JPH08268898A - 蛋白質含有血液製剤 - Google Patents

蛋白質含有血液製剤

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JPH08268898A
JPH08268898A JP8026897A JP2689796A JPH08268898A JP H08268898 A JPH08268898 A JP H08268898A JP 8026897 A JP8026897 A JP 8026897A JP 2689796 A JP2689796 A JP 2689796A JP H08268898 A JPH08268898 A JP H08268898A
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JP
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virus
plasma
blood
oil
protein
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JP8026897A
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English (en)
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Kenneth R Woods
ケネス・アール・ウッズ
Thomas W Orme
トーマス・ダブリュウ・オーム
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New York Blood Center Inc
Original Assignee
New York Blood Center Inc
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
    • A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
    • A61L2/0088—Liquid substances
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
    • A61L2/16—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using chemical substances
    • A61L2/18—Liquid substances or solutions comprising solids or dissolved gases

Abstract

(57)【要約】 【課題】 環境的または生理学的に危険な試薬の使用を
回避しつつ、生物学的物質からウイルス不活性化溶媒お
よび／またはある種の洗剤および／またはホルボールエ
ステルを除去した血液製剤を提供する。 【解決手段】 ウイルスに対し４ログ以上のウイルス不
活性度を有し、特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
して少なくとも４５％の機能活性を保持し、さらに脂質
可溶性処理化学薬品の許容される生理学的濃度をもはや
有しない、血漿および血清からなる群から選択する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、天然産の油または
その合成置換体を使用する抽出による生体物質からのウ
イルス減衰化学薬品およびその他の脂質可溶性処理化学
薬品の除去に係り、そのようにして得た蛋白質含有血液
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ウイルス、例えばホ乳類、特にヒト血漿
中の肝炎Ｂウイルス（ＨＢＶ）を不活性化するために数
々の試みがなされてきた。ウイルスは、不活性化する
と、非感染性および非発病性となる。国によっては、肝
炎Ｂウイルスの蛋白質部分を架橋するか、あるいはウイ
ルスの核酸と相互作用するウイルス性の不活性化剤と血
漿とを接触させることにより血漿中の肝炎Ｂウイルスを
効果的に不活性化することが行なわれている。例えば、
肝炎Ｂウイルスは、アルデヒド、例えばホルムアルデヒ
ドと接触させると、不活性化されることが知られてい
る。
【０００３】蛋白質バイオミックスにおいてウイルスを
不活性化するために試験された処方には以下のようなも
のがある。 （１）特異な抗体を用いる中和（Ｅ．Ｔａｂｏｒ，Ｄ．
Ｌ．Ａｒｏｎｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．Ｇｅｒｅｔｙ，“Ｒｅｍ
ｏｖａ１ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ
Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｆｒｏｍ Ｆａｃｔｏｒ
（ＩＸ） Ｃｏｍｐｌｅｘ ｂｙ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｂ Ｉｍｍｕｎｅ Ｇｌｏｂｕｌｉｎ”，Ｌａｎｃｅ
ｔ，（１９８０），２，６８−７０； Ｈ．Ｇ．Ｊ．Ｂ
ｒｕｍｍｅｌｈｕｉｓ，Ｊ．Ｏｖｅｒ，Ｌ．Ａ．Ｄｕｉ
ｖｉｓ−Ｖｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ，“Ｃｏｎｔｒｉｂｕ
ｔｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｏｐｔｉｍａｌ Ｕｓｅ
ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｂｌｏｏｄ．ＩＸ＞ Ｅｌｉｍｉｎ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｔｒａｎ
ｓｍｉｓｓｉｏｎ ｂｙ （Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ）
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｐｌａｓｍａ Ｄｅｒｉｖａ
ｔｉｖｅｓ”，Ｖｏｘ Ｓａｎ，（１９８３），４５，
２０５−２１６）
【０００４】（２）紫外線照射（“ＵＶ”）（Ｊ．Ｗ．
Ｏｌｉｐｈａｎｔ，Ａ．Ｈｏｌｌａｅｎｄｅｒ，“Ｈｏ
ｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｓｅｒｕｍ Ｊａｕｎｄｉｃｅ Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｏｆ ＥｔｉｏｌｏｇｉｃＡｇｅｎｔ ｉｎ Ｓｅｒｕ
ｍ ｂｙ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｉｒｒａｄｉａｔ
ｉｏｎ”，Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｐ．，
（１９４５），６１，５９８−６０２；Ｆ．Ｏ．Ｍａｃ
Ｃａｌｌｕｍ，“Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｓｅｒｕｍ
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．Ｍ
ｏｄ．，（１９４６），３９，６５５； Ｒ．Ｍｕｒｒ
ａｙ，Ｊ．Ｗ．Ｏｌｉｐｈａｎｔ，Ｊ．Ｔ．Ｔｒｉｐｐ
ｅｔ ａｌ，“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｕｌｔｒａｖｉ
ｏｌｅｔＲａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｉｃｔｅｒｏｇｅｎｉｃ Ｐｒ
ａｓｍａ，ＪＡＭＡ，（１９５５），１５７，８−１
４）
【０００５】（３）β−プロピオラクトン（“ＢＰ
Ｌ”）および紫外線（ＵＶ）照射（Ｆ．Ｗ．Ｈａｒｔｍ
ａｎ，Ｇ．Ａ．ＬｏＧｒｉｐｐｏ，“Ｃｏｍｂｉｎｅｄ
β−Ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ ａｎｄ Ｕｌｔｒ
ａｖｉｏｌｅｔ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐ
ｒａｓｍａ Ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ，Ｆ．Ｗ．Ｈ
ａｒｔｍａｎ，Ｇ．Ａ．ＬｏＧｒｉｐｐｏ，Ｊ．Ｇ．Ｍ
ａｔｅｅｒ ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ
Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ．Ｈｅｎｒｙ Ｆｏｒｄ Ｈｏｓ
