JP7218344B2 - 液体をインキュベートおよびウイルスを不活化するための方法 - Google Patents
液体をインキュベートおよびウイルスを不活化するための方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、液体をインキュベートするための方法、生物医薬品を調製するための方法、および生物医薬品の調製のためのデバイスに関する。
多くの連続的に稼働するプロセスでは、液体が混合され、次いで、管またはカラムなどの処理装置に液体を通過させることによって液体がインキュベートされる。しかしながら、プロセス中で使用される構造を通過すると、構造の表面により近い液体の部分は、構造の表面からより遠い液体の部分より低い速度で流れる傾向がある。例えば、液体混合物が中空の管を通じて流れる場合、管の中央にある液体の部分は、周辺にある液体の部分より高い速度で流れる傾向がある。その結果、液体の全ての部分が同時に構造に入る場合でさえ、液体の異なる部分は異なる滞留時間を有する。換言すれば、液体の異なる部分は、滞留時間の分布を示す。液体の異なる部分間に通過時間の大きな差が存在する場合には、滞留時間分布は広い;液体の異なる部分間に通過時間の小さな差が存在する場合には、滞留時間分布は狭い。
本発明は、上記の要望を満たし、以下に記載された実施形態を提供することによって、当技術分野における上記課題を解決する。
項目1。少なくとも2つの液体の混合物をインキュベートするための方法であって、
i)混合物を得るために、前記少なくとも2つの液体を混合すること;および
ii)複数の相互接続されたチャンネルを有する構造に前記混合物を通過させ、これにより前記混合物をインキュベートすること
を含む、方法。
項目2。前記方法が連続流法である、項目1に記載の方法。
項目3。前記混合および通過が連続的に実施される、項目1または2に記載の方法。
項目4。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、非多孔質ビーズの充填床である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
項目5。前記非多孔質ビーズが不活性な非多孔質ビーズである、項目4に記載の方法。
項目6。前記非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはPMMAビーズなどのプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、項目4または項目5に記載の方法。
項目7。前記非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲、好ましくは0.05~0.6mmの範囲、より好ましくは0.05~0.5mm、および最も好ましくは0.05~0.3mmの範囲にある、項目4~6のいずれか一項に記載の方法。
項目8。前記非多孔質ビーズの95%が、50%を超えて、好ましくは35%以下、最も好ましくは20%以下で前記平均粒子径から逸脱しない、項目4~7のいずれか一項に記載の方法。
項目9。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、少なくとも5cm、または少なくとも10cm、または少なくとも20cm、または少なくとも30cm、または少なくとも50cm、または少なくとも70cm、または少なくとも100cmの長さを有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
項目10。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、少なくとも20cmの長さを有する、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
項目11。前記非多孔質ビーズの充填床が、前記非多孔質ビーズを振動処理に供することを含む方法によって取得可能である、項目4~10のいずれか一項に記載の方法。
項目12。前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、項目4~11のいずれか一項に記載の方法。
項目13。前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.37~0.42の範囲にある、項目4~12のいずれか一項に記載の方法。
項目14。前記非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、項目4~13のいずれか一項に記載の方法。
項目15。前記カラムが、5mmを超える直径、好ましくは少なくとも10mmの直径を有する、項目14に記載の方法。
項目16。前記非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mL、好ましくは少なくとも40mL、さらに好ましくは少なくとも150mL、さらにより好ましくは少なくとも470mL、およびさらにより好ましくは少なくとも700mLである、項目4~15のいずれか一項に記載の方法。
項目17。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、モノリスまたは3D印刷された形状などのプレキャストされた構造である、項目1、9および10のいずれか一項に記載の方法。
項目18。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造がモノリスであり、および前記モノリスに関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.5~0.75の範囲にある、項目17に記載の方法。
項目19。前記方法がウイルス不活化のためであり、前記少なくとも2つの液体の第一がウイルスを潜在的に含有する液体であり、および前記少なくとも2つの液体の第二の液体がウイルス不活化剤を含む、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
項目20。前記第一の液体が生物医薬品を含む、項目19に記載の方法。
項目21。前記方法が、エンベロープウイルスのウイルス不活化のためである、項目19または20に記載の方法。
項目22。前記ウイルスが、レトロウイルスおよび/またはフラビウイルス科のウイルスである、項目19~21のいずれか一項に記載の方法。
項目23。前記ウイルスが、レトロウイルス、好ましくはX-MuLVである、項目22に記載の方法。
項目24。前記ウイルスが、フラビウイルス科のウイルス、好ましくはBVDVである、項目22に記載の方法。
項目25。前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、項目19~24のいずれか一項に記載の方法。
項目26。前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、項目19~25のいずれか一項に記載の方法。
