No. ４の焼結ガラスで濾過し、20mlのトルエンで洗
浄する。
ラジウム化チャコール2.5 ｇを入れ、水素で３回パージ
する。攪拌下に水素を15バールの圧力まで入れる。初期
温度は 20 ℃である。１時間攪拌後、温度は 29 ℃にな
り、圧力は10バールになる。さらに水素を供給して、圧
力を15バールに上げ、２時間30分間約55℃に加熱する。
次いで、反応混合物を室温へ冷却し、減圧し、溶液を多
孔度No. ４の焼結ガラスで濾過し、20mlのトルエンで洗
浄する。
【００６２】段階３：マロン酸ピペロニル（化３８） 上記の溶液を１リットル容の３首フラスコへ移し、69ml
(833.17モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水溶
液と、69mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、混合
物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、コニ
カルグラスに移して有機相を分離し、水相を水−氷で冷
却し、激しく攪拌する。90mlの酢酸と、70 ml の 35 ％
HCl (ｐＨ＝１）とを順次添加する。分液ロートに移し
て有機相を回収する。水相は60mlの酢酸エチルで抽出
し、両方を合わせる。
(833.17モル) の濃度が 35 ％の水酸化ナトリウム水溶
液と、69mlの水とを順次添加する。激しく攪拌し、混合
物を３時間還流する。反応混合物を室温へ冷却し、コニ
カルグラスに移して有機相を分離し、水相を水−氷で冷
却し、激しく攪拌する。90mlの酢酸と、70 ml の 35 ％
HCl (ｐＨ＝１）とを順次添加する。分液ロートに移し
て有機相を回収する。水相は60mlの酢酸エチルで抽出
し、両方を合わせる。
【００６３】段階４：アクリル酸ピペロニル（化３５） 上記溶液を 500 ml 容のコニカルフラスコに移し、激し
く攪拌する。34.3 ml(332.19 モル) のジエチルアミン
を加える（２分間以上かけて添加）と50℃になる。次い
で15.7ｇ(497.16 モル) のパラホルムアルデヒドを添加
する。混合物の沈澱が観察される。混合物をさらに 30
分間還流する。 CO2の放出が終わると溶液は透明にな
る。還流開始時の温度は 61 ℃で、終わりは 72 ℃であ
る。次いで、混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水で希釈
し、30mlの35％HCl(ｐＨ＝１）で酸性化する。沈澱が観
察される。沈澱物を濾過し、濾液を分液ロートに入れ、
水相を分離し、酢酸相を 60 mlの水で希釈し、有機相を
回転蒸発器で減圧濃縮する。沈澱が観察される。沈澱物
を約10℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で
２回洗浄し、２つの沈澱物を合わせる。得られた 77.06
ｇの固体を一定量になるまで P2O5 とKOH の上で乾燥す
ると、58.51 ｇの白色固体が得られる。 収率 (４段階全体で) ： 85％ 融点 ： 130℃ (Kofler)1 H NMR (CDCl3)：(200 MHz): 10(ブロードなシングレッ
ト、1H), 6.8〜6.6(分離不能なバンド 3H), 6.85 (ダブ
レット,1H,J= 0.4 Hz), 5.9 (シングレット, 2H) 5.6
(ダブレット、1H, J= 1.5 Hz), 3.5(シングレット、2H)
く攪拌する。34.3 ml(332.19 モル) のジエチルアミン
を加える（２分間以上かけて添加）と50℃になる。次い
で15.7ｇ(497.16 モル) のパラホルムアルデヒドを添加
する。混合物の沈澱が観察される。混合物をさらに 30
分間還流する。 CO2の放出が終わると溶液は透明にな
る。還流開始時の温度は 61 ℃で、終わりは 72 ℃であ
る。次いで、混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水で希釈
し、30mlの35％HCl(ｐＨ＝１）で酸性化する。沈澱が観
察される。沈澱物を濾過し、濾液を分液ロートに入れ、
水相を分離し、酢酸相を 60 mlの水で希釈し、有機相を
回転蒸発器で減圧濃縮する。沈澱が観察される。沈澱物
を約10℃まで冷却し、濾過する。沈澱物を100 mlの水で
２回洗浄し、２つの沈澱物を合わせる。得られた 77.06
ｇの固体を一定量になるまで P2O5 とKOH の上で乾燥す
ると、58.51 ｇの白色固体が得られる。 収率 (４段階全体で) ： 85％ 融点 ： 130℃ (Kofler)1 H NMR (CDCl3)：(200 MHz): 10(ブロードなシングレッ
ト、1H), 6.8〜6.6(分離不能なバンド 3H), 6.85 (ダブ
レット,1H,J= 0.4 Hz), 5.9 (シングレット, 2H) 5.6
(ダブレット、1H, J= 1.5 Hz), 3.5(シングレット、2H)
