JPH07500594A - 薬物の改善された局所送達用の高皮膚浸透系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の改善された局所送達用の高皮膚浸透系技術分野 本発明は薬物の局所投与用の組成物、特に経皮膚による薬物の高浸透性を有する このような組成物に関する。

発明の背景 皮膚の利便性及び大面積のために、それは皮膚、局所又は全身効果のいずれが望 まれるのであろうと薬物の投与用に有望な経路と長い間考えられてきた。

薬物投与の局所経路の利点には非経口治療のリスク及び不便さの回避；経口治療 に伴う可変的な吸収及び代謝の回避；生物学的半減期が短い薬理活性剤の使用を 可能ゝ−ｄ−Ｘ　藁ｔｈ七与の継続性：全身投与時における胃腸刺激の減少可能 性−通常全身治療さイレる。実”　’ｒ＋皮膚発現の市原がある。

しかしながら、皮膚の不透過性は周知であり、病原体及び毒性化学物質の侵入と 生理液の漏出のバリヤとして働く。この不透過性は皮膚を形成していく上で正常 な生理学的変化の結果である。表皮における典型的な細胞は基底層で形成される 。細胞が表皮の基底層から移動し角質層の外層で脱落して放棄されるのに典型的 には約３０日間要する。細胞が基底層から外方に移動するに従い、それは比較的 不透過性になるまで次第に角質化する。その結果は角質層、即ち実質的なバリア 性質のある極端に薄い表面層（１０ミクロン）である。角質層における細胞の細 胞エンベロープはセラミド類、ステロール類及び脂肪酸のような主に極性の脂質 となる傾向を有し、一方角質層細胞の細胞質は極性で水性のままである。細胞の 密集性にもかかわらず、角質層の約１５％は細胞間にあり、通常脂質ベースであ る。非常に短い期間で浸透が毛包及び皮脂器官から起きることが通常知られてい る；長期間浸透は細胞を経由して起きる（非極性経路）。表皮脂質バリヤ経由に よる多くの薬物の乏しい浸透性のせいで、局所経路により多くの薬物の臨床的に 有意な用量を送達する試みは今まで失敗に終わった。

薬物の内部送達の１経路は経皮投与による。薬物の経皮投与は薬物の更に局所的 な内部投薬のためだけではなく多くの場合において全身循環系で薬物の治療レベ ルに達するためにも使用できる。薬物のこのような治療レベルが経皮投与により 達成しうる場合には、他の投与経路にはないいくつかの潜在的な利点が存在する 。１回の継続的適用で長期間にわたり毒性レベル以下の治療レベルでコントロー ルされる薬物の徐放性全身送達は経皮薬物投与の利点であることが多い。薬物の 非経口投与に伴うことが多い望ましくない外来物質又は微生物による内部組織の 汚染可能性は経皮薬物投与だと回避される。多くの薬物の経口投与は望ましくな いか又は実施しえないが、それは薬物が胃腸管の苛酷な環境下で分解し、胃腸管 からの十分な吸収性を欠き又は胃腸管で胃腸不良もしくは組織障害を起こすから である。経口投与薬物の初回通過代謝は治療レベルに達する上で要求される投薬 量を増加させ、それにより一次薬物又は代謝産物いずれかによる望ましくない副 作用を増加させてしまう。長期間にわたる薬物の均一で最適な全身レベルの維持 は経口投与だと困難であることが多い。このような問題は多くは経皮薬物投与に より減少又は回避させることができる。

薬物の経皮投与における実質的に可能な利点にもかかわらず、比較的少数の薬物 だけがそうして投与されるにすぎない。皮膚はほとんどの薬物の通過にとりやっ かいなバリヤである。薬物を十分に経皮浸透させて標的内部組織で薬物の治療レ ベルに達するように皮膚浸透性増強ビヒクルを含有した組成物を提供することが しばしば必要とされる。薬物用のいくつかの皮膚浸透性増強ビヒクルが下記参考 文献中におけるものを含めて開示されている：１９７０年１０月２７日付でＫｅ ｌｌｎｅｒに発行された米国特許第３，５３６．８１６号、１９７７年２月１日 付で５ｌｐｏｓに発行された米国特許第４，００６，２１８号、１９７８年１１ 月７日付でＶｅｎｍａｅｋｅｒｓに発行された米国特許第４．１２４，７２０号 、１９７８年１１月２１日付でＲｅ１ｌｅｒに発行された米国特許第４．．１２ ６゜６８１号、１９８１年１１月１０日付でＬｕｅｄｄｅｒｓに発行された米国 特許第４，２９９，８２６号、１９８１年１２月１５日付でＫｌｅｉｎに発行さ れた米国特許第４，３０５．９３６号、１９８２年１月５日付でｌｎａｇｌ。

