JPH07500992A - グルコースまたはグルコース様化合物を含有する滅菌医療用溶液を用いるシステムおよびそのシステム用の溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 グルコースまたはグルコース様化合物を含有する滅菌医療用溶液を用いるシステ ムおよびそのシステム用の溶液技術分野 本発明は，グルコースまたはグルコース様化合物がらなる滅菌医療用溶液，たと えば栄養溶液または腹膜透析用の溶液を用いるシステムであって，その溶液の大 部分は一つのパッケージ内に充填され，一方，グルコースまたはグルコース様化 合物は第二のパッケージに別個に充填され，ついで２つのパフケージが加熱滅菌 されているシステムに関する．グルコース様化合物の表現はたとえばグルコース のポリマーを意味する。

発明の背景 ＣＡＰＤｒｔ，液を２つのチャンバーがらなるパッケージ中に充填することは， たとえばＮ．　Ｔｏｐｅｙらの文献，　−Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　Ｔｅｓｔｉｎｇ　 ｏｆ　ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ　Ｂｉｏｃｏ＋＋ｐａｔｉｂ撃■ Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　Ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　Ｄｉａ ｌｙｓｉｓ　Ｆｌｕｉｄ．−　Ｎｅｐｈｒｏｌ　Ｄｉａｌ　sｒａｎｓｐｏｒｔ （＋９９１１　６：５７４〜５８１によって知られている。

実質的に同一の発明者らによる．同一もしくは少なくとも類似の２チヤンバーパ ノケージが国際特許出願Ｗ０９１７０８００８号に記載されている．たとえばこ の明細書の実施例ｌからは，パッケージの２つの部分は実質的に同量の溶液を含 有するように意図されていることが明らかである．すなわち、この文献では。

大きい方と小さい方のそれぞれのパッケージについて言及されたときも，大きく 作られた方のパッケージは混合用チャンバーとして使用できるようにしたもので 。

この場合でも，２つのパッケージには同量の溶液を含有させることを意味するも のと考えられる。

たとえば、ＡｎｄｅｒＳ　Ｗｉｅｓｌａｎｄｅｒらの文献，　−ＴｏｘｉｃｉＬ ｙ　ｏｒ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ｄｉａｌｙｓｉｓｆｌｕｉｄｓ　ｏｎ　ｃｕ ｌｔｕｒｅｄ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ　Ｌ−９２９．”　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｉｎ ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．Ｖｏｌ@４０（１９９１）。

ｐｐ　７７−７９から，加熱滅菌されたＣΔＰＤ溶液は，滅菌時におけるある種 の化合物たとえばグルコースの分解が原因と考えられる有害な成分を含有するこ とがあり得ることが知られている たとえば米国特許４．３　６　９．７　７　９号および４．７　５　３．６　９ 　７号からは，様々な方法で２つのチューブ間の滅菌的なカップリングを達成で きることが知られている。この２つのチューブは２つの別個のパブケージを連結 することができる。

発明の説明 本発明は上述の教示を発展させたものということができ、グルコースまたはグル コース様化合物からなる滅菌医療用ＴｔＩ液、たとえば栄養溶液または腹膜透析 用の溶液を用いるシステムであって、その溶液の大部分は一つのパッケージ内に 充填され、一方、グルコースまたはグルコース様化合物は第二のパッケージに別 個に充填され、ついで２つのパッケージが加熱滅菌されるシステムに関する。

本発明のシステムは、第二のパ・１ケージ内のグルコースまたはグルツースＩ化 合物の含量を１０重量％以上、適当には２０重量％以上、好ましくは４０重量％ のオーダーに維持することを特徴とする。この方法によって、充填された製品の 分解が減少する。同時に、加熱滅菌時に１分解しやすい製品を最終溶液中のすべ ての化合物と接触させる必要がないので１分解の危険が低下する。

