JP2006143726A - 免疫ガンマ・グロブリンのウイルス限外濾過後の確固とした溶媒/洗剤の処理の最適な配置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】血漿製品の中の外皮型ウイルスを不活性化するために、溶媒/洗剤の処理が用いられている。これまでに、1.0%の洗剤および0.3%のトリ−n−ブチル・ホスフェートの濃度が確固としたウイルスの活性の除去のために必要であると考えられていたが、本発明者は免疫ガンマ・グロブリンの調製における分別およびナノフィルトレーションの後の溶媒/洗剤の処理の効果を示しており、この処理は溶媒および洗剤の著しく低下された濃度を必要としている。このような減少された量の溶媒および洗剤は、比較的に高い収率および減少された処理の費用に対する可能性と共に、不活性化後のそれらの除去における比較的に高い効率につながる。
【選択図】図1
Description
本発明は、ウイルスの不活性化を達成するために、溶媒/洗剤の処理の使用により、例えば、免疫グロブリン等の、不安定なタンパク質を含む、血液タンパク質、血漿含有製品および血漿フラクション含有製品を含有している、血液、血液成分、血漿またはこれらの何らかのフラクション、濃縮物または誘導体を含む、血液製品および血液製品の組成物におけるウイルスの不活性化の分野に関連している。特に、使用されている溶媒はジ−(di-)およびトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)を含み、洗剤は、オキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenols)、特に、トリトン(Tritons)(登録商標)を含む、無水ソルビタール(sorbital anhydrides)の部分エステルを含む。これにより、上記の血液製品は、例えば、肝炎ウイルスおよびその他のウイルスの感染性等のような、外皮型ウイルス(enveloped viruses)を実質的に含まない状態になり、それゆえ、その血液製品および血液製品の組成物は精製される。
本発明は、著しく低下されている濃度の溶媒および洗剤を用いる、血液製品のウイルスの不活性化のための方法、を提供しており、この場合に、その溶媒/洗剤の工程は、好ましくは、製品の製造後に用いられる。本発明の方法は、対数4よりも大きい、脂質被覆型のウイルスの不活性化の程度を有している、実質的にウイルスを含まない無菌の血液製品またはその組成物の製剤、を結果として生じており、この場合に、その血液製品タンパク質の収率は少なくとも90%である。
本発明は、先行技術の方法におけるよりも著しく低下されている濃度の溶媒および洗剤を用いて、例えば、血液製品または血液製品の組成物のサイズ排除濾過に続く、例えば、製造後の工程としての血液製品または血液製品の組成物の、タンパク質の組成物におけるウイルスの不活性化のための方法を記載している。すなわち、一つの精製されたタンパク質の系において、サイズ排除濾過後に、従来技術の方法に対して比べられた場合に、その精製された血液製品の中の外皮型ウイルスを完全に不活性化するために、10〜20倍少ない溶媒/洗剤の薬品が必要とされている。このような精製されたタンパク質の系は血液製品であり、特に、精製されたヒト免疫ガンマ・グロブリンまたはRhoGAM(登録商標)ウルトラ−フィルタード(Ultra-Filtered)およびMICRhoGAM(登録商標)ウルトラ−フィルタード(Ultra-filtered)の各製品(オーソ−クリニカル・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド(Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.)、ラリタン、ニュージャージー州)である。
横断流量:膜の表面を横切る供給溶液のml/分の単位での流量
透過物:膜を通過する精製された生成物
残留物:膜により固定された物質
流動率:透過物の流量/面積
変換率:透過物の流量/横断流量
ふるい分け係数:透過物のタンパク質含有量/残留物のタンパク質含有量、の係数
沈殿物IIの重量(kg) × 3(l/kg) = 注射用水の必要量(l)
沈殿物IIのペーストのそれぞれ1kgが3lの注射用水の中に再懸濁される。
放出された量(cc) ÷ 時間(期間)(分) ÷ カセット数 = 放出速度(cc/分/カセット)
なお、この放出速度は18(cc/分/カセット)以下である必要がある。
必要とされる希釈された沈殿物IIの量(l) − 再懸濁された沈殿物IIの量(l) = 添加するための緩衝液の量(l)
濃縮の終点 − 3 = ダイアフィルトレーションの終点
濃縮の終点 × 5.5 = ダイアフィルターの全体の設定点(l)
限外濾過の供給圧力 = 30psi(2.07×105 パスカル)以下
限外濾過の残留物の圧力 = 10psi(6.9×104 パルカル)以下
供給圧力(psi) − 残留物の圧力(psi) = 差(psi)
満たされた仮の容器(容器の重量)(kg)− 仮の容器(風袋の重量)(kg) = タンクT−2の中のバルクの製品の重量(kg)
必要とされる最終的な量(l)− タンクT−2の中のバルクの製品の量(l) = 50mMのNaCl−グリシンの必要とされる量(l)
必要とされる最終的な量(l)− 必要とされる1:100の滴定液の量(ml) = 希釈されていない0.5Nの試薬の量(ml)
タンクT−2の量(l) + 50mMのNaCl − グリシンの緩衝液の必要とされる量(l) = バルクの材料の必要とされる最終的な量に対応するタンクT−2の量(l)
表1
特性の必要条件
タンパク質 4.0〜6.0%
pH値 6.3〜6.4
ポリソルベート80 80〜200ppm
メタノール含有量 <50ppm
1.その製品が精製プロセスの最終段階において十分に限定されていて均一であり、使用される溶媒/洗剤の減少された量を可能にしている。
