CN102391146B - 一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法，包括下述步骤：①取2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸备用；②取2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇催化酯化反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯；步骤①中的2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐是在有机溶剂和水相的混合相中进行，2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应在缚酸剂存在下进行；步骤②中的2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇的摩尔比为1∶1.5-2，催化剂为甲苯磺酸钠或N,N-二甲氨基吡啶，其用量为2-（苄基丙烯酰胺）乙酸摩尔量的1%-2%。使它能够解决现有技术的不足，从而降低污染，降低制造成本。
Description
技术领域
本发明涉及药品，是一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法。
背景技术
由于消旋卡多曲药物作用于外周脑啡肽，不影响中枢神经系统的脑啡肽酶的活性，对胃肠道蠕动或肠道分泌无明显影响，显效快，服用安全，并可与食物一起服用，所以，特别适用治疗婴儿和儿童的急性腹泻。
目前，该药在许多医疗机构是治疗小儿急性腹泻的首选药物之一。由于消旋卡多曲的用量渐增，因此，许多国家都在研究其制备方法。但是，其公开报道的较少，对于其中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯也极少报道。美国专利US6835851对消旋卡多曲的制备方法做了详细公开，它在制备其中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯时，酰氯制备过程中逸出的大量反应副产物为二氧化硫气体，由于二氧化硫气体为有毒物，严重污染环境；同时，通过蒸馏法除去过量的大量氯化亚砜，这个过程产生的大量含氯化亚砜的甲苯较难处理，大幅增加制造成本；并且酰氯与甘氨酸苄酯对甲苯磺酸反应，是在三乙胺作用下脱去对甲苯磺酸，再经三乙胺作缚酸剂和酰氯反应，这个过程中反应生成的大量对甲磺酸的三乙胺盐较难处理，易污染环境，而且甘氨酸对甲苯碘酸盐价格昂贵，最终将导致产品价格极高，而且这种中间体的产率低于68%。
发明内容
本发明的目的是提供一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法，使它能够解决现有技术的不足，从而降低污染，降低制造成本。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法，包括下述步骤：
①取2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸备用；
②取2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇催化酯化反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯；
步骤①中的2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐的摩尔比为1：1-1.2；2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐是在有机溶剂和水相的混合相中进行，有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的任意一种，2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应在缚酸剂存在下进行；
步骤②中的2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇的摩尔比为1：1.5-2，催化剂为甲苯磺酸钠或N,N-二甲氨基吡啶，其用量为2-（苄基丙烯酰胺）乙酸摩尔量的1%-2%,反应温度为50-120℃。
所述的缚酸剂为氢氧化钠。
步骤②中的反应溶剂为甲苯或乙酸乙酯，溶剂的用量为苄醇质量的5-8倍。
所述的一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法， 2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应溶剂为水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸盐重量的8-10倍。乙腈或二氯甲烷的用量为２－苄基丙烯酸重量的5至8倍。