本発明のさらに他の利点は、ｐＨ６，５〜７，５の最終的な中性溶液を達成でき る可能性である。好ましくはこの場合、７．０のｐＨが達成される１本発明者の 知る限りでは、ＦＤ透析用のこのような中性溶液は、現在、市場で市販品を入手 できないことが、とくに強調されなければならない。

実際には、１１０°Ｃ−＋５０°Ｃの滅ｍ温度、および加熱開始から室温への冷 却まで１８０分〜１０分の滅菌時間を使用できることが明らかにされている。同 時に、最大加熱の時間間隔は、もちろん政府によって課せられた要求に合致する 細菌や胞子の十分な死滅率を達成するのに十分長くなければならないのではある が。

この場合可能な限り短く保持すべきである。

一つの可能性は、２つのバゲージを別個に製造し、それぞれに連結ピースまたは 連結チューブを装着するものである、好ましくは１両ハンゲーノを完全に密閉し 、それぞれに加熱シールが可能な材料で作られ、その末端を溶接シールで密閉し た連結ピースまたは連結チューブを設ける。末端の７−ルは滅菌状響の保持下に 除去または開口して、２つのパッケージを連結しそれらの内容物を混合すること を意図するものである。このような連結のための装置および操作は、上述の米国 特許に記載されている。したがって、これらの記載は本明細書の説明に包含する ものとする。しかしながら７本発明は、他の既知のまたは将来の滅菌連結、たと えば、現在ＣＡＰＤに用いられている連結も包含するものである。この実施態様 による利点は、小さい方のパッケージは別個に、短い加熱時間と短い冷却時間に より、高温で短時間加熱滅菌できることである。

別法として、上記グルコースまたはグルコース様化合物を含有する第二のパッケ ージは、ダブルパッケージたとえばダブルバッグの小部分を形成させ、他の部分 では第一のバッグ＝２を形成させることもできる。２つの部分はついで互いに連 結させて、内容物を混合させることができる。この場合、第一のパッケージには その元の内容物に加えて第二のパッケージの内容物も収容をできるだけの容量が なければならない、この実施態様での利点は、開口可能な連結導管がその製造時 に既に２つのパッケージの間に配置できることである。しかしながら、小さい方 のパッケージの加熱時間は大きな方のパッケージの加熱時間にある程度依存する ことになる。しかしこの場合でも、滅菌温度は高く加熱時間は短く維持すること が望ましい。

小さい方のグルツース含有パッケージの内容物は滅菌時低いｐＨ＋好ましくは３ ５のオーダーに維持されるのが適当である。同時に、滅菌時における２つのパッ ケージの内容物は、混合後に得られる最終生成物が実質的に中性、すなわち。

たとえば６５〜７５．好ましくは約７　ｏのｐＨになるようなそれぞれのｐＨ値 に維持されなければならない。

本発明はさらに、上に定義された種類のシステム用に意図された溶液に関する。

この溶液は、滅菌、混合およびグルコース含量１５％へ希釈後に、グルコースか らの分解生成物によって生じる２２８ｒ＋＋＋の吸光度が０．３５未満、好まし くは０２０もしくはそれ以下であることを特徴とする。

本発明の溶液が腹膜透析用に意図された場合には１本発明のシステムは、ｐＨ３ 〜６．好ましくは約３５．グルコース含ｆｆ１ｌＯ〜７０％、好ましくは約４０ ％のグルコース溶液２０〜５００ｍ１．好ましくは約６５〜７５１を含有する小 さいパッケージ、ならびに残りの化合物またとえば乳酸−Ｎａ９ｇ、ＮａＣ１１ ０，８ｇ。

ＣａＣｌ２３８０ｍｇおよびＭｇＣｈｌ　０２１１ｇを含有し＋　ｐＨが所望の 値６〜８．５に調整され、好ましくは蒸留水を２Ｌのオーダー、たとえば１９３ ５〜１９２５ｍ１含む大きなパッケージから構成させることができる。

