JP2002509549A - １−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の主題は、化学式（ＩＩ）の３，４−ジメトキシアセトフェノンの還元による、化学式（Ｉ）の１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセスであり、化学式（ＩＩ）の３，４−ジメトキシアセトフェノンのカルボニル基を触媒水素化条件下で１モルの水素により還元することを特徴とするものである。

Description

【発明の詳細な説明】１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセス 本発明は、大規模化するのに好適な、化学式ＩＩの３，４−ジメトキシアセト フェノンを還元することにより、化学式Ｉの１−（３，４−ジメトキシフェニル ）エタノール（別名、α−メチルベラトリルアルコール）を合成するための、不 均一触媒水素化プロセスに関するものである。 標記化合物は数多くの重要な化合物の開始材料であり、この化合物に対する需 要が高まっている。中でも、この化合物は、ＷＯ ９７／１９０４０及びハンガ リー共和国特許出願番号第３３１８／９５号並びに第０８９３／９７号に開示さ れている殺虫剤相乗剤の調製に好適に使用することができる。それ故、経済的な 技術の念出が求められていた。また、そのプロセスで得られる粗生成物は、純度 が高く、例えば蒸留等の精製操作を要しないことが必要であった。メトキシ基で 置換された１−フェニルエタノールは特に驚くべき程感応性である化合物であり 、これらの化合物は、僅かに実質的な損失を伴うだけで精製することができる。 上記化合物は、蒸留中の熱の作用及び／又は痕 跡量の酸または塩基の作用により、化学式ＩＩＩのビス−フェニルエチルエーテ ルに容易に変換することができ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１，３０ ２４（１９８３年）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３１５８（１９５７年）；Ｊ．Ａ ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，１８９５（１９４８年））、また、これらの化合 物は、脱水工程を介して、化学式ＩＶのスチレン誘導体を形成することもできる （Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６，１３６１（１９８４年））。 文献には、１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの合成に関する２ つの基本的な方法が記載されている。第一の方法によれば、この化合物は、３， ４−ジメトキシベンズアルデヒドとヨウ化メチルマグネシウムの反応により調製 され（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３１，３０２４（１９８３年））、第 二の方法によれば、３’，４’−ジメトキシアセトフェノン（別名、アセトベラ トロン）の還元により調製される。後者の還元は、エタノール中の水素化ホウ素 ナトリウム（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ １９７３年 ２６６ ７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ ２ １９９４年、９６１；Ｊ．Ａｍ ．Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．８６，１１８６（１９６４年））、水素化トリブチルスズ（Ｊ．Ｏｒｇ ．Ｃｈｅｍ．５９ ７１３８（１９９４年）、ナトリウム（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒ ｍ（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ Ｇｅｒ．）２４８，１３９（１９１０年））、またはイ ソプロパノール中のアルミニウムイソプロポキシド（Ａｎｎ．１９９５年、６７ ７）を用いて実施することができる。しかし、上記の方法はどれも、作業手順及 び精製手順が複雑な土に、高価な試薬を要し、特殊な反応条件（例えば、無水溶 媒）が必要であり、また、結果として得られる廃棄物のこと等を考慮すると、大 規模技術には適していない。 これまで、化学式ＩＩのアセトベラトロンの不均一触媒水素化を示唆する報告 は、文献に発表されていない。化学式Ｉの化合物を工業規模で調製するにはこの 経路が最も経済的であると思われることから、これは驚くべきことである。 カルボニル基の水素化には活性触媒が必要である。アセトフェノンを還元する ために、白金族金属（白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム） （Ａｎｎ．１９２４年、２７６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２４，１８８５（１９ ５９年）；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ． ３４，３２（１９６１年））；ニッケル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５２， ４３４９（１９３０年）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５，１９３７、１９４６（ １９８０年））、ラネーニッケル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７０，６９５ （１９４８年）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．