JP2544619B2 - 生体物質からの脂質可溶性処理化学薬品の除去方法 - Google Patents
生体物質からの脂質可溶性処理化学薬品の除去方法Info
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- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
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- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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- A61K35/14—Blood; Artificial blood
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、天然産の油またはその合成的置換体を使用
する抽出による生体物質からのウイルス減衰化学薬品お
よびその他の脂質可溶性処理化学薬品の除去に関する。
する抽出による生体物質からのウイルス減衰化学薬品お
よびその他の脂質可溶性処理化学薬品の除去に関する。
ウイルス例えばホ乳類、特にヒト血漿中の肝炎Ｂウイ
ルス（HBV）を不活性化するために数々の試みがなされ
てきた。ウイルスは、不活性化すると、非感染性および
非発病性となる。国々によっては、肝炎Ｂウイルスの蛋
白質部分を架橋するか、あるいはウイルスの核酸と相互
作用するウイルス性の不活性化剤と血漿とを接触させる
ことにより血漿中の肝炎Ｂウイルスを効果的に不活性化
することが行なわれている。例えば、肝炎Ｂウイルス
は、アルデヒド例えばホルムアルデヒドと接触させる
と、不活性化されることが知られてくる。
ルス（HBV）を不活性化するために数々の試みがなされ
てきた。ウイルスは、不活性化すると、非感染性および
非発病性となる。国々によっては、肝炎Ｂウイルスの蛋
白質部分を架橋するか、あるいはウイルスの核酸と相互
作用するウイルス性の不活性化剤と血漿とを接触させる
ことにより血漿中の肝炎Ｂウイルスを効果的に不活性化
することが行なわれている。例えば、肝炎Ｂウイルス
は、アルデヒド例えばホルムアルデヒドと接触させる
と、不活性化されることが知られてくる。
蛋白質バイオミックスにおいてウイルスを不活性化す
るために試験された処方には以下のようなものがある。
るために試験された処方には以下のようなものがある。
（１） 特異な抗体を用いる中和（E.Tabor,D.L.Aronso
n,R.J.Gerety,“Removal of Hepatitis B Virus In
fectivity from Factor（IX）Complex by Hepatiti
s Ｂ Immune Globulin",Lancet,（1980）,2,68−70;
H.G.J.Brummelhuis,J.Over,L.A.Duivis−Vorst et a
l,“Contributions to the Optimal Use of Huma
n Blood.IX＞Elimination of Hepatitis Ｂ Trans
mission by（Potentially）Infectious Plasma Deri
vatives",Vox San,（1983）,45,205−216） （２） 紫外線照射（“UV"）（J.W.Oliphant,A.Hollae
nder,“Homologous Serum Jaundice Experimental
Inactivation of Etiologic Agent in Serum by
Ultraviolet Irradiation",Public Health Rep.,
（1945）,61,598−602;F.O.MacCallum,“Homologous S
erum Hepatitis".Proc.Roy.Soc.Med.,（1946）,39,65
5;R.Murray,L.W.Oliphant,J.T.Tripp et al,“Effect
of Ultraviolet Radiation on the Infectivity
of Icterogenic Prasma,JAMA,（1955）,157,8−1
4） （３） β−プロピオラクトン（“BPL"）および紫外線
（UV）照射（F.W.Hartman,G.A.LoGrippo,“Combined
β−Propiolactone and Ultraviolet Irradiation
for Prasma Sterilization",F.W.Hartman,G.A.LoGrip
po,J.G.Mateer et al,eds.Hepatitis Frontiers.Hen
ry Ford Hosp.International Symposium,Boston,Lit
tle,Brown ＆ Co.,（1957）,407−416;R.Kotitsche,
W.Stephan,“Kominierte Behandlung von Gerinnung
sfaktoren in Humanplasma mit β−Propiolacton
and UV.Struktur und Funktion des Fibrinogen
s",H.Schroeer,G.Hauck,F.Zimmerman et al,eds.,Blu
tgerinnung und Mikkrozirkulation Stuttgart:Verl
ag,（1976）,222−228;G.A.LoGrippo,H.Hayashi,“Effi
cacy of β−Propiolactone with Ultraviolet Ir
radiation of Hepatitis Ｂ Antigen in Human
Prasma Pools,Henry Ford Hosp.Med.J.,（1973）,2
1,181−186;D.Heinrich,H.Berthold,“Application of
Cold Sterilized Prothrombin Complex Concentr
ates in Man:Clinical and Serological Studie
s",The 13th International Congress of the Wo
rld Federation of Hemophilia,Tel Aviv,July8−1
3,1979;W.Stephan,A.M.Prince,“Efficacy of Combin
ed Treatment of Factor（IX）Complex（PPSB）with
β−Propiolactone（ｂ−PL）and Ultraviolet（U
V）Irradiation",Haemostatis,（1981）,10,67;A.M.Pri
nce,W.Stephan,B.Brotman,“β−Propiolactone/Ultrav
iolet Irradiation:A Review of its Effectivene
ss for Inactivation of Viruses in Blood Der
ivatives",Rev.Infect.Dis.,（1983）,5,92−107;W.Ste
phan,A.M.Prince and R.Kotitscheke,“Factor（VII
I）Concenrate from Cold Sterilized Human Plas
ma",Degelop Biol.Stand,（1983）,54,491;） （４） 液体状態で生成物に加えられる熱（S.S.Gelli
s,J.R.Neefe,J.Stokes Jr.et al,“Chemical,Clinica
l and Immunological Studies on the Products
of Human Plasma Fractionation,（XXXVI）Inacti
vation of the Virus of Homologous Serum Hep
atitis in Solutions of Normal Human Serum A
lbumin by Means of Heat",J.Clin.Invest.,（194
8）,27,239−244;R.Murray,W.C.L.Diefenbach,“Effect
of Heat on the Agent of Homologous Serum
Hepatitis",Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,（1953）,84,23
0−231;J.P.Soulier,C.Blatix,A.M.Courouce et al,
“Prevention of Virus Ｂ Hepatitis（SH Hepati
tis）",Am.J.Dis.Chid.,（1972）,123,429−434;T.Shik
ata,T.Karasawa,K.Abe et al,“Incomplete Inactiv
ation of Hepatitis Ｂ Virus After Heat−Trea
tment at 60℃ for 10hours",J.Infect.Dis.,（197
8）,138,242−244;E.Tabor,R.J.Gerety,“The Chimpan
zee Animal Model for non−Ａ non−Ｂ Hepatit
is:New Applications",W.Szmuness,H.J.Alter,J.E.May
nard eds.Viral Hepatitis:1981 International Sy
mposium.,Philadelphia:The Franklin Institute Pr
ess,（1981）,305−317;Von.N.Heimburger,H.Schwinn,
P.Gratz et al,“Faktor（VIII）−Konzentrate,Hoch
gereinigt und in Losung Erhitzt,Arzneim−Throm
b/Drug Res.,（1981）,31,619;E.Tabor,G.Murano,P.Sn
oy et al,“Inactivation of Hepatitis Ｂ Viru
s by Heat in Antithrombin（III）Stabilized wi
th Citrate",Thromb.Res.,（1981）,22,233−238;D.Me
nache,D.L.Aronson,“Measures to Inactive Viral
Contaminants of Pooled Plasma Products,R.Y.D
odd,L.F.Baker eds.Infection Immunity and Blood
Transfusion Proc.（XVII）Annual Scientific Sy
mposium,May9−11,1984.New York,Alan R.Loss,（198
5）,407−423）または乾燥状態において生成物に加えら
れた熱（G.Dolana,D.Tse,W.Thomas et al,“Hepatiti
s Risk Reduction in Hemophilia:A Heated Fact
or（VIII）Preparation",J.Amer.Soc.Hematol.,（198
2）,60,（Suppll）,2102;F.R.Hollinger,G.Dolana,W.Th
omas et al,“Reduction of Infectivity of Hep
atitis Ｂ Virus（HBV）and ａ non−A,non−Ｂ H
epatitis Agent by Heat Treatment of Human A
ntihemohpilic Factor（AHF）Concentrates",L.R.Over
by,F.Deinhardt,J,Deinhardt,eds.,Viral Hepatitis:S
econd International Max von Pettenkofer Sympo
sium,New York:Marcel Dekker,Inc.,（1983）245−24
6;F.B.Hollinger,G.Dolana,W.Thomas et al,“Reduct
ion in Risk of Hepatitis Transmission by He