【００６４】実施例３ 2-(1-フェニルエチル) アクリレート（化３６〕 段階１ ：ジエチル (1-フェニルエチル) マロネート ３首フラスコ中に58.7ｇ (417.79モル) の 1- クロロ-1
- フェニルエタンと、280 ｇ(1.75 モル) のジエチルマ
ロネートを入れる。35ｇ(1.086モル) のナトリウムピペ
リと640 mlのエタノールとから作った溶液を加え、攪拌
しながら５時間還流する。エタノールを回転蒸発器で蒸
発させ、残差を水(150ml) とエチルエーテル(300ml) と
で採り、水相を除去し、有機相を水で洗浄して中性ｐＨ
にする。エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過・濃縮する。得られた油状残差をベーンポンプを用い
て蒸留して過剰なジエチルマロネートを除去する。蒸留
残差にジエチル (1-フェニルエチル) マロネートが含ま
れる。 重量： 102.5ｇ 収率： 92％
- フェニルエタンと、280 ｇ(1.75 モル) のジエチルマ
ロネートを入れる。35ｇ(1.086モル) のナトリウムピペ
リと640 mlのエタノールとから作った溶液を加え、攪拌
しながら５時間還流する。エタノールを回転蒸発器で蒸
発させ、残差を水(150ml) とエチルエーテル(300ml) と
で採り、水相を除去し、有機相を水で洗浄して中性ｐＨ
にする。エーテル相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過・濃縮する。得られた油状残差をベーンポンプを用い
て蒸留して過剰なジエチルマロネートを除去する。蒸留
残差にジエチル (1-フェニルエチル) マロネートが含ま
れる。 重量： 102.5ｇ 収率： 92％
【００６５】段階２：マロン酸- 1-フェニルエチル（化
３９〕 92.44 ｇ(250.15 モル) のジエチル (1-フェニルエチ
ル) マロネート（上記段階１）中に、72.5 ml (875.43
モル) の35％濃度の水酸化ナトリウム水溶液と、290 ml
の水とを添加する。混合物を３時間還流する。反応混合
物を室温へ冷却し、エタノールを回転蒸発器で蒸発除去
する。水相を冷却し、濃縮 HClで酸性化する (ｐＨ＝
１）。エチルエーテルで抽出する（200 mlで２回）。エ
ーテル相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮する。マロン酸- 1-フェニルが白色固体として
得られる。 重量： 70.7ｇ 収率： 97 ％ 融点： 136℃ (Kofler)
３９〕 92.44 ｇ(250.15 モル) のジエチル (1-フェニルエチ
ル) マロネート（上記段階１）中に、72.5 ml (875.43
モル) の35％濃度の水酸化ナトリウム水溶液と、290 ml
の水とを添加する。混合物を３時間還流する。反応混合
物を室温へ冷却し、エタノールを回転蒸発器で蒸発除去
する。水相を冷却し、濃縮 HClで酸性化する (ｐＨ＝
１）。エチルエーテルで抽出する（200 mlで２回）。エ
ーテル相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、濃縮する。マロン酸- 1-フェニルが白色固体として
得られる。 重量： 70.7ｇ 収率： 97 ％ 融点： 136℃ (Kofler)
【００６６】段階３：マロン酸- 2-（1-フェニルエチル
（化３６〕 段階１で得られた70.7ｇ (339.90モル) のマロン酸- 1-
フェニルを 450 ml の酢酸エチルに加えたものに、35.1
ml(339.94モル) のジエチルアミンと、16.1ｇ(509.83
モル) のパラホルムアルデヒドとを順次添加する。混合
物を30分間還流する。二酸化炭素の放出が終わると溶液
は透明になる。反応混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水
で希釈し、35％ HClでｐＨ＝１に酸性化する。水相を分
離し、有機相を 60 mlの水で洗浄し、真空濃縮する。沈
澱物を濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。得られた 5
9.17ｇの固体を一定量になるまで減圧乾燥し、 P2O5 上
で乾燥する。 重量： 53.77ｇ 収率： 89 ％ 融点： 113℃ (Kofler)1 H NMR (CDCl3)：11.2 (ブロードなシングレット、1H),
7.45-7.15 (分離不能なバンド 5H), 6.5(シングレッ
ト, 1H), 5.75(シングレット1H), 4.05 ( クワドロプレ
ット 1H, J= 7Hz) 1.5 (ダブレット, 3H, J= 7 HZ)
（化３６〕 段階１で得られた70.7ｇ (339.90モル) のマロン酸- 1-
フェニルを 450 ml の酢酸エチルに加えたものに、35.1
ml(339.94モル) のジエチルアミンと、16.1ｇ(509.83
モル) のパラホルムアルデヒドとを順次添加する。混合