３１５８（１９５７年）；Ａｎｎ．７ １４，９１（１９６８年）；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒａｎｃｅ １９ ７２年，４３２４）、または亜クロム酸銅（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５３ ，１０９０（１９３１年））等の触媒を使用することができる。しかし、これら の金属の選択性は異なっている。ロジウム触媒は環を飽和させる傾向もあり、ま た、白金は、溶媒及びｐＨによっては、水素化分解をもたらすことがあり、即ち 、化学式Ｖのエチルベンゼンが副産物として生成される可能性がある。文献は、 アセトフェノンの触媒水素化では、１０％のパラジウム担持木炭触媒の使用を示 唆している（Ｐａｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ著、「有機合成における触媒水素化（ Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ）」；１０３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７９年 ）。 我々の最初の実験は、これらの既知の方法が直接利用できないことを実証した 。１０％のパラジウム担持木炭触媒を用いる文献に示唆されている手順に従った 、溶媒としてのメタノールにおける通常条件（２５℃、１気圧）下での化学式Ｉ Ｉのアセトベラトロンの水素化は、均一な生成物をもたらさなかった。予期した １−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの他に、多量のエチルベラトロ ールも形成された。ケト基の水素化と生成物のＣ−Ｏ結合の加水分解が同等の割 合で同時に進行し、更に、かなりの量の１−（３，４−ジメトキシフェニル）エ チルメチルエーテルも副産物として単離された。電子供与アルコキシ基がベンジ ル型炭素原子を活性化して求核置換し、これにより、後者は、所与の環境下、例 えば触媒の表面で、求核性のパートナー、我々のケースでは溶媒、即ちアルコー ルと反応できるようになるが、還元生成物、即ちα−メチルベラトリルアルコー ルとも反応し得る。 結局、これにより、化学式Ｉの所望のα−メチルベラトリルアルコールの感応性 が与えられ、このため、このプロセスの達成がより一層困難なものになると同時 に、これが、水素化が該化合物の調製に用いられなかったことの理由の説明にも なってい る。 上記の困難性にもかかわらず、問題の化合物に対する需要の高まりと、触媒水 素化の安価な実施に対するニーズに発奮し、我々は、上記の欠点を克服する水素 化プロセス、即ち、所望の化学式Ｉの化合物が従来の方法よりも経済的で、高収 率且つ高純度で得られる水素化プロセスの開発に努め、これを達成した。 希にではあるが、ニッケル及びラネーニッケルもフェノンの水素化に用いられ ることがあり、その反応は、主に、エタノール媒質またはメタノール媒質中で実 施される。関連する文献によれば、この反応が成功するためには、かなり激烈な 条件が必要である（Ｐａｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ著、「有機合成における触媒水 素化（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」；８３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９７ ９年）。その上、これらの反応でも、結果として、特有の１−フェニルエチルエ チルまたはメチルエーテルの出現が予測される。理論的には、水性媒質または中 性触媒を用いれば、この副産物の形成を排除することができる。例えそうだとし ても、水性媒質中における所与の化合物グループの水素化を報じた例は、文献中 に見出すこと ができない。その理由は、開始材料と生成物のどちらもが寧ろ水に不溶性である と考えられることと、極性溶媒和物層のため、触媒表面が不活性化されても溶媒 和が進行しないこと（Ｐａｕｌ Ｒｙｌａｎｄｅｒ著、「有機合成における触媒 水素化（Ｃａｔａｌｙｔｉｃ Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」；８３頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９ ７９年）等、これらのすべてが原因となって還元がスローダウンし、上記の如き 副産物の形成がもたらされるためであると思われる。 この点について調べるため、我々は、アセトベラトロンの分配比を計算した。す ると、驚くべきことに、かなり低い値（計算値、１ｇＰ≒１．２２、Ｋ（オクタ ノール、水）≒１６）が得られた。これは、その材料の親水性が弱く、適当な極 性を有していることを意味している。温度を上げれば、この値は一層改善される ものと考えられ、これは、反応が進行し、副産物の形成を抑制できるチャンスが あったことを表している。開始材料の融点（５０℃）よりも高い温度で水素化を 実施すれば、水性媒質中の溶融物を勢いよく攪拌することにより、適当な分散と 溶媒和平衡が確保されるかもしれない。