CZ66596A3 - Process for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles - Google Patents
Process for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles Download PDFInfo
- Publication number
- CZ66596A3 CZ66596A3 CZ96665A CZ66596A CZ66596A3 CZ 66596 A3 CZ66596 A3 CZ 66596A3 CZ 96665 A CZ96665 A CZ 96665A CZ 66596 A CZ66596 A CZ 66596A CZ 66596 A3 CZ66596 A3 CZ 66596A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- hydrogenation
- alkyl
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 claims abstract description 12
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 9
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 abstract description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002243 cyclohexanonyl group Chemical class *C1(*)C(=O)C(*)(*)C(*)(*)C(*)(*)C1(*)* 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- DNJBLXBGYRYOBT-UHFFFAOYSA-N n-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-yl)acetamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(NC(=O)C)C2 DNJBLXBGYRYOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- COPGJLUCUMWXTH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-3-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(O)C2 COPGJLUCUMWXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDQOESAFXITJZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCC(OC)C2 LBDQOESAFXITJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CQCUZORMKRFLAX-UHFFFAOYSA-N azane;barium(2+) Chemical compound N.[Ba+2] CQCUZORMKRFLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxocyclohexyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCC(=O)CC1 WZEMYWNHKFIVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Description
Způsob výroby substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů heterogenně katalysovanou selektivní hydrogenací v jádře substituovaných fenolů a následující reakcí takto substituovaných cyklohexanonů s popřípadě substituovanými fenylhydraziny.
Dosavadní stav techniky
Substituované 1,2,3,4-tetrahydrokarbazoly mají význam jako meziprodukty pro výrobu farmaceutických účinných látek. V US 4 988 820 a DE 3 631 824 je popsané použití takovýchto sloučenin jako léčiv.
Substituované 1,2,3,4-tetrahydrokarbazoly se dají všeobecně vyrobit reakcí substituovaných cyklohexanonů s fenylhydrazinem a následující cyklisací intermediárně získaného substituovaného fenylhydrazonu za přítomnosti kyseliny. Při tomto způsobu se jedná o specielní formu provedení indolové syntesy podle Fischera. V US 3 959 309 je například popsaná reakce 4-acetamido-cyklohexanonu a fenylhydrazinu na 3-acetamido-l,2,3,4-tetrahydrokarbazol.
Problematické je, že potřebné substituované cyklohexanony nejsou jednoduchým způsobem dostupné, ale musí se získávat nákladnými oxidačními způsoby. Aby nemuselo při následujících reakcích docházet ke snížení výtěžků a aby se vyloučilo možné znečištění farmaceuticky účinných cílových sloučenin oxidačními prostředky, používanými při výrobě uve děných substituovaných cyklohexanonů, obvykle sloučeninami těžkých kovů, musí se takto získané cyklohexanony podrobit nákladným čistícím procedurám, čímž se syntesa požadovaných substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů podstatně prodraží.
Úkolem předloženého vynálezu tedy je vypracování jednoduchého způsobu výroby substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů za použití lehce dostupných a pokud možno technicky přijatelných surovin.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu tedy je způsob výroby substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů obecného vzorce I .
ve kterém
Rl, R^, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinu, skupinu -COO-alkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -CH2-Q , přičemž
Q značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alespoň jeden ze substituentů R1 až R4 je různý od vodíku a
R$, R^, R? a R® značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jehož podstata spočívá v tom, že se substituovaný fenol obecného vzorce II
R1
R (Π), ve kterém mají R1, R2, R2 a R4 výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje za přítomnosti popřípadě na nosiči naneseného katalysátoru ze skupiny kovů skupiny VIII B periodiského systému prvků (Mendělejev), jakož i popřípadě za přítomnosti jedné nebo několika přídavných látek ze skupiny alkalicky reagujících solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia v jednom nebo několika etherech jako rozpouštědlech, hydrogenační roztok, získaný po oddělení katalysátoru, se nechá reagovat s fenylhydrazinem obecného vzorce III
c < 7 Q ve kterém mají R , R , R' a R° výše uvedený význam, popřípadě za přídavku vody a při tom jako meziprodukt získaný substituovaný fenylhydrazon se podrobí, výhodně po meziisolaci, intramolekulární cyklisaci za kyselých podmínek .