物を30分間還流する。二酸化炭素の放出が終わると溶液
は透明になる。反応混合物を氷浴で冷却し、40 ml の水
で希釈し、35％ HClでｐＨ＝１に酸性化する。水相を分
離し、有機相を 60 mlの水で洗浄し、真空濃縮する。沈
澱物を濾過し、100 mlの水で２回洗浄する。得られた 5
9.17ｇの固体を一定量になるまで減圧乾燥し、 P2O5 上
で乾燥する。 重量： 53.77ｇ 収率： 89 ％ 融点： 113℃ (Kofler)1 H NMR (CDCl3)：11.2 (ブロードなシングレット、1H),
7.45-7.15 (分離不能なバンド 5H), 6.5(シングレッ
ト, 1H), 5.75(シングレット1H), 4.05 ( クワドロプレ
ット 1H, J= 7Hz) 1.5 (ダブレット, 3H, J= 7 HZ)
【００６７】実施例４〜９ 実施例３の方法で〔化１８〕のアクリル酸を得た。ただ
し、実施例６〜８では市販のジエチルマロネートを用い
た。
し、実施例６〜８では市販のジエチルマロネートを用い
た。
【００６８】
【化４３】
【００６９】
【表１】
【００７０】実施例10 ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オ
キソ-3- フェニルプロピル] グリシネート〔化２１ 〕段階１ ：3-フェニルプロピオン酸-2- アセチルチオメチ
ル 丸底フラスコに 10 ｇ(61.7 モル) の安息香酸と、7.1
mlのチオ酢酸 (1.6 当量) とを入れ、冷却器と、CaCl2
トラップとを取付ける。混合物を 70 ℃に加熱し、24時
間攪拌する。過剰なチオ酢酸は減圧蒸発させる (１mm、
60℃) 。黄色のペーストを 50 mlのエーテルで３回取り
出す。各回毎にエーテルを常圧濃縮し、残差を減圧乾燥
する。これらの工程は痕跡として残るチオ酢酸を除去す
るための工程である。14ｇの極めて粘性のある黄色い油
状物が得られる (収率 95 ％) 。
キソ-3- フェニルプロピル] グリシネート〔化２１ 〕段階１ ：3-フェニルプロピオン酸-2- アセチルチオメチ
ル 丸底フラスコに 10 ｇ(61.7 モル) の安息香酸と、7.1
mlのチオ酢酸 (1.6 当量) とを入れ、冷却器と、CaCl2
トラップとを取付ける。混合物を 70 ℃に加熱し、24時
間攪拌する。過剰なチオ酢酸は減圧蒸発させる (１mm、
60℃) 。黄色のペーストを 50 mlのエーテルで３回取り
出す。各回毎にエーテルを常圧濃縮し、残差を減圧乾燥
する。これらの工程は痕跡として残るチオ酢酸を除去す
るための工程である。14ｇの極めて粘性のある黄色い油
状物が得られる (収率 95 ％) 。
【００７１】段階２：ベンジル−Ｎ−（ＲＳ)-〔2-アセ
チルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリ
シネート〔化２１〕 70 ml の無水ＴＨＦに 10 ｇ (42モル) の 3- フェニル
プロピオン酸-2- アセチルチオメチルを溶かした溶液を
丸底フラスコに入れ、磁気攪拌器と CaCl2トラップとを
取付ける。フラスコを氷浴で約０〜−５℃に冷却し、ベ
ンジルパラトルエンスルホムート塩 (42モル) を添加
し、次いで、80mlのクロロホルムに5.75 ml のトリエチ
ルアミン (42モル) を溶かした溶液と、60mlの無水ＴＨ
Ｆに 6.3ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール (42モル)
を溶かした溶液と、50mlの CHCl3に 8.65 ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミド (42モル) を溶かした溶液とを
順次添加する。
チルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピル] グリ
シネート〔化２１〕 70 ml の無水ＴＨＦに 10 ｇ (42モル) の 3- フェニル
プロピオン酸-2- アセチルチオメチルを溶かした溶液を
丸底フラスコに入れ、磁気攪拌器と CaCl2トラップとを
取付ける。フラスコを氷浴で約０〜−５℃に冷却し、ベ
ンジルパラトルエンスルホムート塩 (42モル) を添加
し、次いで、80mlのクロロホルムに5.75 ml のトリエチ
ルアミン (42モル) を溶かした溶液と、60mlの無水ＴＨ
Ｆに 6.3ｇのヒドロキシベンゾトリアゾール (42モル)
を溶かした溶液と、50mlの CHCl3に 8.65 ｇのジシクロ
ヘキシルカルボジイミド (42モル) を溶かした溶液とを
順次添加する。
【００７２】混合物を０℃で１時間攪拌し、常温で約６
時間攪拌する。ＤＣＵ沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エチ
ル (100 ml) で採取する。沈澱したＤＣＵを再度濾別
し、有機相を洗浄する (20mlの水で１回、20mlのNaHCO3
の飽和溶液で３回、20mlの水で１回、20mlのNaClの飽和