Ｍｕｒａｓａｔｓｕ　＆　Ｎａｇａｉに発行された米国特許第４，３０９゜４１ ４号、１９８２年７月６日付でＫｌｔａｏ　＆　Ｎ１ｓｈＮ１５ｈｉに発行され た米国特許第４，３３８，３０６号；１９８４年４月１０日付でＫａｋｅｙａ、 ＫＩｔａｏ　＆Ｎ１５ｈ１ｓｕｒａに発行された米国特許第４，４４２．０９０ 号、１９８４年１１月２７日付でＫｉｔａｏ　＆　Ｎ１５ｈｌｓｕｒａに発行さ れた米国特許第４．４８５，０３３号、１９８５年８月２７日付でＣｏｏｐｅｒ に発行された米国特許第４，５３７，７７６号；１９８５年１１月１２日付でＣ ｏｏｐｅｒ、Ｌｏｏｗａｎｓ　＆　Ｆａｖｚｌに発行された米国特許第４．５５ ２，８７２号；１９８５年１２月１０日付でＣｏｏｐｅｒに発行された米国特許 第４゜５５７．９３４号；１９８６年３月４日付でＣｈｅｎ、Ｃｈｕｎ＆　Ｅｎ ｓｃｏｒｅに発行された米国特許第４．５７３．９９５号；１９８６年１２月２ 日付でＡｕｎｇｓｔ　＆　ＤＩＬｕｏｃｌｏに発行された米国特許第４．６２６ ．５３９号；　１９８７年１月２０日付でＫｏｎｎｏ、Ｋａｖａｔａ、Ａｒｕｇ ａ、５ｏｎｏｂｅ　＆　ＭＩｔｏｓｉに発行された米国特許第４．６３７．９３ ０号；１９８７年９月２２日付でＫｉｇａｓａｖａ、０ｈｔａｎｉ、Ｔａｎａｋ ａ　＆　Ｈａｙａｓｈｌｄａに発行された米国特許第４．６９５．４６５号；１ ９８２年６月１３日付で公開されたＷｌｃｋｅｔｔ、Ｃｏｏｐｅｒ　＆Ｌｏｏｇ ａａｓの名でＴｈｅ　Ｐ、ｒｏｃｔｅｒ　＆Ｇａａｂｌｅ社の欲洲特許出願第４ ３．７３８号、、、Ｉ１９．８３年１２月７８付で公開されたＣｏｏｐｅｒの名 でＴｈｅ　Ｐｒｏｃｔｅｒ　ｌ　Ｇａｍｂｌｅ社の欧州特許出願第９５，８１３ 号、１９８７年６月１８日付で公開されたＢｏｄｏｒ及びＬｏｆ’ｔｓｏｎの名 でＫｅｙ　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｌｃａｌｓ社のＰＣＴＣ７特際特許出願第ＷＯ ３７４９０号明細書；Ｖａｓｈｉｔａｋｅ、Ｍ、、　Ｔ、＾ｎｍｏ、１．Ｔａｎ ａｋａ、Ｔ、Ａｒ１ｔａ　＆　Ｍ、Ｎａｋａｎｏ。

’Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ　Ｉ’ ｒｏｍ　０ｉｌｙＶｅｈｌｃＩｅｓ”（油性ビヒクルからの薬物の経皮吸収）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｌ’　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｖｏｌ、６４．Ｎｏ！（Ｍａｒｃｈ、　１９７５）　、ｐｐ、３９７−４０１： Ｓｈａ旧、Ｖ、、＆　Ｊ、Ｌ、Ｚａｔｚ、”Ｅｒｔ’ｅｃｔ　ｏｆ　Ｆｏｒｍｕ ｌａｔｉｏｎ　Ｆａｃｔｏｒｓ　ｏｎ　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ　ｏｌ’Ｈｙｄ ｒｏｃｏｒｔｌｓｏｎｅ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｍｏｕｓｅ　５ｋｉｎ　”　（マウ ス皮膚経由によるヒドロコルチゾンの浸透性に関する処方ファクターの効果）、 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏ「Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ。

Ｖｏｌ、６７、Ｎｏ、６（Ｊｕｎｅ、１９７８）、Ｉ）ｐ、７８９−７９２：　 Ｃｏｏｐｅｒ、Ｅ、Ｒ，。

Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　５ｋｉｎ　Ｐｃｒ＋ｇｃａｂｉｌｌｔｙ　ｔ’ｏｒ　Ｌ！ ｐｏｐｈｉｌｉｃＭｏ　Ｉ　ｅｃυＩｅｓ−（親油性分子に関する皮膚透過性増 加）。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｊｃａｌ　ＳｃＩｅｎｃｅｇ、Ｖ ｏｌ、７３．Ｎｏ、ＦＩ（Ａｕｇｕｓｔ　、　１９８４）　、１）Ｉ）、　１１ ５３−１１．５８　；　Ａｕｎｇｓｔ、Ｂ、　Ｊ、　、Ｎ、Ｊ　、Ｒｏｇｅｒｓ ＆Ｅ、５ｈｅｆｔｅｒ、”ＥｎｈａｎｃｅＩｌｅｎｔ　ｏｆ　Ｎａ１ｏｘｏｎｅ 　Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈ　Ｈｕｍａｎ　５ｋｉｎ　！ｎ　Ｖｌ ｔｒｏ　Ｕｓｉｎｇ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃ１ｄｓ。

Ｆａｔｔｙ　Ａｌｃｏｈｏｌｓ、５ｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、５ｕｌｆｏｘｉｄｅ ｓ　ａｎｄ　Ａｍ１ｄｅｓ”（脂肪酸、脂肪アルコール、界面活性剤、スルホキ シド及びアミドを用いたインビトロでヒト皮膚経由によるナロキソン浸透性の増 強）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒＰｈａｒｍａｃｅｕ ｔ　ｉｃｓ　、　Ｖｏ　ｌ　、　３３　（１９８Ｂ）　、　ｐｐ、　２２５−２ ３４　；Ｇｒｅｅｎ　、　Ｐ、Ｇ　、＆Ｊ、Ｈａｄｇｒａｆｔ、−Ｆａｃｉｌｉ ｔａｔｅｄ　Ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｏｒ　Ｃａｔｌｏｎｌｃ　ＤｒｕｇｓＡｃｒｏ ｓｓ　ａ　Ｌｌｐｏｉｄａｌ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｂｙ　０ｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ 　ａｎｄＬａｕｒｌｃ　Ａｃ１ｄ”（オレイン酸及びラウリン酸によるリポイド 膜を介したカチオン系薬物の移動促進）。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ’　Ｐｈａｒｓａｃｅｕｔ ｌｃｓ、ＶｏｌＪ７（Ｊｕｌｙ。

１９８７）、ｐｐ、２５１−２５５゜ 本発明の目的は薬物の皮膚浸透性を高める新規組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は標的内部組織で薬物の治療レベルに達するために十分 な皮膚浸透性増強を示すこのような組成物を提供することである。

