JPH08245586A - 置換１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 容易に得られる材料を用いて置換１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール類を製造するための
簡単な方法を提供すること。 【解決手段】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立して水素、
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈
−シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｎ
（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₂−、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシ
ル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄−アルキル又は−ＣＨ
₂−Ｑを示し、ここでＱはヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルコキシ又はＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシルを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁴
の少なくとも１つは水素以外である］の置換１，２，
３，４−テトラヒドロカルバソール類は、式 【化２】 の置換フェノールを接触水素化し、水素化溶液を式 【化３】 のフェニルヒドラジンと反応させてヒドラゾンを得、そ
のヒドラゾンを酸性条件下で環化することにより製造す
ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換フェノール類の不均一接触選
択的核水素化、及びかくして得られる置換シクロヘキサ
ノン類の、場合により置換されていることができるフェ
ニルヒドラジン類との続く反応による置換１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール類の製造法に関する。

【０００２】置換１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール類は製薬学的活性化合物の製造のための中間体と
して重要である。かくしてこの種の化合物の薬剤として
の利用がＵＳ ４，９８８，８２０及びＤＥ ３，６３
１，８２４に記載されている。

【０００３】置換１，２，３，４−テトラヒドロカルバ
ゾール類は一般に置換シクロヘキサノン類とフェニルヒ
ドラジンとの反応、及び中間的に得られる置換フェニル
ヒドラゾン類の、酸の存在下における続く環化により製
造することができる。この方法はＦｉｓｃｈｅｒインド
ール合成の特定の実施態様である。例えばＵＳ ３，９
５９，３０９は、３−アセトアミド−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾールを与える４−アセトアミド−
シクロヘキサノン及びフェニルヒドラジンの反応を記載
している。

【０００４】必要な置換シクロヘキサノン類が一般に簡
単な方法で得られず、複雑な酸化法により得なければな
らないことはやっかいである。続く反応段階における収
率の低下を受けなくても良いように、及び上記の置換シ
クロヘキサノン類の製造に用いられる酸化剤、一般に重
金属化合物による製薬学的活性目的化合物の考えられる
汚染を避けるために、かくして得られるシクロヘキサノ
ン類は複雑な精製法に供さなければならず、それにより
所望の置換１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
類の合成はかなり、より高価なものとなる。

【０００５】従って目的は、容易に得られる、及び可能
ならすでに工業的に利用できる原料から出発する、置換
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール類の製造の
ための簡単な方法の発見である。

【０００６】本発明は式

【０００７】

【化４】

【０００８】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独
立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₂−、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ
₄−アシル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄−アルキル又
は−ＣＨ₂−Ｑを示し、ここでＱはヒドロキシル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ又はＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシルを示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも１つは水素以外である］の置換フ
ェノールを、場合により担体に適用されていてもよい元
素の周期表（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ）の第ＶＩＩＩＢ族の
金属の系列からの触媒の存在下に、及び適宜、アルカリ
性−反応性アルカリ（土類）金属類又はアンモニウム塩
類の系列から選ばれる１種又はそれ以上の別の添加物の
存在下に、溶媒としての１種又はそれ以上のエーテル類
中において接触水素化し、得られる水素化溶液を触媒の
除去後に、適宜水を添加した後、式

【０００９】

【化５】

【００１０】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独
立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲン又はＣ₁−
Ｃ₄−アルコキシを示す］のフェニルヒドラジンと反応
させ、この方法で得られる置換フェニルヒドラゾンを中
間体として、好ましくは中間体の単離の後に、酸性条件
下で分子内環化させることを特徴とする式

【００１１】

【化６】

【００１２】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有する］の置換１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール類の製造法に関する。

【００１３】ハロゲンは例えばフッ素、塩素、臭素、好
ましくは塩素である。

【００１４】Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルは例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、好ましくはメチル
又はエチル、特に好ましくはメチルである。

【００１５】Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシは例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔｅｒｔ−ブトキ
シ、好ましくはメトキシ又はエトキシ、特に好ましくは
メトキシである。

【００１６】Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキルは例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、合計炭素数が
最高８の該種類のモノメチル−、ジメチル−、トリメチ
ル−又はテトラメチル−置換シクロアルキル、あるいは
対応するエチル−置換シクロアルキル、好ましくはシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はそれ
らのメチル−もしくはエチル−置換誘導体である。