項目27。前記方法が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)、少なくとも2LRV、少なくとも4LRVまたは少なくとも6LRVを達成する、項目19~26のいずれか一項に記載の方法。
項目28。前記少なくとも1つのウイルスが、項目22~24のいずれか一項に記載のウイルスである、項目27に記載の方法。
項目29。前記構造を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または300cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または200cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または100cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または50cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または20cm/時間に等しいもしくはそれより低い、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
項目30。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を通過するときの前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいまたはそれより高い、好ましくは300に等しいまたはそれより高い、より好ましくは400に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは500に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは600に等しいまたはそれより高い、最も好ましくは800に等しいまたはそれより高い、項目1~29のいずれか一項に記載の方法。
項目31。生物医薬品を調製するための方法であって、項目20~31のいずれか一項に記載の方法を実施することおよび前記生物医薬品を回収することを含む方法。
項目32。生物医薬品の調製のためのデバイスであって、非多孔質ビーズの充填床を備えるデバイス。
項目33。前記非多孔質ビーズが不活性な非多孔質ビーズである、項目32に記載のデバイス。
項目34。前記非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはPMMAビーズなどのプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、項目32または項目33に記載のデバイス。
項目35。前記非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲、好ましくは0.05~0.6mmの範囲、より好ましくは0.05~0.5mmの範囲、最も好ましくは0.05~0.3mmの範囲にある、項目32~34のいずれか一項に記載のデバイス。
項目36。前記非多孔質ビーズが、50%を超えて、好ましくは35%以下、最も好ましくは20%以下で前記平均粒子径から逸脱しない、項目32~35のいずれか一項に記載のデバイス。
項目37。前記非多孔質ビーズの充填床が、少なくとも5cm、または少なくとも10cm、または少なくとも20cm、または少なくとも30cm、または少なくとも50cm、または少なくとも70cm、または少なくとも100cmの長さを有する、項目32~36のいずれか一項に記載のデバイス。
項目38。前記非多孔質ビーズの充填床が少なくとも20cmの長さを有する、項目32~37のいずれか一項に記載のデバイス。
項目39。前記非多孔質ビーズの充填床が、前記非多孔質ビーズを振動処理に供することを含む方法によって取得可能である、項目32~38のいずれか一項に記載のデバイス。
項目40。前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、項目32~39のいずれか一項に記載のデバイス。
項目41。前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.37~0.42の範囲にある、項目32~39のいずれか一項に記載のデバイス。
項目42。前記非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、項目32~41のいずれか一項に記載のデバイス。
項目43。前記カラムが、5mmを超える直径、好ましくは少なくとも10mmの直径を有する、項目42に記載のデバイス。
項目44。前記非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mL、好ましくは少なくとも40mL、より好ましくは少なくとも150mL、さらにより好ましくは少なくとも470mL、およびさらにより好ましくは少なくとも700mLである、項目32~43のいずれか一項に記載のデバイス。
項目45。前記デバイスが、前記非多孔質ビーズの充填床に接続されている1つまたは複数のミキサーをさらに備える、項目32~44のいずれか一項に記載のデバイス。
項目46。前記ミキサーがT字型接合部ミキサーなどの静的ミキサーであるか、または前記ミキサーが動的撹拌機などの動的ミキサーである、項目45に記載のデバイス。
項目47。前記デバイスがフィルターをさらに備え、および前記フィルターが、好ましくは、前記非多孔質ビーズの充填床と項目45または46に記載の静的ミキサーとの間に配置されている、項目32~46のいずれか一項に記載のデバイス。
項目48。前記フィルターが0.2μmの孔径を有する、項目47に記載のデバイス。
項目49。前記デバイスが連続流反応器である、項目32~48のいずれか一項に記載のデバイス。
項目50。連続流ウイルス不活化プロセスの改変のための方法であって、前記改変が、連続流ウイルス不活化のための複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を使用すること、および少なくとも2つの液体の混合物を前記構造に通過させ、これによりウイルス不活化のために前記混合物をインキュベートすることを含む、方法。
項目51。前記連続流ウイルス不活化プロセスが生物医薬品の調製のためのプロセスである、項目50に記載の方法。
項目52。前記ウイルス不活化プロセスがウイルス不活化のためのウイルス不活化剤を使用し、前記少なくとも2つの液体の第一がウイルスを潜在的に含有する液体であり、および前記少なくとも2つの液体の第二の液体がウイルス不活化剤を含む、項目50~51のいずれか一項に記載の方法。
項目53。前記ウイルス不活化プロセスがエンベロープウイルスのウイルス不活化のためである、項目50~52のいずれか一項に記載の方法。
項目54。前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、項目52または53に記載の方法。