at−Treatment of ａ Human Factor（VIII）Concen
trate",J.Infect.Dis.,（1984）,150,250−262） （５） 界面活性剤を添加した脂質溶媒（A.M.Prince,
B.Horowtiz,B.Brotman et al,“Inactivation of H
epatitis Ｂ and Hutchinson Strain non−A,non
−Ｂ 特異な抗体による中和はこれまでは肝炎Ｂウイルスの
みに抗体利用性により制限されていて（Tabor et al,
Lancet,（1980）,supra and Brummelhuis et al,Vo
x Sang,（1983）,supra）、紫外線照射および熱不活性
化方法が種々成功している（S.S.Gellis,J.R.Neefe,J.S
tokes,Jr.,L.E.Strong,C.A.Janeway,G.Scatchard,“Che
mical,Clinical and Immunological Studies on t
he Products of Human Plasma Fractionation.（X
XXVI）.Inactivation of the Virus of Homologou
s Serum Hepatitis in Solutions of Normal Hu
man Serum Albumin by Means of Heat",J.Clin.I
nvest.,（1947）,27,239−244;N.Heimburger,H.Schwin
n,R.Mauler,“Factor（VIII）Concentrate,Hepatitis−
Safe:Progress in the Treatment of Hemophilia
A",Die gelben Hefte,（1980）,20,165−174;M.Col
ombo,V.Carnelli,C.Gazengel,P.M.Mannucci,G.F.Savidg
e,K.Schimpf,“Transmission of non−A,non−Ｂ He
patitis by Heat−Treated Factor（VIII）Concentr
ates",Lancet,（1985）,July1−4;F.E.Preston,C.R.M.H
ay,M.S.Dewar,M.Greaves,D.R.Triger,“Non−A,Non−Ｂ
Hepatitis and Heat Treated Facter（VIII）Con
centrates",Lancet,（1985）July,213;C.Rouzioux.S.Ch
amaret,L.Montagnier,V.Carnelli,G.Rolland,P.M.Mannu
cci,“Absence of Antibodies to AIDS Virus in
Haemophiliacs Treated with Heat−Treated Fac
tor（VIII）Concentrate,Lancet,（1985）,February,27
1−272;P.B.A.Kernoff,E.J.Miller,G.F.Savidge,S.J.Ma
chin,M.S.Dewar,F.E.Preston,“Wet Heating for Sa
ser Factor（VIII）Concentrate?"Lancet,1985,Septem
ber,721），。さらにβ−プロピオラクトンは化学的に
蛋白質を変性させ、その発癌性ゆえにこれを取り扱う者
を危険にさらす。
n,R.J.Gerety,“Removal of Hepatitis B Virus In
fectivity from Factor（IX）Complex by Hepatiti
s Ｂ Immune Globulin",Lancet,（1980）,2,68−70;
H.G.J.Brummelhuis,J.Over,L.A.Duivis−Vorst et a
l,“Contributions to the Optimal Use of Huma
n Blood.IX＞Elimination of Hepatitis Ｂ Trans
mission by（Potentially）Infectious Plasma Deri
vatives",Vox San,（1983）,45,205−216） （２） 紫外線照射（“UV"）（J.W.Oliphant,A.Hollae
nder,“Homologous Serum Jaundice Experimental
Inactivation of Etiologic Agent in Serum by
Ultraviolet Irradiation",Public Health Rep.,
（1945）,61,598−602;F.O.MacCallum,“Homologous S
erum Hepatitis".Proc.Roy.Soc.Med.,（1946）,39,65
5;R.Murray,L.W.Oliphant,J.T.Tripp et al,“Effect
of Ultraviolet Radiation on the Infectivity
of Icterogenic Prasma,JAMA,（1955）,157,8−1
4） （３） β−プロピオラクトン（“BPL"）および紫外線
（UV）照射（F.W.Hartman,G.A.LoGrippo,“Combined
β−Propiolactone and Ultraviolet Irradiation
for Prasma Sterilization",F.W.Hartman,G.A.LoGrip
po,J.G.Mateer et al,eds.Hepatitis Frontiers.Hen
ry Ford Hosp.International Symposium,Boston,Lit
tle,Brown ＆ Co.,（1957）,407−416;R.Kotitsche,
W.Stephan,“Kominierte Behandlung von Gerinnung
sfaktoren in Humanplasma mit β−Propiolacton
and UV.Struktur und Funktion des Fibrinogen
s",H.Schroeer,G.Hauck,F.Zimmerman et al,eds.,Blu
tgerinnung und Mikkrozirkulation Stuttgart:Verl
ag,（1976）,222−228;G.A.LoGrippo,H.Hayashi,“Effi
cacy of β−Propiolactone with Ultraviolet Ir
radiation of Hepatitis Ｂ Antigen in Human
Prasma Pools,Henry Ford Hosp.Med.J.,（1973）,2
1,181−186;D.Heinrich,H.Berthold,“Application of
Cold Sterilized Prothrombin Complex Concentr
ates in Man:Clinical and Serological Studie
s",The 13th International Congress of the Wo
rld Federation of Hemophilia,Tel Aviv,July8−1
3,1979;W.Stephan,A.M.Prince,“Efficacy of Combin
ed Treatment of Factor（IX）Complex（PPSB）with
β−Propiolactone（ｂ−PL）and Ultraviolet（U
V）Irradiation",Haemostatis,（1981）,10,67;A.M.Pri
nce,W.Stephan,B.Brotman,“β−Propiolactone/Ultrav
iolet Irradiation:A Review of its Effectivene
ss for Inactivation of Viruses in Blood Der
ivatives",Rev.Infect.Dis.,（1983）,5,92−107;W.Ste
phan,A.M.Prince and R.Kotitscheke,“Factor（VII
I）Concenrate from Cold Sterilized Human Plas
ma",Degelop Biol.Stand,（1983）,54,491;） （４） 液体状態で生成物に加えられる熱（S.S.Gelli
s,J.R.Neefe,J.Stokes Jr.et al,“Chemical,Clinica
l and Immunological Studies on the Products
of Human Plasma Fractionation,（XXXVI）Inacti
vation of the Virus of Homologous Serum Hep
atitis in Solutions of Normal Human Serum A
lbumin by Means of Heat",J.Clin.Invest.,（194
8）,27,239−244;R.Murray,W.C.L.Diefenbach,“Effect
of Heat on the Agent of Homologous Serum
Hepatitis",Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,（1953）,84,23
0−231;J.P.Soulier,C.Blatix,A.M.Courouce et al,
“Prevention of Virus Ｂ Hepatitis（SH Hepati
tis）",Am.J.Dis.Chid.,（1972）,123,429−434;T.Shik
ata,T.Karasawa,K.Abe et al,“Incomplete Inactiv
ation of Hepatitis Ｂ Virus After Heat−Trea
tment at 60℃ for 10hours",J.Infect.Dis.,（197
8）,138,242−244;E.Tabor,R.J.Gerety,“The Chimpan
zee Animal Model for non−Ａ non−Ｂ Hepatit
is:New Applications",W.Szmuness,H.J.Alter,J.E.May
nard eds.Viral Hepatitis:1981 International Sy
mposium.,Philadelphia:The Franklin Institute Pr
ess,（1981）,305−317;Von.N.Heimburger,H.Schwinn,
P.Gratz et al,“Faktor（VIII）−Konzentrate,Hoch
gereinigt und in Losung Erhitzt,Arzneim−Throm
b/Drug Res.,（1981）,31,619;E.Tabor,G.Murano,P.Sn
oy et al,“Inactivation of Hepatitis Ｂ Viru
s by Heat in Antithrombin（III）Stabilized wi
th Citrate",Thromb.Res.,（1981）,22,233−238;D.Me
nache,D.L.Aronson,“Measures to Inactive Viral
Contaminants of Pooled Plasma Products,R.Y.D
odd,L.F.Baker eds.Infection Immunity and Blood
Transfusion Proc.（XVII）Annual Scientific Sy
mposium,May9−11,1984.New York,Alan R.Loss,（198
5）,407−423）または乾燥状態において生成物に加えら
れた熱（G.Dolana,D.Tse,W.Thomas et al,“Hepatiti
s Risk Reduction in Hemophilia:A Heated Fact
or（VIII）Preparation",J.Amer.Soc.Hematol.,（198
2）,60,（Suppll）,2102;F.R.Hollinger,G.Dolana,W.Th