所述的一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法，由下述步骤制成：
①制备2－苄基丙烯酰氯：在500L反应釜中，投入48.66公斤２－苄基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，搅拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰盐水将内温降至0℃，用100L高位槽滴加42.8公斤氯化亚砜，用1小时滴加完毕，然后在0至5℃之间搅拌30分钟后反应2小时，ＴＬＣ检测2－苄基丙烯酸反应完毕，得到471.46公斤2－苄基丙烯酰氯反应液；
②制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸：在1000L反应釜中，加入甘氨酸钠34.94公斤，然后加入去离子水280L,搅拌至溶解，再加入0.5公斤苄基三乙基氯化铵，然后用冰盐水降温至内温0℃，滴加2－苄基丙烯酰氯反应液471.46公斤和10%氢氧化钠溶液300公斤，维持ＰH值9至10之间，2小时滴加完毕，维持0℃至5℃之间搅拌30分钟后反应3小时，滴加10%氢氧化钠溶液维持反应液ＰＨ值9至10之间，反应完毕，静置分层，分出二氯甲烷层，将水层再分别用80L二氯甲烷提取两次，得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，将上述反应所得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，转移至1000L反应釜中，搅拌下，于20至30℃之间，用1Ｎ盐酸调节ＰＨ值至3至3.5之间，搅拌30分钟至ＰＨ值维持3至3.5之间不变，然后分别用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有机层，再用饱和氯化钠盐水200L洗涤乙酸乙酯层两次，最后加入20公斤硫酸镁干燥，将上述得到的乙酸乙酯溶液滤除干燥剂，于30℃至35℃水浴中，在真空度-0.095至-0.098ＭＰa下，减压蒸除乙酸乙酯，得淡黄色油状物2－（苄基丙烯酰胺）乙酸64.7公斤；
③制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯：在500L带有分水器的反应釜中，投入2－（苄基丙烯酰胺）乙酸65.2公斤，苄醇50公斤，甲苯300公斤及对甲苯磺酸水合物1公斤，搅拌下于油浴中加热至回流，保持110至115℃之间，将反应生成的水用分水器分出来，经过10小时，没有水分析出后降温至30℃以下，再将上述反应液升温至40℃至50℃之间，减压蒸馏脱去甲苯，得黄色油状物，在黄色油状物中加入异丙醇100L和正乙烷300L,室温搅拌２小时，然后降温至0－5℃保温1小时，过滤得类白色结晶，真空干燥至干得2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯82公斤。
本发明所述的一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法中酰化反应直接与甘氨酸盐在水和有机溶剂的混合体系中进行，酰化反应中无二氧化硫气体逸出，不污染环境，并且选用的甘氨酸盐价格低廉，使制备成本大幅降低，同时，本发明方法还避免了大量对甲苯磺酸三乙胺盐对环境造成的污染。并且产率达到91.7%。
具体实施方式
本发明所述的制备方法，包括下述步骤：
①取2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸备用；
②取2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇催化酯化反应制成2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯；
步骤①中的2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐的摩尔比为1：1-1.2；2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐是在有机溶剂和水相的混合相中进行，有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或乙腈中的任意一种，2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应在缚酸剂存在下进行；
步骤②中的2-（苄基丙烯酰胺）乙酸与苄醇的摩尔比为1：1.5-2，催化剂为甲苯磺酸钠或N,N-二甲氨基吡啶，其用量为2-（苄基丙烯酰胺）乙酸摩尔量的1%-2%,反应温度为50-120℃。
所述的缚酸剂为氢氧化钠。
步骤②中的反应溶剂为甲苯或乙酸乙酯，溶剂的用量为苄醇质量的5-8倍。
2-苄基丙烯酸酰卤化物与甘氨酸盐反应溶剂为水和乙腈或水和二氯甲烷，水的用量是甘氨酸盐重量的8-10倍，