【００１７】Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルコキシは、アルキル
からアルコキシへの誘導と類似の方法でシクロアルキル
から誘導される。

【００１８】Ｃ₁−Ｃ₄−アシルは例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ｎ−ブチリル又はｉ−ブチリル、
好ましくはアセチルである。

【００１９】式

【００２０】

【化７】

【００２１】［式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²は互いに独立して水
素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、塩素
又はヒドロキシであり、Ｒ¹³はヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₂、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄
−アシル又は−ＣＯＯ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルを示す］の
フェノールを用いるのが好ましい。

【００２２】式

【００２３】

【化８】

【００２４】［式中、Ｒ²³はヒドロキシル、メトキシ、
エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ又はアセトア
ミドである］のフェノールを用いるのが特に好ましい。

【００２５】さらに好ましい形態の場合、式

【００２６】

【化９】

【００２７】［式中、Ｒ¹⁵及びＲ¹⁶は互いに独立して水
素、メチル、メトキシ又は塩素を示す］のフェニルヒド
ラジンが用いられる。

【００２８】非置換フェニルヒドラジンが用いられるの
が特に好ましい。

【００２９】本発明の方法を行うために置換フェノール
（ＩＩ）は、場合により加温下で、エーテル類、好まし
くはジエチレングリコールジメチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒ
ドロフランから成る群からの溶媒中に２：１〜１：１０
（フェノール／溶媒）の重量比で溶解又は懸濁され、元
素の周期表（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ）の第ＶＩＩＩＢ族の
金属から成る群からの、場合により中でも活性炭、Ａｌ
₂Ｏ₃、ＳｉＯ₂などの固体担体材料に適用されていても
よい、１０，０００：１〜１０：１（フェノール／触
媒）の重量比における触媒で、及び場合により２０，０
００：１〜２０：１（フェノール／添加物）の比率にお
けるアルカリ性−反応性アルカリ（土類）金属又はアン
モニウム塩で処理される。

【００３０】周期表の第ＶＩＩＩＢ族の金属は例えばパ
ラジウム、ルテニウム、ロジウム、白金又はニッケル、
好ましくはパラジウムである。担体上の、特に活性炭上
のパラジウムを用いるのが好ましい。

【００３１】添加物として用いることができるアルカリ
性−反応性塩類は例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、
Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ、ＮＨ₄ ⁺又は置換ＮＨ₄ ⁺の水酸
化物類、水素化物類、炭酸塩類、水素炭酸塩類、亜硫酸
塩類、硫化物類、リン酸塩類、水素リン酸塩類、ボロハ
イドライド類、硼酸塩類及びＣ₁−Ｃ₆−カルボキシレー
ト類、好ましくはＮａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇの炭酸塩類、水
素炭酸塩類、硼酸塩類、蟻酸塩類及び酢酸塩類、例えば
炭酸ナトリウム及びボラックスである。

【００３２】本発明の不均一接触水素化は２０℃〜２５
０℃、好ましくは６０〜２３０℃、特に好ましくは１０
０〜２１０℃の温度において、及び１バール〜２００バ
ール、好ましくは２〜１５０バール、特に好ましくは３
〜１００バールの水素圧において撹拌しながら行われ
る。水素化において、最適選択性を達成するために、吸
収される水素の量を便宜的に示し、フェノールの１モル
当たり１．５〜２．５モルの水素というあらかじめ算出
される水素の量に達したら水素化を停止することができ
るようにする。これは撹拌速度を下げ、温度を下げる、
及び／又は水素の添加を停止することにより行うことが
できる。

【００３３】本発明の水素化の完了後、触媒を従来の方
法を用いて、例えば濾過により分離する。

【００３４】本発明の方法のその先の経路において、用
いられるフェノールの１モル当たり５０〜２０００ｍ
ｌ、好ましくは１００〜１０００ｍｌの水が適宜加えら
れた反応混合物を、用いられるフェノールの１モル当た
り０．５〜１．５モルの一般式（ＩＩＩ）の、場合によ
り置換されていることができるフェニルヒドラジンで処
理し、この方法において生成され、事実上完全に沈澱す
る置換フェニルヒドラゾンを約１〜４８時間の反応時間
の後に濾過する。