omas et al,“Reduction of Infectivity of Hep
atitis Ｂ Virus（HBV）and ａ non−A,non−Ｂ H
epatitis Agent by Heat Treatment of Human A
ntihemohpilic Factor（AHF）Concentrates",L.R.Over
by,F.Deinhardt,J,Deinhardt,eds.,Viral Hepatitis:S
econd International Max von Pettenkofer Sympo
sium,New York:Marcel Dekker,Inc.,（1983）245−24
6;F.B.Hollinger,G.Dolana,W.Thomas et al,“Reduct
ion in Risk of Hepatitis Transmission by He
at−Treatment of ａ Human Factor（VIII）Concen
trate",J.Infect.Dis.,（1984）,150,250−262） （５） 界面活性剤を添加した脂質溶媒（A.M.Prince,
B.Horowtiz,B.Brotman et al,“Inactivation of H
epatitis Ｂ and Hutchinson Strain non−A,non
−Ｂ 特異な抗体による中和はこれまでは肝炎Ｂウイルスの
みに抗体利用性により制限されていて（Tabor et al,
Lancet,（1980）,supra and Brummelhuis et al,Vo
x Sang,（1983）,supra）、紫外線照射および熱不活性
化方法が種々成功している（S.S.Gellis,J.R.Neefe,J.S
tokes,Jr.,L.E.Strong,C.A.Janeway,G.Scatchard,“Che
mical,Clinical and Immunological Studies on t
he Products of Human Plasma Fractionation.（X
XXVI）.Inactivation of the Virus of Homologou
s Serum Hepatitis in Solutions of Normal Hu
man Serum Albumin by Means of Heat",J.Clin.I
nvest.,（1947）,27,239−244;N.Heimburger,H.Schwin
n,R.Mauler,“Factor（VIII）Concentrate,Hepatitis−
Safe:Progress in the Treatment of Hemophilia
A",Die gelben Hefte,（1980）,20,165−174;M.Col
ombo,V.Carnelli,C.Gazengel,P.M.Mannucci,G.F.Savidg
e,K.Schimpf,“Transmission of non−A,non−Ｂ He
patitis by Heat−Treated Factor（VIII）Concentr
ates",Lancet,（1985）,July1−4;F.E.Preston,C.R.M.H
ay,M.S.Dewar,M.Greaves,D.R.Triger,“Non−A,Non−Ｂ
Hepatitis and Heat Treated Facter（VIII）Con
centrates",Lancet,（1985）July,213;C.Rouzioux.S.Ch
amaret,L.Montagnier,V.Carnelli,G.Rolland,P.M.Mannu
cci,“Absence of Antibodies to AIDS Virus in
Haemophiliacs Treated with Heat−Treated Fac
tor（VIII）Concentrate,Lancet,（1985）,February,27
1−272;P.B.A.Kernoff,E.J.Miller,G.F.Savidge,S.J.Ma
chin,M.S.Dewar,F.E.Preston,“Wet Heating for Sa
ser Factor（VIII）Concentrate?"Lancet,1985,Septem
ber,721），。さらにβ−プロピオラクトンは化学的に
蛋白質を変性させ、その発癌性ゆえにこれを取り扱う者
を危険にさらす。
米国特許第4,481,189号には、有機溶媒／洗剤の対を
使用して肝炎ウイルスならびに血漿および血漿生成物も
しくは被添加物中のその他のウイルスの感染性を数次の
オーダーで減少させることが記載されている。適当な温
度および接触時間下での溶媒／洗剤処理によれば、脂質
とともに外膜蛋白質を有するウイルスが効果的に分解さ
れる。しかし、不安定な血漿蛋白質の分子のコンフォメ
ーシヨンおよび生物学的な活性に及ぼす影響は無視でき
る。
使用して肝炎ウイルスならびに血漿および血漿生成物も
しくは被添加物中のその他のウイルスの感染性を数次の
オーダーで減少させることが記載されている。適当な温
度および接触時間下での溶媒／洗剤処理によれば、脂質
とともに外膜蛋白質を有するウイルスが効果的に分解さ
れる。しかし、不安定な血漿蛋白質の分子のコンフォメ
ーシヨンおよび生物学的な活性に及ぼす影響は無視でき
る。
ウイルスの分解および減衰における有機溶媒および洗
剤の各効果は両者の存在により相乗的に促進される。生
物学的な生成物からの洗剤および有機溶媒の除去が必要
となることもある。特に、生成物が使用されるヒトまた
は何らかの生物学的系により洗剤が許容されない場合に
は、前記除去が必要となる。
剤の各効果は両者の存在により相乗的に促進される。生
物学的な生成物からの洗剤および有機溶媒の除去が必要
となることもある。特に、生成物が使用されるヒトまた
は何らかの生物学的系により洗剤が許容されない場合に
は、前記除去が必要となる。
ある種の生物学的生成物の合成は、ホルボールエステ
ルを培養液に入れることにより細胞培養誘導または増強
される。例えば、培養白血球によりγ−インターフェロ
ン生成をさせるには、メゼラインを使用することができ
る（Y.K.Yip,R.H.L.Pang,J.O.Oppenhaim,M.S.Nashbar,
D.Henriksen,T.Zerebeckyj−Eckhardt,J.Vilcek,“Stim
uration of Human γ−Interferon Production by
Diterpene Esters",Infect.and Immun.,（1981）13
1−139。また、腫よう壊死因子の分泌物のその生成細胞
からの分泌を促進するためにも、メゼラインは使用され
る（B.D.Williamson,E.A.Carswell,B.Y.Rubin,J.S.Pren
dergast,H.J.Old,“Human Tumor Necrosis Factor
Produced by Human Ｂ−cells Lines:Synergistic
Cytoxic Interaction with Human Interferon",P
roc.Natl.Acad.Sci.,USA,（1983）,80,5397−5401。
ルを培養液に入れることにより細胞培養誘導または増強
される。例えば、培養白血球によりγ−インターフェロ
ン生成をさせるには、メゼラインを使用することができ
る（Y.K.Yip,R.H.L.Pang,J.O.Oppenhaim,M.S.Nashbar,
D.Henriksen,T.Zerebeckyj−Eckhardt,J.Vilcek,“Stim
uration of Human γ−Interferon Production by
Diterpene Esters",Infect.and Immun.,（1981）13
1−139。また、腫よう壊死因子の分泌物のその生成細胞
からの分泌を促進するためにも、メゼラインは使用され
る（B.D.Williamson,E.A.Carswell,B.Y.Rubin,J.S.Pren
dergast,H.J.Old,“Human Tumor Necrosis Factor
Produced by Human Ｂ−cells Lines:Synergistic
Cytoxic Interaction with Human Interferon",P
roc.Natl.Acad.Sci.,USA,（1983）,80,5397−5401。
ホルボールエステルは、発癌性があるので、ヒトに使
用するに先立って、リンパ液調製物から除去する必要が
ある。従来、ホルボールエステルは沈澱、クロマトグラ
フィまたはモルキュラーエクスクルージョンプロセスに
より除去されていた（B.Y.Rubin,S.L.Anderson,S.A.Sul
livan,B.D.Williamson,E.A.Carswell,L.J.Old,“Purifi
cation and Characterization of ａ Human Tumor
Necrosis Factor from the LukII Cell Line",
Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,（1985）,82,6637−6641）。
用するに先立って、リンパ液調製物から除去する必要が
ある。従来、ホルボールエステルは沈澱、クロマトグラ
フィまたはモルキュラーエクスクルージョンプロセスに
より除去されていた（B.Y.Rubin,S.L.Anderson,S.A.Sul
livan,B.D.Williamson,E.A.Carswell,L.J.Old,“Purifi
cation and Characterization of ａ Human Tumor
Necrosis Factor from the LukII Cell Line",
Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,（1985）,82,6637−6641）。
膜蛋白質錯体から脂質／洗剤混合ミセルの除去を達成
するために使用される方法はこれらの物質を血漿生成物
およびその他の生物学的生成物から除去するためにも適
用することができる。これらの方法は、寸法の違い、浮
力密度、電荷、結合親和性、相分配および溶媒分配に基
づく（A.Helenius and K.Sinous,“Solubilization
of Membranes by Detergents",Biochem.Biophys.ACT
A,（1975）,415,29−79）。
するために使用される方法はこれらの物質を血漿生成物
およびその他の生物学的生成物から除去するためにも適
用することができる。これらの方法は、寸法の違い、浮
力密度、電荷、結合親和性、相分配および溶媒分配に基
づく（A.Helenius and K.Sinous,“Solubilization
of Membranes by Detergents",Biochem.Biophys.ACT
A,（1975）,415,29−79）。
本発明は、ウイルス減衰化学薬品およびその他の脂質
可溶性処理化学薬品を無害性の天然油または合成トリグ
リセリドに分配することにより除去する手段を提供し、
第２に、特定の溶媒／洗剤対の選択のための理論的解釈
例えば油への抽出の容易性、さらにはウイルス不活性化
化学薬品としての有効性についての理論的解釈を提供す
る。
可溶性処理化学薬品を無害性の天然油または合成トリグ
リセリドに分配することにより除去する手段を提供し、
第２に、特定の溶媒／洗剤対の選択のための理論的解釈
例えば油への抽出の容易性、さらにはウイルス不活性化
化学薬品としての有効性についての理論的解釈を提供す
る。
望ましくない処理化学薬品をバイオミックスから除去
するための溶媒分配の使用は、除去が効果的でなければ
ならず、生成物中に残留する残留溶媒は、非経口的投与
に対しその安全性が保障されなければならない。本発明
に従う天然または合成油の使用はこれらの目的を達成
し、また本発明の方法を実施する人を危険にさらすこと
がない。
するための溶媒分配の使用は、除去が効果的でなければ
ならず、生成物中に残留する残留溶媒は、非経口的投与
に対しその安全性が保障されなければならない。本発明
に従う天然または合成油の使用はこれらの目的を達成
し、また本発明の方法を実施する人を危険にさらすこと
がない。
全血漿の場合、輸血における直接的使用または続く分