本发明优选实施例之一是：
①制备2－苄基丙烯酰氯：在500L反应釜中，投入48.66公斤（300mol）２－苄基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，搅拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰盐水将内温降至0℃，维持内温0至5℃之间，用100L高位槽滴加42.8公斤（360mol）氯化亚砜，用1小时滴加完毕，然后在0至5℃之间继续搅拌30分钟后反应2小时，ＴＬＣ（甲醇：二氯甲烷＝1：3）检测2－苄基丙烯酸反应完毕，得到471.46公斤乳白悬均匀浮物2－苄基丙烯酰氯反应液；
②制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸：在1000L反应釜中，加入甘氨酸钠34.94公斤，然后加入去离子水280L,搅拌至溶解，再加入0.5公斤苄基三乙基氯化铵，然后用冰盐水降温至内温0℃，维持0至5℃之间，同时滴加2－苄基丙烯酰氯反应液471.46公斤和10%氢氧化钠溶液300公斤，维持ＰH值9至10之间，2小时滴加完毕，维持0℃至5℃之间继续搅拌30分钟后反应3小时，滴加10%氢氧化钠溶液维持反应液ＰＨ值9至10之间。反应完毕，静置分层，分出二氯甲烷层，将水层再分别用80L二氯甲烷提取两次，得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，将上述反应所得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，转移至1000L反应釜中，搅拌下，于20至30℃之间，用1Ｎ盐酸调节ＰＨ值至3至3.5之间，搅拌30分钟至ＰＨ值维持3至3.5之间不变。然后分别用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有机层，再用饱和氯化钠盐水200L洗涤乙酸乙酯层两次，最后加入20公斤硫酸镁干燥过夜，将上述得到的乙酸乙酯溶液滤除干燥剂，于30℃至35℃水浴中，在真空度-0.095至-0.098ＭＰa下，减压蒸除乙酸乙酯，得淡黄色油状物2－（苄基丙烯酰胺）乙酸64.7公斤，
ＨＰＬＣ检测含量为96.5%，收率为95%（以２－苄基丙烯酸计）；
③制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯：
PTSA为对甲苯磺酸。
在500L反应釜中，投入2－（苄基丙烯酰胺）乙酸64.7公斤（285mol）（含量为96.5%），苄醇50公斤（461mol）、甲苯250公斤及对甲苯磺酸水合物1公斤（5.25mol），搅拌下于油浴中加热至回流，保持110至115℃之间，将反应生成的水用分水器分出来，经过10小时，没有水分析出后降温至30℃以下，再将上述反应液升温至40℃至50℃之间，减压蒸馏脱去甲苯，得黄色油状物，在黄色油状物中加入异丙醇100L和正乙烷300L,室温搅拌２小时，然后降温至0－5℃保温1小时，过滤得类白色结晶，真空干燥至干得2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯82公斤，ＨＰＬＣ检测含量为98.6%，熔点为52至53℃，以2－（苄基丙烯酰胺）乙酸计收率为91.7%。
本发明优选实施例之二是：
①制备2－苄基丙烯酰氯：在500L反应釜中，投入48.66公斤（300mol）２－苄基丙烯酸，然后加入250公斤乙腈，搅拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰盐水将内温降至0℃，维持内温0至5℃之间，用100L高位槽滴加42.8公斤（360mol）氯化亚砜，大约用1小时滴加完毕，然后在0至5℃之间继续搅拌30分钟后反应2小时，ＴＬＣ（甲醇：二氯甲烷＝1：3）检测2－苄基丙烯酸反应完毕。得421.46公斤乳白悬均匀浮物2－苄基丙烯酰氯反应液；
②制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸：在1000L反应釜中，加入甘氨酸钠34.94公斤，然后加入去离子水280L,搅拌至溶解，再加入0.5公斤苄基三乙基氯化铵，然后用冰盐水降温至内温0℃，维持0至5℃之间，同时滴加2－苄基丙烯酰氯反应液421.46公斤和10%氢氧化钠溶液300公斤，维持ＰH值9至10之间，2小时滴加完毕。维持0℃至5℃之间继续搅拌30分钟后反应3小时，随时滴加10%氢氧化钠溶液维持反应液ＰＨ值9至10之间，反应完毕，将上述反应所得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液搅拌下，升温至20至30℃之间，用1Ｎ盐酸调节ＰＨ值至3至3.5之间。搅拌30分钟至ＰＨ值维持3至3.5之间不变。然后分别用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有机层，再用饱和氯化钠盐水200L洗涤乙酸乙酯层两次，最后加入20公斤硫酸镁干燥过夜，将上述得到的乙酸乙酯溶液滤除干燥剂，于30℃至35℃水浴中，在真空度-0.095至-0.098ＭＰa下，减压蒸除乙酸乙酯，得淡黄色油状物2－（苄基丙烯酰胺）乙酸65.2公斤，ＨＰＬＣ检测含量为96.5%，收率为95.6%（以２－苄基丙烯酸计）