項目55。前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、項目54に記載の方法。
項目56。前記改変が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)、少なくとも2LRV、少なくとも4LRVまたは少なくとも6LRVを達成するためにウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~55のいずれか一項に記載の方法。
項目57。前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を通過する前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいまたはそれより高い、好ましくは300に等しいまたはそれより高い、より好ましくは400に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは500に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは600に等しいまたはそれより高い、最も好ましくは800に等しいまたはそれより高いように、前記改変がウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~56のいずれか一項に記載の方法。
項目58。前記構造を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または300cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または200cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または100cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または50cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または20cm/時間に等しいもしくはそれより低いように、前記改変がウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~57のいずれか一項に記載の方法。
項目59。前記改変が、項目4~18のいずれか一項に定義された、複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を使用することを含む、項目50~58のいずれか一項に記載の方法。
項目60。前記改変が、前記Log10減少値(LRV)を達成するために前記構造中での前記混合物の通過時間を調整することを含み、および前記通過時間が、前記混合物の空塔線速度および/または前記構造の空隙体積を調整することによって調整される、項目56~59のいずれか一項に記載の方法。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
少なくとも2つの液体の混合物をインキュベートするための方法であって、
i)混合物を得るために、前記少なくとも2つの液体を混合すること;および
ii)複数の相互接続されたチャンネルを有する構造に前記混合物を通過させ、これにより前記混合物をインキュベートすること
を含む、方法。
(項目2)
前記方法が連続流法である、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記混合および通過が連続的に実施される、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、非多孔質ビーズの充填床である、先行する項目のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記非多孔質ビーズが不活性な非多孔質ビーズである、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはPMMAビーズなどのプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、項目4または項目5に記載の方法。
(項目7)
前記非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲、好ましくは0.05~0.6mmの範囲、より好ましくは0.05~0.5mm、および最も好ましくは0.05~0.3mmの範囲にある、項目4~6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記非多孔質ビーズの95%が、50%を超えて、好ましくは35%以下、最も好ましくは20%以下で前記平均粒子径から逸脱しない、項目4~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、少なくとも5cm、または少なくとも10cm、または少なくとも20cm、または少なくとも30cm、または少なくとも50cm、または少なくとも70cm、または少なくとも100cmの長さを有する、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、少なくとも20cmの長さを有する、項目1~9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記非多孔質ビーズの充填床が、前記非多孔質ビーズを振動処理に供することを含む方法によって取得可能である、項目4~10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、項目4~11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.37~0.42の範囲にある、項目4~12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
前記非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、項目4~13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記カラムが、5mmを超える直径、好ましくは少なくとも10mmの直径を有する、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mL、好ましくは少なくとも40mL、さらに好ましくは少なくとも150mL、さらにより好ましくは少なくとも470mL、およびさらにより好ましくは少なくとも700mLである、項目4~15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造が、モノリスまたは3D印刷された形状などのプレキャストされた構造である、項目1、9および10のいずれか一項に記載の方法。