Jako halogen je možno uvést například fluor, chlor, brom, výhodně chlor.
Alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy je například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, isobuxylová skupina, sek.-butylová skupina nebo terč.-butylová skupina, výhodně methylová nebo ethylová skupina, obzvláště výhodně methylová skupina.
Alkoxyskupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.-butoxyskupi5 na nebo terč.-buxoxyskupina, výhodně methoxyskupina nebo ethoxyskupina, obzvláště výhodně methoxyskupina.
Cykloalkylová skupina se 3 až 8 uhlíkovými atomy je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina, mono-, di-, tri- nebo tetramethylsubstituovaná cykloalkylová skupina uvedeného typu s celkem až 8 uhlíkovými atomy nebo odpovídajícím způsobem ethylsubstituovaná cykloalkylová skupina, výhodně cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo jejich methylsubstituované nebo ethylsubstituované deriváty.
Cykloalkoxyskupiny se 3 až 8 uhlíkovými atomy se od vozuji od uvedených cykloalkylových skupin analogicky jako alkoxyskupiny od alkylových skupin.
Acylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atomy je například formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, n-butyrylová skupina nebo isobutyrylová skupina, výhodně acetylová skupina.
Výhodně se používá fenol obecného vzorce IV
ve kterém
R11 a značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxy skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom chloru nebo hydroxyskupinu a značí hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 uh líkovými atomy, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v kaž dém alkylu, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo -COO-alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu.
Obzvláště výhodně se použije fenol obecného vzorce V
OH (V) ve kterém r23 značí hydroxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo acetamidoskupínu.
Při další výhodné formě provedení se použije fenylhydrazin obecného vzorce VI
Ί
ve kterém a r!6 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru.
Obzvláště výhodně se používá nesubstituovaný fenylhydrazin.
Pro provádění způsobu podle předloženého vynálezu se substituovaný fenol obecného vzorce II rozpustí, popřípadě suspenduje v rozpouštědle ze skupiny etherů, výhodně v diethylenglykoldimethyletheru, ethylenglykoldimethyletheru, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, ve hmotnostním poměru 2 ; 1 až 1 : 10 (fenol/rozpouštědlo), popřípadě při zvýšené teplotě a smísí se s katalysátorem ze skupiny kovů skupiny VIII B periodického systému prvků (Mendělejev) , popřípadě naneseném na pevném nosiči, jako je aktivní uhlí, oxid hlinitý, oxid křemičitý a podobně, ve hmotnosatním poměru 10000 : 1 až 10 : 1 (fenol/katalysátor) , jakož i popřípadě s alkalicky reagující solí alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia ve hmotnostním poměru 20000 : 1 až 1 až 20 : 1 (fenol/přídavná látka).
Kovy skupiny VIII B periodického systému prvků jsou například palladium, ruthenium, rhodium, platina a nikl, výhodně palladium. Výhodně se používá palladium na nosiči, obzvláště výhodně na aktivním uhlí.
Jako přísady použitelné alkalicky reagující soli je možno například uvést hydroxidy, hydridy, uhličitany, hydrogenuhličitany, siřičitany, sirníky, fosforečnany, hydrogenfosf orečnany, boranáty, boráty a karboxyláty s 1 až 6 uhlíkovými atomy lithia, sodíku, draslíku, rubidia, cesia, hořčíku, vápníku, stroncia, barya amonia a nebo substituovaného amonia, výhodně uhličitany, hydrogenuhličitany, boráty, mravenčany a acetáty sodíku, draslíku, vápníku a hořčíku, například uhličitan sodný a borax.
Heterogenně katalysovaná hydrogenace podle předloženého vynálezu se provádí za míchání při teplotě v rozmezí 20 °C až 250 °C , výhodně 60 °C až 230 °C , obzvláště výhodně 100 až 210 °C a za tlaku vodíku 0,1 až 20,0 MPa, výhodně 0,2 až 15,0 MPa , obzvláště výhodně 0,3 až 10,0 MPa. Při hydrogenaci se pro dosažení optimální selektivity pojímané množství vodíku účelně zaznamenává, aby se při dosažení předem spočteného množství 1,5 až 2,5 mol vodíku pro mol fenolu mohla hydrogenace ukončit. Tohoto se může dosáhnout snížením otáček míchadla, snížením teploty a/nebo přerušením dodávky vodíku.