本発明のもう１つの目的は特に低ｐＨ４蓼會３　ｔａ−Ｚ：＝コ一・”（Ｂ　コ ？　！：”：　Ｓ江のこのような組成物を提供することである。

本発明の更にもう１つの目的は良好な安定性及び良好な化粧品性を有するこのよ うな組成物をＩＪｌ供することで本発明は： （ａ）安全有９効量の医薬活性剤；及び（ｂ）式（Ａ）　１　（Ｂ）ｍ　（Ｃ） 、の高分子量架橋力チオン系ポリマー約０．１〜約１０．０％〔上記式中（Ａ） はジアルキルアミノアルキルアクリレートモノマー、その四級アンモニウム又は 酸付加塩である；　（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレートモノマー 、その四級アンモニウム又は酸付加塩である；　（Ｃ）は１つの炭素−炭素二重 結合を有するモノマーである；１は。又はそれ以上の整数である：ｍは１又はそ れ以上の整数である；ｎはＯ又はそれ以上の整数である；上記ポリマーは架橋剤 を含有する〕 を含む、経皮膚で高い浸透性を有する局所適用向は医薬組成物に関する。

もう１つの態様において、架橋カチオン系ポリマーは（Ｃ）がアクリルアミドで ある式のポリマーである。

もう１つの態様において、架橋カチオン系ポリマーは（Ｃ）がアクリルアミド及 び１がゼロである式のポリマーである。

更にもう１つの態様において、架橋カチオン系ポリマーは！及びｎが双方ともゼ ロであるホモポリマーである。

他で指摘されないかぎり、すべての濃度及び比率はここでは全組成物の重量によ り、すべての測定は２５℃で本発明は皮膚に局所適用することができかつ経皮膚 による薬物の改善された経皮浸透性を示すある特定のカチオン系ポリマーを含ん だ組成物に関する。これらの組成物は高い溶媒許容性も有し、即ち活性剤を溶解 するために必要であるアルコール及び他の水溶性成分のような溶媒を高レベルで 組成物中に含有させることができる。

薬物活性剤 本発明の組成物は安全有効量の薬物活性剤を含む。ここで用いられる“安全有効 量゛という語句は健全な医学的判断の範囲内で（妥当な利益／危険比で）治療さ れる症状を有意に改善する上で十分に高く、但し重篤な副作用を避ける上で十分 に低い薬物の量を意味する。薬物の安全有効量は具体的な薬物、薬物を皮膚から 浸透させる組成物の能力、適用される組成物の量、治療される具体的な症状、治 療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質と類 似ファクターに応じて変わる。

本発明の組成物に存在する薬物化合物は、組成物の好ましくは約０．１〜約２０ 重量％、更に好ましくは約０．１〜約１０％、最も好ましくは約０．１〜約５％ である。薬物活性剤の混合物も用いてよい。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗アクネ薬がある。本発明で使用上好ま しい抗アクネ薬には、サリチル酸、イオウ、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、 尿素、レゾルシノール及びＮ−アセチルシスティンのような角質溶解剤；レチン 酸及びその誘導体（例えば、シス及びトランス）のようなレチノイド二過酸化ベ ンゾイル、オクトビロックス、エリトロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、ト リクロサン、アゼライン酸及びその誘導体、フェノキシエタノール及びフェノキ ジブロバノール、酢酸エチル、クリンダマ仁シンとメクロサイクリンのような抗 生物質及び抗微生物剤、フラビノイドのような皮脂抑制剤（ｓｅｂｏｓｔａｔ） 　；α及びβ−ヒドロキシ酸類；硫酸シムノール及びその誘導体、デオキシコー ル酸塩とコール酸塩のような胆汁酸塩がある。サリチル酸がここでは使用上好ま しい。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ ）もある。Ｎ５ＡＩＤＳは下記カテゴリー：プロピオン酸誘導体；酢酸誘導体； フエナム酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体ニオキシカム類から選択するこ とができる。これらＮ５ＡＩＤＳのすべては参考のためここに組み込まれる１９ ９１年１月１５日付で発行された５ｕｎｓｈｉｎｅらの米国特許第４，９８５， ４５９号明細書で詳細に記載されている。限定されないが、アスピリン、アセト アミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサブロフエン、フルルビ プロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロ フェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン 、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スブロフエン、アルミノプロフェン、 チアプロフェン酸、フルプロフェン及びブクロキシ酸を含めたプロピオン系Ｎ５ ＡＩＤＳが最も好ましい。ヒドロコルチゾン等を含めたステロイド系抗炎症薬も 有用である。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗ヒスタミン薬も含む。本発明の組成物 で含有上好ましい抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミン、トリプロリジ ン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ビリラミン、フエニンダミノ、プロ メタシン、シブ口へブタジン、アザタジン、フレマスチン、カルビノキサミン、 トリペレナミン、チルフェナジン、ｄ−クロルフェニラミン、プロムフエニラミ ン、クロルサイクリジン、ジフェニルビラリン、フェニラミン、フェニルトロキ サミン及びそれらの混合物の薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤にはＭ咳薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい鎮咳薬としてはデキストロメトルファン、コデ ィン、カラミフェン及びカルベタベンクンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には止痒薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい止痒薬としてはメトシリジン及びトリメプラシ ンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗コリン作動薬を含む。本発明の組成物 で含有上好ましい抗コリン作動薬としては、スコポラミン、アトロビン、ホマト ロピン、レボドパ、ジシクロミノ、ヒオスシアミン、プロシクリジン、トリへキ シフエニジル及びエトプロパジンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には制吐及び抗悪心薬を含む。本発明の組成 物で含有上好ましい制吐及び抗悪心薬としては、シフリジン、メクリジン、クロ ルプロマジン、ブクリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジン及びトリメ トベンザミドの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には食欲抑制薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい食欲抑制薬としては、ベンズフェタミン、フェンテルミノ、クロル フェンテルミノ、フェンフルラミン、ジエチルプロピオン及びフェンジメトラジ ンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には中枢刺激薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい中枢刺激薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキス トロアンフェタミン及びメチルフエニデートの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗不整脈薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗不整脈薬としては、プロプラノロール、プロカインアミド、シソ ビラミド、キニジン、エンカイニド、フレカナイド、メキシレチン及びトカイニ ドの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上好ましい他の抗不整脈 薬としては、１９８７年１２月２９日付でＪａｒｒｅａｕ及びＫｏｅｎｉｇに発 行された米国特許第４，７１６．１７１号明細書で開示されたキニジン誘導体の 薬学上許容される塩があり、その明細書は参考のためその全体でここに組み込ま れる。このクラスに含まれる高度に好ましい化合物には、３Ｓ−ヒドロキシ−１ ０，１１−ジヒドロキニシン、３Ｒ−ヒドロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシ ン、３Ｒ−ヒドロキシ−〇−アセチルー１０．１１−ジヒドロキニシン及び３Ｓ −ヒドロキシ−０−アセチル−１０，１１−ジヒドロキニシン、特に３Ｓ−ヒド ロキシ−１０，１１−ジヒドロキニシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤にはβ−アドレナリン遮断薬を含む。本発明 の組成物で含有上好ましいβ−アドレナリン遮断薬としてはメトプロロール、ア セットロール、ベタキソロール、ラベタロール及びチモロールの薬学上許容され る塩がある。本発明の組成物で含有上更に好ましいβ−アドレナリン遮断薬とし ては、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ベタキソロール、塩酸 ラベタロール及びマレイン酸チモロールがある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には強心薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい強心薬としてはミルリノン、アムリノン及びド ブタミノの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上好ましい他の強 心薬には１４−アミノステロイド誘導体の薬学上許容される塩があり、その一部 は１９８２年４月２０日付、１９８５年１１月１２日付及び１９８６年４月２２ 日付で各々Ｊａｒｒｅａｕ及びＫｏｅｎｌｇに発行された米国特許第４，３２５ ゜８７９号、第４．５５２．８６８号及び第４，５８４゜２８９号明細書で開示 されており、それらは各々参考のためそれら全体でここに組み込まれる。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には降圧薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい降圧薬としては、エナラプリル、クロニジン、 ヒドララジン、ミノキシジル（毛成長促進薬でもある）、グアナドレル、グアネ チジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、パルギリン、フェノキシ ベンザミノ及びプラゾシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には利尿薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい利尿薬としてはアミロリド及びヒドロクロロチ アジドの薬学上許容される塩がある。本発明の組成物で含有上更に好ましい利尿 薬には塩酸アミロリドがある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には血管拡張薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい血管拡張薬としてはジルタゼム、アミオダロン、イソクスプリン、 ニリドリン、トラゾリン及びベラパミルの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には血管収縮薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい血管収縮薬としてはジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン及びメチ セルギドの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗潰瘍薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい抗潰瘍薬としてはラニチジン及びシメチジンの゛薬学上許容される塩 がある。