溶液で１回の順) 。硫酸ナトリウム上で蒸発し、蒸発乾
固する。得られた白色固体残差をエーテルから再結晶す
る。 ベンジルエーテルの例： 重量＝ 14.6 ｇ 収率＝ 90 ％ 融点＝ 89 ℃ ＴＬＣ（シリカゲル）Ｒｆ（CHCl3/MeOH/ 水：9/1/sat)
＝0.80
時間攪拌する。ＤＣＵ沈澱物を濾別し、濾液を酢酸エチ
ル (100 ml) で採取する。沈澱したＤＣＵを再度濾別
し、有機相を洗浄する (20mlの水で１回、20mlのNaHCO3
の飽和溶液で３回、20mlの水で１回、20mlのNaClの飽和
溶液で１回の順) 。硫酸ナトリウム上で蒸発し、蒸発乾
固する。得られた白色固体残差をエーテルから再結晶す
る。 ベンジルエーテルの例： 重量＝ 14.6 ｇ 収率＝ 90 ％ 融点＝ 89 ℃ ＴＬＣ（シリカゲル）Ｒｆ（CHCl3/MeOH/ 水：9/1/sat)
＝0.80
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 57/58 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 57/58 59/42 59/42 59/60 59/60 69/612 9546−4Ｈ 69/612 201/12 201/12 205/50 205/50 227/02 227/02 229/30 229/30 229/34 229/34 255/41 9357−4Ｈ 255/41 323/50 7419−4Ｈ 323/50 323/56 7419−4Ｈ 323/56 327/32 7106−4Ｈ 327/32 Ｃ０７Ｄ 317/60 Ｃ０７Ｄ 317/60 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 ドゥニ ダンヴィ フランス国 76190 イヴェット リュ エメール ２ (72)発明者 ティエリ モネイル フランス国 76130 モン サン エニャ ン アレ デ バルサンオセン ２ (72)発明者 ジャンヌ−マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ラン−ブルジュワ 30 (72)発明者 ジャン−シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スー ラ ９
Claims (21)
- 【請求項１】 下記〔化１〕： 【化１】 〔ここで、 Ｒ1 は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ハロ
ゲン原子がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフ
ェニル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ
基、アミノ基、ジメチルアミノ基、水酸基、低級アルコ
キシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、メチルチオ
基、フェニル基、低級アルキル基、低級フェニルアルキ
レン基、α、β−ナフチル基または下記〔化２〕： 【化２】 （ここで、 Ａは炭素、酸素、硫黄または窒素原子を表し、 ＢはＡで定義の原子の一つであり、 ｎ1 は０または１であり、 Ｘは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ
ル基またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ3 は水素原子、フェニル基、低級アルキル基、ハロゲ
ン原子またはトリフルオロメチル基を表し、 Ｒ4 は水素原子またはＲ3 に記載の基の一つの基を表
す）の基を表し、 Ｒ2 は水素原子またはＲ1 に記載の基の一つを表し、 ｎは０〜10の数を表す〕で表されるα−置換アクリル酸
の合成方法において、 下記a)〜c)の工程を特徴とする方法： a) 下記〔化３〕： 【化３】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表
し、Ｒ8 は炭素数が１〜４のアルキル基を表す）で表さ
れるマロン酸アルキルエステルを、下記1)または2)の方
法： 1) アルカリ金属のアルコール溶液中で、下記〔化
４〕： 【化４】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表
し、Ｙはハロゲン原子を表す）で表されるハライドを、
下記〔化５〕： 【化５】 （ここで、Ｒ8 は上記定義のものを表す）で表されるマ
ロン酸エステルと反応させる方法、または 2) 塩基およびカルボン酸の存在下に、下記〔化６〕ま
たは〔化７〕： 【化６】 【化７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１〕と同じ定義を有し、ｎ
は０〜10の数を表す）で表されるカルボニル化合物を
〔化５〕のマロン酸エステルとクネベナゲル縮合させて