2.溶媒/洗剤の除去がその減少された量により比較的に効率的に達成できる。
3.溶媒/洗剤の処理の前におけるナノフィルトレーションによるウイルスの負荷の除去が最終製品の中における比較的に少ないウイルスの残骸の可能性を残して、陽性のウイルスのPCRアッセイの可能性を減少する。
実施例1
以下の変更を伴って、米国特許第6,096,872号におけるように実施された限外濾過によるウイルスを除去したRhoGAM(登録商標)の製造。
必要とされる希釈された沈殿物IIの量(l) − 再懸濁された沈殿物IIの量(l) = 添加するための緩衝液の量(l)
あるいは
(321.054) − (27.208) = 293.846(l)の添加する緩衝液
全体の重量(kg) − 空の容器の重量(kg) = バルクの材料の重量(kg)
あるいは
58.180 − 25.24 = 32.94(kg)のバルクの材料の重量
必要とされる最終的な量(l)− 必要とされる1:100の滴定液の量(ml) = 希釈されていない0.5Nの試薬の量(ml)
あるいは、上記の場合において、
34.128(l) × 1.35(ml) = 46.1(ml)の希釈されていない0.5Nの試薬
タンパク質 = 5.3%
pH値: 上記の通り
ガス・クロマトグラムにより決定された場合のメタノール含有量は53.9ppmであった。
ポリソルベート80(polysorbate 80)= 2回の試験において、101.7ppm、102.2ppmであり、平均値は101.9ppmであった。
実施例1において用いた150mMのNaCl−グリシンの緩衝液を以下のように調製した。
[再懸濁したペーストの量(l)×10l] × 2 + 60 = 調製するための緩衝液のおおよその量
[27.208l×10l] × 2 + 60 = 604.16lの調製するための緩衝液
表3
材料 必要とされる濃度 × ロット・サイズ = 必要とされる量
NaCl 8.87g/l 604.16l = 5,358.90g
アミノ酢酸 15.01g/l 604.16l = 9,068.44g
ポリソルベート80 0.02g/l 604.16l = 12.08g
表4
材料 必要とされる濃度 × ロット・サイズ = 必要とされる量
1.0NのNaOH 0.125ml/l 604.16l 75.52ml
溶媒/洗剤および吸着剤を用いるRhoGAM(登録商標)中のウイルスの不活性化
限外濾過の実行可能性の調査
材料および方法
抗D免疫グロブリン
フルスケール用の改良型のコーン−オンクレイ(Cohn-Oncley)分別法(米国特許第6,096,872号、および本明細書における実施例1および1Aを参照されたい)によりヒト免疫グロブリンを得たのに続き、RhoGAM(登録商標)ウルトラ−フィルタード・Rho(D)・イミューン・グロブリン(ヒューマン)(Ultra-Filtered Rho(D) Immune Globulin (Human))(オーソ−クリニカル・ダイアグノスティックス・インコーポレイテッド(Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.)、ラリタン、ニュージャージー州))を製造するために、バイリゾルブ−180(Viresolve-180)のサイズ排除フィルターを用いるナノフィルトレーションを行なった。この材料を、使用まで、2℃〜8℃において、無菌の条件下に貯蔵した。
ウイルスを、上記の免疫グロブリンにスパイキングさせる前に、滴定された保存培養物として調製した。すなわち、ウシ・ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)、仮性狂犬病ウイルス(PRV)および西ナイル・ウイルス(WNV)(菌株:NIAID・V−554−110−522、ATCC、マナサス、バージニア州)に対するこれらの保存培養物を業界の標準的な操作手順に従って調製した。
上記の溶媒/洗剤により処理したサンプルの一部からトリトンX−100(Triton X-100)およびTNBPを除去するために溶媒/洗剤の吸着剤を用いた。すなわち、各サンプルにおいて、再懸濁されたSDR・ハイパー・D・ソルベント−ディタージェント・リムーバル・ソーベント(SDR Hyper D Solvent-Detergent Removal Sorbent)(シファーゲン・バイオシステムズ社(Ciphergen BioSystems)、フレモント、カリホルニア州)の1.0mlのアリコートを3mlのボンド・エルート・リザーバー(Bond Elut Reservoir)(バリアン・インコーポレイテッド(Varian Inc.)、パロ・アルト、カリホルニア州)に加えた。次に、上記のSDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)を4mlの50mMのNaCl−グリシン緩衝液により洗浄した。その後、2mlの溶媒/洗剤により処理したサンプルを上記のリザーバー(貯蔵器)に加えて、約5分間にわたりSDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)の中を通して自然に重力により供給したのに続いて、50mMのNaCl−グリシンの緩衝液による1.0mlの洗浄を行なった。その後、このサンプルおよび緩衝液の洗浄物を集めて、標準的なTCID50の方法を用いてウイルスについてアッセイした。次に、上記のリザーバーを使用後に廃棄した。例えば、IgGの溶媒/洗剤の処理のフローシートである図1を参照されたい。また、このIgGの溶媒/洗剤の処理の方法は実施例4において見られる。
溶媒/洗剤の原液の調製