我々のこの期待は、実 験により確かめられた。我々は、中性ラネーニッケル触媒を用いて、２０〜８０ ℃におけるアセトベラトロンの水素化について調査した。５〜４８時間後に、完 全な変換と均一な生成物の形成が観察された。反応を６〜１０バールの水素圧下 で５０〜８０℃で実施すると、攪拌の強度（７００〜１２５０１／分）に応じて 、もっとずっと短い時間で完全な転換が得られ、反応は３〜７時間で達成された 。生成物は、低下した圧力下での蒸発後、反応混合物から得られた。収率は、ど のケースにおいても、９８％以上であった。純度が９８％以上の原料から開始す ると、分析研究（ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＶＲＫ）が示すところによれば、その生成物 の検定結果は９７％よりも高かった。未反応の開始材料と副産物としてのエチル ベラトロールの合計量は僅か約０．５％に過ぎなかった。これまで、この化合物 は粘性オイルとしてしか知られておらず、その融点を示すデータも開示されてい なかったが、その生成物が高純度であることは、それを放置しておくと結晶化す るという現象により、よく示されている。 以上で説明したように、本発明の主題は、化学式ＩＩの３，４−ジメトキシア セトフェノンの還元による、化学式Ｉの１− （３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセスであり、化学式ＩＩ の３，４−ジメトキシアセトフェノンのカルボニル基を触媒水素化条件下で１モ ルの水素により還元することを特徴とするものである。 還元は、１〜２０バールの圧力下、好適には５〜１０バールの範囲の圧力下にお いて、２５〜１００℃、好適には５０〜１００℃の範囲の温度で、プロトン性溶 媒中において、好適には水性媒質中において、ラネーニッケル触媒を用いて実施 するのが好ましい。 ラネーニッケル触媒に関しては、好適には、中性−弱塩基性（ｐＨ７〜９）の 促進ラネーニッケルが、０．０５〜０．５質量部の量で用いられる。 本プロセスは、これまでに既知のプロセスに比べ、数多くの利点を有している ： ・実用的な量の収量が得られる； ・生成物を、濾過後、単に蒸発させるだけで単離することができ、しかも、その 生成物は高純度で、更なる精製工程を必要としない； ・生成物が結晶性の形態をなしており、従って従来のものより も安定していて、取り扱いが容易なだけでなく、保存性にも優れている； ・濾過して取り除いた触媒を、次の還元に再使用することができる； ・溶媒として水を使用していることは、安全性と経済性の両観点から見て、非常 に有利である； ・本技術は良好な規模因子を有しており、反応時間が僅か数時間の状態で、反応 器の容量が有効に活用される； ・廃棄物や副産物が形成されない。 以下の実施例により本発明を更に詳細に例証するが、これは、請求の範囲をこ れらの実施例に制限するものではない。 実施例１ 加熱及び冷却用の内部コイルと、攪拌機、圧力計、及び温度計を備えた１０Ｌ 用水素化容器に、３．５ｋｇ（１９．４モル）の３，４−ジメトキシ−アセトフ ェノンを入れ、そこへ微細に粉末化したラネーニッケル（ｐＨ＝８〜９）促進触 媒の０．２６ｋｇ（０．０７４質量部）のスラリーを加え、これらを１ｋｇの水 で洗う。反応器に３．５ｋｇの水を満たして、窒素、次いで水素を流し、強力な 攪拌（約１４２０回転／分）下で、その 混合物を、８〜１０バールの圧力下において、７０〜８５℃で水素と反応させる 。７時間後に水素の消費を止める。水素用入口を閉鎖し、半時間、その反応を後 水素化した後、冷却する。この後、濾過して触媒を取り除く。次いで、得られた 濾液を、４０〜５０℃の水浴中で、回転蒸発器により減圧下で（２０トル）濃縮 する。 生成物は、重量３．４８ｋｇ（１９．１モル、９８．５％）の黄色い粘性オイル である。 屈折率（Ｎａ_D、２５℃）は１．５３８５であり；ＨＰＬＣによる検定は９７． ３％であり；カールフィッシャー法による含水率は１．２％である。ＴＬＣ（Ｋ ｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ₂₅₄ベンゼン−ＥｔＡｃ ７：３ ｖ／ｖ）は、１ つのスポット（Ｒ_f＝０．２８、紫外線及びＰＭＡにより視覚化される）を示す 。１．５倍の容量のジエチルエーテル−石油エーテル（２：１、ｖ／ｖ）混合物 からアリコート部が結晶化される。このようにして得られる白色結晶の融点は３ ４〜３５℃である。 構造の確認 ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ^-1）ν：３３１２、３０５６、３００６、２９６６、２９ ２６、２８８０、２８４４、１６０８、１５９４、 １５２２、１４６７、１２６１、１２３７、１１６２、１１４０、１０９１、１ ０７５、１０２８、８６１、８１４。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６． ４Ｈｚ、ＣＨ₃）、２．０８（１Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．８６及び３．８８（合計 ６Ｈ、各ｓ、ＣＨ₃Ｏ）、４．８３（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨＯＨ）、 ６．７９−６．９３（３Ｈ、ｍ、芳香族）。 ¹³Ｃ−ＮＭＲ（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：２５．０５（ＣＨ₃）、５５．