Po ukončení hydrogenace podle předloženého vynálezu se katalysátor oddělí pomocí vhodných technik, například filtrací .
V dalším průběhu způsobu podle předloženého vynálezu se reakční směs po případném přídavku 50 až 2000 ml , výhodně 100 až 1000 ml vody pro mol použitého fenolu, smísí s 0,5 až 1,5 mol popřípadě substituovaného fenylhydrazinu obecného vzorce III pro mol použitého fenolu a při tom se tvořící a prakticky úplně vypadající substituovaný fenyl9 hydrazon se po reakční době asi 1 až 48 hodin odfiltruje.
Zahřátím uvedeného intermediárně vypadávajícícho substituovaného fenylhydrazonu za přítomnosti kyseliny, výhodně za přítomnosti opřípadě vodou zředěné kyseliny, se získá požadovaný substituovaný 1,2,3,4-tetrahydrokarbazol obecného vzorce I , který se po ochlazení reakční směsi vysráží a může se isolovat v čisté formě, například filtrací.
U kyselin, používaných při provádění způsobu podle předloženého vynálezu, se jedná o minerální kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo o alkankarboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně o alkankarboxylové kyseliny s 1 až 3 uhlíkovými atomy, obzvláště výhodně o kyselinu octovou. Množství kyseliny činí 0,5 až 20 mol, výhodně 1 až 10 mol na jeden mol použitého fenolu. Zřeďovací voda činí 1 až 100 mol na ekvivalent kyseliny.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs 150 g hydrochinonu a 150 g diethylenglykoldimethyletheru se hydrogenuje za přítomnosti 3 g Pd (5%) na aktivním uhlí a za přídavku 0,5 g boraxu při teplotě 160 °C a za tlaku 1,0 MPa . Po přijmutí 90 1 vodíku se hydrogenace ukončí, katalysátor se odfiltruje a roztok se po přídavku 500 ml vody za míchání smísí se 120 g fenylhydrazinu. Směs se nechá reagovat po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, vytvořený hydrazon se odfiltruje a promyje se vodou. Takto získaný hydrazon se bez dalšího čištění zahří10 vá se 300 ml 40% vodnou kyselinou octovou po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se nechá stát dalších 30 minut při teplotě 10 °C a vysrážený produkt se odsaje. Získá se takto 160 g 3-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (teplota tání 140 °C).
Příklad 2
Směs 150 g 4-methoxyfenolu a 150 g diethylenglykoldimethyletheru se hydrogenuje za přítomnosti 3 g Pd (5%) na aktivním uhlí a za přídavku 0,5 g boraxu při teplotě 160 °C a za tlaku 1,0 MPa . Po přijmutí 90 1 vodíku se hydrogenace ukončí, katalysátor se odfiltruje a roztok se po přídavku 500 ml vody za míchání smísí se 110 g fenylhydrazinu. Směs se nechá reagovat po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, vytvořený hydrazon se odfiltruje a promyje se vodou. Takto získaný hydrazon se bez dalšího čištění zahřívá se 300 ml 40% vodnou kyselinou octovou po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se nechá stát dalších 30 minut při teplotě 10 °C a vysrážený produkt se odsaje. Získá se takto 160 g 3-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (teplota tání 105 °C).
Příklad 3
Směs 150 g 4-acetamidofenolu a 150 g diethylenglykoldimethyletheru se hydrogenuje za přítomnosti 3 g Pd (5%) na aktivním uhlí a za přídavku 0,5 g boraxu při teplotě 160 °C a za tlaku 1,0 MPa . Po přijmutí 90 1 vodíku se hydrogenace ukončí, katalysátor se odfiltruje a roztok se po přídavku 500 ml vody za míchání smísí se 120 g fenylhydrazinu. Směs se nechá reagovat po dobu 24 hodin při teplotě místnosti, vytvořený hydrazon se odfiltruje a promyje se vodou. Takto získaný hydrazon se bez dalšího čištění zahřívá se 300 ml 40% vodnou kyselinou octovou po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplo -tu místnosti se nechá stát dalších 30 minut při teplotě 10 °C a vysrážený produkt se odsaje. Ziská se takto 150 g 3-acetamido-1,2,3,4-tetrahydrokarbazolu (teplota tání 170 °C) .