本発明の溶液はまた。滅菌、混合およびグルコース含量１．５％に希釈後、グル コースからの分解生成物により生じるＩＣＧ値（培養線維芽細胞Ｌ−９２９で試 験された細胞増殖の阻止）が５０％未満、好ましくは３０％未満であるとも定義 できる６　この定義の根拠は１図４から明らかなように、この細胞増殖の阻止の 程度が２２８ｒ＋＋＋におけるＵＶの吸光度と密接に相関することである。しか しながら、この溶液がグルコースまたはグルコース様化合物以外の２２８ｎｍに 吸収をもつ化合物を含んではならないことに留意すべきである。溶液が他のこの ような化合物を含有すると、吸光度が影響されることになる。しかしながら、包 含される化合物がわかっていれば、グルコースからの分解生成物による吸光度を 計算することが可能である。

図面の簡単な説明 （ｉｆは１本発明のシステムに関連しての使用が意図されるダブルパッケージを 示す。

図２は、２つの分離したバッグの形態の他の態様を示す。

図３は、純水中に溶解したグルコースのグルコース含量とその加熱滅菌後におけ るＩＣＧ値との間の関係を例示する。

図４は、純水中に様々なグルコース含量を有する溶液を加熱滅菌したのちの。

ＩＣＧ値と２２８ｎ１１におけるＵＶ−吸光度の間の関係を示す。

図５は、純水中に様々なグルコース含量を有する溶液を加熱滅菌したのちの。

２２８ｎｍにおける吸光度を示す。

図６は、グルコース含量がそれぞれ１．５％および４０％の水溶液を加熱滅菌し たのちのＩＣＧ値間の比較を棒グラフの形で示す。

図７は、グルコース含量がそれぞれ１．５％および４０％の水溶液を加熱滅菌し たのちの２２８ｎｍにおける吸光度の比較を同様に例示する。

本発明の最良の実施態様 上述のＡｎｄｅｒｓ　Ｗｉｅｓｌａｎｄｅｒらの文献から、現在市販されている グルコース溶液は培養線維芽細胞の増殖を阻害することが明らかである。これは 、グルコース溶液が生物系に毒性を示すｌｌ’ｌまたは２種以上の物質を含有す ることを意味する。

たとえば、内容物が実質的に等しい滅菌濾過溶液と加熱滅菌溶液の比較から。

この毒性作用は加熱滅菌またはその後の保存に関連して形成された物質によるも のと考えられる。この場合、多（の国の政府が製品をパ、、ケージしたのちの滅 菌を要求していることに留意すべきである。原理的に、これは滅菌濾過溶液では 不可能である。

たとえば図４のグラフから、毒性作用（増殖阻害百分率）、またその場合の毒性 物質の量も、２２８ｎ■における吸光度に相関することがわかる。これは２２８ ｎ１こ高い吸光度を有するグルコース溶液よりも、低い吸光度の溶液の方が多分 。

毒性学的観点から、良好であることを意味する。

本発明の目的は、現在までに市販されているＩ！ｉ！菌グルコース溶液に比較し て。

生物系に対し相当に低毒性のグルコース溶液を提供することである。低毒性の語 は１本発明においては、グルコース含量１．５％に希釈されたグルコース溶液が 。

分解生成物によって培養線維芽細胞Ｌ−９２９の細胞増殖（本明細書の説明に導 入されるＡｎｄｅｒｓ　Ｗｉｅｓｌａｎｄｅｒらの上述の文献に従って試験）を ５０％以上、好ましくは３０％以上阻害しないことを意味する。

上述のパ、、ケージから形成させることができる２つの別のバッグシステムを図 １および２に示す１図１には、溶接部または他のシールＣによって分離されてい る大きい方の部分Ａと小さい方の部分ＢからなるダブルＩ＜、グを示す、ダブル 、（２ケージの末端は類似の様式で、溶接部または他の手段それぞれり、Ｈによ って密閉される。溶接部Ｃは完全に離脱開口することができる。別法として、２ つのパ、グ部分ＡおよびＢは、既に製造時に、適当な破断可能なシールたとえば 慣用のブレークピンを含有するチューブＦによって連結することができる。