本発明の組成物でを用な薬物活性剤には麻酔薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、 クロルプロマジン、ジブカイン、エチドカイン、メビバカイン、テトラカイン、 ジクロエン、ヘキシル力イン、プロ力イン、コカイン、ケタミノ、ブラモキシン 及びフェノールの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗うつ薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい抗うつ薬としては、イミブラミン、デシブラミン、アミトリブチリン 、ノルトリブチリン、プロトリブチリン、ドキセピン、マブロチリン、フエネル ジン、トラニルシブロミノ、トラゾドン及びトリブチリンの薬学上許容される塩 がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤にはトランキライザー及び鎮静薬を含む。本 発明の組成物で含有上好ましいトランキライザー及び鎮静薬としては、クロルジ アゼポキシド、ベナクチジン、ベンズキナミド、フルラゼパム、ヒドロキシジン 、ロキサビン及びプロマシンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗精神病薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗精神病薬としては、クロルプロチキセン、フルフェナジン、へロ ベリドール、モリンドン、チオリダジン及びトリフレオペラジンの薬学上許容さ れる塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗微生物薬（抗菌、抗真菌、抗原生動物 及び抗ウィルス薬）を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい抗微生物薬としては、β−ラクタム薬、キノロ ン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリトロマ イシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カブレオマイシン、ク ロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダ マイシン、エタンブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン 、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリ ン、ネオマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブ ラマイシン、ミコナゾール及びアマンファジンの薬学上許容される塩がある。本 発明の組成物で含有上好ましい抗微生物薬には、塩酸テトラサイクリン、エリト ロマイシンエストレート、ステアリン酸エリトロマイシン（塩）、硫酸アミカシ ン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カブレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジ ン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサ イクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾール 、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイ シン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミ ノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸パロモマイシン、硫 酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンフ ァジン、硫酸アマンファジン、トリクロサン、オクトビロックス、パラクロロメ タキシレノール、二スタチン、トルナフテート及びクロトリマゾールもある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗新生物薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい抗新生物薬としては、プレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソル ビシン、メクロレタミノ、プロカルバジン、キナクリン、タモキシフェン、ビン ブラスチン及びビンクリスチンの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には抗マラリア薬を含む。本発明の組成物で 含有上好ましい抗マラリア薬としてはクロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリ マキン及びキニーネの薬学上許容される塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には筋肉弛緩薬を含む。本発明の組成物で含 有上好ましい筋肉弛緩薬としては、シンナメドリン、シクロベンザプリン、フラ ボキセート、オルフェナドリン、パパベリン、メベベリン、イダベリン、リトド リン、デフエノキシレート、ダントロレン及びアズモレンの薬学上許容される塩 がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には鎮痙薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい鎮痙薬としては１９７４年１２月２４日付でＩ ｆｒｌｇｈｔ、Ｂｕｒｃｈ及びＧｏｌｄｅｎｂｕｒｇに発行された米国特許第３ ，８５６．８２５号明細書で開示された化合物の薬学上許容される塩があり、そ の明細書は参考のためその全体でここに組み込まれる。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には止瀉薬を含む。