ｐ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ，Ｂｏｓｔｏｎ，Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ＆ Ｃ
ｏ．，（１９５７），４０７−４１６； Ｒ．Ｋｏｔｉ
ｔｓｃｈｅ，Ｗ．Ｓｔｅｐｈａｎ，“Ｋｏｍｉｎｉｅｒ
ｔｅ Ｂｅｈａｎｄｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｇｅｒｉｎｎｕ
ｎｇｓｆａｋｔｏｒｅｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎｐｌａｓｍ
ａ ｍｉｔ β−Ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎ ａｎｄ
ＵＶ．Ｓｔｒｕｋｔｕｒ ｕｎｄ Ｆｕｎｋｔｉｏｎ
ｄｅｓ Ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎｓ”， Ｈ．Ｓｃｈｒｏ
ｅｅｒ，Ｇ．Ｈａｕｃｋ，Ｆ．Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅ
ｔ ａｌ． ｅｄｓ．，Ｂｌｕｔｇｅｒｉｎｎｕｎｇ
ｕｎｄ Ｍｉｋｋｒｏｚｉｒｋｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕ
ｔｔｇａｒｔ：Ｖｅｒｌａｇ，（１９７６），２２２−
２２８；Ｇ．Ａ．ＬｏＧｒｉｐｐｏ，Ｈ．Ｈａｙａｓｈ
ｉ，“Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ β−Ｐｒｏｐｉｏｌａ
ｃｔｏｎｅ ｗｉｔｈ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ Ｉｒ
ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ
Ａｎｔｉｇｅｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｐｒａｓｍａ Ｐ
ｏｏｌｓ， Ｈｅｎｒｙ ＦｏｒｄＨｏｓｐ．Ｍｅｄ．
Ｊ．，（１９７３），２１，１８１−１８６； Ｄ．Ｈ
ｅｉｎｒｉｃｈ，Ｈ．Ｂｅｒｔｈｏｌｄ，“Ａｐｐｌｉ
ｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｌｄ Ｓｔｅｒｉ１ｉｚｅｄ
Ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｘ Ｃｏｎｃ
ｅｎｔｒａｔｅｓ ｉｎ Ｍａｎ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ
ａｎｄ Ｓｅｒｏ１ｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅ
ｓ”， Ｔｈｅ １３ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｗｏｒｌｄ Ｆ
ｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ，Ｔｅ
ｌ Ａｖｉｖ，Ｊｕｌｙ ８−１３．１９７９； Ｗ．
Ｓｔｅｐｈａｎ，Ａ．Ｍ．Ｐｒｉｎｃｅ，“Ｅｆｆｉｃ
ａｃｙ ｏｆ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ （ＩＸ）Ｃｏｍｐｌｅｘ （Ｐ
ＰＳＢ） ｗｉｔｈ β−Ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ
（ｂ−ＰＬ） ａｎｄ Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ（Ｕ
Ｖ） Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ”，Ｈａｅｍｏｓｔａｔ
ｉｓ，（１９８１），１０，６７； Ａ．Ｍ．Ｐｒｉｎ
ｃｅ，Ｗ．Ｓｔｅｐｈａｎ，Ｂ．Ｂｒｏｔｍａｎ，“β
−Ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ／Ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅ
ｔ Ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ： Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏ
ｆ ｉｔｓ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ ｆｏｒ Ｉ
ｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ
Ｂｌｏｏｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”，Ｒｅｖ．Ｉ
ｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，（１９８３），５，９２−１０
７；Ｗ．Ｓｔｅｐｈａｎ，Ａ．Ｍ．Ｐｒｉｎｃｅ ａｎ
ｄ Ｒ．Ｋｏｔｉｔｓｃｈｅｋｅ，“Ｆａｃｔｏｒ Ｖ
ＩＩＩ Ｃｏｎｃｅｎｒａｔｅ ｆｒｏｍ ＣｏｌｄＳ
ｔｅｒｉｌｉｚｅｄ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ”，Ｄ
ｅｖｅｌｏｐ Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ，（１９８３），
５４，４９１；
【０００６】（４）液体状態で生成物に加えられる熱
（Ｓ．Ｓ．Ｇｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｒ．Ｎｅｅｆｅ，Ｊ．Ｓ
ｔｏｋｅｓ Ｊｒ． ｅｔ ａ１，“Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃ
ｔｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｐｌａｓｍａ Ｆｒａｃｔｉ
ｏｎａｔｉｏｎ，（ＸＸＸＶＩ） Ｉｎａｃｔｉｖａｔ
ｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅＶｉｒｕｓ ｏｆ Ｈｏｍｏｌｏ
ｇｏｕｓ Ｓｅｒｕｍ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓｉｎ Ｓｏ
ｌｕｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｓ
ｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ ｂｙ Ｍｅａｎｓ ｏｆ
Ｈｅａｔ”，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９４
８），２７，２３９−２４４； Ｒ．Ｍｕｒｒａｙ，
Ｗ．Ｃ．Ｌ．Ｄｉｅｆｅｎｂａｃｈ，“Ｅｆｆｅｃｔ
ｏｆ Ｈｅａｔ ｏｎ ｔｈｅＡｇｅｎｔ ｏｆ Ｈｏ
ｍｏ１ｏｇｏｕｓ Ｓｅｒｕｍ Ｈｅｐａｔｉｔｉ
ｓ”，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅ
ｄ．，（１９５３），８４，２３０−２３１；Ｊ．Ｐ．
Ｓｏｕｌｉｅｒ，Ｃ．Ｂｌａｔｉｘ，Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｒ
ｏｕｃｅ ｅｔ ａ１，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ
Ｖｉｒｕｓ Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ （ＳＨ Ｈｅ
ｐａｔｉｔｉｓ）”，Ａｍ，Ｊ．Ｄｉｓ．Ｃｈｉｄ．，
（１９７２），１２３，４２９一４３４；Ｔ．Ｓｈｉｋ
ａｔａ，Ｔ．Ｋａｒａｓａｗａ，Ｋ．Ａｂｅ ｅｔ ａ
１，“Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｆ
ｔｅｒ Ｈｅａｔ−Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｔ ６０℃
ｆｏｒ １０ ｈｏｕｒｓ”，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄ
ｉｓ．，（１９７８），１３８，２４２−２４４；Ｅ．
Ｔａｂｏｒ，Ｒ．Ｊ．Ｇｅｒｅｔｙ，“Ｔｈｅ Ｃｈｉ
ｍｐａｎｚｅｅ ＡｎｉｍａｌＭｏｄｅｌ ｆｏｒ ｎ
ｏｎ−Ａ ｎｏｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ： Ｎｅｗ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”，Ｗ．Ｓｚｍｕｎｅｓ
ｓ，Ｈ．Ｊ．Ａｌｔｅｒ，Ｊ．Ｅ．Ｍａｙｎａｒｄ ｅ