溶媒/洗剤の試薬を10%の洗剤および3%のTNBPを含有している原液として調製し、この原液の一部を9部の処理される材料に加えて、1%の洗剤および0.3%のTNBPの最終の濃度にした。なお、上記の原液は、10.0gの洗剤(トリトンX−100(Triton X-100))をおよそ70mlの50mMのNaCl−グリシン緩衝液(この緩衝液は最終的なヒト免疫ガンマ・グロブリン(RhoGAM(登録商標)またはMICRhoGAM(登録商標))の配合物において用いられる緩衝液であり、米国特許第6,046,872号および本明細書における実施例1を参照されたい)に加えることにより、調製されている。上記の粘性の洗剤を上記の緩衝液の中に溶解させるためには、かなり激しい攪拌が必要とされた。溶解した後に、ふたたび、かなり激しい攪拌を伴って、3.0gのTNBPをおよそ10分間にわたりゆっくりと加えた。このようにして、上記の溶媒/洗剤の原液を調製して、室温において貯蔵し、使用の前に混合した。なお、この溶液はその洗剤の曇り点によりいくぶん濁って見える可能性がある。
試行1においては(図3および図4を参照されたい)、BVDVおよびPRVが標準的な濃度の溶媒/洗剤(1.0%のトリトンX−100(Triton X-100)、0.3%のTNBP)およびこの標準的な濃度の1:10、1:30および1:50の高さを伴ってそれぞれ試験されている。この場合に、ウイルスは、1:20の希釈率において、溶媒/洗剤を伴わずに、その負荷サンプルの中にスパイクされている。2回の実験のために必要とされるこれらの負荷材料およびウイルスの全体の量は、それぞれ、125mlおよび6.6mlであった。また、これらのそれぞれの場合におけるウイルスの負荷は対数7である。次に、全ての濃度に対して溶媒/洗剤の添加のすぐ後およびその添加から60分後と、1:10および1:30の濃度に対して10,20,30および180分後と、において2.0mlのアリコートをそれぞれ得た。これらの時間の間に、各試験サンプルは5℃に維持されていた。加えて、溶媒/洗剤で処理されていないサンプルを、樹脂がウイルスの滴定量に何らかの影響を及ぼすか否かを決定するために、SDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)カラムの中に通過させた。その後、全てのサンプルを緩衝液中において1:100に即時に希釈した。これらについては、図4(BVDV)および図5(PRV)を参照されたい。
試行2においては、BVDVおよびPRVが標準的な濃度の溶媒/洗剤およびこの標準的な濃度の1:10、1:50、1:100および1:200の高さを伴ってそれぞれ試験されている。この場合に、全ての濃度に対して溶媒/洗剤の添加のすぐ後およびその添加から10分後と、1:50の濃度に対して20分後と、1:100および1:200の濃度に対して20および60分後と、においてアリコート(2.0ml)をそれぞれ得ている。これらのインキュベーションの間に、各サンプルは25℃に維持されていた。さらに、各試験の間隔において2個の2mlのサンプルを得た。この場合に、1個のサンプルは緩衝液中において1:100に即時に希釈されている。また、第2の2.0mlのアリコートはSDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)カラムの中に即座に通されている。これらについては、BVDVについての図5を参照されたい。
試行3においては、BVDVが標準的な溶媒/洗剤の濃度の1:10、1:20および1:50の高さにおいてそれぞれ試験されている。また、WNVは標準的な濃度の溶媒/洗剤およびこの標準的な濃度の1:10、1:20、1:50、1:100および1:200の高さにおいてそれぞれ試験されている。この場合に、全ての濃度に対して溶媒/洗剤の添加のすぐ後およびその添加から10分後と、1:20および1:50の濃度に対して20分後と、1:100および1:200の濃度に対して20および60分後と、において2.0mlのアリコートをそれぞれ得ている。これらのインキュベーションの間に、各サンプルは15℃に維持されている。さらに、各試験の間隔において2個のサンプルを得た。この場合に、1個のサンプルは緩衝液中において1:100に即時に希釈されている。また、第2の2.0mlのアリコートはSDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)カラムの中に即座に通されている。
上記の仮性狂犬病ウイルス(PRV)およびウシ・ウイルス性下痢ウイルス(BVDV)(図5を参照されたい)による最初の調査は、溶媒/洗剤の標準的な濃度ならびにその標準的な溶媒/洗剤の濃度の1:10、1:30および1:50の高さが検出の限界まで上記両方のウイルスを不活性化していること、を示している。さらに、この実験において試験されている対照の内の一つは、SDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)カラムの中に通されているウイルスによりスパイクされたサンプル(溶媒/洗剤により処理されていない)であった。このデータ(図示されていない)は、SDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)がBVDVの滴定量に影響を及ぼさないこと、を示している。
カラムの能力の調査
トリトンX−100(Triton X-100)およびTNBPを除去する上記SDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)の吸着剤の能力を評価するために実験を行なった。これらの結果は、本発明者が溶媒および洗剤の有効な除去のために必要とされる材料のおよその量を決定すること、を可能にしている。まず、50mMのNaCl−グリシンの緩衝液中における、10%のトリトンX−100(Triton X-100)/3.0%のTNBP、の15mlを、22℃において混合しながら、135mlのRhoGAM(登録商標)のバルクの製品(実施例4の方法により得られている)に加えた。この添加の速度は1.5ml/分であった。さらに、1時間にわたる混合の後に、その145mlを、1.0ml/分の流量で、予備調整されている1×10cmのSDR・ハイパー・D(SDR Hyper D)のカラムの中をポンプにより通過させた。次に、アリコート(10ml)をそのカラムから集めて、トリトンX−100(Triton X-100)およびTNBPについてアッセイした。図8において示されているように、トリトンX−100(Triton X-100)の漏出は70mlが上記のカラムを通過した後に観察されている。一方、TNBPについては、全く漏出が見られず、トリトンX−100の濃度が、必要とされる吸着剤の量を計算することにおいて、重要なパラメータになることが示されている。