別のために、ウイルス滅菌技術の実施は、従来、減少す
ることなく慣用的に行なわれている。熱滅菌法によれ
ば、蛋白質が変性され、望ましくない。免疫中和は限界
があり、この場合、肝炎Ｂウイルスに限られている。β
−プロピオラクトン/UV処理によれば、不安定な凝集因
子例えば抗血有病性因子が破壊される。有機溶媒／洗剤
混合物は、輸血のための単一ユニットまたは血漿プール
のための慣用的に適用することのできない試薬を除去す
るために高価で不便な分割工程を実施する必要がある。
別のために、ウイルス滅菌技術の実施は、従来、減少す
ることなく慣用的に行なわれている。熱滅菌法によれ
ば、蛋白質が変性され、望ましくない。免疫中和は限界
があり、この場合、肝炎Ｂウイルスに限られている。β
−プロピオラクトン/UV処理によれば、不安定な凝集因
子例えば抗血有病性因子が破壊される。有機溶媒／洗剤
混合物は、輸血のための単一ユニットまたは血漿プール
のための慣用的に適用することのできない試薬を除去す
るために高価で不便な分割工程を実施する必要がある。
このように、ウイルス滅菌技術は、全血漿に適用する
ことができなかったので、注入に基づくウイルス感染は
残存し、肝炎Ｂに対しては0.05％、非A,非Ｂ肝炎伝染に
対しては３％であった。
ことができなかったので、注入に基づくウイルス感染は
残存し、肝炎Ｂに対しては0.05％、非A,非Ｂ肝炎伝染に
対しては３％であった。
本発明の目的は、環境的または生理学的に危険な試薬
の使用を回避しつつ、生物学的物質からウイルス不活性
化溶媒および／またはある種の洗剤および／またはホル
ボールエステルを除去することである。かかる目的およ
びその他の目的は、脂質可溶性処理化学薬品例えばウイ
ルス不活性化溶媒および／またはある種の洗剤および／
またはホルボールエステルが植物もしくは動物から抽出
された天然産の油またはそれと同様の化学構造を有する
合成化合物、すなわち、不燃性、非爆発性で、非経口的
に投与されるバイオミックスおよび血液誘導体と適合す
ることのない油を使用する本発明により達成される。油
は、患者により、薬学的かつ生理学的に許容されるもの
でなければならない。不注意により生成物中に残存した
痕跡量の抽出液は、ヒトへの注入例えば非経口的投与に
よる注入に対して生成物の安定性に悪影響を及ぼさな
い。
の使用を回避しつつ、生物学的物質からウイルス不活性
化溶媒および／またはある種の洗剤および／またはホル
ボールエステルを除去することである。かかる目的およ
びその他の目的は、脂質可溶性処理化学薬品例えばウイ
ルス不活性化溶媒および／またはある種の洗剤および／
またはホルボールエステルが植物もしくは動物から抽出
された天然産の油またはそれと同様の化学構造を有する
合成化合物、すなわち、不燃性、非爆発性で、非経口的
に投与されるバイオミックスおよび血液誘導体と適合す
ることのない油を使用する本発明により達成される。油
は、患者により、薬学的かつ生理学的に許容されるもの
でなければならない。不注意により生成物中に残存した
痕跡量の抽出液は、ヒトへの注入例えば非経口的投与に
よる注入に対して生成物の安定性に悪影響を及ぼさな
い。
本発明は、ウイルス減衰溶媒を、かかる溶媒を添加し
た生体物質から除去する方法に係わる。本発明は、ある
種のウイルス減衰洗剤の、かかる洗剤を溶媒とともに、
あるいは溶媒なしで添加した生体物質からの除去に係わ
る。
た生体物質から除去する方法に係わる。本発明は、ある
種のウイルス減衰洗剤の、かかる洗剤を溶媒とともに、
あるいは溶媒なしで添加した生体物質からの除去に係わ
る。
本発明は、リンパ液誘導ホルボールエステルを、かか
るホルボールエステルをウイルス減衰溶媒および／また
は洗剤とともに、あるいはウイルス減衰溶媒および／ま
たは洗剤なしで、添加した生体物質から除去する方法に
係わる。
るホルボールエステルをウイルス減衰溶媒および／また
は洗剤とともに、あるいはウイルス減衰溶媒および／ま
たは洗剤なしで、添加した生体物質から除去する方法に
係わる。
さらに、本発明は、被抽出物が迅速かつ優先的に油相
に取り込まれる食用油またはトリグリセリドを使用する
ことにより、生体物質から溶媒、ある種の洗剤およびホ
ルボールエステルを単一的または多重的に抽出する方法
に係わる。
に取り込まれる食用油またはトリグリセリドを使用する
ことにより、生体物質から溶媒、ある種の洗剤およびホ
ルボールエステルを単一的または多重的に抽出する方法
に係わる。
本方法は、脂質可溶性処理化学薬品例えばウイルス減
衰溶媒および／または洗剤および／またはホルボールエ
ステルを含有する生体物質を植物もしくは動物から抽出
された天然産の油またはそれと同様な化学構造を有する
合成化合物の有効量と接触させることからなる。その
後、生じた混合物を撹拌し、沈降または遠心分離により
相分離を生ずる。上相は油および抽出された処理化学薬
品を含有する。下相は処理化学薬品をほとんど含まず、
生成物を含有する。
衰溶媒および／または洗剤および／またはホルボールエ
ステルを含有する生体物質を植物もしくは動物から抽出
された天然産の油またはそれと同様な化学構造を有する
合成化合物の有効量と接触させることからなる。その
後、生じた混合物を撹拌し、沈降または遠心分離により
相分離を生ずる。上相は油および抽出された処理化学薬
品を含有する。下相は処理化学薬品をほとんど含まず、
生成物を含有する。
本発明の方法によればまた、ウイルスが不活性で、使
用に必要な血液蛋白質の生物学的活性が保持され、添加
されたウイルス性化合物が95％以上除去されている全血
漿が得られる。
用に必要な血液蛋白質の生物学的活性が保持され、添加
されたウイルス性化合物が95％以上除去されている全血
漿が得られる。
本発明の方法によれば、このようにまた、ウイルスに
対し４ログ以上のウイルス不活性度を有し、特定の生物
学的に活性な血液蛋白質（例えば因子（VIII））に対し
て少なくとも45％の機能的活性の保持を有し、さらに脂
質可溶性処理化学薬品の生理学的許容濃度をもはや有し
ない血液または血漿が得られるものである。機能活性の
保持は未処理の血液、血漿または血清に相当するもので
ある。セルロースアセテート電気泳動により測定したと
ころ、血漿の蛋白質組成は、変化なく未処理のものと同
様である。例えば、脂質可溶性処理化学薬品がTNBPであ
る場合、生理学的に許容されるTNBPの許容濃度は１〜10
ppmである。しかし、このような生理学的に許容される
濃度は、個々の脂質可溶性処理化学薬品により変化す
る。脂質可溶性処理化学薬品（添加されたウイルス剤）
は95％以上除去される。換言すれば、本発明は、ウイル
スを不活性化すべく血漿を処理した後、その治療効果を
保持した安全な血漿を生成するために、ウイルス不活性
化に使用した有害な溶媒を抽出するものである。
対し４ログ以上のウイルス不活性度を有し、特定の生物
学的に活性な血液蛋白質（例えば因子（VIII））に対し
て少なくとも45％の機能的活性の保持を有し、さらに脂
質可溶性処理化学薬品の生理学的許容濃度をもはや有し
ない血液または血漿が得られるものである。機能活性の
保持は未処理の血液、血漿または血清に相当するもので
ある。セルロースアセテート電気泳動により測定したと
ころ、血漿の蛋白質組成は、変化なく未処理のものと同
様である。例えば、脂質可溶性処理化学薬品がTNBPであ
る場合、生理学的に許容されるTNBPの許容濃度は１〜10
ppmである。しかし、このような生理学的に許容される
濃度は、個々の脂質可溶性処理化学薬品により変化す
る。脂質可溶性処理化学薬品（添加されたウイルス剤）
は95％以上除去される。換言すれば、本発明は、ウイル
スを不活性化すべく血漿を処理した後、その治療効果を
保持した安全な血漿を生成するために、ウイルス不活性
化に使用した有害な溶媒を抽出するものである。
本発明の方法によれば、ウイルス滅菌した全血漿から
調製される蛋白質組成物をも得られる。
調製される蛋白質組成物をも得られる。
血液は固体（細胞、すなわち、赤血球、白血球および
柱球）と液体（血漿）からなる。細胞は、非常に貴重な
物質例えばヘモグロビンを含有し、これらは、他の非常
に貴重な物質例えばインターフェロン、成長因子および
その他の生物学的応答調節剤の生成を誘導する。血漿
は、主として、水、塩、脂質および蛋白質からなる。蛋
白質は、フィブリノーゲン、血清グロブリンおよび血清
アルブミンと称される群に分割される。ヒト血漿中に見
られる代表的な抗体（免疫グロブリン）は感染性の肝
炎、インフルエンザＨ等に対して意図されたものを含
む。
柱球）と液体（血漿）からなる。細胞は、非常に貴重な
物質例えばヘモグロビンを含有し、これらは、他の非常
に貴重な物質例えばインターフェロン、成長因子および
その他の生物学的応答調節剤の生成を誘導する。血漿
は、主として、水、塩、脂質および蛋白質からなる。蛋
白質は、フィブリノーゲン、血清グロブリンおよび血清
アルブミンと称される群に分割される。ヒト血漿中に見
られる代表的な抗体（免疫グロブリン）は感染性の肝
炎、インフルエンザＨ等に対して意図されたものを含
む。
輸血は、病気もしくは出血による貧血、血漿蛋白質の
ロスもしくは循環量のロスによるショック、血漿蛋白質
の適切な量が維持されていない病気例えば血友病を処置
するため、および免疫化するために使用される。
ロスもしくは循環量のロスによるショック、血漿蛋白質
の適切な量が維持されていない病気例えば血友病を処置
するため、および免疫化するために使用される。
全血は、投与に先立って注意深く類別され、交差試験
されなければならない。しかし、血漿は先行免疫試験の
必要がない。ある種の適用例えば血友病またはフォンウ
イルブランド病の処置に対しては、血漿の適切な分画例
えば因子（VIII）のみが必要である。
されなければならない。しかし、血漿は先行免疫試験の
必要がない。ある種の適用例えば血友病またはフォンウ
イルブランド病の処置に対しては、血漿の適切な分画例
えば因子（VIII）のみが必要である。
ある種の病気では、血液の一または複数の成分が欠乏
している場合もある。それ故、適切な画分の投与で十分
であり、その他の成分は、患者において、浪費されな
い。その他の成分は他の患者に対して使用すればよい。
血液を成分に分離し、続いて分画すると、蛋白質が濃縮
され、したがって濃縮物を処理することができる。また
さらに重要なことは、血漿画分を全血よりさらに長く貯
蔵でき、これらを液体、凍結または乾燥状態に分類でき
ることである。そして最終的には、古くなった全血は全
血として投与するのに安全ではないので、古くなった全
血の血漿部分は血液銀行から回収される。
している場合もある。それ故、適切な画分の投与で十分
であり、その他の成分は、患者において、浪費されな
い。その他の成分は他の患者に対して使用すればよい。
血液を成分に分離し、続いて分画すると、蛋白質が濃縮
され、したがって濃縮物を処理することができる。また
さらに重要なことは、血漿画分を全血よりさらに長く貯
蔵でき、これらを液体、凍結または乾燥状態に分類でき
ることである。そして最終的には、古くなった全血は全
血として投与するのに安全ではないので、古くなった全
血の血漿部分は血液銀行から回収される。
ヒト血漿中に見られる蛋白質はプレアルブミン、レチ
ノール結合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、β−
グロブリン、γ−グロブリン、（免疫血清グロブリ
ン）、凝集蛋白質（アンチトロンビン（III）、プロト
ロンビン、プラズミノーゲン、抗血友病性因子（因子
（VIII））、フィブリン安定化因子−因子（XIII）、フ
ィブリノーゲン、免疫グロブリン（免疫グロブリンG,A,
M,DおよびＥ）および補体成分等である。これまでに知
られている血漿蛋白質は100以上である。これらの包括
的なリストアップは、“The Plasma Proteins",ed.Pu
tnam,F.W.,Academic Press,New York（1975）に見ら
れる。
ノール結合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、β−
グロブリン、γ−グロブリン、（免疫血清グロブリ
ン）、凝集蛋白質（アンチトロンビン（III）、プロト
ロンビン、プラズミノーゲン、抗血友病性因子（因子
（VIII））、フィブリン安定化因子−因子（XIII）、フ
ィブリノーゲン、免疫グロブリン（免疫グロブリンG,A,