ｄｓ． Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ： １９８１
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ．，Ｐｈｉｌａｄｅ１ｐｈｉａ： Ｔｈｅ Ｆｒａｎ
ｋｌｉｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｐｒｅｓｓ，（１９８
１），３０５−３１７； Ｖｏｎ．Ｎ．Ｈｅｉｍｂｕｒ
ｇｅｒ，Ｈ．Ｓｃｈｗｉｎｎ，Ｐ．Ｇｒａｔｚ ｅｔ
ａｌ，“Ｆａｋｔｏｒ（ＶＩＩＩ）−Ｋｏｎｚｅｎｔｒ
ａｔｅ， Ｈｏｃｈｇｅｒｅｉｎｉｇｔ ｕｎｄ ｉｎ
Ｌｏｓｕｎｇ Ｅｒｈｉｔｚｔ， Ａｒｚｎｅｉｍ−
Ｔｈｒｏｍｂ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，（１９８１），３
１，６１９； Ｅ．Ｔａｂｏｒ，Ｇ．Ｍｕｒａｎｏ，
Ｐ．Ｓｎｏｙ ｅｔ ａｌ，“Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ ｂｙ
Ｈｅａｔ ｉｎ Ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｉｎ（ＩＩ
Ｉ） Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ ｗｉｔｈ Ｃｉｔｒａｔ
ｅ”，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，（１９８１），２２，
２３３−２３８； Ｄ．Ｍｅｎａｃｈｅ，Ｄ．Ｌ．Ａｒ
ｏｎｓｏｎ，“Ｍｅａｓｕｒｅｓ ｔｏ Ｉｎａｃｔｉ
ｖｅ ＶｉｒａｌＣｏｎｔａｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｐ
ｏｏｌｅｄ Ｐｌａｓｍａ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｒ．
Ｙ．Ｄｏｄｄ，Ｌ．Ｆ．Ｂａｋｅｒ ｅｄｓ．Ｉｎｆｅ
ｃｔｉｏｎＩｍｍｕｎｉｔｙ ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ Ｔ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｐｒｏｃ．（ＸＶＩＩ） Ａｎ
ｎｕａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ，Ｍａｙ ９−１１，１９８４，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，
Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｏｓｓ，（１９８５），４０７−４２
３）または乾燥状態において生成物に加えられた熱
（Ｇ．Ｄｏｌａｎａ，Ｄ．Ｔｓｅ，Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ
ｅｔ ａ１，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｒｉｓｋ Ｒｅｄ
ｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ： ＡＨｅ
ａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ（ＶＩＩＩ） Ｐｒｅｐａｒａ
ｔｉｏｎ”．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｈｅｍａｔｏ
ｌ．，（１９８２），６０，（Ｓｕｐｐ１１），２１０
２； Ｆ．Ｒ．Ｈｏ１１ｉｎｇｅｒ，Ｇ．Ｄｏｌａｎ
ａ，Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｄｕｃｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｈｅｐａ
ｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ（ＨＢＶ） ａｎｄ ａ
ｎｏｎ−Ａ，ｎｏｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ａｇｅ
ｎｔ ｂｙ Ｈｅａｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈ
ｕｍａｎ Ａｎｔｉｈｅｍｏｐｈｉｌｉｃ Ｆａｃｔｏ
ｒ（ＡＨＦ） Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ”，Ｌ．Ｒ．
Ｏｖｅｒｂｙ，Ｆ．Ｄｅｉｎｈａｒｄｔ，Ｊ，Ｄｅｉｎ
ｈａｒｄｔ，ｅｄｓ．，Ｖｉｒａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉ
ｓ： Ｓｅｃｏｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍ
ａｘ ｖｏｎ Ｐｅｔｔｅｎｋｏｆｅｒ Ｓｙｍｐｏｓ
ｉｕｍ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ，Ｉｎｃ．，（１９８３）２４５−２４６；Ｆ．Ｂ．
Ｈｏ１１ｉｎｇｅｒ，Ｇ．Ｄｏｌａｎａ，Ｗ．Ｔｈｏｍ
ａｓ ｅｔ ａｌ，“Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｉ
ｓｋ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓ
ｉｏｎｂｙ Ｈｅａｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａ
Ｈｕｍａｎ Ｆａｃｔｏｒ（ＶＩＩＩ） Ｃｏｎｃｅ
ｎｔｒａｔｅ”，Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，（１９
８４）．１５０，２５０−２６２）
【０００７】（５）界面活性剤を添加した脂質溶媒
（Ａ．Ｍ．Ｐｒｉｎｃｅ，Ｂ．Ｈｏｒｏｗｔｉｚ，Ｂ．
Ｂｒｏｔｍａｎ ｅｔ ａｌ，“Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉ
ｏｎ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ａｎｄ Ｈｕｔ
ｃｈｉｎｓｏｎ Ｓｔｒａｉｎｎｏｎ−Ａ，ｎｏｎ−Ｂ
Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｖｉｒｕｓｅｓ）。特異な抗体
による中和はこれまでは肝炎Ｂウイルスのみに抗体利用
性により制限されていて（Ｔａｂｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｌ
ａｎｃｅｔ，（１９８０），ｓｕｐｒａ ａｎｄ Ｂｒ
ｕｍｍｅｌｈｕｉｓ ｅｔ ａ１，Ｖｏｘ Ｓａｎｇ，
（１９８３），ｓｕｐｒａ）、紫外線照射および熱不活
性化方法が種々成功している（Ｓ．Ｓ．Ｇｅ１１ｉｓ，
Ｊ．Ｒ．Ｎｅｅｆｅ，Ｊ．Ｓｔｏｋｅｓ，Ｊｒ．，Ｌ．
Ｅ．Ｓｔｒｏｎｇ，Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ，Ｇ．Ｓｃ
ａｔｃｈａｒｄ，“Ｃｈｅｍｉｃａ１，Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｉ
ｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｏｆ Ｈｕｍ
ａｎ Ｐｌａｓｍａ Ｆｒａｃｔｉｏｎａｔｉｏｎ．
（ＸＸＸＶＩ）． Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ
ｔｈｅ Ｖｉｒｕｓ ｏｆ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｓ
ｅｒｕｍＨｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
ｓ ｏｆ Ｎｏｒｍａｌ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｕｍ Ａ
ｌｂｕｍｉｎ ｂｙ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｈｅａｔ”，
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，（１９４７）．２７，
２３９−２４４； Ｎ．Ｈｅｉｍｂｕｒｇｅｒ，Ｈ．Ｓ
ｃｈｗｉｎｎ，Ｒ．Ｍａｕｌｅｒ，“Ｆａｃｔｏｒ（Ｖ
ＩＩＩ）Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ， Ｈｅｐａｔｉｔｉ
ｓ−Ｓａｆｅ： Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔ
ｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ
Ａ”，Ｄｉｅ ｇｅｌｂｅｎ Ｈｅｆｔｅ，（１９８
０），２０，１６５−１７４； Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，
Ｖ．Ｃａｒｎｅｌｌｉ，Ｃ．Ｇａｚｅｎｇｅ１，Ｐ．
Ｍ．Ｍａｎｎｕｃｃｉ，Ｇ．Ｆ．Ｓａｖｉｄｇｅ，Ｋ．
Ｓｃｈｉｍｐｆ，“Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ
ｎｏｎ−Ａ，ｎｏｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｂｙＨ
ｅａｔ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｆａｃｔｏｒ（ＶＩＩＩ）Ｃ
ｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ”，Ｌａｎｃｅｔ，（１９８
５），Ｊｕｌｙ １−４； Ｆ．Ｅ．Ｐｒｅｓｔｏｎ，
Ｃ．Ｒ．Ｍ．Ｈａｙ，Ｍ．Ｓ．Ｄｅｗａｒ，Ｍ．Ｇｒｅ
ａｖｅｓ，Ｄ．Ｒ．Ｔｒｉｇｅｒ，“Ｎｏｎ−Ａ，Ｎｏ
ｎ−Ｂ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓａｎｄ ＨｅａｔＴｒｅａ
ｔｅｄ Ｆａｃｔｅｒ（ＶＩＩＩ） Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｅｓ”， Ｌａｎｃｅｔ，（１９８５）Ｊｕｌｙ，
２１３； Ｃ．Ｒｏｕｚｉｏｕｘ．Ｓ．Ｃｈａｍａｒｅ
ｔ，Ｌ．Ｍｏｎｔａｇｎｉｅｒ，Ｖ．Ｃａｒｎｅｌｌ
ｉ，Ｇ．Ｒｏｌｌａｎｄ，Ｐ．Ｍ．Ｍａｎｎｕｃｃｉ，
“Ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｔｏ
ＡＩＤＳ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉ
ａｃｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｈｅａｔ−Ｔｒｅ
ａｔｅｄＦａｃｔｏｒ（ＶＩＩＩ） Ｃｏｎｃｅｎｔｒ
ａｔｅ， Ｌａｎｃｅｔ，（１９８５），Ｆｅｂｒｕａ
ｒｙ，２７１−２７２；Ｐ．Ｂ．Ａ．Ｋｅｒｎｏｆｆ，
Ｅ．Ｊ．Ｍｉ１１ｅｒ，Ｇ．Ｆ．Ｓａｖｉｄｇｅ，Ｓ．
Ｊ．Ｍａｃｈｉｎ，Ｍ．Ｓ．Ｄｅｗｌａｒ，Ｆ．Ｅ．Ｐ
ｒｅｓｔｏｎ，“Ｗｅｔ Ｈｅａｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｓ
ａｆｅｒ Ｆａｃｔｏｒ（ＶＩＩＩ） Ｃｏｎｃｅｎｔ
ｒａｔｅ？”Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，Ｓｅｐｔｅｍｂ
ｅｒ，７２１）。さらにβ−ブロピオラクトンは化学的
に蛋白質を変性させ、その発癌性ゆえにこれを取り扱う
者を危険にさらす。
【０００８】米国特許第４，４８１，１８９号には、有
機溶媒／洗剤の対を使用して肝炎ウイルスならびに血漿
および血漿生成物もしくは被添加物中のその他のウイル
スの感染性を数次のオーダーで減少させることが記載さ
れている。適当な温度および接触時間下での溶媒／洗剤
処理によれば、脂質とともに外膜蛋白質を有するウイル
スが効果的に分解される。しかし、不安定な血漿蛋白質
の分子のコンフォメーションおよび生物学的な活性に及
ぼす影響は無視できる。
【０００９】ウイルスの分解および減衰における有機溶
媒および洗剤の各効果は両者の存在により相乗的に促進
される。生物学的な生成物からの洗剤および有機溶媒の
除去が必要となることもある。特に、生成物が使用され
るヒトまたは何らかの生物学的系により洗剤が許容され
ない場合には、前記除去が必要となる。
【００１０】ある種の生物学的生成物の合成は、ホルボ
ールエステルを培養液に入れることにより細胞培養誘導
または増強される。例えば、培養白血球によりγ−イン
ターフェロン生成をさせるには、メゼラインを使用する
ことができる（Ｙ．Ｋ．Ｙｉｐ，Ｒ．Ｈ．Ｌ．Ｐａｎ
ｇ，Ｊ．Ｏ．Ｏｐｐｅｎｈａｉｍ，Ｍ．Ｓ．Ｎａｓｈｂ
ａｒ．Ｄ．Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ，Ｔ．Ｚｅｒｅｂｅｃｋ
ｙｊ−Ｅｃｋｈａｒｄｔ，Ｊ．Ｖｉｌｃｅｋ，“Ｓｔｉ
ｍｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ γ−Ｉｎｔｅｒ
ｆｅｒｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ Ｄｉｔｅｒ
ｐｅｎｅ Ｅｓｔｅｒｓ”，Ｉｎｆｅｃｔ．ａｎｄ Ｉ
ｍｍｕｎ．，（１９８１）１３１−１３９。また、腫よ
う壊死因子の分泌物のその生成細胞からの分泌を促進す
るためにも、メゼラインは使用される（Ｂ．Ｄ．Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ａ．Ｏａｒｓｗｌｅ１１，Ｂ．
Ｙ．Ｒｕｂｉｎ，Ｊ．Ｓ．Ｐｒｅｎｄｅｒｇａｓｔ，
Ｈ．Ｊ．Ｏｌｄ，“Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒ
ｏｓｉｓ Ｆａｃｔｏｒ Ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｈ
ｕｍａｎ Ｂ−ｃｅｌｌｓ Ｌｉｎｅｓ：Ｓｙｎｅｒｇ
ｉｓｔｉｃ Ｃｙｔｏｘｉｃ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ
ｗｉｔｈ ＨｕｍａｎＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎ”，Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，（１９
８３），８０，５３９７−５４０１。
【００１１】ホルボールエステルは、発癌性があるの
で、ヒトに使用するに先立って、リンパ液調製物から除
去する必要がある。従来、ホルボールエステルは沈殿、
クロマトグラフィまたはモレキュラーエクスクルージョ
ンプロセスにより除去されていた（Ｂ．Ｙ．Ｒｕｂｉ
ｎ，Ｓ．Ｌ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ａ．Ｓｕ１１ｉｖ
ａｎ，Ｂ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｅ．Ａ．Ｃａｒ
ｓｗｅ１１，Ｌ．Ｊ．Ｏｌｄ，“Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉ
ｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆ
ａ Ｈｕｍａｎ Ｔｕｍｏｒ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｆ
ａｃｔｏｒ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＬｕｋＩ Ｉ Ｃｅｌ
ｌ Ｌｉｎｅ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．，ＵＳＡ，（１９８５），８２，６６３７−６６４
１）。
【００１２】膜蛋白質錯体から脂質／洗剤混合ミセルの
除去を達成するために使用される方法はこれらの物質を
血漿生成物およびその他の生物学的生成物から除去する
ためにも適用することができる。これらの方法は、寸法
の違い、浮力密度、電荷、結合親和性、相分配および溶
媒分配に基づく（Ａ． Ｈｅｌｅｎｉｕｓ ａｎｄＫ．
Ｓｉｎｏｕｓ，“Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏ
ｆ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ ｂｙ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ
ｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ． ＡＣＴＡ，
（１９７５），４１５，２９−７９）。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ウイルス減
衰化学薬品およびその他の脂質可溶性処理化学薬品を無
害性の天然油または合成トリグリセリドに分配すること
により除去する手段を提供し、第２に、特定の溶媒／洗
剤対の選択のための理論的解釈、例えば油への抽出の容
易性、さらにはウイルス不活性化化学薬品としての有効
性についての理論的解釈を提供する。
【００１４】望ましくない処理化学薬品をバイオミック
スから除去するための溶媒分配の使用は、除去が効果的
でなければならず、生成物中に残留する残留溶媒は、非
経口的投与に対しその安全性が保障されなければならな
い。本発明に従う天然または合成油の使用はこれらの目