溶媒/洗剤の処理および吸着剤を用いるその除去によるRhoGAM(登録商標)の製造
完全な製造スケールのおよそ1/8である試験的なロットを製造した。まず、およそ1.3kgのIgGの沈殿物IIのペーストをRhoGAMの製造プロセスにより得た。次に、このペーストを注射用水中に再懸濁する前に2週間にわたり−20℃に維持した後に、ポリソルベート80(polysorbate 80)を含有している高濃度の塩の緩衝液(150mMのNaCl−グリシン)の中に希釈した。その後、バイリゾルブ(Viresolve)による限外濾過、ダイアフィルトレーションによる緩衝液の交換およびバイオマックス−50(Biomax-50)によるバルクの材料の濃縮を溶媒/洗剤の処理の前に行なった。
(1)ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
前記血液製品を、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.006から0.3%よりも低いジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および0.01から1.0%よりも低い非イオン性の洗剤に接触させる処理を含み、前記血液製品タンパク質の収率が少なくとも90%である、方法。
(2)実施態様1に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)がトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)であり、前記非イオン性の洗剤がオキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)である、方法。
(3)実施態様2に記載の方法であって、
前記オキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)がトリトン(Triton)(登録商標)である、方法。
(4)実施態様1に記載の方法であって、
前記血液製品が、0.003から0.3%よりも低いジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)および0.02から1.0%よりも低い非イオン性の洗剤、に接触させられる、方法。
(5)実施態様4に記載の方法であって、
前記血液製品が、0.06%のジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)および0.2%の非イオン性の洗剤、に接触させられる、方法。
前記血液製品が、不安定なタンパク質を含む、血液タンパク質、血漿濃縮物、血液成分、血漿含有製品および血漿フラクション含有製品を含有している、全血、血漿またはこれらのフラクション、濃縮物または誘導体と、免疫グロブリンと、血漿の分別による沈殿物と、血漿の分別による上澄み液と、血清と、低温沈殿物と、低温上澄み液と、細胞溶解産物と、モノクローナルな抗体と、ポリクローナルな抗体と、から成る群から選択される、方法。
(7)実施態様1に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記血液製品のタンパク質から前記溶媒および洗剤を除去する工程を付加的に含む、方法。
(8)実施態様7に記載の方法であって、
前記吸着剤がシリカ・ビーズの吸着材料である、方法。
(9)実施態様6に記載の方法であって、
前記血液製品が免疫グロブリンである、方法。
(10)実施態様1に記載の方法であって、
前記溶媒および洗剤に前記血液を接触させる前に、その血液製品の精製の工程を付加的に含む、方法。
前記精製が、濾過、直接的サイズ排除濾過、タンジェンシャル・サイズ排除濾過、デプス・フィルトレーション、イオン交換クロマトグラフィ、沈殿アフィニティ・クロマトグラフィ、ナノフィルトレーション、タンジェンシャル・フロー・フィルトレーション、アフィニティ・クロマトグラフィ、電気泳動、またはこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、方法。
(12)実施態様11に記載の方法であって、
前記精製がナノフィルトレーションである、方法。
(13)ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの中のウイルスの不活性化の方法であって、
前記免疫グロブリンに関してナノフィルトレーションを行なう処理と、その免疫グロブリンを、0.06%のトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%のトリトン(Triton)(登録商標)に接触させる処理と、その免疫グロブリンからそれらのトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去する処理と、を含み、その免疫グロブリンの収率が少なくとも90%である、方法。
(14)実施態様13に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)が前記免疫グロブリンから除去される、方法。
(15)実施態様14に記載の方法であって、
前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)がシリカ・ビーズの吸着材料を用いて前記免疫グロブリンから除去される、方法。