M,DおよびＥ）および補体成分等である。これまでに知
られている血漿蛋白質は100以上である。これらの包括
的なリストアップは、“The Plasma Proteins",ed.Pu
tnam,F.W.,Academic Press,New York（1975）に見ら
れる。
血液細胞分画中に見られる蛋白質には、ヘモグロビ
ン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、糖および蛋
白質代謝酵素等がある。さらに、その他の蛋白質例えば
インターフェロンおよび成長因子の合成も誘導される。
ン、フィブロネクチン、フィブリノーゲン、糖および蛋
白質代謝酵素等がある。さらに、その他の蛋白質例えば
インターフェロンおよび成長因子の合成も誘導される。
誘導可能な白血球蛋白質の包括的なリストアップはSt
anley Cohen,Edgar Pick,J.J.Oppenheim,“Biology
of the Lymphokines"Academic Press,N.Y.（1979）
に見られる。
anley Cohen,Edgar Pick,J.J.Oppenheim,“Biology
of the Lymphokines"Academic Press,N.Y.（1979）
に見られる。
血漿の分別は、一般に、有機溶媒例えばエタノール、
エーテルおよびポリエチレングリコールを使用し、低温
かつpH値を調整して行なわれ、一以上の血漿蛋白質を含
有する特定の画分の沈澱に効果的である。生じた上澄液
はそれ自体沈澱させることができ、したがって、所望の
度合の分別が達成できる。さらに最近は、分離はクロマ
トグラフィ処理に基づき行なわれている。血液分別の優
れた研究が、Kirk−Othmer's Encyclopedia of Chem
ical Technology Third Edition,Interscience Pub
lishers,Volume4,25〜62頁に記載されている。
エーテルおよびポリエチレングリコールを使用し、低温
かつpH値を調整して行なわれ、一以上の血漿蛋白質を含
有する特定の画分の沈澱に効果的である。生じた上澄液
はそれ自体沈澱させることができ、したがって、所望の
度合の分別が達成できる。さらに最近は、分離はクロマ
トグラフィ処理に基づき行なわれている。血液分別の優
れた研究が、Kirk−Othmer's Encyclopedia of Chem
ical Technology Third Edition,Interscience Pub
lishers,Volume4,25〜62頁に記載されている。
冷エタノール分別の主要成分は以下の通りである。
上記分別スキームはさらなる分別のための基礎とな
る。例えば、画分（II）および（III）をさらに分別す
ると、免疫血清グロブリン（ISG）がえられる。
る。例えば、画分（II）および（III）をさらに分別す
ると、免疫血清グロブリン（ISG）がえられる。
他の分別スキームには、AHF（抗血友病性因子）とフ
ィブロネクチンとシロスーパーネイタントとを含有する
凝固沈澱に溶解させた凍結血漿を使用する。次いで、凝
固沈澱はフィブロネクチンとAHFとに分別される。
ィブロネクチンとシロスーパーネイタントとを含有する
凝固沈澱に溶解させた凍結血漿を使用する。次いで、凝
固沈澱はフィブロネクチンとAHFとに分別される。
従来、高純度のAHFおよび非凝集性ISGを調製するため
には、ポリエチレングリコールが使用されてきた。
には、ポリエチレングリコールが使用されてきた。
肝炎Ｂおび非−Ａ、非−Ｂの輸血に関して非常に危険
な生成物は、フィブリノーゲン、AHFおよびプロトロン
ビン錯体ならびに免疫血清グロブリンを除くその他の血
液蛋白質であり、なぜなら、これらはパスツール滅菌さ
れるからであり、アルブミン溶液であるからである。
な生成物は、フィブリノーゲン、AHFおよびプロトロン
ビン錯体ならびに免疫血清グロブリンを除くその他の血
液蛋白質であり、なぜなら、これらはパスツール滅菌さ
れるからであり、アルブミン溶液であるからである。
本発明の方法は、生体物質例えば血漿、その血液画分
および血液蛋白質例えば前述した蛋白質に適用できる。
および血液蛋白質例えば前述した蛋白質に適用できる。
本発明に使用できる植物（野菜、果物、木の実、種
子、豆等）または動物（魚も含む）から抽出された天然
産の油、すなわち、脂肪および脂肪油例えば食用油の例
としては、大豆およびサフラワー油があり、これらはと
もに、静脈内投与のための過栄養液としてU.S.FDAで認
可された成分である。これらの調製物は、5g/kg体重／
日以下の濃度では、長期の治療においても逆反応がな
い。それ故、抽出された血漿蛋白質調製物に残存する野
菜油は、非経口投与における残留TNBPと比べて無害であ
ることが期待される。なぜならTNBPの一部（４％以下）
は代謝されてブタノールを生成し、これは、凝集して、
神経毒を惹起するからである。
子、豆等）または動物（魚も含む）から抽出された天然
産の油、すなわち、脂肪および脂肪油例えば食用油の例
としては、大豆およびサフラワー油があり、これらはと
もに、静脈内投与のための過栄養液としてU.S.FDAで認
可された成分である。これらの調製物は、5g/kg体重／
日以下の濃度では、長期の治療においても逆反応がな
い。それ故、抽出された血漿蛋白質調製物に残存する野
菜油は、非経口投与における残留TNBPと比べて無害であ
ることが期待される。なぜならTNBPの一部（４％以下）
は代謝されてブタノールを生成し、これは、凝集して、
神経毒を惹起するからである。
このほか本発明において、食用油は限定されるもので
はなく、例えば、リシン油（カスター油）、綿実油、コ
ーン油、サフラワー油、ごま油、ヒマワリの種子油、ア
ーモンド油、杏仁油、あまに油、芥子油、ココナツ油、
ココアバター、グレープフルーツ種子油、オレンジの種
子油、パーム油、ケシ油、ヌカ油、トウモロコシ油、ク
ルミ油、麦芽油、パンヤ油、大麻油、ピーナツ油および
オリーブ油がある。本発明において、動物油も限定され
るものではなく、例えば、牛のバター油、やぎのバター
油、ラード、獣脂油およい牛脚油がある。さらに同様
に、魚からとれる食用油としては、鯨油、タラの肝臓
油、ニシン油、イワシ油、およびアザラシ油等があり、
また非毒性の無機油等も、本発明において、種々のウイ
ルス減衰有機溶媒および／または洗剤および／またはホ
ルボールエステルを抽出するために使用することができ
る。前述した油と同様な化学構造を有する合成化合物も
また、使用できる。特に好ましい合成化合物としては、
合成トリグリセリドがある。本発明において使用される
合成トリグリセリドは限定されるものではなく、例え
ば、トリオレイン、トリステアリン、トリパルミチンお
よびこれらの混合物がある。グリセロールとオレイン酸
から合成的に製造された高純度の化学薬品であるトリオ
レインおよび脂肪酸混合物が特に好ましく、室温で液体
であるのがよい。合成ジグリセリドおよびモノグリセリ
ドを使用することも期待される。
はなく、例えば、リシン油（カスター油）、綿実油、コ
ーン油、サフラワー油、ごま油、ヒマワリの種子油、ア
ーモンド油、杏仁油、あまに油、芥子油、ココナツ油、
ココアバター、グレープフルーツ種子油、オレンジの種
子油、パーム油、ケシ油、ヌカ油、トウモロコシ油、ク
ルミ油、麦芽油、パンヤ油、大麻油、ピーナツ油および
オリーブ油がある。本発明において、動物油も限定され
るものではなく、例えば、牛のバター油、やぎのバター
油、ラード、獣脂油およい牛脚油がある。さらに同様
に、魚からとれる食用油としては、鯨油、タラの肝臓
油、ニシン油、イワシ油、およびアザラシ油等があり、
また非毒性の無機油等も、本発明において、種々のウイ
ルス減衰有機溶媒および／または洗剤および／またはホ
ルボールエステルを抽出するために使用することができ
る。前述した油と同様な化学構造を有する合成化合物も
また、使用できる。特に好ましい合成化合物としては、
合成トリグリセリドがある。本発明において使用される
合成トリグリセリドは限定されるものではなく、例え
ば、トリオレイン、トリステアリン、トリパルミチンお
よびこれらの混合物がある。グリセロールとオレイン酸
から合成的に製造された高純度の化学薬品であるトリオ
レインおよび脂肪酸混合物が特に好ましく、室温で液体
であるのがよい。合成ジグリセリドおよびモノグリセリ
ドを使用することも期待される。
本発明において使用される油は、生理学的に許容され
るものであれば、いずれのグリセリド含有油であっても
よい。
るものであれば、いずれのグリセリド含有油であっても
よい。
本発明に従う脂質可溶性処理化学薬品は、本発明の油
を使用して水溶液から容易に抽出できるものである。
を使用して水溶液から容易に抽出できるものである。
本発明は生体物質から種々の溶媒を抽出するのに適用
できるが、本方法は、特に、高融点の溶媒を除去するた
めに好適である。
できるが、本方法は、特に、高融点の溶媒を除去するた
めに好適である。
ウイルス減衰に高融点の溶媒を使用し、十分接触させ
た後、食用油に抽出すると、減衰処理または減衰剤除去
処理過程において、可燃性溶媒の使用が回避できる。
た後、食用油に抽出すると、減衰処理または減衰剤除去
処理過程において、可燃性溶媒の使用が回避できる。
本発明においては、１〜10の炭素原子、好ましくは３
〜30の炭素原子、さらに好ましくは２〜10の炭素原子を
有する分岐もしくは非分岐または置換もしくは非置換の
アルキル基を有するジアルキルホスフェートあるいはト
リアルキルホスフェートを使用することができる。本発
明において使用されるトリアルキルホスフェートの例と
しては、トリ−（ｎ−ブチル）ホスフェート、トリ−
（ｔ−ブチル）ホスフェート、トリ（ｎ−ヘキシル）ホ
スフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェー
ト、トリ（ｎ−デシル）ホスフェート等がある。特に好
ましいトリアルキルホスフェートはトリ（ｎ−ブチル）
ホスフェートである。種々のトリアルキルホスフェート
の混合物または混合アルキルホスフェートも使用するこ
とができる。同様に、それぞれのジアルキルホスフェー
トも使用することができ、ジアルキルホスフェートの種
々のアルキル基混合物も使用することができる。さら
に、ジーおよびトリアルキルホスフェートの混合物も使
用することができる。
〜30の炭素原子、さらに好ましくは２〜10の炭素原子を
有する分岐もしくは非分岐または置換もしくは非置換の
アルキル基を有するジアルキルホスフェートあるいはト
リアルキルホスフェートを使用することができる。本発
明において使用されるトリアルキルホスフェートの例と
しては、トリ−（ｎ−ブチル）ホスフェート、トリ−
（ｔ−ブチル）ホスフェート、トリ（ｎ−ヘキシル）ホ
スフェート、トリ（２−エチルヘキシル）ホスフェー
ト、トリ（ｎ−デシル）ホスフェート等がある。特に好
ましいトリアルキルホスフェートはトリ（ｎ−ブチル）
ホスフェートである。種々のトリアルキルホスフェート
の混合物または混合アルキルホスフェートも使用するこ
とができる。同様に、それぞれのジアルキルホスフェー
トも使用することができ、ジアルキルホスフェートの種
々のアルキル基混合物も使用することができる。さら
に、ジーおよびトリアルキルホスフェートの混合物も使
用することができる。
本発明において使用するジーまたはトリアルキルホス
フェートは、約0.01mg/ml〜約100mg/ml使用され、好ま
しくは、約0.1mg/ml〜約10mg/ml使用するのが好まし
い。
フェートは、約0.01mg/ml〜約100mg/ml使用され、好ま
しくは、約0.1mg/ml〜約10mg/ml使用するのが好まし
い。
本発明の方法により除去することのできるウイルス減
衰溶媒はウイルス不活性化のために単純で使用すること
もでき、溶媒除去法により抽出することのできない洗剤
の存在においても使用することができ、これらの溶媒は
抽出可能である。その他の脂質可溶性処理化学薬品には
ジテルペンエステルがあり、これは、同様に組み合わせ
てまたは単独で使用することができる。
衰溶媒はウイルス不活性化のために単純で使用すること
もでき、溶媒除去法により抽出することのできない洗剤
の存在においても使用することができ、これらの溶媒は
抽出可能である。その他の脂質可溶性処理化学薬品には
ジテルペンエステルがあり、これは、同様に組み合わせ
てまたは単独で使用することができる。