本発明の組成物で含有上好ましい止瀉薬としてはロペラミドの薬学上許容される 塩がある。

本発明の組成物で有用な薬物活性剤には骨活性薬を含む。本発明の組成物で含有 上好ましい骨活性薬としてはジホスホネート薬物化合物及びホスホノアルキルホ スフィネート薬物化合物の薬学上許容される塩があり、それらのプロドラッグエ ステルを含む。このような化合物は例えば１９７２年８月８日付でＦｒａｎｃｊ ｓに発行された米国特許第３，６８３，０８０号、１９８１年１２月８日付でＪ ａｒｙ、Ｒｉｈａｋｏｖａ　＆　Ｚｏｂａｃｏｖａに発行された第４，３０４． ７３４号：１９８７年８月１８日付でＢｅｎｅｄｉｃｔ　＆Ｊｏｈｎｓｏｎに発 行された第４，６８７，７６８号；１９８７年１２月８日付で５ｔａｈｌ　＆　 Ｓｃｈｍｌｔｚに発行された第４．７１１．８８０号；１９８８年１月１２日付 でＢｏｓｌｅｓ　＆　Ｇａ１ｌに発行された第４，７１９．２０３号；１９８５ 年１２月１３日付で出願されたＢｅｎｅｄｉｃｔ　ＩＰｅｒｋｉｎｓの同時係属 米国特許出願第８０８，５８４号　；１９８６年１２月１９日付で出願されたＥ ｂｅｔｌｎｏ。

Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｓ　＆　ＭｃＯｓｋｅｒの第９４５．０６９号　；１９８６ 年１２月１９日付で出願されたＥｂｅｔｉｎｏ　＆Ｂｅｎｅｄｌｃｔの第９４５ ．０６８号　；１９８７年７月６日付で出願されたＥｂｅｔｉｎｏの第６９，６ ６６号１；１９７９年５月２日付で公開された旧ｕ＋＋＋、Ｈｅ５ｐｅｌ　＆ｖ ｏｒ■Ｓの欧州特許出願筒１．５８４号；１９８１年４月１１日付で公開された 第３９，０３３号、１９８６年７月２日付で公開されたＢｅｎｅｄｌｃｔ　＆　 Ｐｅｒｋｉｎｓの第１８６゜４０５号；１９８７年１０月２８日付で公開された Ｏｋｕ。

Ｔｏｄｏ、Ｋａｓａｈａｒａ、Ｎａｋａｍｕｒａ、Ｋａｙａｋｌｒｉ　＆　Ｈａ ｓｈｉｓｏｔｏの第２４３．１７３号明細書で開示されており、それらすべてが 参考のためそれら全体でここに組み込まれる（　対応出願に関して第３３頁参照 ）。

ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドール類及びそれらの誘導体 等を含めた無日光日焼は色化剤も本発明で有用である。これらの無日光日焼は色 化剤は参考のためここに組み込まれるＳｅｇａｒｉｎら、　Ｃｏｓ■ｅｔｔｃｓ Ｓｃｊｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃｈａｐｔｅｒ　ＶＩＩｌ、 ｐａｇｅｓ　１８９以下で開示されたような慣用的日焼は止め剤並びにペプチド 誘導体、酵母、パンテノール、イアミノ及びキネチンのような創傷治癒剤と組合 せて用いてもよい。

他の有用な皮膚活性剤としては限定されないがヒドロキノン、アスコルビン酸、 コウジ酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含めた皮膚漂白（又は淡色化）剤がある 。

水溶性ポリマー　本発明で有用なポリマーはあるカチオン系ポリマーである。こ れらのポリマーは一般的に１９９２年３月３１日付でＨａｖｅらに発行された米 国特許第５，１００，６６０号、１９８９年７月１８日付でＨｅａｒｄに発行さ れた米国特許第４．８４９，４８４号；１９８９年５月３０日付でＦａｒｒａｒ らに発行された米国特許第４，８３５．２０６号、１９８６年１２月９日付でＧ ｌｏｖｅｒらに発行された米国特許第４，６２８，０７８号；１９８６年７月８ 日付でＦｌｅｓｈｅｒらに発行された米国特許第４，５９９．３７９号；１９８ ７年７月１５日付で公開されたＦａｒｒａｒらのＥＰ第２２８，８６８号明細書 で記載されており、それらすべてが参考のためここに組み込まれる。

本発明の組成物は約０．１〜約１０％、好ましくは約０．１〜約７．５％、最も 好ましくは約０．１〜約５％のポリマーを含む。

一般に、これらのポリマーはカチオン性で通常四級化された窒素部分を有する高 分子量物質である。これらのポリマーは一般式：　（Ａ）’、（Ｂ）ｍ　（Ｃ） 　ｎで特徴付けることができ、ここで（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリ レートモノマー、その四級アンモニウム又は酸付加塩である；　（Ｂ）はジアル キルアミノアルキルメタクリレートモノマー、その四級アンモニウム又は酸付加 塩である；　（Ｃ）は１つの炭素−炭素二重結合を有するモノマーである；Ｉは Ｏ又はそれ以上の整数である一ｍは１又はそれ以上の整数である；ｎは０又はそ れ以上の整数である。（Ｃ）七ツマ−は常用されるモノマーのいずれかから選択 することができる。これらモノマーの非制限例としては、エチレン、プロピレン 、ブチレン、イソブチレン、エイコセン、無水マレイン酸、アクリルアミド、メ タクリルアミド、マレイン酸、アクロレイン、シクロヘキセン、エチルビニルエ ーテル及びメチルビニルエーテルがある。本発明のカチオン系ポリマーにおいて 、（Ｃ）はアクリルアミドであることが好ましい。