前記シリカ・ビーズの吸着材料が前記免疫グロブリンから除去される、方法。
(17)ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血液製品に関してサイズ排除ナノフィルトレーションを行なう処理と、
(b)前記工程(a)のナノフィルトレーションの濾過物に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を混合する処理と、
(c)前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を除去する処理と、を含む、方法。
(18)実施態様17に記載の方法であって、
前記血液製品が免疫グロブリンである、方法。
(19)実施態様17に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)がトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)であり、前記非イオン性の洗剤がオキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)である、方法。
(20)実施態様19に記載の方法であって、
前記オキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)がトリトン(Triton)(登録商標)である、方法。
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒が0.006から0.3%よりも少なく存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.01から1.0%よりも少なく存在している、方法。
(22)実施態様21に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)が0.003から0.3%よりも少なく存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.02から1.0%よりも少なく存在している、方法。
(23)実施態様22に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)が0.06%で存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.2%で存在している、方法。
(24)実施態様17に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)が前記免疫グロブリンから除去される、方法。
(25)実施態様24に記載の方法であって、
シリカ・ビーズの吸着材料を用いて、前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)が前記免疫グロブリンから除去される、方法。
前記シリカ・ビーズの吸着材料が前記免疫グロブリンから除去される、方法。
(27)ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記免疫グロブリンを、賦形剤を含有している高いイオン強度の緩衝液に、混合する処理と、
(b)前記工程(a)の製品に関してサイズ排除ナノフィルトレーションを行なう処理と、
(c)前記工程(b)のナノフィルトレーションの濾過物に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.06%におけるトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%におけるトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(d)前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去するために、前記工程(c)の製品にシリカ・ビーズの吸着材料を混合する処理と、
(e)前記製品から前記吸着材料を除去する処理と、を含む、方法。
(28)ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血液製品に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を混合する処理と、
(b)前記血液製品から前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を除去する処理と、を含む、方法。
(29)実施態様28に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤が前記血液製品から除去される、方法。
(30)実施態様29に記載の方法であって、
前記血液製品にシリカ・ビーズの吸着材料を混合することにより、前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)および非イオン性の洗剤が前記血液製品から除去される、方法。
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)がトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)であり、前記非イオン性の洗剤がオキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)である、方法。
(32)実施態様31に記載の方法であって、
前記オキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)がトリトン(Triton)(登録商標)である、方法。