(項目18)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造がモノリスであり、および前記モノリスに関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.5~0.75の範囲にある、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記方法がウイルス不活化のためであり、前記少なくとも2つの液体の第一がウイルスを潜在的に含有する液体であり、および前記少なくとも2つの液体の第二の液体がウイルス不活化剤を含む、項目1~18のいずれか一項に記載の方法。
(項目20)
前記第一の液体が生物医薬品を含む、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記方法が、エンベロープウイルスのウイルス不活化のためである、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
前記ウイルスが、レトロウイルスおよび/またはフラビウイルス科のウイルスである、項目19~21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記ウイルスが、レトロウイルス、好ましくはX-MuLVである、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記ウイルスが、フラビウイルス科のウイルス、好ましくはBVDVである、項目22に記載の方法。
(項目25)
前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、項目19~24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、項目19~25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記方法が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)、少なくとも2LRV、少なくとも4LRVまたは少なくとも6LRVを達成する、項目19~26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記少なくとも1つのウイルスが、項目22~24のいずれか一項に記載のウイルスである、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記構造を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または300cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または200cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または100cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または50cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または20cm/時間に等しいもしくはそれより低い、項目1~28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を通過するときの前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいまたはそれより高い、好ましくは300に等しいまたはそれより高い、より好ましくは400に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは500に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは600に等しいまたはそれより高い、最も好ましくは800に等しいまたはそれより高い、項目1~29のいずれか一項に記載の方法。
(項目31)
生物医薬品を調製するための方法であって、項目20~31のいずれか一項に記載の方法を実施することおよび前記生物医薬品を回収することを含む方法。
(項目32)
生物医薬品の調製のためのデバイスであって、非多孔質ビーズの充填床を備えるデバイス。
(項目33)
前記非多孔質ビーズが不活性な非多孔質ビーズである、項目32に記載のデバイス。
(項目34)
前記非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはPMMAビーズなどのプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、項目32または項目33に記載のデバイス。
(項目35)
前記非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲、好ましくは0.05~0.6mmの範囲、より好ましくは0.05~0.5mmの範囲、最も好ましくは0.05~0.3mmの範囲にある、項目32~34のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目36)
前記非多孔質ビーズが、50%を超えて、好ましくは35%以下、最も好ましくは20%以下で前記平均粒子径から逸脱しない、項目32~35のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目37)
前記非多孔質ビーズの充填床が、少なくとも5cm、または少なくとも10cm、または少なくとも20cm、または少なくとも30cm、または少なくとも50cm、または少なくとも70cm、または少なくとも100cmの長さを有する、項目32~36のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目38)
前記非多孔質ビーズの充填床が少なくとも20cmの長さを有する、項目32~37のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目39)
前記非多孔質ビーズの充填床が、前記非多孔質ビーズを振動処理に供することを含む方法によって取得可能である、項目32~38のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目40)
前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、項目32~39のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目41)
前記非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.37~0.42の範囲にある、項目32~39のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目42)