的を達成し、また本発明を実施する人を危険にさらすこ
とがない。
【００１５】全血漿の場合、輸血における直接的使用ま
たは続く分別のために、ウイルス滅菌技術の実施は、従
来、減少することなく慣用的に行なわれている。熱滅菌
法によれば、蛋白質が変性され、望ましくない。免疫中
和は限界があり、この場合、肝炎Ｂウイルスに限られて
いる。β−プロピオラクトン／ＵＶ処理によれば、不安
定な凝集因子例えば抗血友病性因子が破壊される。有機
溶媒／洗剤混合物は、輸血のための単一ユニットまたは
血漿プールのために慣用的に適用することのできない試
薬を除去するために高価で不便な分割工程を実施する必
要がある。このように、ウイルス滅菌技術は、全血漿に
適用することができなかったので、注入に基づくウイル
ス感染は残存し、肝炎Ｂに対しては０．０５％、非Ａ，
非Ｂ肝炎伝染に対しては３％であった。
【００１６】本発明の目的は、環境的または生理学的に
危険な試薬の使用を回避しつつ、生物学的物質からウイ
ルス不活性化溶媒および／またはある種の洗剤および／
またはホルボールエステルを除去した血液製剤を提供す
ることである。
【００１７】
【課題を解決するための手段】かかる目的およびその他
の目的は、脂質可溶性処理化学薬品例えばウイルス不活
性化溶媒および／またはある種の洗剤および／またはホ
ルボールエステルが植物もしくは動物から抽出された天
然産の油またはそれと同様の化学構造を音する合成化合
物、すなわち、不燃性、非爆発性で、非経口的に投与さ
れるバイオミックスおよび血液誘導体と適合することの
ない油を使用することにより達成される。油は、患者に
より、薬学的かつ生理学的に許容されるものでなければ
ならない。不注意により生成物中に残存した痕跡量の抽
出液は、ヒトヘの注入例えば非経口的投与による注入に
対して生成物の安定性に悪影響を及ぼさない。
【００１８】しかして、本発明にあっては、ウイルス減
衰溶媒を、かかる溶媒を添加した生体物質から除去す
る。特に、ある種のウイルス減衰洗剤の、かかる洗剤を
溶媒とともに、あるいは溶媒なしで添加した生体物質か
ら除去する。さらに、リンパ液誘導ホルボールエステル
を、かかるホルボールエステルをウイルス減衰溶媒およ
び／または洗剤とともに、あるいはウイルス減衰溶媒お
よび／または洗剤なしで、添加した生体物質から除去す
る。さらに、被抽出物が迅速かつ優先的に油相に取り込
まれる食用油またはトリグリセリドを使用することによ
り、生体物質から溶媒、ある種の洗剤およびホルボール
エステルを単一的または多重的に抽出する。また、脂質
可溶性処理化学薬品、例えばウイルス減衰溶媒および／
または洗剤および／またはホルボールエステルを含有す
る生体物質を植物もしくは動物から抽出された天然産の
油またはそれと同様な化学構造を有する合成化合物の有
効量と接触させる。その後、生じた混合物を攪拌し、沈
降または遠心分離により相分離を生ずる。上相は油およ
び抽出された処理化学薬品を含有する。下相は処理化学
薬品をほとんど含まず、生成物を含有する。
【００１９】本発明は、このような方法で得られた全血
漿を提供するもので、得られた全血漿では、ウイルスが
不活性で、使用に必要な血液蛋白質の生物学的活性が保
持され、添加されたウイルス性化合物が９５％以上除去
されている。
【００２０】本発明は、このようにまた、ウイルスに対
し４ログ以上のウイルス不活性度を有し、特定の生物学
的に活性な血液蛋白質（例えば因子（ＶＩＩＩ））に対
して少なくとも４５％の機能的活性の保持を有し、さら
に脂質可溶性処理化学薬品の生理学的許容濃度をもはや
有しない血液または血漿を意図するものである。機能活
性の保持は末処理の血液、血漿または血清に相当するも
のである。セルロースアセテート電気泳動により測定し
たところ、血漿の蛋白質組成は、変化なく未処理のもの
と同様である。例えば、脂質可溶性処理化学薬品がＴＮ
ＢＰである場合、生埋学的に許容されるＴＮＢＰの許容
濃度は１−１０ｐｐｍである。しかし、このような生理
学的に許容される濃度は、個々の脂質可溶性処理化学薬
品により変化する。脂質可溶性処理化学薬品（添加され
たウイルス剤）は９５％以上除去される。換言すれば、
本発明は、ウイルスを不活性化すべく血漿を処理した
後、その治療効果を保持した安全な血漿を生成するため
に、ウイルス不活性化に使用した有害な溶媒を抽出する
ものである。
【００２１】本発明は、ウイルス滅菌した全血漿から調
製される蛋白質組成物をも含むものである。血液は固体
（細胞、すなわち、赤血球、白血球および栓球）と液体
（血漿）からなる。細胞は、非常に貴重な物質例えばヘ
モグロビンを含有し、これらは、他の非常に貴重な物質
例えばインターフェロン、成長因子およびその他の生物
学的応答調節剤の生成を誘導する。血漿は、主として、
水、塩、脂質および蛋白質からなる。蛋白質は、フィブ
リノーゲン、血清グロブリンおよび血清アルブミンと称
される群に分割される。ヒト血漿中に見られる代表的な
抗体（免疫グロブリン）は感染性の肝炎、インフルエン
ザＨ等に対して意図されたものを含む。
【００２２】
【発明の実施の形態】輸血は、病気もしくは出血による
貧血、血漿蛋白質のロスもしくは循環量のロスによるシ
ョック、血漿蛋白質の適切な量が維持されていない病気
例えば血友病を処置するため、および免疫化するために
使用される。全血は、投与に先立って注意深く類別さ
れ、交差試験されなければならない。しかし、血漿は先
行免疫試験の必要がない。ある種の適用例えば血友病ま
たはフォンウィルブランド病の処置に対しては、血漿の
適切な分画例えば因子（ＶＩＩＩ）のみが必要である。
【００２３】ある種の病気では、血液の一または複数の
成分が欠乏している場合もある。それ故、適切な画分の
投与で十分であり、その他の成分は、患者において、浪
費されない。その他の成分は他の患者に対して使用すれ
ばよい。血液を成分に分離し、続いて分画すると、蛋白
質が濃縮され、したがって濃縮物を処理することができ
る。またさらに重要なことは、血漿画分を全血よりさら
に長く貯蔵でき、これらを液体、凍結または乾燥状態に
分類できることである。そして最終的には、苦くなった
全血は全血として投与するのに安全ではないので、古く
なった全血の血漿部分は血液銀行から回収される。
【００２４】ヒト血漿中に見られる蛋白質はプレアルブ
ミン、レチノール結合蛋白質、アルブミン、α−グロブ
リン、β−グロブリン、γ−グロブリン、（免疫血清グ
ロブリン）、凝集蛋白質（アンチトロンビン（ＩＩ
Ｉ）、プロトロンビン、プラスミノーゲン、抗血友病性
因子（因子（ＶＩＩＩ））、フィブリン安定化因子−因
子（ＸＩＩＩ）、フィブリノーゲン、免疫グロブリン
（免疫グロブリンＧ，Ａ，Ｍ，ＤおよびＥ）および補体
成分等である。これまでに知られている血漿蛋白質は１
００以上である。これらの包括的なリストアップは、
“Ｔｈｅ ＰｌａｓｍａＰｒｏｔｅｉｎｓ”，ｅｄ．Ｐ
ｕｔｎａｍ，Ｆ．Ｗ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）に見られる。
【００２５】血液細胞分画中に見られる蛋白質には、ヘ
モグロビン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、糖
および蛋白質代謝酵素等がある。さらに、その他の蛋白
質例えばインターフェロンおよび成長因子の合成も誘導
される。誘導可能な白血球蛋白質の包括的なリストアッ
プはＳｔａｎｌｅｙ Ｃｏｈｅｎ，Ｅｄｇａｒ Ｐｉｃ
ｋ，Ｊ．Ｊ．Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，“Ｂｉｏｌｏｇｙｏ
ｆ ｔｈｅ Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ” Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９７９）に見られる。
【００２６】血漿の分別は、一般に、有機溶媒例えばエ
タノール、エーテルおよびポリエチレンングリコールを
使用し、低温かつｐＨ値を調整して行なわれ、一以上の
血漿蛋白質を含有する特定の画分の沈澱に効果的であ
る。生じだ上澄液はそれ自体沈澱させることができ、し
たがって、所望の度合の分別が達成できる。さらに最近
は、分離はクロマトグラフィ処理に基づき行なわれてい
る。血液分別の優れた研究が、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅ
ｒ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅ
ｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ４，２５−６２頁に記載されてい
る。
【００２７】冷エタノール分別の主要成分は以下の通り
である。
【表１】 上記分別スキームはさらなる分別のための基礎となる。
例えば、画分（ＩＩ）および（ＩＩＩ）をさらに分別す
ると、免疫血清グロブリン（ＩＳＧ）が得られる。