高度に好ましい態様において、これらのポリマーは架橋剤も含み、これは最も典 型的には１以上の不飽和官能基を含む物質である。適切な架橋剤の非制限例とし ては、メチレンビスアクリルアミド類、ジアリルジアルキルアンモニウムハライ ド類、多価アルコールのポリアルケニルポリエーテル類、アリルアクリレート類 、ビニルオキ　。

ジアルキルアクリレート類及び多価ビニリデン類からなる群より選択されるもの がある。ここで有用な架橋剤の具体例としては、メチレンビスアクリルアミド、 エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジ（メタ）アクリルアミド、シア ノメチルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチル メタクリレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリ ルエーテル、アリルスクロース、ブタジェン、イソプレン、ジビニルベンゼン、 ジビニルナフタレン、エチルビニルエーテル、メチルビニルエーテル及びアリル アクリレートからなる群より選択されるものがある。

他の架橋剤にはホルムアルデヒド及びグリオキサールがある。メチレンビスアク リルアミドが架橋剤としてここでは使用上好ましい。

架橋剤が存在する場合、最終ポリマーで望まれる性質、る。理論に制限されない ならば、これらカチオン系ポリマー中への架橋剤の配合が、電解質の存在下にお いて糸引き性及び粘度破壊のような否定面なし、により効果的な粘稠化剤である 物質を提供していると考えられる。架橋剤は存在するならば重量／重量ベースで ポリマーの全重量の約１〜約１１０００ｐｐ、好ましくは約５〜約７５０１）ｐ Ｉ　、更に好ましくは約２５〜約５００ｐｐｍ、更に一層好ましくは約１００〜 約５００　ｐｐｍ、最も好ましくは約２５０〜約５００　ｐｐｌＩである。

１グループの態様において、これらのカチオン系ポリマーは、重合が終了するま で開始剤（通常レドックス又は熱）の存在下重量で約２０〜約６０％、通常約２ ５〜約４０％のモノマーを含有した溶液の重合を通常要するプロセスから得られ る。温度は通常低く、例えば０〜９５℃で始める。重合は非水性液体、例えば鉱 油等へのモノマーの水相の逆相分散を形成することにより行える。

ポリマーがアクリルアミドを含有する場合、アクリルアミド、ジアルキルアミノ アルキルアクリレート及びジアルキルアミノアルキルメタクリレートの全モル量 に基づくアクリルアミドのモル割合は通常約２０〜約９９％である。好ましくは 、アクリルアミドの量は少くとも５０％、多くは少くとも６０％から約９５％以 下までである。ここでポリマーについて記載したすべてのパーセンテージは他で 指摘されないかぎりモルである。

モノマーＡが存在する場合、このプロセスで用いられるモノマーＡ：モノマーＢ の比率、ひいては最終ポリマー中における基Ａ及びＢの比率はモルベースで好ま しくは約８０　：　２０〜約２０　：　８０である。１クラスのプロセスにおい て、比率は約５：９５〜５０：５０、即ちカチオン系モノマーは主にメタクリレ ートである。これらのプロセスにおいて、比率は通常的２５　：　７５〜約５； ９５の範囲内で達成される。

もう１つのクラスのプロセスにおいて、比率Ａ：Ｂは約５０：５０〜約８５：１ ５、カチオン系モノマーは主にアクリレートである。好ましくは比率Ａ二Ｂは約 ６ｏ：４０〜８５：１５、最も好ましくは約７５　：　２５〜８５：１５である 。

モノマーＡが存在せず、モノマーＢ：モノマーＣの比率が約３０　：　７０〜約 ７０：３０．好ましくは約４０：６０〜約６０：４０、最も好ましくは約４５　 ：　５５〜約５５：４５である場合が好ましい。

重合はポリマーが水溶性であって、高分子量、通常約百万、例えば３０百万以内 を有するような既知条件下で行うことが好ましい。極限粘度数は２５℃でモル塩 化ナトリウム溶液で測定されたときに通常６以上、例えば８〜１４である。

ここで有用なカチオン系ポリマーは１がゼロ、Ｂがメチル四級化ジメチルアミノ エチルメタクリレート、Ｂ：Ｃの比率が約４５　＋　５５〜約５５：４５及び任 意の架橋剤がメチレンビスアクリルアミドである一般構造（Ａ）、（Ｂ）　ｍ（ Ｃ）。のポリマーである。提案されたＣＴＦＡ名、ポリクォータニウム（Ｐｏｌ ｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｓ）３２及び鉱油を有するこのポリマーはアライド・コロ イズ社（Ａｌｌｉｅｄ　Ｃｏ１１ｏｉｄｓ　Ｌｉｄ、）　（ノーフォーク、ＶＡ ）からサルケア（Ｓａｌｃａｒｅ）　Ｓ　Ｃ９２として市販されている。

一方、もう１つのグループの好ましい態様において、これらのカチオン系ポリマ ーはアクリルアミドモノマーを含まず、即ちｎがゼロである。これらのポリマー において、（Ａ）及び（Ｂ）モノマー成分は前記のとおりである。これらアクリ ルアミド非含有ポリマーの特に好ましいグループはｌもゼロであるポリマーであ る。この例において、ポリマーは本質的にジアルキルアミノアルキルメタクリレ ートモノマー、その四級アンモニウム又は酸付加塩のホモポリマーである。これ らのジアルキルアミノアルキルメタクリレートコポリマー及びホモポリマーは前 記のような架橋剤を含有していることが好ましい。

ここで有用なカチオン系ホモポリマーはｌがゼロ、Ｂがメチル四級化ジメチルア ミノエチルメタクリレート、ｎがゼロ及び架橋剤がメチレンビスアクリルアミド である一般構造（Ａ）　１　（Ｂ）ｍ　（Ｃ）。のポリマーである。

このポリマーはまだＣＴＦＡ名を有していないが、架橋メチル四級化ジメチルア ミノエチルメタクリレート及び鉱油とここでは称される。このポリマーはアライ ド９３０４１社（ノーフォーク、ＶＡ）からサルケア５Ｃ９５として市販されて いる。