前記非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、項目32~41のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目43)
前記カラムが、5mmを超える直径、好ましくは少なくとも10mmの直径を有する、項目42に記載のデバイス。
(項目44)
前記非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mL、好ましくは少なくとも40mL、より好ましくは少なくとも150mL、さらにより好ましくは少なくとも470mL、およびさらにより好ましくは少なくとも700mLである、項目32~43のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目45)
前記デバイスが、前記非多孔質ビーズの充填床に接続されている1つまたは複数のミキサーをさらに備える、項目32~44のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目46)
前記ミキサーがT字型接合部ミキサーなどの静的ミキサーであるか、または前記ミキサ
ーが動的撹拌機などの動的ミキサーである、項目45に記載のデバイス。
(項目47)
前記デバイスがフィルターをさらに備え、および前記フィルターが、好ましくは、前記非多孔質ビーズの充填床と項目45または46に記載の静的ミキサーとの間に配置されている、項目32~46のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目48)
前記フィルターが0.2μmの孔径を有する、項目47に記載のデバイス。
(項目49)
前記デバイスが連続流反応器である、項目32~48のいずれか一項に記載のデバイス。
(項目50)
連続流ウイルス不活化プロセスの改変のための方法であって、前記改変が、連続流ウイルス不活化のための複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を使用すること、および少なくとも2つの液体の混合物を前記構造に通過させ、これによりウイルス不活化のために前記混合物をインキュベートすることを含む、方法。
(項目51)
前記連続流ウイルス不活化プロセスが生物医薬品の調製のためのプロセスである、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記ウイルス不活化プロセスがウイルス不活化のためのウイルス不活化剤を使用し、前記少なくとも2つの液体の第一がウイルスを潜在的に含有する液体であり、および前記少なくとも2つの液体の第二の液体がウイルス不活化剤を含む、項目50~51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
前記ウイルス不活化プロセスがエンベロープウイルスのウイルス不活化のためである、項目50~52のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、項目52または53に記載の方法。
(項目55)
前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、項目54に記載の方法。
(項目56)
前記改変が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)、少なくとも2LRV、少なくとも4LRVまたは少なくとも6LRVを達成するためにウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
前記複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を通過する前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいまたはそれより高い、好ましくは300に等しいまたはそれより高い、より好ましくは400に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは500に等しいまたはそれより高い、さらにより好ましくは600に等しいまたはそれより高い、最も好ましくは800に等しいまたはそれより高いように、前記改変がウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~56のいずれか一項に記載の方法。
(項目58)
前記構造を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または300cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または200cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または100cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または50cm/時間に等しいもしくはそれより低い、または20cm/時間に等しいもしくはそれより低いように、前記改変がウイルス不活化プロセスを改変することを含む、項目50~57のいずれか一項に記載の方法。
(項目59)
前記改変が、項目4~18のいずれか一項に定義された、複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を使用することを含む、項目50~58のいずれか一項に記載の方法。
(項目60)
前記改変が、前記Log10減少値(LRV)を達成するために前記構造中での前記混合物の通過時間を調整することを含み、および前記通過時間が、前記混合物の空塔線速度および/または前記構造の空隙体積を調整することによって調整される、項目56~59のいずれか一項に記載の方法。
定義
以下で別段の定義が与えられていなければ、本発明において使用される用語は、当業者に知られたその通常の意味に従って理解されなければならない。
線速度=(体積流量)/(断面積)
a)空塔線速度(好ましくは、[cm/時間]で示される):空塔線速度は、構造(例えば、非多孔質ビーズの充填床)が空である、例えば、ビーズが充填されていないと仮定したときに、流体が移動する線速度である。例示的な構造(相互接続されたチャンネルが充填された(B)または空の(A)円筒の形態で例示されている)が図23に示されている。
b)間隙線速度(好ましくは、[cm/時間]で示される):間隙速度は、複数の相互接続されたチャンネルを有する構造を通じた(例えば、非多孔質ビーズの充填床を通じた)実際の流体速度である。流体は(例えば、ビーズ周囲の)相互接続されたチャンネルを通じてのみ流れることができるので、間隙速度は、常に空塔速度より大きい。
非多孔質ビーズが充填されたカラム中での累積的滞留時間分布は、いわゆるブレークスルー実験によって取得することができる。本発明の実施例に関しては、ブレークスルー実験は、以下の3つの工程で行われた。
1.平衡化緩衝液でカラムを洗い流す
本発明の実験では、平衡化のために水を使用した。