【００２８】他の分別スキームには、ＡＨＦ（抗血友病
性因子）とフィブロネクチンとシロスーパーネイタント
とを含有する凝固沈澱に溶解させた凍結血漿を使用す
る。次いで、凝固沈澱はフィブロネクチンとＡＨＦとに
分別される。従来、高純度のＡＨＦおよび非凝集性ＩＳ
Ｇを調製するためには、ポリエチレングリコールが使用
されてきた。肝炎Ｂおよび非−Ａ、非−Ｂの輸血に関し
て非常に危険な生成物は、フィブリノーゲン、ＡＨＦお
よびプロトロンビン錯体ならびに免疫血清グロブリンを
除くその他の血液蛋白質であり、なぜなら、これらはパ
スツール滅菌されるからであり、アルブミン溶液である
からである。
【００２９】上記の方法は、生体物質例えば血漿、その
血液画分および血液蛋白質例えば前述した蛋白質に適用
できる。使用できる植物（野菜、果物、木の実、種子、
豆等）または動物（魚も含む）から抽出された天然産の
油、すなわち、脂肪および脂肪油例えば食用油の例とし
ては、大豆およびサフラワー油があり、これらはとも
に、静脈内投与のための過栄養液としてＵ．Ｓ．ＦＤＡ
で認可された成分である。これらの調製物は、５ｇ／ｋ
ｇ体重／日以下の濃度では、長期の治療においても逆反
応がない。それ故、抽出された血漿蛋白質調製物に残存
する野菜油は、非経口投与における残留ＴＮＢＰと比べ
て無害であることが期待される。なぜならＴＮＢＰの一
部（４％以下）は代謝されてブタノールを生成し、これ
は、凝集して、神経毒を惹起するからである。
【００３０】このほか本発明において、食用油は限定さ
れるものではなく、例えば、リシン油（カスター油）、
綿実油、コーン油、サフラワー油、ごま油、ヒマワリの
種子油、アーモンド油、香仁油、あまに油、芥子油、コ
コナツ油、ココアバター、グレープフルーツ種子油、オ
レンジの種子油、パーム油、ケシ油、ヌカ油、トウモロ
コシ油、クルミ油、麦芽油、パンヤ油、大麻油、ピーナ
ツ油およびオリーブ油がある。本発明において、動物油
も限定されるものではなく、例えば、牛のバター油、や
ぎのバター油、ラード、獣脂油および牛脚油がある。さ
らに同様に、魚からとれる食用油としては、鯨油、タラ
の肝臓油、ニシン油、イワシ油、およびアザラシ油等が
あり、また非毒性の無機油等も、種々のウイルス減衰有
機溶媒および／または洗剤および／またはホルボールエ
ステルを抽出するために使用することができる。前述し
た油と同様な化学構造を有する合成化合物もまた使用で
きる。特に好ましい合成化合物としては、合成トリグリ
セリドがある。本発明において使用される合成トリグリ
セリドは限定されるものではなく、例えば、トリオレイ
ン、トリステアリン、トリパルミチンおよびこれらの混
合物がある。グリセロールとオレイン酸から合成的に製
造された高純度の化学薬品であるトリオレインおよび脂
肪酸混合物が特に好ましく、室温で液体であるのがよ
い。合成ジグリセリドおよびモノグリセリドを使用する
ことも期待される。
【００３１】本発明において使用される油は、生理学的
に許容されるものであれば、いずれのグリセリド含有油
であってもよい。
【００３２】本発明に従う脂質可溶性処理化学薬品は、
本発明の油を使用して水溶液から容易に抽出できるもの
である。本発明は生体物質から種々の溶媒を抽出するの
に適用できるが、特に、高融点の溶媒を除去するために
好適である。ウイルス減衰に高融点の溶媒を使用し、十
分接触させた後、食用油に抽出すると、減衰処理または
減衰剤除去処埋過程において、可燃性溶媒の使用が回避
できる。
【００３３】本発明においては、１−１０の炭素原子、
好ましくは３−３０の炭素原子、さらに好ましくは２−
１０の炭素原子を有する分岐もしくは非分岐または置換
もしくは非置換のアルキル基を有するジアルキルホスフ
ェートあるいはトリアルキルホスフェートを使用するこ
とができる。本発明において使用されるトリアルキルホ
スフェートの例としては、トリ−（ｎ−ブチル）ホスフ
ェート、トリ−（ｔ−ブチル）ホスフェート、トリ（ｎ
−ヘキシル）ホスフェート、トリ（２−エチルヘキシ
ル）ホスフェート、トリ（ｎ−デシル）ホスフェート等
がある。特に好ましいトリアルキルホスフェートはトリ
（ｎ−ブチル）ホスフェートである。種々のトリアルキ
ルホスフェートの混合物または混合アルキルホスフェー
トも使用することができる。同様に、それぞれのジアル
キルホスフェートも使用することができ、ジアルキルホ
スフェートの種々のアルキル基混合物も使用することが
できる。さらに、ジーおよびトリアルキルホスフェート
の混合物も使用することができる。
【００３４】本発明において使用するジーまたはトリア
ルキルホスフェートは、約０．０１ｍｇ／ｍｌ−約１０
０ｍｇ／ｍｌ使用され、好ましくは、約０．１ｍｇ／ｍ
１−約１０ｍｇ／ｍｌ使用するのが好ましい。本発明に
より除去することのできるウイルス減衰溶媒はウイルス
不活性化のために単純で使用することもでき、溶媒除去
法により抽出することのできない洗剤の存在においても
使用することができ、これらの溶媒は抽出可能である。
その他の脂質可溶性処理化学薬品にはジテルペンエステ
ルがあり、これは、同様に組み合わせてまたは単独で使
用することができる。
【００３５】ジーまたはトリアルキルホスフェートは、
湿潤剤を添加しても、添加しなくても使用することがで
きる。しかし、ジーまたはトリアルキルホスフェートは
湿潤剤とともに使用するのが好ましい。かかる湿潤剤
は、ジーまたはトリアルキルホスフェートを血液生体物
質例えば蛋白質含有成分と接触するに先立つか、接触と
同時か、接触後に添加することができる。湿潤剤の機能
は、生体物質例えば血液蛋白質含有成分中のウイルスを
ジーまたはトリアルキルホスフェートと接触しやすくす
ることである。湿潤剤のみでウイルスを不活性化するこ
ともできれば、不活性化することができないこともあ
る。
【００３６】本発明において使用される洗剤は、それを
水溶液に入れる場合、水溶液に界面活性剤が普通の温度
で、少なくとも０．１重量％分散させる。特に、脂肪酸
のポリオキシエチレン誘導体、ソルビトール無水物の部
分エステル例えば“ＴＷＥＥＮ８０”、“ＴＷＥＥＮ
１０”，および“ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ ８０”とし
て知られている生成物ならびに非イオン性オイル可溶性
水性洗剤例えば商標名“ＴＲｌＴＯＮ Ｘ １００”、
“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ １１４”および“ＴＲＩＴＯＮ
Ｘ ４５”（オキシエチル化されたアルキルフェノー
ル）として市販されているものがある。さらには、胆汁
酸塩例えばナトリウムコーレート、および“スルホベタ
イン”として知られる合成ツビッターイオン性洗剤であ
る“ツビッタージエント”例えばＮドデシルーＮ，Ｎ−
ジメチル−２−アミノ−１エタンスルボネートおよびそ
の協同作用物質または非イオン性洗剤例えばオクチル−
β−Ｄ−グリコピラノシドがある。
【００３７】本発明において使用される界面活性剤は、
所望の蛋白質バイオミックスとともに界面活性剤を合有
する水溶液と混合した場合に、ほとんど、もしくはわず
かに、あるいは非常に、油相に分配されるのがよい。本
発明において使用される好ましい界面活性剤は、油相の
体積を水相の体積の２０％以下とした場合に、水相から
油相への輸送が８０％以上の抽出相関係数を有するもの
である。
【００３８】かかる抽出可能な洗剤としては、特に限定
するものではないが、“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ ４５”があ
る。しかし、“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ １１０”はオイル抽
出により有効に除去することができない。“ＴＲＩＴＯ
Ｎ Ｘ １１４”は、抽出オイルの体積を水の体積の２
０％とした場合、９０％の有効濃度でほとんど除去する
ことができる。しかし、本発明に従えば、抽出の繰り返
しまたはカウンターブロー抽出により、さらに抽出効率
の低い洗剤を使用し、生成物において所望の洗剤濃度を
達成することができる。したがって、種々の洗剤を使用
することができ、“ＴＲＩＴＯＮ”（オクドキサノー
ル）、ノノキサノール、“ＴＷＥＥＮＳ”、グルコピラ
ノシド等に限定されるものではない。
【００３９】血液蛋白質含有成分のトリアルキルホスフ
ェートによる処理は、−５℃〜７０℃の温度で効果的で
あり、好ましくは、０℃〜６０℃がよい。かかる処理
（接触）時間は、少なくとも１分間であり、好ましく
は、少なくとも１時間であり、一般には、４−２４時間
である。処理は、通常、常圧で有効であるが、常圧より
低くても高くてもよい。
【００４０】溶媒、洗剤および油についての典型的な範
囲は以下の通りである。 溶媒： １０００−１０．０００ｐｐｍ 洗剤： １０００−１０，０００ｐｐｍ 油： 生体液の５〜５０％（重量％） 上記各々に対する好ましい範囲はウイルスの有効的な不