ジーまたはトリアルキルホスフェートは、湿潤剤を添
加しても、添加しなくても使用することができる。しか
し、ジーまたはトリアルキルホスフェートは湿潤剤とと
もに使用するのが好ましい。かかる湿潤剤は、ジーまた
はトリアルキルホスフェートを血液生体物質例えば蛋白
質含有成分と接触するに先立つか、接触と同時が、接触
後に添加することができる。湿潤剤の機能は、生体物質
例えば血液蛋白質含有成分中のウイルスをジーまたはト
リアルキルホスフェートと接触しやすくすることであ
る。湿潤剤のみでウイルスを不活性化することもできれ
ば、不活性化することができないこともある。
加しても、添加しなくても使用することができる。しか
し、ジーまたはトリアルキルホスフェートは湿潤剤とと
もに使用するのが好ましい。かかる湿潤剤は、ジーまた
はトリアルキルホスフェートを血液生体物質例えば蛋白
質含有成分と接触するに先立つか、接触と同時が、接触
後に添加することができる。湿潤剤の機能は、生体物質
例えば血液蛋白質含有成分中のウイルスをジーまたはト
リアルキルホスフェートと接触しやすくすることであ
る。湿潤剤のみでウイルスを不活性化することもできれ
ば、不活性化することができないこともある。
本発明において使用される洗剤は、それを水溶液に入
れる場合、水溶液に界面活性剤が普通の温度で、少なく
とも0.1重量％分散させる。特に、脂肪酸のポリオキシ
エチレン誘導体、ソルビトール無水物の部分エステル例
えば“TWEEN80"、“TWEEN10"およびPOLYSORBATE80"とし
て知られている生成物ならびに非イオン性オイル可溶性
水性洗剤例えば商標名“TRITON Ｘ 100"、TRITON Ｘ
114"および“TRITON Ｘ 45"（オキシエチル化され
たアルキルフェノール）として市販されているものがあ
る。さらには、胆汁酸塩例えばナトリウムコーレート、
および“スルホベタイン”として知られる合成ツビッタ
ーイオン性洗剤である“ツビッタージエント”例えばＮ
−ドデシル−N,N−ジメチル−２−アミノ−１エタンス
ルホネートおよびその協同作用物質または非イオン性洗
剤例えばオクチル−β−Ｄ−グリコピラノシドがある。
れる場合、水溶液に界面活性剤が普通の温度で、少なく
とも0.1重量％分散させる。特に、脂肪酸のポリオキシ
エチレン誘導体、ソルビトール無水物の部分エステル例
えば“TWEEN80"、“TWEEN10"およびPOLYSORBATE80"とし
て知られている生成物ならびに非イオン性オイル可溶性
水性洗剤例えば商標名“TRITON Ｘ 100"、TRITON Ｘ
114"および“TRITON Ｘ 45"（オキシエチル化され
たアルキルフェノール）として市販されているものがあ
る。さらには、胆汁酸塩例えばナトリウムコーレート、
および“スルホベタイン”として知られる合成ツビッタ
ーイオン性洗剤である“ツビッタージエント”例えばＮ
−ドデシル−N,N−ジメチル−２−アミノ−１エタンス
ルホネートおよびその協同作用物質または非イオン性洗
剤例えばオクチル−β−Ｄ−グリコピラノシドがある。
本発明において使用される界面活性剤は、所望の蛋白
質バイオミックスとともに界面活性剤を含有する水溶液
と混合した場合に、ほとんど、もしくはわずかに、ある
いは非常に、油相に分配されるのがよい。
質バイオミックスとともに界面活性剤を含有する水溶液
と混合した場合に、ほとんど、もしくはわずかに、ある
いは非常に、油相に分配されるのがよい。
本発明において使用される好ましい界面活性剤は、油
相の体積を水相の体積の20％以下とした場合に、水相か
ら油相への輸送が80％以上の抽出相関係数を有するもの
である。
相の体積を水相の体積の20％以下とした場合に、水相か
ら油相への輸送が80％以上の抽出相関係数を有するもの
である。
かかる抽出可能な洗剤としては、特に限定するもので
はないが、“TRITON Ｘ 45"がある。しかし、“TRITO
N Ｘ 110"はオイル抽出により有効に除去することが
できない。“TRITON Ｘ 114"は、抽出オイルの体積を
水の体積の20％とした場合、90％の有効濃度でほとんど
除去することができる。
はないが、“TRITON Ｘ 45"がある。しかし、“TRITO
N Ｘ 110"はオイル抽出により有効に除去することが
できない。“TRITON Ｘ 114"は、抽出オイルの体積を
水の体積の20％とした場合、90％の有効濃度でほとんど
除去することができる。
しかし、本発明に従えば、抽出の繰り返しまたはカウ
ンターフロー抽出により、さらに抽出効率の低い洗剤を
使用し、生成物において所望の洗剤濃度を達成すること
ができる。したがって、種々の洗剤を使用することがで
き、“TRITON"（オクトキサノール）、ノノキサノー
ル、“TWEENS"、グルコピラノシド等に限定されるもの
ではない。
ンターフロー抽出により、さらに抽出効率の低い洗剤を
使用し、生成物において所望の洗剤濃度を達成すること
ができる。したがって、種々の洗剤を使用することがで
き、“TRITON"（オクトキサノール）、ノノキサノー
ル、“TWEENS"、グルコピラノシド等に限定されるもの
ではない。
血液蛋白質含有成分のトリアルキルホスフェートによ
る処理は、−５℃〜70℃の温度で効果的であり、好まし
くは、０℃〜60℃がよい。かかる処理（接触）時間は、
少なくとも１分間であり、好ましくは、少なくとも１時
間であり、一般には、４〜24時間である。処理は、通
常、常圧で有効であるが、常圧より低くても高くてもよ
い。
る処理は、−５℃〜70℃の温度で効果的であり、好まし
くは、０℃〜60℃がよい。かかる処理（接触）時間は、
少なくとも１分間であり、好ましくは、少なくとも１時
間であり、一般には、４〜24時間である。処理は、通
常、常圧で有効であるが、常圧より低くても高くてもよ
い。
溶媒、洗剤および油についての典型的な範囲は以下の
通りである。
通りである。
溶媒:1000〜10,000ppm 洗剤:1000〜10,000ppm 油：生体液の５〜50％（重量％） 上記各々に対する好ましい範囲はウイルスの有効的な
不活性化と溶媒および洗剤の定量的な抽出に関しても最
も低い値である。
不活性化と溶媒および洗剤の定量的な抽出に関しても最
も低い値である。
通常および好ましい抽出条件は以下の通りである。
通常：環境温度〜35℃ 好ましくは：環境温度 通常さらす時間:10〜60分間 好ましくは:30分間 本発明は、特に、実質的に感染性のウイルスを含ま
ず、また酵素的または生物学的に活性な（変性していな
い）蛋白質を含有する血液血漿蛋白質含有成分例えば血
液、血漿、血漿画分等を製造することを意図したもので
ある。とりわけ、本発明は、脂肪含有ウイルスの不活性
化および特にエイズウイルス（HTLV III/LAV）および肝
炎Ｂ、非−Ｂ、非−Ａ（NANB）肝炎ウイルスの不活性化
を意図したものである。本発明の過程で不活性化される
その他のウイルスには、サイトメガロウイルス、エパス
タイン−バーウイルス、ラクチックデヒドロゲナーゼウ
イルス、ヘルペスグループウイルス、ラブドウイルス、
ロイコウイルス、ミキソウイルス、アルファーウイル
ス、アルボウイルス（グルーブＢ）、パラミキソウイル
ス、アレナウイスル、コロナウイルス、HTLV III/LAVを
含むレトロウイルスおよび動物白血病ウイルス等があ
る。
ず、また酵素的または生物学的に活性な（変性していな
い）蛋白質を含有する血液血漿蛋白質含有成分例えば血
液、血漿、血漿画分等を製造することを意図したもので
ある。とりわけ、本発明は、脂肪含有ウイルスの不活性
化および特にエイズウイルス（HTLV III/LAV）および肝
炎Ｂ、非−Ｂ、非−Ａ（NANB）肝炎ウイルスの不活性化
を意図したものである。本発明の過程で不活性化される
その他のウイルスには、サイトメガロウイルス、エパス
タイン−バーウイルス、ラクチックデヒドロゲナーゼウ
イルス、ヘルペスグループウイルス、ラブドウイルス、
ロイコウイルス、ミキソウイルス、アルファーウイル
ス、アルボウイルス（グルーブＢ）、パラミキソウイル
ス、アレナウイスル、コロナウイルス、HTLV III/LAVを
含むレトロウイルスおよび動物白血病ウイルス等があ
る。
本発明に従い使用する生体液には、ホ乳動物血液、血
漿、血漿画分、血液画分からの沈澱物および上澄液、血
小板濃縮物、白血球濃縮物、白血球欠乏パック赤色細
胞、血小板富裕血漿、血小板濃縮物、血小板欠乏血漿、
白血細胞および上記パックされた赤色細胞からなる白軟
膜を含むパックされた細胞集団がある。顆粒球、単核細
胞、インターフェロン生成細胞、組織壊死因子およびそ
の他の免疫モジュレータの濃縮物およびリンパ液または
かかる濃縮物もしくは懸濁液から分離された媒体を含む
集団もある。
漿、血漿画分、血液画分からの沈澱物および上澄液、血
小板濃縮物、白血球濃縮物、白血球欠乏パック赤色細
胞、血小板富裕血漿、血小板濃縮物、血小板欠乏血漿、
白血細胞および上記パックされた赤色細胞からなる白軟
膜を含むパックされた細胞集団がある。顆粒球、単核細
胞、インターフェロン生成細胞、組織壊死因子およびそ
の他の免疫モジュレータの濃縮物およびリンパ液または
かかる濃縮物もしくは懸濁液から分離された媒体を含む
集団もある。
ウイルスの不活性化は、本発明の使用により、少なく
とも４ログ程度達成される。すなわち、血清中のウイル
スは、感染性の研究により測定される程度に全て不活性
化される。ウイルスはかかる濃縮物中の未処理の血清中
に存在し、104倍に希釈後もウイルス活性を測定するこ
とができる。ここで、ウイルスサンプルの強さは、サン
プルを希釈し、希釈したサンプルが宿主細胞を感染させ
る能力を保持しているか否かを決定することによって推
定でき、例えば、同じウイルスの２つのサンプルを比較
する場合、より強いサンプルは、宿主細胞を感染させる
能力を失わないで希釈できる希釈度合の大なる方であ
る。従って、上述の４ログを越える不活性化とは、サン
プルを104倍に希釈した後でもウイルス活性を測定でき
る程強い濃度のウイルスを不活性化することができるこ
とを意味する。なお、サンプルを104倍に希釈すると
は、10000部の水等の溶媒に１部のウイルス含有サンプ
ルを希釈することを意味し、希釈混合物中でウイルス活
性がなお測定できたならば、希釈前のサンプルは少なく
とも４ログのウイルスを含んでいたこととなる。
とも４ログ程度達成される。すなわち、血清中のウイル
スは、感染性の研究により測定される程度に全て不活性
化される。ウイルスはかかる濃縮物中の未処理の血清中
に存在し、104倍に希釈後もウイルス活性を測定するこ
とができる。ここで、ウイルスサンプルの強さは、サン
プルを希釈し、希釈したサンプルが宿主細胞を感染させ
る能力を保持しているか否かを決定することによって推
定でき、例えば、同じウイルスの２つのサンプルを比較
する場合、より強いサンプルは、宿主細胞を感染させる
能力を失わないで希釈できる希釈度合の大なる方であ
る。従って、上述の４ログを越える不活性化とは、サン
プルを104倍に希釈した後でもウイルス活性を測定でき
る程強い濃度のウイルスを不活性化することができるこ
とを意味する。なお、サンプルを104倍に希釈すると
は、10000部の水等の溶媒に１部のウイルス含有サンプ
ルを希釈することを意味し、希釈混合物中でウイルス活
性がなお測定できたならば、希釈前のサンプルは少なく
とも４ログのウイルスを含んでいたこととなる。
本発明に従えば、特にその血漿または血清がウイルス
例えばエイズウイルス、肝炎Ｂウイルスおよび非−Ａ非
−Ｂ肝炎ウイルスの４ログ以上大きいウイルス不活性化
度を有し、特定の生物学的に活性な蛋白質に対する機能
活性の保持が少なくとも45％、好ましくは少なくとも75
％、さらに好ましくは少なくとも85％、最も好ましくは
98〜100％であり、脂質可溶性処理化学薬品を生理学的
に許容される濃度以上有しない蛋白質含有成分が期待さ
れる。
例えばエイズウイルス、肝炎Ｂウイルスおよび非−Ａ非
−Ｂ肝炎ウイルスの４ログ以上大きいウイルス不活性化
度を有し、特定の生物学的に活性な蛋白質に対する機能
活性の保持が少なくとも45％、好ましくは少なくとも75
％、さらに好ましくは少なくとも85％、最も好ましくは
98〜100％であり、脂質可溶性処理化学薬品を生理学的
に許容される濃度以上有しない蛋白質含有成分が期待さ
れる。
本発明に従うウイルス滅菌全血漿または血清は直接ヒ
ト患者に輸血することができる。これとは別に、ウイル
ス滅菌全血漿または血清は精製血漿蛋白質誘導体を調製