2.被験物質であるアセトンを含有する緩衝液で追加カラム管類を洗い流す(バイパス上にカラムバルブを有する)
別段の記載がなければ、本発明の実施例では、2%アセトンを使用した。2%アセトンは、本発明による溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物を含む混合物のための適切なモデル系であることが示された(実施例2参照)。溶媒/界面活性剤混合物を含む混合物に代えてアセトン系を使用することによって、より便利な研究室での作業が可能になった。記載されている場合には、より高い感受性のために、10%アセトンを用いて追加実験を行った。
3.カラムバルブを選択されたカラムに切り替えることによるブレークスルー測定の開始
UV検出器を用いて、非多孔質ビーズが充填されたカラムの下流で、UV応答を検出した。標準化されたUV応答が累積的滞留時間分布を表す(図1A)。
溶媒/界面活性剤混合物を用いて作業することは危険なことがあり、これは研究室での作業を不便にする。このため、より便利な研究室での作業を可能とするために、アセトン溶液が、本発明による溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物を含む混合物に対する適切なモデル系であるかどうかを検査した。
滞留時間分布に対する、非多孔質ビーズを充填されたカラムの様々なパラメータの影響を調べるために、カラム高、カラム直径、線速度、ビーズ直径およびビーズ直径範囲に関して、図2に要約されたデータを分析した。一般的に、本発明に関連して、「高さ」および「長さ」は互換的に使用され、これらは、常に、構造物の高さ、例えば、充填床の高さを意味する。
本発明による連続的ウイルス不活化の方法に適したカラム(”MP_7_PMMA_HS_16/13.2_0.2-0.4mm;材料:PMMAプラスチック;直径:16mm;高さ:13.2cm;ビーズサイズ:0.3μm±0.1μm)を充填した。異なる通過時間(flow through times)は、異なる流量をもたらすはずであり、このため、異なるRTDをもたらすはずである。このため、1分から30分までの素通り(flow though)時間の範囲全体にわたり、EV1%/EV50%(θ1%)を用いてRTDを評価した。0.4±0.05の空隙率を仮定すると、空塔線流速は5cm/時間~180cm/時間の範囲内にあるであろう。このような範囲では、より高い速度に向かうと、RTDはより広くなる、すなわち、θ1%はより低くなる(図6)。検査された線速度の範囲、θ1%の観点でのカラム性能は4%低下する。とりわけ、本実験で使用されたカラムは、生物医薬製造プロセスで使用されることが予想されるものと比べて短い。より長いカラムはより狭いRTDを与えるので(上記参照)、生物医薬製造プロセスでは、さらにより狭いRTDが予想される。
例えば、生物医薬製造プロセス中への統合のためにカラムの規模を拡大する場合には、RTDに対するカラムパラメータおよび線流速の影響を正確に予測できることが重要である。5つの入力パラメータの全て(カラム長、カラム体積、線流速、平均ビーズ直径およびビーズ直径範囲)に関して、および線速度を除く同じ入力パラメータに関して、RTD PLS予測を行った。それぞれ、図5および図6で明らかなように、RTDを評価するために、EV1%対EV50%(θ1%)を使用したか、またはボーデンシュタイン数を使用したかどうかに関わらず、PLS予測モデルを用いてRTDに対する入力パラメータの影響を予測することは、観察された実験データと良好に相関した。ただし、θ1%は、ボーデンシュタイン数より、より線形的に入力パラメータと相関した。
RTDに対するカラム充填の影響を評価するために、同一の直径(1cm)および類似の長さ(28.5cm~30.5cm)のカラムに、セラミックビーズを手で充填した。そのうち1つ(JS_07)は、故意に、不適切に充填した、すなわち、充填後にたくさんの気泡を含有していた。低い空塔線速度においては、不適切に充填されたカラムは、より大きなビーズサイズを有する適切に充填されたカラムと同じように機能した(図7)。しかしながら、より高い空塔線速度においては、不適切に充填されたカラムは、ずっと劣って機能した、すなわち、θ1%がずっと小さく、広いRTDを示した。これらの結果は、カラム充填の品質がRTDに影響を与えることを示している。とりわけ、高品質のカラム充填は、例えば、注文製の振動ステーションを用いて行うことができる。
2%アセトンを用いると、ブレークスルー実験における検出の限界(LOD)は、溶出体積の1%(EV1%)の範囲にある。しかしながら、本発明による連続的ウイルス不活化のための方法は、好ましくは、少なくとも4のLog10減少値(LRV)を達成する。4のLRVは、100%の感染性ウイルス粒子から0.01%の感染性ウイルス粒子へと減少することに等しいであろう。これに関して、EV1%の検出の限界は相対的に大きい。
既知の方法においては、狭いRTDを達成するために、コイルドフローインバータ(CFI;coiled flow inverters)が使用されてきた。しかしながら、非多孔質ビーズの充填床については、より長い床を用いるとRTDはより狭くなり、床は流量の変化にあまり敏感でなくなるので、本発明による非多孔質ビーズの充填床の拡張性は、CFIの拡張性よりずっと優れている。これに対して、CFIは、2~3mmの管径とともに機能することが証明されているのみであり、非理想的な流体力学の故に、規模拡大能には疑問がある。さらに、CFIは、各所与の設計に対して単一の流量に限定される。
次に、本発明者らは、滞留時間分布に対するカラムのサイズの影響を調べ、逆流インバータ(CFI;converted flow inverter)カラムと本発明のカラムの比較も行った。結果は、図21に示されている。図21Aでは、それぞれの丸が実験を表している。丸の大きさは、ボーデンシュタイン数に比例する。このため、丸が大きいほどボーデンシュタイン数が大きいことを意味し、これは、系が理想的な栓流により近づくことを意味する。x軸上には、平均滞留時間(または通過時間)が示されており、y軸上には、流量が示されている。白丸は、本発明による充填されたカラムを用いた実験を表し、黒丸は、比較用のコイルドフローインバータ(CFI)から得られるデータを表す。破線は、異なる流量で単一の反応器(または同一の空隙体積を有する複数の反応器)を使用したときに得られるであろう軌跡を表す。極めて異なる流量でまたは異なる規模で行われた2つの方法間でボーデンシュタイン数を比較することは不適切であり得るので、このプロットの目的は、使用された流量および反応器のサイズに関して比較を広い視野で把握することである。
生物医薬品の調製のためのデバイスの例示的な実施形態が図14に示されている。プロセス流体は、個別の溶媒/界面活性剤化学物質の原溶液と混合される。所望の最終濃度を達成するために全ての成分の正しい流量を確保するため、秤がフィードバック制御を与える。ライン内のミキサーが溶液を均質化する。微粒子を除去するためのアブソリュートフィルター(例えば、0.2μmフィルター)を通過した後、均質な溶液は不活化カラムに入る。