(33)実施態様32に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒が0.006から0.3%よりも少なく存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.01から1.0%よりも少なく存在している、方法。
(34)実施態様33に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)が0.003から0.3%よりも少なく存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.02から1.0%よりも少なく存在している、方法。
(35)実施態様34に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)が0.06%で存在していて、前記非イオン性の洗剤が0.2%で存在している、方法。
前記血液製品が免疫グロブリンである、方法。
(37)実施態様30に記載の方法であって、
前記拡散吸着剤を除去する処理を付加的に含む、方法。
(38)ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記免疫グロブリンに、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.06%におけるトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%におけるトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(b)前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去するために、前記工程(a)の製品にシリカ・ビーズの吸着材料を混合する処理と、
(c)前記製品から前記吸着材料を除去する処理と、を含む、方法。
(39)ウイルスを含んでいる血漿の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血漿に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.2%から1.0%よりも低いトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%から1.0%よりも低いトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(b)前記工程(a)の製品に関して血漿の分別を行なう処理と、を含む、方法。
(40)実施態様13に記載の方法により作成した実質的にウイルスを含まない免疫グロブリン。
(42)実施態様38に記載の方法により作成した実質的にウイルスを含まない免疫グロブリン。
(43)実施態様39に記載の方法により作成した実質的にウイルスを含まない免疫グロブリン。
Claims (21)
- ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
前記血液製品を、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.006から0.3%よりも低いジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および0.01から1.0%よりも低い非イオン性の洗剤に接触させる処理を含み、前記血液製品タンパク質の収率が少なくとも90%である、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)がトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)であり、前記非イオン性の洗剤がオキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)である、方法。 - 請求項2に記載の方法であって、
前記オキシエチル化アルキルフェノール(oxyethylated alkylphenol)がトリトン(Triton)(登録商標)である、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記血液製品が、0.003から0.3%よりも低いジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)および0.02から1.0%よりも低い非イオン性の洗剤、に接触させられる、方法。 - 請求項4に記載の方法であって、
前記血液製品が、0.06%のジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)および0.2%の非イオン性の洗剤、に接触させられる、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記血液製品が、不安定なタンパク質を含む、血液タンパク質、血漿濃縮物、血液成分、血漿含有製品および血漿フラクション含有製品を含有している、全血、血漿またはこれらのフラクション、濃縮物または誘導体と、免疫グロブリンと、血漿の分別による沈殿物と、血漿の分別による上澄み液と、血清と、低温沈殿物と、低温上澄み液と、細胞溶解産物と、モノクローナルな抗体と、ポリクローナルな抗体と、から成る群から選択される、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記血液製品のタンパク質から前記溶媒および洗剤を除去する工程を付加的に含む、方法。 - 請求項7に記載の方法であって、
前記吸着剤がシリカ・ビーズの吸着材料である、方法。 - 請求項6に記載の方法であって、
前記血液製品が免疫グロブリンである、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