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby substituovaných 1,2,3,4-tetrahydrokarbazolů obecného vzorce I , ve kterémR1, R“, R3 a R4 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, cykloalkoxyskupinu se 3 až 8 uhlíkovými atomy, alkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, karboxyskupinu, skupinu -COO-alkylovou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo skupinu -CH2-Q , přičemžQ značí hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo acylaminoskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, přičemž alespoň jeden ze substituentů R^ až R4 je různý od vodíku a r5 , r6t R? a r8 značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, atom halogenu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, vyznačující se tím, že se substituovaný fenol obecného vzorce II ve kterém mají R^, R^, R^ a R^ výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje za přítomnosti popřípadě na nosiči naneseného katalysátoru ze skupiny kovů skupiny VIII B periodického systému prvků (Mendělejev), jakož i popřípadě za přítomnosti jedné nebo několika přídavných látek ze skupiny alkalicky reagujících solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin nebo amonia v jednom nebo několika etherech jako rozpouštědlech, hydrogenační roztok, získaný po oddělení katalysátoru, se nechá reagovat s fenylhydrazinem obecného vzorce III c < *7 Q ve kxerém mají R , R°, R' a R° výše uvedený význam, popřípadě za přídavku vody a při xom jako meziprodukx získaný subsxixuovaný fenylhydrazon se podrobí, výhodně po meziisolaci, inxramolekulární cyklisaci za kyselých podmínek .
- 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se xím.žese hydrogenace provádí v diexhylenglykoldimexhylexheru, exhylenglykoldimexhylexheru, 1,4-dioxanu, XeXrahydrofuranu nebo v jejich směsi.
- 3. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se Xím.žese jako subsxixuovaný fenol použije hydrochinon, 4-meXhoxyfenol nebp p-acexylaminofenol.
- 4. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se xím.žese hydrogenace provádí při xeploxě v rozmezí 20 °C až 250 °C , výhodně 60 °C až 230 °C , obzvlášxě výhodně 100 °C až 210 °C .
- 5. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se Xím.žese hydrogenace provádí za Xlaku v rozmezí 0,1 až 20,0 MPa , výhodně 0,2 až 15,0 MPa , obzvlášxě výhodně 0,3 až 10,0 MPa .
- 6. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se xím.žese jako kaxalysáxor použije palladium na naosiči, výhodně na uhlí.
- 7.Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se jako přídavná látka použije pro hydrogenaci uhličitan sodný nebo borax.
- 8. Způsob podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se použije nesubstituovaný fenylhydrazin.t í m , že se při provádění
- 9. Způsob podle nároku 1 vyznačující se cyklisace použije jako kyselina vodná alkankarboxylová kyselina s 1 až 3 uhlíkovými atomy, výhodně kyselina octová ve směsi s vodou .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19507751A DE19507751A1 (de) | 1995-03-06 | 1995-03-06 | Verfahren zur Herstellung von substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ66596A3 true CZ66596A3 (en) | 1996-09-11 |
Family
ID=7755747
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96665A CZ66596A3 (en) | 1995-03-06 | 1996-03-05 | Process for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5648500A (cs) |
| EP (1) | EP0731092B1 (cs) |
| JP (1) | JPH08245586A (cs) |
| KR (1) | KR960034172A (cs) |
| CN (1) | CN1137521A (cs) |
| AT (1) | ATE165821T1 (cs) |
| CA (1) | CA2170828A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ66596A3 (cs) |
| DE (2) | DE19507751A1 (cs) |
| ES (1) | ES2115409T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9600551A2 (cs) |
| TW (1) | TW386079B (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10026646A1 (de) * | 2000-05-29 | 2001-12-06 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Indolen |
