CN107602406B - 消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法及含量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质，杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的制备方法及含量控制方法。本发明不仅填补了消旋卡多曲在欧洲药典中杂质参照品和化验方法研究的空缺，还有利于API产品质量的控制。用2‑苄基‑3‑苯基丙酸液相含量不超过0.5％的2‑苄基丙烯酸合成消旋卡多曲时，杂质Ⅰ的含量不超过0.10％；用二硫乙酸气相含量不超过0.2％的硫代乙酸合成消旋卡多曲时，杂质Ⅱ含量不超过0.10％。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种原料药消旋卡多曲中作为外标物的两种杂质的制备方法和含量控制方法。
背景技术
消旋卡多曲(Racecadotril)，其化学名为N-[(R，S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基]甘氨酸苄酯，分子式为C21H23NO4S。最早由法国的Bioprojet公司研发成功，是一种可应用于小儿腹泻的人用药。于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，上市不久，加拿大儿科协会和美国疾病预防中心(简称CDC)就把消旋卡多曲列入儿童腹泻治疗的必备用药，2011年也列入了中国国家儿科腹泻病治疗共识的推荐用药。
消旋卡多曲应用最多的合成路线如下：
目前，现有的研究中，《消旋卡多曲杂质的合成研究》(张佳，陈峙，丁现帅.[J].化工时刊，2016，30(7):17-20.)，文中公开了现行的欧洲药典(EP8)中收录的消旋卡多曲中杂质的合成方法。
《消旋卡多曲杂质的合成》(扈长青,任继波,王朋,等.[J].中国医药工业杂志，2015，46(7):687-690.)，文中公开了英国药典(BP)2013版中收录的消旋卡多曲中杂质的合成方法。
上述文献中仅研究了已知杂质的合成方法，但本领域技术人员都清楚，在化学仿制药中，关键杂质的研究工作意义非常重大，短期内来看它是产品注册的重要组成部分；长期来看，对实际生产有着重要的指导意义，一旦生产过程中遇到质量偏差，能够根据外标物，做到有的放矢，迅速找出解决问题的办法，实现产品质量可控，因此应考虑周全，对关键起始原料的衍生杂质的研究也应考虑在内。
发明内容
本发明发现了消旋卡多曲合成中除欧洲药典中指定杂质以外的另外两种杂质——杂质Ⅰ和杂质Ⅱ，化学式如下：
通过对消旋卡多曲生产中潜在的杂质进行系统的合成研究，分析其来源及其含量的控制方法，推断出杂质Ⅰ和杂质Ⅱ分别来源于起始原料2-苄基丙烯酸中含有的2-苄基-3-苯基丙酸和起始原料硫代乙酸中含有的二硫乙酸。
并通过实验对上述推论进行了证实，从而确保消旋卡多曲原料药的产品质量可控。
本发明提供了上述两种杂质的制备方法：
消旋卡多曲中杂质Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-苄基-3-苯基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；
2)向步骤1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；
3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；
4)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅰ的粗品；
5)将所述杂质Ⅰ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干得到杂质Ⅰ的精品。
杂质Ⅰ制备方法的反应式如下：
消旋卡多曲中杂质Ⅱ的制备方法，包括以下步骤：
1)二硫乙酸与2-苄基丙烯酸进行加成反应得到中间体2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸；
2)将2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；
3)向步骤2)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；
4)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；
5)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅱ的粗品；
6)将所述杂质Ⅱ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干得到杂质Ⅱ的精品。
杂质Ⅱ制备方法的反应式如下：
进一步地，上述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；上述苯类溶剂为苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；上述冰水浴降温至5℃以下；上述保温反应进行6小时。
本发明还提供了这两种杂质作为外标物含量的控制方法。
杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特殊之处在于，包括以下步骤：
1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的2-苄基丙烯酸，向2-苄基丙烯酸中分批次定量添加2-苄基-3-苯基丙酸，使2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的含量处于不同的梯度；
2)将步骤1)得到的一组2-苄基-3-苯基丙酸含量处于不同梯度的2-苄基丙烯酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；
3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅰ含量不同的消旋卡多曲；
4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH(International Conference onHarmonization人用药品注册技术要求国际协调会议)指导原则要求含量范围的2-苄基-3-苯基丙酸添加范围，以控制杂质Ⅰ作为外标物的含量。
进一步地，当2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸液相含量小于1.6％时，消旋卡多曲中杂质Ⅰ的含量符合ICH指导原则要求。