前記溶媒および洗剤に前記血液を接触させる前に、その血液製品の精製の工程を付加的に含む、方法。 - 請求項10に記載の方法であって、
前記精製が、濾過、直接的サイズ排除濾過、タンジェンシャル・サイズ排除濾過、デプス・フィルトレーション、イオン交換クロマトグラフィ、沈殿アフィニティ・クロマトグラフィ、ナノフィルトレーション、タンジェンシャル・フロー・フィルトレーション、アフィニティ・クロマトグラフィ、電気泳動、またはこれらの組み合わせ、から成る群から選択される、方法。 - 請求項11に記載の方法であって、
前記精製がナノフィルトレーションである、方法。 - ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの中のウイルスの不活性化の方法であって、
前記免疫グロブリンに関してナノフィルトレーションを行なう処理と、その免疫グロブリンを、0.06%のトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%のトリトン(Triton)(登録商標)に接触させる処理と、その免疫グロブリンからそれらのトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去する処理と、を含み、その免疫グロブリンの収率が少なくとも90%である、方法。 - 請求項13に記載の方法であって、
C−18のカラムの中における通過と、膜を通るダイアフィルトレーションと、クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、アフィニティ・クロマトグラフィの支持体の上への吸着と、限外濾過と、濾過および吸着と、吸着剤の使用と、から選択される手段により、前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)が前記免疫グロブリンから除去される、方法。 - 請求項14に記載の方法であって、
前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)がシリカ・ビーズの吸着材料を用いて前記免疫グロブリンから除去される、方法。 - 請求項15に記載の方法であって、
前記シリカ・ビーズの吸着材料が前記免疫グロブリンから除去される、方法。 - ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血液製品に関してサイズ排除ナノフィルトレーションを行なう処理と、
(b)前記工程(a)のナノフィルトレーションの濾過物に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を混合する処理と、
(c)前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を除去する処理と、を含む、方法。 - ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記免疫グロブリンを、賦形剤を含有している高いイオン強度の緩衝液に、混合する処理と、
(b)前記工程(a)の製品に関してサイズ排除ナノフィルトレーションを行なう処理と、
(c)前記工程(b)のナノフィルトレーションの濾過物に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.06%におけるトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%におけるトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(d)前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去するために、前記工程(c)の製品にシリカ・ビーズの吸着材料を混合する処理と、
(e)前記製品から前記吸着材料を除去する処理と、を含む、方法。 - ウイルスを含んでいる血液製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血液製品に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を混合する処理と、
(b)前記血液製品から前記ジ−(di-)またはトリ−アルキル・ホスフェート(tri-alkyl phosphate)の溶媒および非イオン性の洗剤を除去する処理と、を含む、方法。 - ウイルスを含んでいる免疫グロブリンの製品の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記免疫グロブリンに、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.06%におけるトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%におけるトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(b)前記トリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)およびトリトン(Triton)(登録商標)を除去するために、前記工程(a)の製品にシリカ・ビーズの吸着材料を混合する処理と、
(c)前記製品から前記吸着材料を除去する処理と、を含む、方法。 - ウイルスを含んでいる血漿の中のウイルスの不活性化の方法であって、
(a)前記血漿に、前記ウイルスを不活性化するために十分な時間にわたり、0.2%から1.0%よりも低いトリ−n−ブチル・ホスフェート(tri-n-butyl phosphate)および0.2%から1.0%よりも低いトリトン(Triton)(登録商標)を混合する処理と、
(b)前記工程(a)の製品に関して血漿の分別を行なう処理と、を含む、方法。
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