下記〔化８〕または〔化９〕： 【化８】 【化９】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 は上記定義のものを表し、
ｎは０〜10の数を表す）のエステルを作り、これら〔化
８〕または〔化９〕のエステルを触媒水素化して〔化
３〕のエステルにする方法、 で作り、 b) 〔化３〕のエステルを塩基水溶液の存在下で鹸化し
て下記〔化１０〕： 【化１０】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎは〔化１〕で定義のものを表
す）のジアシッドを作り、 c) 〔化１０〕のジアシッドを有機塩基およびホルムア
ルデヒドとマンニッヒ反応させて〔化１〕のアクリル酸
にする。 - 【請求項２】 〔化４〕のハライドが塩素、臭素または
沃素の誘導体である請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 アルカリ金属のアルコール溶液がナトリ
ウムのエタノール溶液またはナトリウムのメタノール溶
液である請求項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 クネベナゲル縮合反応で用いる塩基がピ
ペリジンである請求項１〜３のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項５】 クネベナゲル縮合反応で用いるカルボン
酸が酢酸または安息香酸である請求項１〜４のいずれか
一項に記載の方法。 - 【請求項６】 〔化８〕または〔化９〕の触媒水素化を
触媒としてパラジウム化した炭素を用いる請求項１〜５
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項７】 〔化３〕のジエステルの鹸化で用いる塩
基水溶液が水酸化ナトリウム水溶液である請求項１〜６
のいずれか一項に記載の方法。 - 【請求項８】 マンニッヒ反応で用いる塩基をジエチル
アミン、ジメチルアミンおよびピベリジンからなる群の
中から選択する請求項１〜６のいずれか一項に記載の方
法。 - 【請求項９】 下記1)〜5)工程からなる請求項１〜８の
いずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１１〕： 【化１１】 のアクリル酸の合成方法： 1) ピペリジン等の塩基と酢酸等のカルボン酸との存在
下にトルエン等の溶剤中で〔化７〕のカルボニル化合
物、ベンズアルデヒドを〔化５〕のマロン酸エステルと
クネベナゲル縮合させ、 2) 得られたエステルを触媒水素化し、 3) 得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカ
リ水溶液で鹸化し、 4) 酸に戻して下記〔化１２〕： 【化１２】 のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出し、 5) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、 〔化１１〕のアクリル酸にする。 - 【請求項１０】 下記1)〜5)工程からなる請求項１〜８
のいずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１３〕： 【化１３】 のアクリル酸の合成方法： 1) ピベリジン等の塩基と酢酸等の有機酸との存在下
で、トルエン等の有機溶媒中で〔化６〕のカルボニル化
合物、ピペラロナールを〔化５〕のマロン酸エステルと
クネベナゲル縮合させ、 2) 得られたエステルを触媒水素化し、 3) 得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカ
リ水溶液で鹸化し、 4) 酸に戻して下記〔化１４〕： 【化１４】 のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出し、 5) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、 〔化１３〕のアクリル酸にする。 - 【請求項１１】 下記1)〜4)工程からなる請求項１〜８
のいずれか一項に記載の方法を用いた下記〔化１５〕： 【化１５】 のアクリル酸の合成方法： 1) ナトリウムのエタノール溶液またはメタノール溶液
等のアルカリ金属のアルコール溶液中で〔化４〕のＲ1
がフェニル基、Ｒ2 がメチル基、Ｙが塩素、ｎがゼロで
ある塩素誘導体等のハライドを〔化５〕のマロン酸エス
テルと反応させ、 2) 得られたジエステルを水酸化ナトリウム等のアルカ
リ水溶液で鹸化し、 3) 酸に戻して下記〔化１６〕： 【化１６】 のジアシッドを遊離させ、酢酸エチル等の有機溶媒で抽
出し、 4) 得られた溶液にジエチルアミン等の塩基とホルムア
ルデヒドを作用させて、 〔化１５〕のアクリル酸にする。 - 【請求項１２】 請求項１〜11のいずれか一項に記載の
方法で得られたことを特徴とする〔化１〕に記載のα−
置換アクリル酸。 - 【請求項１３】 請求項12に記載のα−置換アクリル酸