进一步地，将2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量控制在0.5％以下。
杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法，其特殊之处在于，包括以下步骤:
1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的硫代乙酸，向硫代乙酸中分批次定量添加二硫乙酸气相含量为3.89％的硫代乙酸，使二硫乙酸的含量处于不同的梯度；
2)将步骤1)得到的一组二硫乙酸含量处于不同的梯度的硫代乙酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；
3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅱ含量不同的消旋卡多曲；
4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH指导原则要求含量范围的二硫乙酸添加范围，以控制杂质Ⅱ作为外标物的含量。
进一步地，将硫代乙酸中二硫乙酸的气相含量控制在0.2％以下。
本发明发现了在消旋卡多曲生产中杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的存在，并研究了这两种杂质的制备方法，利用这两种杂质作为外标物，通过其含量的控制方法，实现了消旋卡多曲产品的质量可控。上述两种杂质的研发难度高于已知的杂质，意义重大，同时也填补了消旋卡多曲在欧洲药典中杂质参照品和化验方法研究的空缺。
附图说明
图1为杂质Ⅰ的质谱图；
图2为杂质Ⅰ的核磁图；
图3为杂质Ⅱ的质谱图；
图4为杂质Ⅱ的核磁图。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但实施方式不应理解为对本发明的限制。
一、杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的制备方法
1、杂质Ⅰ的制备方法
反应式如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将2.40g的2-苄基-3-苯基丙酸和3.37g的甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到15ml的二氯甲烷中；
2)向步骤1)的反应液中加入1.01g的三乙胺，冰水浴降温至5℃以下；
3)将2.47g的DCC溶解到9ml的二氯甲烷中，向步骤2)降温后的反应液中滴加DCC的二氯甲烷溶液，并进行保温反应6小时；
4)保温反应后，用硅藻土助滤，过滤不溶物，依次用10％柠檬酸水溶液10ml*2、饱和碳酸氢钠水溶液10ml*2和饮用水10ml*3洗涤滤液；然后减压蒸馏二氯甲烷至干，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅰ的粗品3.1g；
5)将上述杂质Ⅰ的粗品溶解在异丙醇中，降温析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干，最终得到杂质Ⅰ的精品2.63g；
6)化验检测、核磁(参见图2)、质谱(参见图1)，将产品作为关键杂质研究的参照品。
2、杂质Ⅱ的制备方法
反应式如下：
制备方法包括以下步骤：
1)将1.62g的2-苄基丙烯酸加入反应瓶中，加入1.38g的二硫乙酸，然后升温至100～110℃，保温2小时，减压蒸馏二硫乙酸，得到中间体2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸；
2)向步骤1)得到的2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸中加入10ml二氯甲烷，然后再加入3.37g的甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐；
3)加入1.01g的三乙胺，冰水浴降温至5℃以下；
4)将2.47g的DCC溶解到11ml的二氯甲烷中，向步骤3)降温后的反应液中滴加DCC的二氯甲烷溶液，滴加完成后进行保温反应6小时；
5)保温反应后，硅藻土助滤，过滤不溶物，依次用10％柠檬酸水溶液5ml*2、饱和碳酸氢钠水溶液5ml*2和饮用水5ml*3洗涤滤液，然后减压蒸馏二氯甲烷至干，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅱ的粗品3.25g；
6)将上述杂质Ⅱ的粗品溶解在异丙醇中，降温析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干，最终得到杂质Ⅱ的精品2.76g；
7)化验检测、核磁(参见图4)、质谱(参见图3)，将产品作为关键杂质研究的参照品。
二、杂质Ⅰ和杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法
以下通过进行原料的添加实验来控制杂质Ⅰ和杂质Ⅱ作为外标物的含量。
1、杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法
通过2-苄基-3-苯基丙酸的添加实验，来确定符合ICH指导原则要求含量范围的2-苄基-3-苯基丙酸添加范围，以控制杂质Ⅰ作为外标物的含量。
在液相主峰纯度不小于99.95％的2-苄基丙烯酸中分批次定量添加2-苄基-3-苯基丙酸，使2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量处于不同的梯度，从而得到一组2-苄基-3-苯基丙酸液相含量分别为0.5％、1.0％、1.6％和2.1％的2-苄基丙烯酸原料。以现有的消旋卡多曲工艺做到成品，然后用欧洲药典中HPLC方法检测消旋卡多曲成品，得到以下数据：
通过上表，可以确定2-苄基丙烯酸中杂质2-苄基-3-苯基丙酸的含量与消旋卡多曲成品中杂质Ⅰ的含量呈比例关系。
当2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量在1.6％时，消旋卡多曲中的杂质Ⅰ的液相含量为0.07％；当2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量在1.0％时，消旋卡多曲中的杂质Ⅰ的液相含量为0.04％；当2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量在0.5％时，消旋卡多曲中的杂质Ⅰ的液相含量为0.03％。