活性化と溶媒および洗剤の定量的な抽出に関して最も低
い値である。
【００４１】通常および好ましい抽出条件は以下の通り
である。 通常： 環境温度〜３５℃ 好ましくは： 環境温度 通常さらす時間： １０〜６０分間 好ましくは： ３０分間
【００４２】本発明は、特に、実質的に感染性のウイル
スを含まず、また酵素的または生物学的に活性な（変性
していない）蛋白質を含有する血液血漿蛋白質含有成分
例えば血液、血漿、血漿画分等を製造することを意図し
たものである。とりわけ、本発明は、脂質含有ウイルス
の不活性化および特にエイズウイルス（ＨＴＬＶＩＩＩ
／ＬＡＶ）および肝炎Ｂ、非−Ｂ、非−Ａ（ＮＡＮＢ）
肝炎ウイルスの不活性化を意図したものである。本発明
の過程で不活性化されるその他のウイルスには、サイト
メガロウイルス、エパスタインーバーウイルス、ラクチ
ックデヒドロゲナーゼウイルス、へルペスグループウイ
ルス、ラブドウイルス、ロイコウイルス、ミキソウイル
ス、アルファーウイルス、アルボウイルス（グループ
Ｂ）、パラミキソウイルス、アレナウィスル、コロナウ
イルス、ＨＴＬＶＩＩＩ／ＬＡＶを含むレトロウイルス
および動物白血病ウイルス等がある。
【００４３】本発明に従い使用する生体液には、ホ乳動
物血液、血漿、血漿画分、血液画分からの沈澱物および
上澄液、血小板濃縮物、白血球濃縮物、白血球欠乏パッ
ク赤色細胞、血小板富裕血漿、血小板濃縮物、血小板欠
乏血漿、白血細胞および上記パックされた赤色細胞から
なる白軟膜を含むパックされた細胞集団がある。顆粒
球、単核細胞、インターフェロン生成細胞、組織壊死因
子およびその他の免疫モジュレータの濃縮物およびリン
パ液またはかかる濃縮物もしくは懸濁液から分離された
媒体を含む集団もある。
【００４４】ウイルスの不活性化は、本発明では、少な
くとも４ログ程度達成される。すなわち、血清中のウイ
ルスは、感染性の研究により測定される程度に全て不活
性化される。ウイルスはかかる濃縮物中の未処理の血清
中に存在し、１０4倍に希釈後もウイルス活性は測定す
ることができる。ここで、ウイルスサンプルの強さは、
サンプルを希釈し、希釈したサンプルが宿主細胞を感染
させる能力を保持しているか否かを決定することによっ
て推定でき、例えば、同じウイルスの２つのサンプルを
比較する場合、より強いサンプルは、宿主細胞を感染さ
せる能力を失わないで希釈できる希釈度合の大なる方で
ある。従って、上述の４ログを越える不活性化とは、サ
ンプルを１０4倍に希釈した後でもウイルス活性を測定
できる程強い濃度のウイルスを不活性化することができ
ることを意味する。なお、サンプルを１０4倍に希釈す
るとは、１００００部の水等の溶媒に１部のウイルス含
有サンプルを希釈することを意味し、希釈混合物中でウ
イルス活性がなお測定できたならば、希釈前のサンプル
は少なくとも４ログのウイルスを含んでいたこととな
る。
【００４５】本発明に従えば、特にその血漿または血清
がウイルス例えばエイズウイルス、肝炎Ｂウイルスおよ
び非−Ａ非−Ｂ肝炎ウイルスの４ログ以上大きいウイル
ス不活性化度を有し、特定の生物学的に活性な蛋白質に
対する機能活性の保持が少なくとも４５％、好ましくは
少なくとも７５％、さらに好ましくは少なくとも８５
％、最も好ましくは９８−１００％であり、脂質可溶性
処理化学薬品を生理学的に許容される濃度以上有しない
蛋白質含有成分が期待される。
【００４６】本発明に従うウイルス滅菌全血漿または血
清は直接ヒト患者に輸血することができる。これとは別
に、ウイルス滅菌全血漿または血清は精製血漿蛋白質誘
導体を調製するために分別することができる（かかる誘
導体は直接ヒト患者に輸血することができる）。本発明
に従う全血漿または血清は細胞培養にも使用することが
でき、品質調整試薬として使用することができる。
【００４７】さらに非血液源例えば正常細胞もしくは癌
細胞、培養液申で成長させた癌もしくは正常細胞の滲出
液、遺伝子接合ハイブリドーマおよび生成物、植物細胞
濃縮物もしくは懸濁液、動物もしくは植物組織の抽出
物、または微生物が本発明における生体液として使用す
ることができる。
【００４８】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づき説明するが、
本発明は、これら実施例に限定されるものではない。実胞例１ ：水性ＡＨＦ濃縮物からのＴＮＢＰ（トリ−ｎ
−ブチルホスフェート）抽出 米国ペンシルバニア州ピッツバーグ所在のフィッシャー
サイエンツチフィック社製のＴＮＢＰを水性ＡＨＦ濃縮
物に過剰に加え、５、１０または１５％（ｖ／ｖ）の大
豆油で３回抽出した。水相に残留するＴＮＢＰを第１図
に示す。
【００４９】実施例２：抽出可能および抽出不能な洗剤 環境温度で等容量の大豆油を用いて洗剤溶液を２回抽出
した。実施例２の結果を要約して以下の第２表に示す。
【表２】
【００５０】上記実施例２は溶媒および洗剤両者の１工
程除去を示す。
【００５１】実施例３：大豆を使用する細胞培養媒体か
らのメゼラインの抽出
【表３】
【００５２】以下のもの４ｍｌを含有する５つの試験管
を用意した。 （１）ＲＰＭＩ中メゼライン１０μｇ／ｍｌ （２）ＲＰＭＩ中メゼライン１０μｇ／ｍｌ （３）ＲＰＭＩ中メゼライン１μｇ／ｍｌ （４）ＲＰＭＩ中メゼライン１μｇ／ｍ１ （５）ＲＰＭＩ
【００５３】大豆油１ｍｌを試験管１、３および５に加
え、これらの試験管を１５分間激しく攪はんした。次い
で、試験管を１５分間静置し、この間に油を除去した。
かかる処置をさらに２回繰り返した。次いで、試料５を
半分ずつに分け、この一方にメゼライン１０μｇ／ｍｌ
を追加し、もう一方にメゼライン１μｇ／ｍ１を追加し
た。これらの２つの試料（５ａおよび５ｂと称す）を調
製し、オイル抽出が、細胞によるＴＮＦの生成を阻害す
るために、媒体をどのように変えるかを測定しナこ。油
はさらさなかった試料２および４は、全て４５秒間振盪
し、振盪が、ＴＮＦを生成するための細胞を誘導するた
めの調製物の能力に影響があるかどうかを確かめた。
【００５４】次いで、かかる処置がメゼラインに影響を
及ぼさなければ、ＬｕＫＩＩ細胞の培養液が１０ｎｇ／
ｍｌのメゼラインを含有するように、総ての試料を希釈
した。培養液は全て２つ調製し、各々の培養液について
３つ分析する。得られた６つの平均値で表す。ＬｕＫＩ
Ｉ細胞は、メゼラインが存在しなくても、自動的にＴＮ
Ｆを生成する。本実験において、メゼラインが存在する
ことなくＬｕＫＩＩ細胞により生成されるＴＮＦの量は
１２８ユニット／ｍｌてあった。
【００５５】実施例３についての結果を以下の第４表に
示す。
【表４】 結論：大豆油はＲＰＭＩ媒体からメゼラインを抽出する
ことができる。
【００５６】実施例４：ＴＮＢＰ／ＴＲＩＴＯＮ Ｘ
４５を用いるＡＨＦ濃縮物のウイルス不活性化および大
豆油を用いる抽出による試薬の除去 小水泡性の口内炎ウイルスにおける感染性ユニット１０
9/2以上を、０．３％ＴＮＢＰを含有するかまたは含有
しない０．１％“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ ４５”を含むＡＨ
Ｆ濃縮物に加えた。洗剤のみでは、２４℃において１時
間以内に１０7/ 2ユニット以上ウイルス感染性がなくな
り、洗剤と０．３％のＴＮＢＰでは、同一時間内に感染
性は全てなくなる。２０％大豆油を用いる抽出により、
抗血友病性因子活性の８５％以上を保持しつつ、９６％
以上の“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ ４５”およびＴＮＢＰが除
去される。実施例４の結果を第２図に示す。
【００５７】実施例５ ：ウイルス不活性化された単一供血者の血漿 抗凝集剤の存在下供与され、不随体コンテナに輸血され
た血漿は、溶媒または溶媒と洗剤との対を無菌的に加え
ることにより処理される。用いられる洗剤は、静脈内に
投与した場合、少なくとも逆の副反応が生じない濃度に
しなければならない。溶媒は単独で使用されるか、ある
いは溶媒／洗剤対は、ウイルス不活性化についてのｉｎ
ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏの分析により示
されるように、夾雑するウイルス粒子を十分に減衰さ
せ、これらを非感染性にすることができなければならな
い。
【００５８】抗凝集剤溶液に収集された血液を沈殿さ
せ、上澄血漿約１００ｃｃを、試験ウイルス懸濁液を含
有するフラスコに移した。ウイルス減衰有機溶媒を加
え、攪はんにより細かく分散した。本実施例において
は、溶媒はＴＮＢＰ２％であった。３７℃で４時間さら
した後、このＴＮＢＰを綿実油Ｕ．Ｓ．Ｐ．２０ｍ１と
振盪し次いで沈澱により相分離し上相をデカントするこ
とにより抽出した。下相の血漿について、ウイルス感染
性および不安定な凝塊因子を分析した。