７ ９及び５５．８９（ＣＨ₃Ｏ）、７０．１０（ＡｒＣＨ）、１０８．６５（Ｃ− ２）、１１０．９８（Ｃ−５）、１１７．４８（Ｃ−６）、１３８．５７（Ｃ− １）、１４８．２８及び１４９．０（Ｃ−３、Ｃ−４）。 文献のデータ ＣＡＳ Ｎｏ：５６５３−６５−６ ＣＡ名：１−（３，４−ジメトキシフェニル）−エタノールＢ．ｐ．１４５−１ ５０（４トル）、屈折率（Ｚｈｕｒ．Ｏｂｓｈｃｈｅｉ Ｋｈｉｍ．２７、２１ ４２（１９５７年）、ＣＡ ５２；８０８９ｇ）（Ｎａ_D ２０℃）１．５４４ ０。 ・¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ：１．４８（ｄ、 Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．８６及び３．８９（ｓ）、４．８４（ｑ）、６．８−６ ．９４（ｍ）。 ・¹³Ｃ−ＮＭＲ（Ａｎｎ．１９７７年、５８８）（５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ ：２５．０、５５．８、５５．９、７０．１、１０８．７、１１１．１、１１７ ．５、１３８．６、１４８．４、１４９．１。 実施例２ 加熱及び冷却用の内部コイルと、圧力計、及び温度計を備えた水素化容器に、 ５０ｇ（０．２７８モル）の３，４−ジメトキシ−アセトフェノンを入れ、そこ へ微細に粉末化したラネーニッケル（ｐＨ＝８〜９）促進触媒の７．５ｇ（０． １５質量部）のスラリーを加え、これらを５０ｍｌの水で洗う。反応器に窒素、 次いで水素を流し、振とう機で撹拌しながら、８〜１０バールの圧力下において 、７０〜８５℃で水素と反応させる。３．５時間後に水素の消費を止める。水素 用入口を閉鎖し、半時間、その反応を後水素化した後、冷却する。この後、濾過 して触媒を取り除く。次いで、４０〜５０℃の水浴中で、回転蒸発器により、減 圧（２０トル）下で濾液から水分を蒸発させる。生成物は、質量４９．６ｇ（０ ．２７３モル、９８％）の黄色 い粘性オイルである。この生成物の質は、実施例１で得られた生成物の質と同様 である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月２日（１９９９．６．２） 【補正内容】 請求の範囲 １．化学式ＩＩの３，４−ジメトキシアセトフェノンを還元することによる、化 学式Ｉの１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセスであっ て、化学式ＩＩの３，４−ジメトキシアセトフェノンのカルボニル基を触媒水素 化条件下で１モルの水素により還元することを特徴とする調製プロセス。 ２．該還元がラネーニッケル触媒を用いて実施されることを特徴とする、請求項 １の調製プロセス。 ３．触媒に関して、好適には中性−弱塩基性（ｐＨ７〜９）の促進ラネーニッケ ルが、０．０５〜０．５質量部の量で用いられることを特徴とする、請求項１ま たは２の調製プロセス。 ４．該還元が、プロトン性溶媒の存在下で、好適には水性媒質中で実施されるこ とを特徴とする、請求項１の調製プロセス。 ５．該還元が、２５〜１００℃の範囲の温度、好適には５０〜１００℃の範囲の 温度で実施されることを特徴とする、請求項１の調製プロセス。 ６．該還元が、１〜２０バールの圧力下、好適には５〜１０バールの圧力下で、 水素を用いて実施されることを特徴とする、請求項１の調製プロセス。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ベルトーク，ベーラ ハンガリー国、ハー―1223・ブダペシユ ト、リズリング・ウツツア・16 (72)発明者 クルツネー・リバイ，ジユジヤンナ ハンガリー国、ハー―2030・エールド、エ ムーケ・ウツツア・１／ベー (72)発明者 サライ，エルゼーベト ハンガリー国、ハー―1071・ブダペシユ ト、ダミアニチ・ウツツア・23 (72)発明者 セーケイ，イシユトバーン ハンガリー国、ハー―2120・ドウナケシ、 クライツアール・ウツツア・６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．化学式ＩＩの３，４−ジメトキシアセトフェノンを還元することによる、化 学式Ｉの１−（３，４−ジメトキシフェニル）エタノールの調製プロセスであっ て、化学式ＩＩの３，４−ジメトキシアセトフェノンのカルボニル基を触媒水素 化条件下で１モルの水素により還元することを特徴とする調製プロセス。 ２．該還元がラネーニッケル触媒を用いて実施されることを特徴とする、請求項 １の調製プロセス。 ３．触媒に関して、好適には中性−弱塩基性（ｐＨ７〜９）の促進ラネーニッケ ルが、０．０５〜０．５質量部の量で用いられることを特徴とする、請求項１ま たは２による調製プロセス。 ４．該還元が、プロトン性溶媒の存在下で、好適には水性媒質中で実施されるこ とを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項の調製プロセス。 ５．該還元が、２５〜１００℃の範囲の温度、好適には５０〜１００℃の範囲の 温度で実施されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項の調製プロ セス。 ６．該還元が、１〜２０バールの圧力下、好適には５〜１０バ ールの圧力下で、水素を用いて実施されることを特徴とする、請求項１から５の いずれか一項の調製プロセス。 ７．３３〜３６℃の融点を有する、高純度の、化学式Ｉの１−（３，４−ジメト キシフェニル）エタノール結晶。