根据添加实验，可以确定当2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量小于1.6％时，消旋卡多曲中杂质Ⅰ的液相含量符合ICH指导原则的要求。同时可以优选液相含量≤0.5％作为2-苄基丙烯酸中杂质2-苄基-3-苯基丙酸的控制限度。
2、杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法
通过二硫乙酸的添加实验，来确定符合ICH指导原则要求含量范围的二硫乙酸添加范围，以控制杂质Ⅱ作为外标物的含量。
准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的硫代乙酸，向硫代乙酸中分批次定量添加二硫乙酸气相含量为3.89％的硫代乙酸，使二硫乙酸的气相含量处于不同的梯度，从而得到一组二硫乙酸气相含量分别为0.2％、1.2％和2.2％的硫代乙酸原料。以现有的消旋卡多曲工艺做到成品，然后用欧洲药典中HPLC方法检测消旋卡多曲成品，得到以下数据：
通过上表，可以确定硫代乙酸中杂质二硫乙酸的含量与消旋卡多曲成品中杂质Ⅱ的含量呈比例关系。当二硫乙酸的气相含量在2.2％时，消旋卡多曲中杂质Ⅱ的液相含量为0.73％；当二硫乙酸的气相含量在1.2％时，消旋卡多曲中杂质Ⅱ的液相含量为0.44％；当二硫乙酸的气相含量在0.2％时，消旋卡多曲中杂质Ⅱ的液相含量为0.06％。
根据添加实验，优选气相含量≤0.2％作为硫代乙酸中杂质二硫乙酸的控制限度。
三、溶液样品的制备
混合溶剂：流动相A:流动相B＝(50:50V/V)。
测试溶液(a)：用混合溶剂溶解50mg测过干燥失重的被测物质(即终产品：消旋卡多曲)并用混合溶剂稀释至25ml。
参比溶液杂质Ⅰ：用混合溶剂溶解杂质Ⅰ样品20mg至100ml，用混合溶剂稀释1ml的该溶液至100ml。
参比溶液杂质Ⅱ：用混合溶剂溶解杂质Ⅱ样品20mg至100ml，用混合溶剂稀释1ml的该溶液至100ml。
附：消旋卡多曲杂质测定方法
。
Claims (9)
1.消旋卡多曲中杂质Ⅰ
的制备方法，其特征在于：
1)将2-苄基-3-苯基丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；
2)向步骤1)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；
3)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；
4)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅰ的粗品；
5)将所述杂质Ⅰ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤精制烘干得到杂质Ⅰ的精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；
所述苯类溶剂为苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；
步骤2)中冰水浴降温至5℃以下；
所述保温反应进行6小时。
3.消旋卡多曲中杂质Ⅱ
的制备方法，其特征在于：
1)二硫乙酸与2-苄基丙烯酸进行加成反应得到中间体2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸；
2)将2-苄基-3-(乙硫基硫基)丙酸和甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐溶解到氯代烷类溶剂或苯类溶剂中；
3)向步骤2)的反应液中加入三乙胺，冰水浴降温；
4)向降温后的反应液中滴加DCC的氯代烷类溶液或苯类溶液，滴加完成后进行保温反应；
5)保温反应后，过滤不溶物，洗涤滤液，并减压蒸馏滤液，收集底液，用异丙醇和正庚烷析晶得到杂质Ⅱ的粗品；
6)将所述杂质Ⅱ的粗品溶解在异丙醇中，析晶后加入正庚烷，过滤烘干得到杂质Ⅱ的精品。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
所述氯代烷类溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或三氯乙烷；
所述苯类溶剂为苯、氯代苯、二甲苯或二苯醚；
步骤3)中冰水浴降温至5℃以下；
所述保温反应进行6小时。
5.权利要求1所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的2-苄基丙烯酸，向2-苄基丙烯酸中分批次定量添加2-苄基-3-苯基丙酸，使2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的含量处于不同的梯度；
2)将步骤1)得到的一组2-苄基-3-苯基丙酸含量处于不同梯度的2-苄基丙烯酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；
3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅰ含量不同的消旋卡多曲；
4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH指导原则要求含量范围的2-苄基-3-苯基丙酸添加范围，以控制杂质Ⅰ作为外标物的含量。
6.根据权利要求5所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：当2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸液相含量小于1.6％时，消旋卡多曲中杂质Ⅰ的含量符合ICH指导原则要求。
7.根据权利要求6所述的消旋卡多曲中杂质Ⅰ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：将2-苄基丙烯酸中2-苄基-3-苯基丙酸的液相含量控制在0.5％以下。
8.权利要求3所述的消旋卡多曲中杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)准备一批液相主峰纯度不小于99.95％的硫代乙酸，向硫代乙酸中分批次定量添加二硫乙酸气相含量为3.89％的硫代乙酸，使二硫乙酸的含量处于不同的梯度；
2)将步骤1)得到的一组二硫乙酸含量处于不同的梯度的硫代乙酸分别作为消旋卡多曲的起始原料；
3)制备消旋卡多曲，对应得到杂质Ⅱ含量不同的消旋卡多曲；
4)根据步骤3)的数据，确定符合ICH指导原则要求含量范围的二硫乙酸添加范围，以控制杂质Ⅱ作为外标物的含量。
9.根据权利要求8所述的消旋卡多曲中杂质Ⅱ作为外标物含量的控制方法，其特征在于：将硫代乙酸中二硫乙酸的气相含量控制在0.2％以下。
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