Klutzら(参考文献3)によって、連続的設定に対して、ウイルスの不活化を求めるための2つのアプローチが提案された。第一のアプローチは、ピーク開始検出に基づいており(検出の限界はブレークスルーの0.5%に設定される)、ここで、ピーク開始溶出時間は、対応するバッチ反応器中でのウイルスの不活化時間と同じであるべきである。プロセス流体の99.5%は、バッチプロセスにおけるより長いインキュベーション時間を有すると思われ、このため、連続的設定の対数減少値(LRV)は、バッチ操作より高いと予想される。
1)10%アセトンとUV検出器の使用によって、0.03%未満のLODが達成可能であることが、上で示された。このため、本実施例では、本発明者らは、φinit=0.03%、所要LRV4対数および1時間のバッチインキュベーション時間(t0)を使用した。必要とされるLOD時間は、図16中のプロットから推定することができる。正確な値は、最後の方程式を数的に解くことによって得ることができる。プロットから推定された値は1.05である。tinit=1.05;t0=1.05*60=63分。
2)本発明者らは、0.03%未満のLODについては、0.8を上回るLOD時間と平均滞留時間との比が達成可能である(EV0.03%)/(EV50%)=0.8)ことも上で示した。このため、平均滞留時間(t平均)は次のとおりである:t平均=tLOD/0.8=79分
3)典型的な空隙率は、約0.4である。空隙率は、粒度分布に依存する。本実施例に関しては、本発明者らは、空隙率=0.4、所望される方法φ処理量=1L/時間を採用することができる。この場合には、総カラム体積(CV)は、
本発明による例示的なウイルス不活化は、以下のように実施することができる。以下の実施例では、全体の設定および全ての溶液は室温である。全体の不活化プロセスは連続的に稼働される。
以下では、連続的ウイルス不活化(CVI)に対する実験的実施例が記載されており、溶媒/界面活性剤(S/D)プロセスが使用され、連続的ウイルス不活化を産業標準のS/Dバッチインキュベーションに対して比較した。
以下では、連続的ウイルス不活化(CVI)に対する実験的実施例が記載されており、溶媒/界面活性剤(S/D)プロセスが使用され、連続的ウイルス不活化を産業標準のS/Dバッチインキュベーションに対して比較した。
(1) WO 2015 158776 A1
(2) Klutz S, Kurt SK, Lobedann M, Kockmann N. Narrow residence time distribution in tubular reactor concept for Reynolds number range of 10-100. Chem Eng Res Des 2015; 95:22-33.
(3) Klutz S, Lobedann M, Bramsiepe C, Schembecker G. Continuous viral inactivation at low pH value in antibody manufacturing. Chemical Engineering and Processing: Process Intensification 2016; 102:88-101.
(4) WO 2015135844 A1
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(8) Levenspiel, Chemical Reaction Engineering, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999
Claims (35)
- 少なくとも2つの液体の混合物をインキュベートするための方法であって、
i)混合物を得るために、前記少なくとも2つの液体を混合すること;および
ii)ウイルス不活化のために、不活性な非多孔質ビーズの充填床に前記混合物を通過させ、これにより前記混合物をインキュベートすること
を含み、前記方法がウイルス不活化のためであり、前記少なくとも2つの液体の第一が、ウイルスを潜在的に含有する液体であり、前記少なくとも2つの液体の第二の液体が、ウイルス不活化剤を含む、方法。 - 前記方法が連続流法であり、
前記混合および通過が連続的に実施され、ならびに
前記不活性な非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、請求項1に記載の方法。 - 前記プラスチックビーズがPMMAビーズである、請求項2に記載の方法。
- 前記不活性な非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲にある、ならびに/あるいは
前記不活性な非多孔質ビーズの95%が、50%を超えて前記平均粒子径から逸脱しない、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、少なくとも5cmの長さを有する、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記方法が、以下:
(A)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、前記不活性な非多孔質ビーズを振動処理に供することを含む方法によって取得可能である、
(B)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、
(C)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、ならびに/あるいは
(D)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mLである、
のうちの少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。 - 前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有され、前記カラムが5mmを超える直径を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記第一の液体が生物医薬品を含み、
前記方法が、エンベロープウイルスのウイルス不活化のためであり、
前記ウイルスが、レトロウイルスおよび/またはフラビウイルス科のウイルスである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。 - 前記ウイルスがX-MuLVである、請求項8に記載の方法。
- 前記ウイルスがBVDVである、請求項8に記載の方法。
- 前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、
前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、ならびに