ビヒクル　本発明の組成物は薬学上許容されるキャリア（又はビヒクル）成分と 一緒に使用される。ここで用いられる“薬学上許容されるキャリア成分°という 用語はヒト又はそれより下等の動物への投与に適した適合性固体又は液体フィラ ー希釈剤を意味する。ここで用いられる゛適合性°という用語は通常の使用状況 下で本発明の組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないように諸成 分が本発明の組成物の薬物化合物及び他の成分と混和しうろことを意味する。

薬学上許容されるキャリア成分はそれらを治療されるヒト又はそれより下等の動 物への投与に適合させる上で勿論十分に高い純度かつ十分に低い毒性でなければ なら薬学上許容されるキャリア成分として機能しつる物質の一部例はグリセロー ル、エタノール、水、酸化防止剤、界面活性剤、キレート化剤、保存剤、増粘剤 、抗菌剤と医薬処方で用いられる他の無毒の適合性物質である。

これらの組成物は１種以上の追加保湿剤／加湿剤も含有でき、それらの多くは活 性剤として有用かもしれない。

様々な保湿剤／加湿剤が使用でき、約０，５〜約３０％、更に好ましくは約２〜 約８％、鹸ヰ好ましくは約１−約５％のレベルで存在することができる。これら の物質としてはソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、へ年シレング リコール？１のような承りヒドロキシアルコ−・ル顧、；覇＆ぴヂンプシ類；； 癲及びデンブーン誘導林（（例えば、アルコキシル化グルコース）；Ｄ−パンテ ノール及びその誘導体；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノールアミン：アセ トアミドモノエタノールアミン；それらの混合物がある。

本発明の組成物で使用上好ましい保湿剤／加湿剤はＣ−Ｃジオール及びトリオー ル類である。トリオ−ルのグリセリンが特に好ましい。

本発明の組成物は場合により少くとも１種の皮膚軟化剤も含むことができる。適 切な皮膚軟化剤の例としては限定されず、揮発性及び非揮発性シリコーン油、高 度に分岐化した炭化水素とそれらの混合物がある。本発明で有用な皮膚軟化剤は １９９０年４月２４日付でＤｅｃｋｎａｒらに発行された米国特許第４，９１９ ．９３４号明細書で更に記載されており、そ＃Ｌは参考のためその全体でここに 組み、込まれる。

皮膚歌・化剤は典型的には全体として本発明の組成物の重量でａ１〜約５′Ｏ′ ％、好ましくは約１〜約２５％、更に２好、ま゛しくは約１〜約１０％である。

、本究明の組成物は組成物の物理的及び／又は治療効果を変更する薬学上許容さ れる任意、成分を含有してもよい。

このような任意成分としては例えば道加溶媒、ゲル化剤、芳香剤、保存剤、抗菌 剤及び安定剤がある。しかしながら、このような任意物質は薬物活性剤の経皮送 達を過度に妨げてはならない。本発明の組成物で有用な任意成分は参考のためこ こに組ろ込まれる下記特許文献で記載さＷｉｃｋｅｔｔらの欧州特許公開第４３ ．７３８号及び１９８５年１１月１２日付で発行されたＣｏｏｐｅｒらの米国特 許第４．５５２，８７２号明細書。

ここで最も好ましい組成物はゲルタイプの゛組成物であもう１つの任意物質は溶 媒又は共溶媒物質である。このような溶媒物質としては例えば短鎖アルコール及 びエーテル類がある。好ましい任意溶媒物質にはポリエチレングリコール、ジプ ロピレングリコール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エタノール、イ ソプロパツール及びジメチルイソソルビドがある。水も本発明の組成物で溶媒又 は共溶媒として用いてよい。水が飽和系で用いられるならば、ゲル又はエマルジ ョンが形成されることが好ましい。

ここで最も好ましい組成物は約５以下、好ましくは約４以下、最も好ましくは約 ３以下のｐＨを有する。理論に制限されないならば、処方のｐＨは活性成分の送 達及び利用可能性に関して重要なファクターである。例えば、活性成分サリチル 酸に関して、特定のマトリックスにおいてそのｐＫ　以上のｐＨ値のとき、サリ チル酸は主にそのイオン化形で存在し、皮膚中に容易には浸透しない。

このため、酸性処方範囲が、イオン化を抑制して角質層中へのその浸透性を高め るためにサリチル酸組成物にとり好ましい。

様々な酸、塩基及び緩衝剤が本発明で有用な組成物のｐＨを調整及び／又は維持 するために利用できる。ｐＨを調整及び／又は維持する上で有用な物質は炭酸ナ トリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リ ン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム、トリエタノールアミン等がある。

本発明の具体的な態様について記載されてきたが、ここで開示された組成物の様 々な変更及び修正が発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者にと り明らかであろう。添付された請求の範囲では本発明の範囲内に属するすべての このような修正をカバーしていると薬物の経皮浸透性は下記装置及び操作を用い て様々なビヒクルから調べて比較することが都合よい。

十分な厚さに切り取られたヒト腿皮膚が、すべての毛が剃られて皮膚が洗浄され た後に死体から得られる。次いで皮膚サンプルが１０９６グリセリンに漬けられ 、凍結貯蔵される。グリセリンは角質化細胞及び／又は細胞間脂質マトリックス にダメージを与える可能性がある氷結晶の形成を防止する。急速解凍後、皮膚は １％抗菌−抗真菌溶液含有のハンクス平衡塩溶液で２４時間ならされる。次いで 皮膚は蒸留水で洗浄される。単一の皮膚ドナーが各実験に用いられ、使用のため の個々のセクションは角質層の一体性に基づき選択される（視覚測定）。選択さ れた領域はメスを用いて１　ｃｊに切断される。