| CN101456840B (zh) * | 2009-01-06 | 2011-05-11 | 华中师范大学 | 具有光学活性的取代的四氢咔唑衍生物 |
| CN102249983A (zh) * | 2011-05-24 | 2011-11-23 | 南通海迪化工有限公司 | 一种合成四氢咔唑类化合物的方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959309A (en) * | 1968-01-24 | 1976-05-25 | Sterling Drug Inc. | 3-Amido-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles |
| DE3431416A1 (de) * | 1984-08-27 | 1986-02-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazol, die alkali- und erdalkalisalze des 2-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrocarbazols und deren verwendung |
| US4988820A (en) * | 1986-02-21 | 1991-01-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Cycloalkano(1,2-B) indole-sulponamides |
| DE3631824A1 (de) * | 1986-02-21 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide |
-
1995
- 1995-03-06 DE DE19507751A patent/DE19507751A1/de not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-01-31 TW TW085101162A patent/TW386079B/zh active
- 1996-02-22 EP EP96102651A patent/EP0731092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-22 AT AT96102651T patent/ATE165821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 DE DE59600182T patent/DE59600182D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-22 ES ES96102651T patent/ES2115409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 US US08/608,869 patent/US5648500A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 CA CA002170828A patent/CA2170828A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-04 JP JP8070884A patent/JPH08245586A/ja active Pending
- 1996-03-05 HU HU9600551A patent/HUP9600551A2/hu unknown
- 1996-03-05 KR KR1019960005674A patent/KR960034172A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-03-05 CZ CZ96665A patent/CZ66596A3/cs unknown
- 1996-03-06 CN CN96104111A patent/CN1137521A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1137521A (zh) | 1996-12-11 |
| HU9600551D0 (en) | 1996-04-29 |
| EP0731092B1 (de) | 1998-05-06 |
| US5648500A (en) | 1997-07-15 |
| DE19507751A1 (de) | 1996-09-12 |
| DE59600182D1 (de) | 1998-06-10 |
| HUP9600551A2 (hu) | 1998-09-28 |
| CA2170828A1 (en) | 1996-09-07 |
| ES2115409T3 (es) | 1998-06-16 |
| EP0731092A1 (de) | 1996-09-11 |
| TW386079B (en) | 2000-04-01 |
| ATE165821T1 (de) | 1998-05-15 |
| JPH08245586A (ja) | 1996-09-24 |
| KR960034172A (ko) | 1996-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6225138B2 (cs) | ||
| US11332460B2 (en) | Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor | |
| CZ66696A3 (en) | Process for preparing substituted cyclohexanones | |
| CZ66596A3 (en) | Process for preparing substituted 1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| KR910004134B1 (ko) | 시클로헥산디온 유도체의 제조방법 | |
| JPS6117549A (ja) | ４‐アシルアミノ‐２‐アルキルアミノ‐フエニルエーテルの製法 | |
| KR20050060061A (ko) | 졸미트립탄 화합물의 제조방법 | |
| US4950765A (en) | Process | |
| WO2005103025A1 (en) | Isoflavene synthetic method and catalyst | |
| CA2509561A1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| JPH0649008A (ja) | ケト酸の製造方法 | |
| KR920001564B1 (ko) | 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 | |
| US4980505A (en) | Organic synthesis | |
| CN110551055B (zh) | 一种3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的制备方法 | |
| US7002023B2 (en) | Method for producing 1 substituted 5-chloro-4 methly pyrazoles | |
| KR20020032589A (ko) | 할로겐화 일차 아민의 제조 | |
| US4271073A (en) | 6-Substituted-9-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydro carbazol-1-one | |
| US4258043A (en) | Pyrazino-carbazoles, process for the production thereof and pharmaceutical agents | |
| JP2022529916A (ja) | 置換された２－［２－（フェニル）エチルアミノ］アルカンアミド誘導体の製造方法 | |
| JPH072809A (ja) | アミノチアゾール酢酸誘導体の新規製造法 | |
| JP4520145B2 (ja) | ３−スピロ［シクロヘキサン−１，３’−［３ｈ］インドリン］−２’−オン誘導体の調製のための方法 | |
| CN114516810A (zh) | 制备药物中间体2-氨基-4-羟基苯甲酸的方法 | |
| JPH09157231A (ja) | ２−アミノベンジルアルコール類の製造方法 | |
| US20010056193A1 (en) | Process for preparing cis- aminochromanols |