図２に示す別の態様は分離された大きい方のバッグＡと同様に分離された小さい 方のバッグＢからなる。２つのバッグには、それぞれＧおよびＨの符号を付した 連結ピースまたは連結導管が装着される９　これらの連結ピースのそれぞれが滅 菌連結のための滅菌連結部の前後を提供できる。ここに示した例では、それらは 末端が末端ノール溶接部、それぞれＩ、Ｊで終わるように意図されている。滅菌 連結は、たとえば、上述の米国特許に一例として記載されている方法で達成する ことができる。したがって、これらの内容は本明細書の説明に導入される。

図２の別の態様では、一方が他方の上部に重ねられ、縁に沿って互いに連結され た２枚のプラスチックシートから製造され、グルコース溶液の層を加熱滅菌時に 比較的薄（維持できるような寸法にすれば、バッグＡを慣用方法で加熱滅菌する と同時にバッグＢのとくに急速な加熱および冷却が達成できるという利点が得ら れる。たとえば、７５＋＊ｌのグルコース溶液を含有するバッグは１０ｃ■Ｘ１ ０ｃ■の寸法とすることができる。

大きい方のバッグＡには、腹膜透析に使用する場合は、乳酸−Ｎａ９ｇ、ＮａＣ １１０，８ｇ、　ＣａＣｌ２３８０ｍｇおよびＭｇＣｈｌ　０２ｍｇの内容の塩 溶液を含有させることができる（組成はある程度変動させることができる）、ｐ Ｈは所望の値７〜９に調整されなければならない、最終的にバッグには、好まし くは蒸留水を２Ｌのオーダーの雪、たとえば１９３５〜１９２５ｍ１を含有させ る。加熱滅菌には。

慣用方法により、適当に調整した時間および温度でのオートクレーブ中における 実施が想定される。

小さい方のバッグＢには、たとえば２０〜５００ｍ１好ましくは６５〜７５■ｌ 。

１０〜７０％好ましくは４０％グルコースのグルコース濃厚液を含有させること ができる、ｐＨ値は３〜６Ｉ好ましくは約３．５でなければならない、滅菌は。

オートクレーブ中１１０〜１４５℃、適当には１２０°Ｃ以上、好ましくは１３ ０℃において行うことができる１図１の実施態様においては、バッグ部分Ｂはも ちろん、バッグ部分Ａと同時に滅菌される１図２の実施態様においては、しかし ながら、バッグ８は、必要な滅菌温度への速やかな到達ついで速やかな冷却が可 能なように別個に滅菌するのに遇している。

試験時には＋ＦＯは４０で検討したが、実際にはこの値はある程度変動させるこ とができる。Ｆｏは、監督官庁によって要求されるところに従い滅菌するために 、溶液を１２１″Ｃに維持する必要がある時間を分で示す値である。Ｆｌ）がＩ Ｏとは、したがって、滅菌を達成するためには、製品を１２１℃に１０分間維持 しなければならないことを意味する。

以下の表は多数の実験テストの結果を示す、１行目は、滅菌濾過された。すなわ ち非加熱滅菌された。１．５％グルコース含有ＰＤ用完成溶液の試験結果である １次の３行は、最初からグルコースが添加された完成ＰＤ溶液の、様々なＦ＋） での加熱滅菌における結果を示す、これらの溶液も１．５％のグルコースを含有 する。

最後の３行は、滅菌後にはじめてＰＤ溶液中に包含される残りの化合物と混合で きるようにグルコース溶液を別個に加熱滅菌し、これからの完成混合物について のテスト結果を示す、この場合、滅菌時のグルコース濃度は約４０％に維持され た。全部を混合したのち、これは、比較試験における他の溶液の濃度と一致する １　５％に低下させた。