【００５９】結果 ： 血漿中の残留ＴＮＢＰ： ＜０．３ｐｐｍ ウイルス不活性化： Ｈ９細胞において非感染性 ＶＳＶ： ｌ時間以内に１０9/2感染ユニット死滅保持された凝集因子活性 プロトロンビン： ＞８９％ 因子ＶＩＩ活性： ＞７０％ 因子Ｖ活性： ≧５６％ 因子ＩＸ活性： ≧８０％ アンチトロンビンＩＩＩ活性： ≧９５％セルロースアセテート電気泳動 血漿蛋白質の正常な分布 フィブリノーゲン ５．０〜８．０％ α−１−グロブリン ２．５〜３．１％ α−２−グロブリン ８．０〜１０．０％ β−グロブリン ８．０〜１１．０％ γ一グロブリン ８．０〜１０．０％ アルブミン ５８〜６５％
【００６０】実施例６：血漿のＡＨＦ富裕な寒冷沈降物
からのウイルス不活性化試薬の除去凍結血漿は、凍結温
度よりわずかに高い温度で解凍した場合、抗血友病性因
子が富裕なゼラチン状の残留物（寒冷沈降物）を形成す
る。この物質は、静脈内に投与した場合、先天性の２つ
の遺伝型の欠乏、すなわち、血友病およびフォンウィル
ブランド因子欠乏性を補うことができ、ウイルス性病気
の伝染の危険を減少させる。
【００６１】凍結血漿は、任意の血液供与者の約４５０
ｍｌの抗凝集溶液から分離された血漿ユニット約２５０
ｍｌから採取し、それぞれ解凍し、環境温度で通常の生
理食塩水５０ｍｌに溶解し、次いで、５時間かけて連続
的に“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ ４５”２５０ｍｌおよびＴＮ
ＢＰ０．７５ｍｌと混合した。ウイルス減衰化学薬品を
１０ｍｌの綿実油に２回抽出した。結果 ：（４回の実験の平均） ３ｐｐｍ以下のＴＮＢＰと９７％以上の“ＴＲＩＴＯＮ
Ｘ ４５”を含有する水相を逐次油相に分別した。水
相に残留するＡＨＦ前凝集剤の活性は８０−１５０国際
ユニットの範囲であった。ＶＷＦ活性を十分に指示する
要件ではないが、リストセチンの存在における血小板凝
集の促進は正常であるようであった。
【００６２】実施例７：ウイルス不活性化された肝炎Ｂ
免疫グロブリンからのＴＮＢＰの抽出免疫グロブリン
（カッターラボラトリーズ社製の“ＨＢＩＧ”）を蒸留
水で１．５倍に希釈した。環境温度で４時間ＴＮＢＰを
連続的に１：１００ｗ／ｗ加え、次いで、２０％（ｖ／
ｖ）の大豆油で３回抽出した。水相の残留ＴＮＢＰは
０．５ｐｐｍ以下であり、市販の利用できる試験（Ａｕ
ｓａｂ）により測定されるように抗体肝炎Ｂ活性は、希
釈およびデカンテーションの体積ロスを補正した場合、
変化なかった。
【００６３】実施例８：静脈内の免疫血清グロブリン
（ＩＶＩＳＧ）からのＴＮＢＰの抽出 米国ニュージャージー州ハノーバー所在のサンドツ社製
のＩＶＩＳＧ（“ＳＡＮＤＯＧＬＯＢＵＬＩＮ”）を４
／５体積の蒸留水で再形成する。ＴＮＢＰを加え（１：
１００ｗ／ｗ）、３０℃で６時間振盪して微細に分散す
る。次いで、大豆油１／５体積を前記混合物に分散さ
せ、分離し、デカントする。最後に、１／５体積の蒸留
水を加える。結果 ：生成物中のＴＮＢＰ濃度は０．５ｐｐｍ以下であ
る。
【００６４】実施例９：集めた血漿に添加されたＴＮＢ
Ｐの抽出 ＴＮＢＰ（ｌｇ／１００ｃｃ）を集めた血漿に加え、攪
はんにより微細に分散させた。次いで、１／１０体積の
大豆油をこの混合物に微細に分散させた。攪はんを止
め、相分離し、油相をデカントした。第２、第３の抽出
およびデカントを行い、各段階でＴＮＢＰ濃度の分析を
行った。本実施例の結果は以下の通りであった。 ｐｐｍ 添加ＴＮＢＰ ｌ０，０００ 溶解ＴＮＢＰ ５００ 第１抽出ＴＮＢＰ ４０ 第２抽出ＴＮＢＰ ２ 第３抽出ＴＮＢＰ ０．１ （検出不能）
【００６５】実施例１０：ウイルス不活性化したＡＨＦ
濃縮物の生成におけるＴＮＢＰの抽出 集めた血漿の寒冷沈澱物を、ヘパリンおよびイオン化し
たカルシウムを含有する水溶液で抽出した。ｐＨを６．
４に調整し、温度を１０℃に調整すると沈澱を生成し、
この沈澱は遠心分離し廃棄した。水酸化アルミニウム吸
着後の上澄を、攪はんしつつ３０℃で６時間０．３％ｗ
／ｖＴＮＢＰ／０．２％ナトリウムコーレイトにさらし
た。大豆油（０．０５ｖｏｌ：ｖｏｌ）を混合物に微細
に分散させ、相分離し、油相を除去した。水相は添加し
た３，０００ｐｐｍのＴＮＢＰのうち２０ｐｐｍ以下を
含有していた。
【００６６】水相の体積を半透膜濾過で減少させ、次い
で、分子エクスクルージョンゲルカラム（“ＳＥＰＨＡ
ＤＥＸ Ｇ２５”）を通過させた。流出ＡＨＦ活性にと
もなう流出ＴＮＢＰ濃度は０．５ｐｐｍ／３０１Ｕ Ａ
ＨＦであった。
【００６７】実施例１１：ウイルス不活性化された血清 供与された血液からの血漿はカルシウム再添加し、一晩
凝塊させた。得られた血清を、２％ＴＮＢＰに３７℃で
５時間さらすことにより、ウイルス不活性化処理した。
添加したＴＮＢＰは、２０％大豆油で２回抽出すること
により除去した。水相を濾過し、最終的に、０．２μの
滅菌したろ紙で濾過した。得られたウイルス滅菌血清の
成長促進性は、ＬｕＫＩＩ細胞を使用し、ウイルスの不
活性化処理をしていない血清の存在で成長させたＬｕＫ
ＩＩ細胞と比較することにより評価した。さらに、残留
ＴＮＢＰの濃度を測定し、比咬研究をおこなってウイル
スの死滅を測定した。結果 ： シンドビスウイルス死滅：１時間：＞５．１ログ： ５時間：＞５．１ログ血清中のＴＮＢＰ 始め ：２０，０００ｐｐｍ 終わり ： ≦１０ｐｐｍ ％除去率 ： ≧９９．９５％セルロースアセテート電気泳動 フィブリノーゲン： ＜０．５％ α−１−グロブリン： ３％ α−２−グロブリン： １０％ β−グロブリン： １０％ γ−グロブリン： １０％ アルブミン： ６７％
【００６８】成長促進 細胞数 培養 ＲＰＭ１１６４０ ＲＰＭ１１６４０（時間） ＋８％未処理血清 ＋８％ウイルス滅菌血清 始め １×１０5 １×１０5 ２４ ０．５×１０5 ０．９×１０5 ４８ ２×１０5 １×１０5 ７２ ４×１０5 ２×１０5 １２０ １０×１０5 １７×１０5
【００６９】実施例１２：臨床調整試薬としてのウイル
ス不活性化された血清 実施例１１に記載のごとく調製されたウイルス滅菌血清
を分析し、最初の末処理の血清と比較した。その結果は
以下の通りであった。生物学的指示薬 未処理の血清 ウイルス滅菌血清 蛋白質（ｇ／ｄｌ） ５．４ ５．３ アルブミン（ｇ／ｄｌ） ３．６ ３．５ グロブリン（ｇ／ｄｌ） １．８ １．８ アルカリ性ホスファターゼ ３９ ４５ ＳＧＯＴ ４ ８ ＳＧＰＴ ５ ８ ＬＤＨ １３１ １４３ ＧＧＴ １６ １６ ＣＰＫ １０６ ９３ コレステロール １６０ ６８
【００７０】以上、本発明を実施例に基づき詳細に説明
したが、本発明は、これら実施例に限定されるものでは
なく種々の変形、変法が可能であることは言うまでもな
い。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１はオイル抽出後（２０％、１０％および
５％（ｖ／ｖ）の油を使用し３回抽出）のＡＨＦを含有
する血漿画分中のＴＮＢＰを示すグラフである。
【図２】 図２はＴＮＢＰ／“ＴＲＩＴＯＮ Ｘ４５”
によるＡＨＦに添加されたＶＳＶの不活性化を示すグラ
フである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ダブリュウ・オーム アメリカ合衆国・ニューヨーク・11746・ ハンティングトン・ステーション・イース ト・15・ストリート・55

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ウイルスに対し４ログ以上のウイルス不
    活性度を有し、特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
    して少なくとも４５％の機能活性を保持し、さらに脂質
    可溶性処理化学薬品の許容される生理学的濃度をもはや
    有しない、血漿および血清からなる群から選択された蛋
    白質含有血液製剤。
  2. 【請求項２】 前記脂質可溶性処理化学薬品が、濃度が
    １〜１０ｐｐｍであるリン酸トリ−ｎ−ブチルである請
    求項１に記載の血液製剤。
  3. 【請求項３】 特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
    して少なくとも７５％の機能活性を保持する請求項１に
    記載の血液製剤。
  4. 【請求項４】 特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
    して少なくとも８５％の機能活性を保持する請求項１に
    記載の血液製剤。
  5. 【請求項５】 特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
    して少なくとも９５％の機能活性を保持する請求項１に
    記載の血液製剤。
  6. 【請求項６】 特定の生物学的に活性な血液蛋白質に対
    して約９８〜約１００％の機能活性を保持する請求項１
    に記載の血液製剤。
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