するために分別することができる（かかる誘導体は直接
ヒト患者に輸血することができる）。
ト患者に輸血することができる。これとは別に、ウイル
ス滅菌全血漿または血清は精製血漿蛋白質誘導体を調製
するために分別することができる（かかる誘導体は直接
ヒト患者に輸血することができる）。
本発明に従う全血漿または血清は細胞培養にも使用す
ることができ、品質調製試薬として使用することができ
る。
ることができ、品質調製試薬として使用することができ
る。
さらに非血液源例えば正常細胞もしくは癌細胞、培養
液中で成長させた癌もしくは正常細胞の滲出液、遺伝子
接合ハイブリドーマおよび生成物、植物細胞濃縮物もし
くは懸濁液、動物もしくは植物組織の抽出物、または微
生物が本発明における生体液として使用することができ
る。
液中で成長させた癌もしくは正常細胞の滲出液、遺伝子
接合ハイブリドーマおよび生成物、植物細胞濃縮物もし
くは懸濁液、動物もしくは植物組織の抽出物、または微
生物が本発明における生体液として使用することができ
る。
以下、本発明を実施例に基づき説明するが、本発明
は、これら実施例に限定されるものではない。
は、これら実施例に限定されるものではない。
実施例 １ 水性AHF濃縮物からのTNBP（トリ−ｎ−ブ
チルホスフェート）抽出 米国ペンシルバニア州ピッツバーグ所在のフィッシャ
ーサイエンッチフィック社製のTNBPを水性AHF濃縮物に
過剰に加え、５、10または15％（v/v）の大豆油で３回
抽出した。水相に残留するTNBPを第１図に示す。
チルホスフェート）抽出 米国ペンシルバニア州ピッツバーグ所在のフィッシャ
ーサイエンッチフィック社製のTNBPを水性AHF濃縮物に
過剰に加え、５、10または15％（v/v）の大豆油で３回
抽出した。水相に残留するTNBPを第１図に示す。
実施例 ２ 抽出可能および抽出不能な洗剤 環境温度で等容量の大豆油を用いて洗剤溶液を２回抽
出した。実施例２の結果を要約して以下の第１表に示
す。
出した。実施例２の結果を要約して以下の第１表に示
す。
上記実施例２は溶媒および洗剤両者の１工程除去を示
す。
す。
実施例 ３ 大豆を使用する細胞培養媒体からのメゼラ
インの抽出 以下のもの4mlを含有する５つの試験管を用意した。
インの抽出 以下のもの4mlを含有する５つの試験管を用意した。
（１） RPMI中メゼライン10μg/ml （２） RPMI中メゼライン10μg/ml （３） RPMI中メゼライン１μg/ml （４） RPMI中メゼライン１μg/ml （５） RPMI 大豆油1mlを試験管１、３および５に加え、これらの
試験管を15分間激しく撹拌した。次いで、試験管を15分
間静置し、この間に油を除去した。かかる処置をさらに
２回繰り返した。次いで、試料５を半分ずつに分け、こ
の一方にメゼライン10μg/mlを追加し、もう一方にメゼ
ライン１μg/mlを追加した。これらの２つの試料（5aお
よび5bと称す）を調製し、オイル抽出が、細胞によるTN
Fの生成を阻害するために、媒体をどのように変えるか
を測定した。油はさらさなかった試料２および４は、全
て45秒間振盪し、振盪が、TNFを生成するための細胞を
誘導するための調製物の能力に影響があるかどうかを確
かめた。
試験管を15分間激しく撹拌した。次いで、試験管を15分
間静置し、この間に油を除去した。かかる処置をさらに
２回繰り返した。次いで、試料５を半分ずつに分け、こ
の一方にメゼライン10μg/mlを追加し、もう一方にメゼ
ライン１μg/mlを追加した。これらの２つの試料（5aお
よび5bと称す）を調製し、オイル抽出が、細胞によるTN
Fの生成を阻害するために、媒体をどのように変えるか
を測定した。油はさらさなかった試料２および４は、全
て45秒間振盪し、振盪が、TNFを生成するための細胞を
誘導するための調製物の能力に影響があるかどうかを確
かめた。
次いで、かかる処置がメゼラインに影響を及ぼさなけ
れば、LuKII細胞の培養液が10ng/mlのメゼラインを含有
するように、総ての試料を希釈した。培養液は全て２つ
調製し、各々の培養液について３つ分析する。得られた
６つの平均値で表す。LuKII細胞は、メゼラインが存在
しなくても、自動的にTNFを生成する。本実験におい
て、メゼラインが存在することなくLuKII細胞により生
成されるTNFの量は128ユニット/mlであった。
れば、LuKII細胞の培養液が10ng/mlのメゼラインを含有
するように、総ての試料を希釈した。培養液は全て２つ
調製し、各々の培養液について３つ分析する。得られた
６つの平均値で表す。LuKII細胞は、メゼラインが存在
しなくても、自動的にTNFを生成する。本実験におい
て、メゼラインが存在することなくLuKII細胞により生
成されるTNFの量は128ユニット/mlであった。
実施例３についての結果を以下の第２表に示す。
結論：大豆油はRPMI媒体からメゼラインを抽出すること
ができる。
ができる。
実施例 ４ TNBP/TRITON Ｘ 45を用いるAHF濃縮物の
ウイルス不活性化および大豆油を用いる抽出による試薬
の除去 小水疱性の口内炎ウイルスにおける感染性ユニット10
9/2以上を、0.3％TNBPを含有するかまたは含有しない0.
1％“TRITON Ｘ 45"を含むAHF濃縮物に加えた。洗剤
のみでは、24℃において１時間以内に107/2ユニット以
上ウイルス感染性がなくなり、洗剤と0.3％のTNBPで
は、同一時間内に感染性は全てなくなる。20％大豆油を
用いる抽出により、抗血友病性因子活性の85％以上を保
持しつつ、96％以上の“TRITON Ｘ 45"およびTNBPが
除去される。実施例４の結果を第２図に示す。
ウイルス不活性化および大豆油を用いる抽出による試薬
の除去 小水疱性の口内炎ウイルスにおける感染性ユニット10
9/2以上を、0.3％TNBPを含有するかまたは含有しない0.
1％“TRITON Ｘ 45"を含むAHF濃縮物に加えた。洗剤
のみでは、24℃において１時間以内に107/2ユニット以
上ウイルス感染性がなくなり、洗剤と0.3％のTNBPで
は、同一時間内に感染性は全てなくなる。20％大豆油を
用いる抽出により、抗血友病性因子活性の85％以上を保
持しつつ、96％以上の“TRITON Ｘ 45"およびTNBPが
除去される。実施例４の結果を第２図に示す。
実施例 ５ ウイルス不活性化された単一供血者の血漿 抗凝集剤の存在化供与され、不随体コンテナに輸血さ
れた血漿は、溶媒または溶媒と洗剤との対を無菌的に加
えることにより処理される。用いられる洗剤は、静脈内
に投与した場合、少なくとも逆の副反応が生じない濃度
にしなければならない。溶媒は単独で使用されるか、あ
るいは溶媒／洗剤対は、ウイルス不活性化についてのin
vitroもしくはin vitroの分析により示されるよう
に、夾雑するウイルス粒子を十分に減衰させ、これらを
非感染性にすることができなければならない。
れた血漿は、溶媒または溶媒と洗剤との対を無菌的に加
えることにより処理される。用いられる洗剤は、静脈内
に投与した場合、少なくとも逆の副反応が生じない濃度
にしなければならない。溶媒は単独で使用されるか、あ
るいは溶媒／洗剤対は、ウイルス不活性化についてのin
vitroもしくはin vitroの分析により示されるよう
に、夾雑するウイルス粒子を十分に減衰させ、これらを
非感染性にすることができなければならない。
抗凝集剤溶液に収集された血液を沈澱させ、上澄血漿
約100ccを、試験ウイルス懸濁液を含有するフラスコに
移した。ウイルス減衰有機溶媒を加え、撹拌により細か
く分散した。本実施例においては、溶媒はTNBP2％であ
った。37℃で４時間さらした後、このTNBPを綿実油U.S.
P.20mlと振盪し次いで沈澱により相分離し上相をデカン
トすることにより抽出した。下相の血漿について、ウイ
ルス感染性および不安定な凝塊因子を分析した。
約100ccを、試験ウイルス懸濁液を含有するフラスコに
移した。ウイルス減衰有機溶媒を加え、撹拌により細か
く分散した。本実施例においては、溶媒はTNBP2％であ
った。37℃で４時間さらした後、このTNBPを綿実油U.S.
P.20mlと振盪し次いで沈澱により相分離し上相をデカン
トすることにより抽出した。下相の血漿について、ウイ
ルス感染性および不安定な凝塊因子を分析した。
結果： 血漿中の残留TNBP: ＜0.3ppm ウイルス不活性化:H9細胞において非感染性 VSV:1時間以内に109/2感染ユニット死滅 保持された凝集因子活性 プロトロンビン ：＞89％ 因子VII活性 ：＞70％ 因子Ｖ活性 ：≧56％ 因子IX活性 ：≧80％ アンチトロンビンIII活性 ：≧95％ セルロースアセテート電気泳動 血漿蛋白質の正常な分布 フィブリノーゲン 5.0〜 8.0％ α−１−グロブリン 2.5〜 3.1％ α−２−グロブリン 8.0〜10.0％ β−グロブリン 8.0〜11.0％ γ−グロブリン 8.0〜10.0％ アルブミン 58〜65 ％ 実施例 ６ 血漿のAHF富裕な寒冷沈降物からのウイル
ス不活性化試薬の除去 凍結血漿は、凍結温度よりわずかに高い温度で解凍し
た場合、抗血友病性因子が富裕なゼラチン状の残留物
（寒冷沈降物）を形成する。この物質は、静脈内に投与
した場合、先天性の２つの遺伝型の欠乏、すなわち、血
友病およびフォンウイルブランド因子欠乏性を補うこと
ができ、ウイルス性病気の感染の危険を減少させる。
ス不活性化試薬の除去 凍結血漿は、凍結温度よりわずかに高い温度で解凍し
た場合、抗血友病性因子が富裕なゼラチン状の残留物
（寒冷沈降物）を形成する。この物質は、静脈内に投与
した場合、先天性の２つの遺伝型の欠乏、すなわち、血
友病およびフォンウイルブランド因子欠乏性を補うこと
ができ、ウイルス性病気の感染の危険を減少させる。
凍結血漿は、任意の血液投与者の約450mlの抗凝集溶
液から分離された血漿ユニット約250mlから採取し、そ
れぞれ解凍し、環境温度で通常の生理食塩水50mlに溶解
し、次いで、５時間かけて連続的に“TRITON Ｘ 45"2
50mlおよびTNBP0.75mlと混合した。ウイルス減衰化学薬
品を10mlの綿実油に２回抽出した。
液から分離された血漿ユニット約250mlから採取し、そ
れぞれ解凍し、環境温度で通常の生理食塩水50mlに溶解
し、次いで、５時間かけて連続的に“TRITON Ｘ 45"2
50mlおよびTNBP0.75mlと混合した。ウイルス減衰化学薬
品を10mlの綿実油に２回抽出した。
結果：（４回の実験の平均） 3ppm以下のTNBPと97％以上の“TRITON Ｘ 45"を含
有する水相を逐次油相に分別した。水相に残留するAHF
前凝集剤の活性は80〜150国際ユニットの範囲であっ
た。
有する水相を逐次油相に分別した。水相に残留するAHF
前凝集剤の活性は80〜150国際ユニットの範囲であっ
た。
VWF活性を十分に指示する要件ではないが、リストセ
チンの存在における血小板凝集の促進は正常であるよう
であった。
チンの存在における血小板凝集の促進は正常であるよう
であった。
実施例 ７ ウイルス不活性化された肝炎Ｂ免疫グロブ
リンからのTNBPの抽出 免疫グロブリン（カッターラボラトリーズ社製の“HB
IG"）を蒸留水で1.5倍に希釈した。環境温度で４時間TN
BPを連続的に1:100w/w加え、次いで、20％（v/v）の大
豆油で３回抽出した。水相の残留TNBPは0.5ppm以下であ
り、市販の利用できる試験（Ausab）により測定される
ように抗体肝炎Ｂ活性は、希釈およびデカンテーション
の体積ロスを補正した場合、変化なかった。
リンからのTNBPの抽出 免疫グロブリン（カッターラボラトリーズ社製の“HB
IG"）を蒸留水で1.5倍に希釈した。環境温度で４時間TN
BPを連続的に1:100w/w加え、次いで、20％（v/v）の大
豆油で３回抽出した。水相の残留TNBPは0.5ppm以下であ
り、市販の利用できる試験（Ausab）により測定される
ように抗体肝炎Ｂ活性は、希釈およびデカンテーション
の体積ロスを補正した場合、変化なかった。
実施例 ８ 静脈内の免疫血清グロブリン（IVISG）か
らのTNBPの抽出 米国ニュージャージー州ハノーバー所在のサンドツ社
製のIVISG（“SANDOGLOBULIN"）を4/5体積の蒸留水で再
形成する。TNBPを加え（1:1000w/w）、30℃で６時間振
盪して微細に分散する。次いで、大豆油1/5体積を前記
混合物に分散させ、分離し、デカントする。最後に、1/
5体積の蒸留水を加える。