表からさらに１本発明を用いると、グルコース溶液の別個の滅菌により、アセト アルデヒドの濃度を低く保持できることが明らかである。アセトアルデヒドは。

グルコースからの代表的な分解生成物であり、この生成物の量は１　、　Ｏｐｐ 冒未満。

適当には０．１ｐｐ■未満、好ましくは０．０１−０．００１９ｐ−のオーダー に保持されなければならない。

図４には、多数の純水中グルコース溶液の加熱滅菌後における２２８ｎ−の吸光 度とＩＣＧ値の間の関係を示す、グラフは、許容できる製品の状態が、低吸光度 および低ＩＣＧ値のいずれによっても定義できることを示している。

図５には、多数の純水中グルコース溶液の加熱滅菌後における２２８１−での吸 光度を示す、グルコース濃度が高く維持されるほど、吸光度は低り、シたがって ＩＣＧ値も低くなる。しかしながら、実際には、グルコース濃度は約４０％より 高くすべきではない、さらに、とくに低温では、結晶生成の危険がある。

最後に９図６および７は、それぞれ、１．５％のグルコースを含む完成溶液とし て滅菌された水溶液、およびグルコースが４０％の濃度で別個に滅菌された相当 する１　５％溶液についての２２８　ｎｍｌこおける吸光度の比較を示すもので ある。

本発明を以上、と（に腹膜透析１　さらに特定的にＣＡＰＤに関連して説明した 。

しかしながら１本発明が、グルコースまたはグルコース様化合物たとえばグリツ ースのポリマーを含をする池の滅菌溶液に関しても適当に使用できることは明白 であろう、たとえば９本発明は１本発明によらなければ加熱滅菌に関連する分解 生成物の点で問題がある。グルコースまたはグルコース様化合物を含む栄養溶液 の滅菌に際して適当に使用することができる。

７１１１熱滅菌後のＰＤ溶液における毒性および分解生成物、ＰＤ溶液は慣用の バッグまたは濃縮グルコース付ダブルバッグとして滅菌した。値はすべて最終的 に混合された最終生成物のものである。