③制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯：
PTSA为对甲苯磺酸。
在500L反应釜中，投入2－（苄基丙烯酰胺）乙酸65.2公斤（含量96.5%）(287mol)、苄醇50公斤（461mol）、甲苯300公斤及对甲苯磺酸一水合物1公斤（5.25mol），搅拌下于油浴中加热至回流，保持内温110℃至115℃之间，将反应生成的水用分水器分出来，经过10小时，没有水分析出后降温至30℃以下，再将上述反应液升温至40℃至50℃之间，减压蒸馏脱去甲苯，得黄色油状物，在黄色油状物中加入异丙醇100L和正乙烷300L,室温搅拌２小时，然后降温至0－5℃保温1小时，过滤得类白色结晶，真空干燥至干得2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯82公斤，ＨＰＬＣ检测含量为98.6%，以2－（苄基丙烯酰胺）乙酸计收率为91.1%。
Claims (1)
1.一种消旋卡多曲中间体2-（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯的制备方法，其特征在于：由下述步骤制成：
①制备2－苄基丙烯酰氯：在500L反应釜中，投入48.66公斤２－苄基丙烯酸，然后加入300公斤二氯甲烷，搅拌至溶解，然后加入三乙胺80公斤，冰盐水将内温降至0℃，用100L高位槽滴加42.8公斤氯化亚砜，用1小时滴加完毕，然后在0至5℃之间搅拌30分钟后反应2小时，ＴＬＣ检测2－苄基丙烯酸反应完毕，得到471.46公斤2－苄基丙烯酰氯反应液；
②制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸：在1000L反应釜中，加入甘氨酸钠34.94公斤，然后加入去离子水280L,搅拌至溶解，再加入0.5公斤苄基三乙基氯化铵，然后用冰盐水降温至内温0℃，滴加2－苄基丙烯酰氯反应液471.46公斤和10%氢氧化钠溶液300公斤，维持pH值9至10之间，2小时滴加完毕，维持0℃至5℃之间搅拌30分钟后反应3小时，滴加10%氢氧化钠溶液维持反应液pＨ值9至10之间，反应完毕，静置分层，分出二氯甲烷层，将水层再分别用80L二氯甲烷提取两次，得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，将上述反应所得含有2－（苄基丙烯酰胺）乙酸钠的水溶液，转移至1000L反应釜中，搅拌下，于20至30℃之间，用1Ｎ盐酸调节pＨ值至3至3.5之间，搅拌30分钟至pＨ值维持3至3.5之间不变，然后分别用乙酸乙酯300L及150L提取水相二次，合并有机层，再用饱和氯化钠盐水200L洗涤乙酸乙酯层两次，最后加入20公斤硫酸镁干燥，将上述得到的乙酸乙酯溶液滤除干燥剂，于30℃至35℃水浴中，在真空度-0.095至-0.098ＭＰa下，减压蒸除乙酸乙酯，得淡黄色油状物2－（苄基丙烯酰胺）乙酸64.7公斤；
③制备2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯：在500L带有分水器的反应釜中，投入2－（苄基丙烯酰胺）乙酸65.2公斤，苄醇50公斤，甲苯300公斤及对甲苯磺酸水合物1公斤，搅拌下于油浴中加热至回流，保持110至115℃之间，将反应生成的水用分水器分出来，经过10小时，没有水分析出后降温至30℃以下，再将上述反应液升温至40℃至50℃之间，减压蒸馏脱去甲苯，得黄色油状物，在黄色油状物中加入异丙醇100L和正乙烷300L,室温搅拌２小时，然后降温至0－5℃保温1小时，过滤得类白色结晶，真空干燥至干得2－（苄基丙烯酰胺）乙酸苄酯82公斤。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 251400 No. 12, Taixing East Street, Jibei Economic Development Zone, Jiyang District, Jinan City, Shandong Province Patentee after: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 251400 Qiangqiang street, Jibei Economic Development Zone, Jinan City, Shandong Province Patentee before: SHANDONG BOYUAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address |