らのTNBPの抽出 米国ニュージャージー州ハノーバー所在のサンドツ社
製のIVISG（“SANDOGLOBULIN"）を4/5体積の蒸留水で再
形成する。TNBPを加え（1:1000w/w）、30℃で６時間振
盪して微細に分散する。次いで、大豆油1/5体積を前記
混合物に分散させ、分離し、デカントする。最後に、1/
5体積の蒸留水を加える。
結果：生成物中のTNBP濃度は0.5ppm以下である。
実施例 ９ 集めた血漿に添加されたTNBPの抽出 TNBP（1g/100cc）を集めた血漿に加え、撹拌により微
細に分散させた。次いで、1/10体積の大豆油をこの混合
物に微細に分散させた。撹拌を止め、相分離し、油相を
デカントした。第２、第３の抽出およびデカントを行
い、各段階でTNBP濃度の分析を行った。本実施例の結果
は以下の通りであった。
細に分散させた。次いで、1/10体積の大豆油をこの混合
物に微細に分散させた。撹拌を止め、相分離し、油相を
デカントした。第２、第３の抽出およびデカントを行
い、各段階でTNBP濃度の分析を行った。本実施例の結果
は以下の通りであった。
ppm 添加TNBP 10,000 溶解TNBP 500 第１抽出TNBP 40 第２抽出TNBP ２ 第３抽出TNBP 0.1 （検出不能） 実施例 10 ウイルス不活性化したAHF濃縮物の生成に
おけるTNBPの抽出 集めた血漿の寒冷沈澱物を、ヘパリンおよびイオン化
したカルシウムを含有する水溶液で抽出した。pHを6.4
に調整し、温度を10℃に調整すると沈澱を生成し、この
沈澱は遠心分離し廃棄した。水酸化アルミニウム吸着後
の上澄を、撹拌しつつ30℃で６時間0.3％w/v TNBP/0.2
％ナトリウムコーレイトにさらした。大豆油（0.05vol:
vol）を混合物に微細に分散させ、相分離し、油相を除
去した。水相は添加した3,000ppmのTNBPのうち20ppm以
下を含有していた。
おけるTNBPの抽出 集めた血漿の寒冷沈澱物を、ヘパリンおよびイオン化
したカルシウムを含有する水溶液で抽出した。pHを6.4
に調整し、温度を10℃に調整すると沈澱を生成し、この
沈澱は遠心分離し廃棄した。水酸化アルミニウム吸着後
の上澄を、撹拌しつつ30℃で６時間0.3％w/v TNBP/0.2
％ナトリウムコーレイトにさらした。大豆油（0.05vol:
vol）を混合物に微細に分散させ、相分離し、油相を除
去した。水相は添加した3,000ppmのTNBPのうち20ppm以
下を含有していた。
水相の体積を半透膜濾過で減少させ、次いで、分子エ
クスクルージョンゲルカラム（“SEPHADEX G25"）を通
過させた。
クスクルージョンゲルカラム（“SEPHADEX G25"）を通
過させた。
流出AHF活性にともなう流出TNBP濃度は0.5ppm/30IU
AHFであった。
AHFであった。
実施例 11 ウイルス不活性化された血清 供与された血液からの血漿はカルシウム再添加し、一
晩凝塊させた。得られた血清を、２％TNBPに37℃で５時
間さらすことにより、ウイルス不活性化処理した。添加
したTNBPは、20％大豆油で２回抽出することにより除去
した。水層を濾過し、最終的に、0.2μの滅菌したろ紙
で濾過した。得られたウイルス滅菌血清の成長促進性
は、LuKII細胞を使用し、ウイルスの不活性化処理をし
ていない血清の存在で成長させたLuKII細胞と比較する
ことにより評価した。さらに、残留TNBPの濃度を測定
し、比較研究をおこなってウイルスの死滅を測定した。
晩凝塊させた。得られた血清を、２％TNBPに37℃で５時
間さらすことにより、ウイルス不活性化処理した。添加
したTNBPは、20％大豆油で２回抽出することにより除去
した。水層を濾過し、最終的に、0.2μの滅菌したろ紙
で濾過した。得られたウイルス滅菌血清の成長促進性
は、LuKII細胞を使用し、ウイルスの不活性化処理をし
ていない血清の存在で成長させたLuKII細胞と比較する
ことにより評価した。さらに、残留TNBPの濃度を測定
し、比較研究をおこなってウイルスの死滅を測定した。
結果： シンドビスウイルス死滅:1時間：＞5.1ログ :5時間：＞5.1ログ 血清中のTNBP 始め:20,000ppm 終わり：≦10ppm ％除去率：≧99.95％ セルロースアセテート電気泳動 フィブリノーゲン：＜0.5％ α−１−グロブリン:3％ α−２−グロブリン:10％ β−グロブリン:10％ γ−グロブリン:10％ アルブミン:67％ 成長促進 実施例 12 臨床調整試薬としてのウイルス不活性化さ
れた血清 実施例11に記載のごとく調整されたウイルス滅菌血清
を分析し、最初の未処理の血清と比較した。その結果は
以下の通りであった。
れた血清 実施例11に記載のごとく調整されたウイルス滅菌血清
を分析し、最初の未処理の血清と比較した。その結果は
以下の通りであった。
以上、本発明を実施例に基づき詳細に説明したが、本
発明は、これら実施例に限定されるものではなく種々の
変形、変法が可能であることは言うまでもない。
発明は、これら実施例に限定されるものではなく種々の
変形、変法が可能であることは言うまでもない。
第１図はオイル抽出後（20％、10％および５％（v/v）
の油を使用し３回抽出）のAHFを含有する血漿画分中のT
NBPを示すグラフ、第２図はTNBP/“TRITON Ｘ 45"に
よるAHFに添加されたVSVの不活性化を示すグラフであ
る。
の油を使用し３回抽出）のAHFを含有する血漿画分中のT
NBPを示すグラフ、第２図はTNBP/“TRITON Ｘ 45"に
よるAHFに添加されたVSVの不活性化を示すグラフであ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−51116（ＪＰ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】脂質可溶性処理化学薬品を含有する生体物
質からの脂質可溶性化学薬品の除去方法であって、 前記脂質可溶性処理化学薬品を含有する生体物質を植物
もしくは動物から抽出された天然産の油またはそれと同
様な化学構造を有する合成化合物の有効量と接触させ、 生じた混合物を撹拌し、 沈降または遠心分離により上相と下相とを分離し、 上相をデカントする、 ことからなる方法。 - 【請求項２】前記油が、大豆油、サフラワー油、リシン
油、綿実油、トウモロコシ油、ピーナツ油、オリーブ
油、鯨油およびタラ肝油からなる群から選択される特許
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】前記脂質可溶性処理化学薬品がウィルス減
衰溶媒である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】前記溶媒が高引火点を有する特許請求の範
囲第３項記載の方法。 - 【請求項５】前記溶媒がリン酸Ｎ−トリブチルである特
許請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項６】前記ウィルス減衰溶媒が洗剤とともに使用
される特許請求の範囲第３項記載の方法。 - 【請求項７】前記脂質可溶性処理化学薬品がホルボール
エステルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項８】前記ホルボールエステルがジテルペンエス
テルである特許請求の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項９】前記合成化合物が、トリステアリン、トリ
パルミチン、トリオレイン、トリミリスチンおよびそれ
らの混合物からなる群から選択される合成トリグリセリ
ドである特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１０】前記生体物質が、血漿、血清、画分
（Ｉ）、画分（II）、画分（III）、画分（IV）−１、
画分（IV）−４、画分（Ｖ）、画分（VI）、フィブロネ
クチン、抗血友病性因子、プレアルブミン、レチノール
結合蛋白質、アルブミン、α−グロブリン、β−グロブ
リン、γ−グロブリン、抗トロンビン（III）、プロト
ロンビン、プラズミノーゲン、フィブリノーゲン、因子
（XIII）、免疫グロブリンＧ、免疫グロブリンＡ、免疫
グロブリンＭ、免疫グロブリンＤおよび免疫グロブリン
Ｅ、プラズミン抑制因子、プロトロンビン、トロンビ
ン、抗トロンビン、因子（Ｖ）、因子（VII）、因子（V
III）、因子（IX）ならびに因子（Ｘ）からなる群から
選択される特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】前記生体物質が血漿またはその画分であ
る特許請求の範囲第１項記載の方法。
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| US846374 | 1986-03-31 |
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| JPH087215B2 (ja) * | 1987-08-24 | 1996-01-29 | シュティフツング・フュア・ディアグノスティッシュ・フォルシュンク | 抗原および／又は抗体の検出方法および検出用の試験キット |
| US5338689A (en) * | 1987-08-24 | 1994-08-16 | Stiftung Fur Diagnostische Forschung | Method and card for detecting antigens and/or antibodies |
| DE3730533A1 (de) * | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
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| ATE85221T1 (de) * | 1988-11-05 | 1993-02-15 | Octapharma Ag | Verfahren zur herstellung eines hochreinen, nicht infektioesen antihaemophiliefaktors mittels chromatographie. |
| JP2782443B2 (ja) * | 1988-12-26 | 1998-07-30 | 將純 吉原 | 抗エイズウィルス剤 |
| US5026686A (en) * | 1989-02-01 | 1991-06-25 | Washington University | Antiviral peptides |
| US4978688A (en) * | 1989-03-24 | 1990-12-18 | Louderback Allan Lee | Method of treating white blood cells |
| US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
| DE4008852A1 (de) * | 1990-03-20 | 1991-09-26 | Octapharma Ag | Verfahren zur herstellung von nicht-infektioesem blutplasma |
| DE4125625C2 (de) * | 1991-08-02 | 1999-12-02 | Octapharma Ag Glarus | Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten Immunglobulinlösungen |
| JPH06166634A (ja) * | 1992-12-01 | 1994-06-14 | Green Cross Corp:The | プラスミノーゲン含有組成物の製造方法 |
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| US5486293A (en) * | 1994-03-21 | 1996-01-23 | Hemasure, Inc. | Removal of small exogenous molecules from biological fluids |
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