前記方法が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)を達成する、請求項8~10のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのウイルスが、レトロウイルスおよび/またはフラビウイルス科のウイルスである、請求項11に記載の方法。
- 前記レトロウイルスがX-MuLVである、請求項12に記載の方法。
- 前記フラビウイルス科のウイルスがBVDVである、請求項12に記載の方法。
- 前記不活性な非多孔質ビーズの充填床を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低い、
前記不活性な非多孔質ビーズの充填床を通過するときの前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいもしくはそれより高い、
請求項1~14のいずれか一項に記載の方法。 - 生物医薬品を調製するための方法であって、請求項8~15のいずれか一項に記載の方法を実施することおよび前記生物医薬品を回収することを含み、前記第一の液体が生物医薬品を含む方法。
- 連続的ウイルス不活化のためのデバイスの使用であって、前記デバイスは、生物医薬品の調製のための、連続的ウイルス不活化に適した連続流反応器であるデバイスであり、前記デバイスは、不活性な非多孔質ビーズの充填床を備える、使用。
- 前記デバイスは、以下:
(a)前記不活性な非多孔質ビーズが、ガラスビーズまたはセラミックビーズまたはプラスチックビーズまたは鋼ビーズである、
(b)前記不活性な非多孔質ビーズの平均粒子径が、0.05~1mmの範囲にある、
(c)前記不活性な非多孔質ビーズが、50%を超えて前記平均粒子径から逸脱しない、
(d)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、少なくとも5cmの長さを有する、
(e)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、振動処理によって充填される、
(f)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床に関して、総体積に対する空隙の体積の割合が0.2~0.45の範囲にある、
(g)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、
(h)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床の空隙体積が、少なくとも10mLである、
(i)前記デバイスが、前記不活性な非多孔質ビーズの充填床に接続されている1つまたは複数のミキサーをさらに備える、ならびに
(j)前記デバイスがフィルターをさらに備える、
のうちの少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項17に記載の使用。 - 前記プラスチックビーズがPMMAビーズである、請求項18に記載の使用。
- 前記不活性な非多孔質ビーズの充填床が、カラムおよび/または反応器中に含有される、請求項18に記載の使用。
- 前記カラムが5mmを超える直径を有する、請求項20に記載の使用。
- 前記デバイスが、前記不活性な非多孔質ビーズの充填床に接続されている1つまたは複数のミキサーをさらに備える、請求項18に記載の使用。
- 前記ミキサーが静的ミキサーである、請求項22に記載の使用。
- 前記静的ミキサーがT字型接合部ミキサーである、請求項23に記載の使用。
- 前記ミキサーが動的ミキサーである、請求項22に記載の使用。
- 前記動的ミキサーが動的撹拌機である、請求項25に記載の使用。
- 前記デバイスがフィルターをさらに備え、前記フィルターが、前記不活性な非多孔質ビーズの充填床と静的ミキサーとの間に配置されている、請求項18に記載の使用。
- 前記静的ミキサーがT字型接合部ミキサーである、請求項27に記載の使用。
- 前記フィルターが0.2μmの孔径を有する、請求項27または28に記載の使用。
- 連続流ウイルス不活化プロセスの改変のための方法であって、前記改変が、連続流ウイルス不活化のための不活性な非多孔質ビーズの充填床を使用すること、および、ウイルス不活化のために、少なくとも2つの液体の混合物を前記不活性な非多孔質ビーズの充填床に通過させ、これにより前記混合物をインキュベートすることを含み、
前記ウイルス不活化プロセスがウイルス不活化のためのウイルス不活化剤を使用し、前記少なくとも2つの液体の第一がウイルスを潜在的に含有する液体であり、前記少なくとも2つの液体の第二の液体がウイルス不活化剤を含む、方法。 - 前記連続流ウイルス不活化プロセスが、生物医薬品の調製のためのプロセスである、請求項30に記載の方法。
- 前記ウイルス不活化プロセスがエンベロープウイルスのウイルス不活化のためである、ならびに
前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化処理に適した溶媒/界面活性剤混合物であるか、または低pHウイルス不活化処理に適した酸性溶液である、請求項30または31に記載の方法。 - 前記ウイルス不活化プロセスにおいて使用される前記ウイルス不活化剤が、溶媒-界面活性剤処理のための溶媒/界面活性剤混合物である、請求項32に記載の方法。
- 前記方法が、以下;
(1)前記改変が、少なくとも1つのウイルスに対して、少なくとも1Log10減少値(LRV)を達成するために前記ウイルス不活化プロセスを改変することを含む、
(2)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床を通過する前記混合物のボーデンシュタイン数が、50に等しいもしくはそれより高いように、前記改変が前記ウイルス不活化プロセスを改変することを含む、
(3)前記不活性な非多孔質ビーズの充填床を通じた前記混合物の空塔線速度が、600cm/時間に等しいもしくはそれより低いように、前記改変が前記ウイルス不活化プロセスを改変することを含む、ならびに
(4)前記改変が、請求項2~7のいずれか一項に定義された、不活性な非多孔質ビーズの充填床を使用することを含む、
のうちの少なくとも1つにより特徴付けられる、請求項30~33のいずれか一項に記載の方法。 - 前記改変が、前記Log10減少値(LRV)を達成するために前記不活性な非多孔質ビーズの充填床中での前記混合物の通過時間を調整することを含み、および前記通過時間が、前記混合物の空塔線速度および/または前記不活性な非多孔質ビーズの充填床の空隙体積を調整することによって調整される、請求項34に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17180477.6 | 2017-07-10 | ||
EP17180477 | 2017-07-10 | ||
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