の下記〔化１７〕に記載のＮ-(メルカプトアシル)-アミ
ノ酸合成への利用： 【化１７】 （ここで、 Ｒ1 、Ｒ2 は〔化１〕と同じ定義を有し、 ｎは０〜10の数を表し、 Ｒ5 は水素原子、直鎖または分岐鎖を有する脂肪属アシ
ル基または芳香属アシル基であり、 Ｒ6 は水素原子、低級アルキル基、フェニル基または低
級フェニルアルキレン基でありｎ2 は０〜10の数を表
し、 Ｒ7 は、水素原子、低級アルキル基、低級ヒドロキシア
ルキレン基、フェニル基、低級フェニルアルキレン基、
低級ヒドロキシフェニルアルキレン基、低級アミノアル
キレン基、低級グアニジノアルキレン基、低級メルカプ
トアルキレン基、低級アルキル低級チオアルキレン基、
低級イミダゾリルアルキレン基、低級インドリルアルキ
レン基、低級カルバミルアルキレン基または低級カルボ
キシアルキレン基を表す) 。 - 【請求項１４】 〔化１１〕のアクリル酸の〔化１７〕
の誘導体合成への請求項13に記載の利用。 - 【請求項１５】 〔化１１〕のアクリル酸のＮ−（Ｒ
Ｓ)-〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプ
ロピル] グリシネート合成への請求項14に記載の利用。 - 【請求項１６】 〔化１１〕のアクリル酸のＮ−（Ｓ)-
〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピ
ル〕グリシネート合成への請求項14に記載の利用。 - 【請求項１７】 〔化１１〕のアクリル酸のＮ−（Ｒ)-
〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3- フェニルプロピ
ル] グリシネート合成への請求項14に記載の利用。 - 【請求項１８】 〔化１３〕のアクリル酸の〔化１７〕
の誘導体合成への請求項13に記載の利用。 - 【請求項１９】 〔化１３〕のアクリル酸のＮ-(Ｓ)-
〔2-アセチルチオメチル-1- オキソ-3-(3, 4- メチレン
ジオキシフェニル) プロピル〕-(Ｓ)-アラニン合成への
請求項18に記載の利用。 - 【請求項２０】 〔化１５〕のアクリル酸の〔化１７〕
の誘導体合成への請求項13に記載の利用。 - 【請求項２１】 〔化１５〕のアクリル酸のＮ〔（２
Ｓ、３Ｒ)-2-ベンゾイルチオメチル-1- オキソ-3- フェ
ニルブチル〕-(Ｓ)-アラニン合成への請求項20に記載の
利用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502494 | 1995-03-03 | ||
| FR9502494A FR2731219B1 (fr) | 1995-03-03 | 1995-03-03 | Procede de synthese d'acides acryliques alpha-substitues et leur application |
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|---|---|
| JPH08325194A true JPH08325194A (ja) | 1996-12-10 |
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Family
ID=9476709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07317096A Expired - Lifetime JP3845806B2 (ja) | 1995-03-03 | 1996-03-04 | α−置換アクリル酸の合成方法と、その利用 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5786494A (ja) |
| EP (1) | EP0729936B1 (ja) |
| JP (1) | JP3845806B2 (ja) |
| AT (1) | ATE181910T1 (ja) |
| CA (1) | CA2170822C (ja) |
| DE (1) | DE69603101T2 (ja) |
| DK (1) | DK0729936T3 (ja) |
| ES (1) | ES2136946T3 (ja) |
| FR (1) | FR2731219B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2006143721A (ja) * | 2004-11-22 | 2006-06-08 | Xerox Corp | アリールアミンの製法 |
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| CN100448865C (zh) * | 2005-09-16 | 2009-01-07 | 上海医药工业研究院 | 用于法西多曲合成的中间体及其合成用途 |
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