【００３５】該中間的に生成する置換フェニルヒドラゾ
ンを酸の存在下で、好ましくは場合により水で希釈され
ていてもよい酸の存在下で加熱することにより、所望の
一般式（Ｉ）の置換１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾールが得られ、それは反応混合物の冷却後に沈澱
し、例えば濾過により純粋な形態で単離することができ
る。

【００３６】本発明の方法を行うために用いられる酸類
は無機酸類、例えばＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄又はＨ₃ＰＯ₄、あ
るいは炭素数が１〜６のアルカンカルボン酸類、好まし
くは炭素数が１〜３のアルカンカルボン酸類、特に好ま
しくは酢酸である。酸の量は用いられるフェノールの１
モル当たり０．５〜２０モル、好ましくは１〜１０当量
である。希釈水は酸の当量当たり１〜１００ｍｌであ
る。

【００３７】

【実施例】実施例１ １５０ｇのヒドロキノン及び１５０ｍｌのジエチレング
リコールジメチルエーテルの混合物を１６０℃及び１０
バールの圧力において、３ｇの活性炭上のＰｄ（５重量
％）の存在下で、０．５ｇのボラックスを添加して水素
化した。９０ｌの水素の吸収の後、水素化を停止し、触
媒を濾過し、５００ｍｌの水の添加後に溶液を、撹拌し
ながら１２０ｇのフェニルヒドラジンで処理した。続い
て混合物を室温で２４時間反応させ、ヒドラゾンを濾過
し、水で洗浄した。かくして得られたヒドラゾンをそれ
以上精製せずに、３００ｍｌの４０％濃度酢酸水溶液と
共に２時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を１０
℃においてさらに０．５時間放置し、沈澱した生成物を
吸引濾過した。この方法で１６０ｇの３−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（融点１４
０℃）が得られた。

【００３８】実施例２ １５０ｇの４−メトキシ−フェノール及び１５０ｍｌの
ジエチレングリコールジメチルエーテルの混合物を１６
０℃及び１０バールの圧力において、３ｇの活性炭上の
Ｐｄ（５重量％）の存在下で、０．５ｇのボラックスを
添加して水素化した。９０ｌの水素の吸収の後、水素化
を停止し、触媒を濾過し、５００ｇの水の添加後に溶液
を、撹拌しながら１１０ｇのフェニルヒドラジンで処理
した。続いて混合物を室温で２４時間反応させ、ヒドラ
ゾンを濾過し、水で洗浄した。かくして得られたヒドラ
ゾンをそれ以上精製せずに、３００ｍｌの４０％濃度酢
酸水溶液と共に２時間加熱還流した。室温に冷却後、混
合物を１０℃においてさらに０．５時間放置し、沈澱し
た生成物を吸引濾過した。この方法で１６０ｇの３−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
（融点１０５℃）が得られた。

【００３９】実施例３ １５０ｇの４−アセトアミド−フェノール及び１５０ｍ
ｌのジエチレングリコールジメチルエーテルの混合物を
１６０℃及び１０バールの圧力において、３ｇの活性炭
上のＰｄ（５重量％）の存在下で、０．５ｇのボラック
スを添加して水素化した。９０ｌの水素の吸収の後、水
素化を停止し、触媒を濾過し、５００ｍｌの水の添加後
に溶液を、撹拌しながら１２０ｇのフェニルヒドラジン
で処理した。続いて混合物を室温で２４時間反応させ、
ヒドラゾンを濾過し、水で洗浄した。かくして得られた
ヒドラゾンをそれ以上精製せずに、３００ｍｌの４０％
濃度酢酸水溶液と共に２時間加熱還流した。室温に冷却
後、混合物を１０℃においてさらに０．５時間放置し、
沈澱した生成物を吸引濾過した。この方法で１５０ｇの
３−アセトアミド−１，２，３，４−テトラヒドロカル
バゾール（融点１７０℃）が得られた。