試験溶液　Ｆｏ　吸収度　アセト１ルテ゛ヒト　ネルムＴルテ゛Ｅド　細胞毒性 ２２８ｎ＊　２ｇ４ｎ園　ｐｐ−ｐｐｍ　％滅菌濾過　０　０．２９５　０．０ １１　Ｇ、００５　＜０．００５　１６完成溶液　１Ｇ　０．４６７　０．０５ ３　４．０　０．００５　４４完成溶液　２０　０．６６６　０．１１０　ｇ、 ８　０．００５　’Ｈ完成溶液　３０　０．７６５　０．１５０　１１．６　０ ．２　８３濃グルコース液　１０　０．４０４　Ｇ、０？４　０．００５　＜０ ．００５　２１濃グルコース液　２Ｇ　０．４１９　０．１１２　０．００５　 ＜０．００５　２５濃グルコース液　３０　０．４１４　０．１５８　０．００ ５　＜０．００５　２７ｐＨ４，２ 平成　６年　５月　１８　日、ｊ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．グルコースまたはグルコース様化合物を含有する滅菌医療用溶液，たとえば 栄養溶液または腹膜透析用の溶液を用いるシステムであって，その溶液の大部分 は第一のバッケージ（Ａ）内に充填され，一方，グルコースまたはグルコース様 化合物は第二のバッケージ（Ｂ）に別個に充填され，ついで２つのバッケージが 加熱滅菌されているシステムにおいて，第二のバッケージ（Ｂ）中のグルコース またはグルコース様化合物の含量を，これらの化合物の分解を減少または完全に 消失させるため，１０重量％以上，適当には２０重量％以上，好ましくは４０重 量％のオーダーに維持することを特徴とするシステム。
2. ２．第二のバッケージ（Ｂ）は，充填された製品の分解がさらに減少するかまた は完全に回避されるために，高温への短時間の加熱が可能なように別個に加熱滅 菌することを特徴とする「請求項１」に記載のシステム。
3. ３．第二のバッケージ（Ｂ）内に別個に充填された１種または複数種の化合物は ，１１０℃〜１５０℃，好ましくは１２０℃の温度で滅菌することを特徴とする 「請求項１または２」に記載のシステム。
4. ４．加熱は，加熱の開始から室温への冷却まで１８０〜１０分の時間間隔で行わ れることを特徴とする「請求項３」に記載のシステム。
5. ５．２つのバッケージは完全にシールされ，それぞれに加熱シール可能な材料か ら作られた連結ピースまたは連結チューブ（それぞれＧ，Ｈ）が装着され，その 末端はシーリング溶接部（それぞれＩ，Ｊ）で閉じられ，その溶接部は２つのバ ッケージ（ＡおよびＢ）を滅菌状態を維持して連結しそれらの内容物を混合する ために除去または開口を意図されていることを特徴とする「請求項２〜４」のい ずれかに記載のシステム。
6. ６．グルコースまたはグルコース様化合物を含有する第二のバッケージ（Ｂ）は ダブルバッケージたとえばダブルバッグの小部分を形成し，その他の部分は第一 のバッケージ（Ａ）を形成し，２つの部分はそれらの内容物を混合するために互 いに連結させることが可能であることを特徴とする「請求項１」に記載のシステ ム。
7. ７．第一のバッケージ（Ａ）はその元の内容物に加えて第二のバッケージ（Ｂ） の内容物も収容できる容量を有することを特徴とする「請求項１〜６」のいずれ かに記載のシステム。
8. ８．第二のバッケージの内容物は滅菌時に低ｐＨ好ましくは３．５のオーダーに 維持されることを特徴とする「請求項１〜７」のいずれかに記載のシステム。
9. ９．滅菌時の２つのパッケージの内容物は，混合後に最終的に得られる製品が実 質的に中性，すなわち，ｐＨが６．５〜７．５，好ましくは約７．０になるよう なそれぞれのｐＨ値に維持されることを特徴とする「請求項１〜８」のいずれか に記載のシステム。
10. １０．滅菌，混合およびグルコース含量１．５％に希釈後に，グルコースからの 分解生成物によって生じる２２８ｎｍにおける吸光度が０．３５未満，好ましく は０．２０のオーダーまたはそれ以下であることを特徴とする「請求項１〜９」 のいずれかに記載のシステム用の溶液
11. １１．ｐＨ約３〜６好ましくは約３．５，グルコース含量１０〜７０％好ましく は約４０％のグルコース溶液２０〜５００ｍｌ好ましくは約６５〜７５ｍｌを含 有する小さい方のバッケージ，ならびに包含される残りの化合物たとえば９ｇの 乳酸ナトリウム，１０．８ｇのＮａＣｌ，３８０ｍｇのＣａＣｌ２および１０２ ｍｇのＭｇＣｌ２を，所望の値６〜８．５にｐＨを調整した好ましくは蒸留水２ しのオーダーたとえば１９３５〜１９２５ｍｌ中に含有する大きい方のバッケー ジからなることを特徴とする腹膜透析用の「請求項１０」に記載の溶液１２．滅 菌，混合およびグルコース含量１．５％に希釈後に，グルコースからの分解生成 物によって生じるＩＣＧ値（培養線維芽細胞Ｌ−９２９について試験した細胞増 殖の阻害）５０％未満，好ましくは３０％未満であることを特徴とする「請求項 １〜９」のいずれかに記載のシステム用の溶液１３．アセトアルデヒドをｐｐｍ 値で１．０未満，適当には０．１未満，好ましくは０．０１〜０．００１のオー ダーの量，含有することを特徴とする「請求項１〜９」のいずれかに記載のシス テム用の溶液