【００４０】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。

【００４１】１．式

【００４２】

【化１０】

【００４３】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独
立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキ
シ、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル
アミノ、Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₂−、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ
₄−アシル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄−アルキル又
は−ＣＨ₂−Ｑを示し、ここでＱはヒドロキシル、Ｃ₁−
Ｃ₄−アルコキシ又はＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシルを示し、
Ｒ¹〜Ｒ⁴の少なくとも１つは水素以外である］の置換フ
ェノールを、場合により担体に適用されていてもよい元
素の周期表（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ）の第ＶＩＩＩＢ族の
金属の系列からの触媒の存在下に、及び適宜、アルカリ
性−反応性アルカリ（土類）金属類又はアンモニウム塩
類の系列から選ばれる１種又はそれ以上の別の添加物の
存在下に、溶媒としての１種又はそれ以上のエーテル類
中において接触水素化し、得られる水素化溶液を、触媒
の除去後に、適宜水を添加した後、式

【００４４】

【化１１】

【００４５】［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独
立して水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲン又はＣ₁−
Ｃ₄−アルコキシを示す］のフェニルヒドラジンと反応
させ、この方法で得られる置換フェニルヒドラゾンを中
間体として、好ましくは中間体の単離の後に、酸性条件
下で分子内環化させることを特徴とする式

【００４６】

【化１２】

【００４７】［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｒ⁷及びＲ⁸は上記の意味を有する］の置換１，２，３，
４−テトラヒドロカルバゾール類の製造法。

【００４８】２．水素化をジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、
１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又はこれらの
複数の混合物中で行うことを特徴とする上記１項に記載
の方法。

【００４９】３．用いられる置換フェノールがヒドロキ
ノン、４−メトキシ−フェノール又はｐ−アセチルアミ
ノ−フェノールであることを特徴とする上記１項に記載
の方法。

【００５０】４．水素化を２０℃〜２５０℃、好ましく
は６０℃〜２３０℃、特に好ましくは１００℃〜２１０
℃の温度範囲内で行うことを特徴とする上記１項に記載
の方法。

【００５１】５．水素化を１バール〜２００バール、好
ましくは２バール〜１５０バール、特に好ましくは３バ
ール〜１００バールの圧力範囲内で行うことを特徴とす
る上記１項に記載の方法。

【００５２】６．用いられる触媒が担体上の、好ましく
は炭素上のパラジウムであることを特徴とする上記１項
に記載の方法。

【００５３】７．水素化のために用いられる添加物が炭
酸ナトリウム又はボラックスであることを特徴とする上
記１項に記載の方法。

【００５４】８．非−置換フェニルヒドラジンを用いる
ことを特徴とする上記１項に記載の方法。

【００５５】９．環化段階を行うために用いる酸が、炭
素数が１〜３のアルカンカルボン酸水溶液、好ましくは
水との混合物における酢酸であることを特徴とする上記
１項に記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エベルハルト・ツイルンギーブル ドイツ51061ケルン・ロゲンドルフシユト ラーセ65 (72)発明者 イエルク−デイートリヒ・イエンチユ ドイツ45468ミユルハイムアーデールー ル・ハクドルン20

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は互いに独立して水素、
   Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈−シクロアルキル、ハロ
   ゲン、ヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₈
   −シクロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｎ
   （Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）₂−、ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシ
   ル、ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ₁−Ｃ₄−アルキル又は−ＣＨ
   ₂−Ｑを示し、ここでＱはヒドロキシル、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
   ルコキシ又はＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₄−アシルを示し、Ｒ¹〜Ｒ⁴
   の少なくとも１つは水素以外である］の置換フェノール
   を、場合により担体に適用されていてもよい元素の周期
   表（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｖ）の第ＶＩＩＩＢ族の金属の系
   列からの触媒の存在下に、及び適宜、アルカリ性−反応
   性アルカリ（土類）金属類又はアンモニウム塩類の系列
   から選ばれる１種又はそれ以上の別の添加物の存在下
   に、溶媒としての１種又はそれ以上のエーテル類中にお
   いて接触水素化し、得られる水素化溶液を、触媒の除去
   後に、適宜水を添加した後、式 【化２】 ［式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は互いに独立して水素、
   Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキ
   シを示す］のフェニルヒドラジンと反応させ、この方法
   で得られる置換フェニルヒドラゾンを中間体として、好
   ましくは中間体の単離の後に、酸性条件下で分子内環化
   させることを特徴とする式 【化３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁸は
   上記の意味を有する］の置換１，２，３，４−テトラヒ
   ドロカルバゾール類の製造法。