試験は温度調節攪拌モジュールにいれたガラス拡散セルを用いて行われる。皮膚 セクションがそのセルにいれられ、レセプター相が加えられる。レセプター相は １％抗生物質−抗真菌溶液含有の５０％ハンクス平衡塩溶液である。各拡散セル は０．７９ｃＪの露出面及び５１のレセプター容量を有する。十分な処方（７５ ０μｍりが無限用量条件を保証するために皮膚の表面に適用され、拡散セルが製 品蒸発を防ぐためプラスチックラップ又はバラフィルムでカバーされる。各サン プリング時にレセプター相が薬物含有量の分析用に取り出される。レセプター相 は沈降条件を維持するため各サンプリング時に補給される。好ましくは３〜６回 重複して行い、サンプリング間隔は１．２．４＆６時間である。

浸透速度（流入）は１〜６時間の５′！じに−にシニナ：り時間当たりで皮膚の ａｎ定面かり浸透する薬物の量とし−（調べる。通常、定常状態には１時間前に 達する。浸透速度は通常薬物μｇ／皮膚ｃｄ／ｈｒとして表示される。

下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び証明している。例は 単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多くの バリエーシヨンが発明の精神及び範囲から逸脱せずに可能である。

成分は化学又はＣＴＦＡ名で示されている。

抗アクネ組成物は慣用的なミキシング技術を用いて下記成分を混ぜることにより 製造する。

成　分　（％ＶハＯ 精製水　５４．０ アルコールＳＤ　４０　４０．０ ポリクォータニウム−３２及び鉱油１４，０サリチル酸　２．０ １アライド・コロイズ社、サフォーク、ＶＡから市販されているサルケア５Ｃ９ ２ 水を適切なサイズの容器に加える。中速（３００ｒｐｍ）でミックスしながら、 ポリクォータニウム−３２及び鉱油ニーに′ｌこ加える。号１；（こ、ア・ココ ールを容−一いれＣ１カバーする。３ブレードバドルプロペラのあるライトニン （Ｌ１ｇｈｔｎｌｎ’）　ミキサーを用いてサリチル酸をアルコールに加え、す べてのサリチル酸が溶解するまで低速（１００ｒｐ■）でミックスする。アルコ ールを水相にゆっくりと加えてゲルを形成させる。得られたゲルを均一になるま で中速でミックスする。

その組成物は優れた保湿、皮膚軟化、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された 皮膚感触及び残留物特性だけではなくサリチル酸活性剤の皮膚浸透性も示す。

別法として、上記組成物はポリクォータニウム−３２及び鉱油をアライド・コロ イズ社（サフォーク、ＶＡ）からサルケア５Ｃ９５として市販されている架橋メ チル四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート及び鉱油に代えることにより製 造する。

例１１ 抗アクネ及び／又は鎮痛組成物は例１で前記されたように慣用的なミキシング技 術を利用して下記成分を混ぜることにより製造する。

成　分　（％Ｖ／Ｖ） 精製水　５５，０ イブプロフエン　２．０ アルコールＳＤＡ　４０　４０．０ ポリクォータニウム−３２及び鉱油　４．０その組成物は優れた保湿、皮膚軟化 、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された皮膚感触及び残留物特性だけではな くイブプロフェン活性剤の皮膚浸透性も示す。

別法として、上記組成物はポリクォータニウム−３２及び鉱油をアライド・コロ イズ社（サフォーク、ＶＡ）からサルケア５Ｃ９５として市販されている架橋メ チル四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート及び鉱油に代えることにより製 造する。

例ＩＩ＋ 皮膚障害用の角質溶解組成物は例Ｉで前記されたように慣用的なミキシング技術 を利用して下記成分を混ぜることにより製造する。

尿素　１０．０ ベンジルアルコール　０・５ ポリクォータニウム−３２及び鉱油　４．０その組成物は優れた保湿、皮膚軟化 、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された皮膚感触及び残留物特性だけではな く尿素活性剤の皮膚浸透性も示す。

別法として、上記組成物はポリクォータニウム−３２及び鉱油をアライド・コロ イズ社（サフォーク、ＶＡ）からサルケア５Ｃ９５として市販されている架橋メ チル四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート及び鉱油に代えることにより製 造する。

例１ｖ 無日光日焼は色比用の組成物は例Ｉで前記されたように慣用的なミキシング技術 を利用して下記成分を混ぜることに９より製造する。

ベンジルアルコール　０．５ ポヅクオータニウムー３２及び鉱油　３．０ジとドロキシアセトン　３，０ グツセリン　２．０ その組成物は優れた保湿、皮膚軟化、すりこみ及び吸収特性と一緒に改善された 皮膚感触及び残留物特性だけではなくジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸 透性も示す。

別法として、上記組成物はポリクォータニウム−３２及び鉱油をアライド・コロ イズ社（サフォーク、ＶＡ）からサルケア５Ｃ９５として市販されている架橋メ チル四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート及び鉱油に代えることにより製 造する。

（＊対応出願：米国特許出願第４，９０２．６７９号に対応するＵＳＳＮ第８０ ８５８４号；米国特許出願節４．８６８．１６４号に対応するＵＳＳＮ第９４５ ０６９号：欧州特許第２７４，１５８号に対応するＵＳＳＮ第９４５０６８号： 欧州出願箱２９８，５５３号に対応するＵＳＳＮ第６９６６６号） 、　、、　＋　ＰＣＴ／１１５　９２１０８７４４フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ　６１　Ｋ　４５１ ００　８４１５−４Ｃ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ Ｉ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ）安全有効量の医薬活性剤；及び（ｂ）式（Ａ）１（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎの 高分子量架橋カチォン系ポリマ−０．１〜１０．０％〔上記式中（Ａ）はジアル キルアミノアルキルアクリレートモノマー、その四級アンモニウム又は酸付加塩 である；（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレートモノマー、その四級 アンモニウム又は酸付加塩である；（Ｃ）はアクリルアミドである；１は０又は それ以上の整数である；ｍは１又はそれ以上の整数である；ｎは０又はそれ以上 の整数である；上記ポリマーは架橋剤を含有する〕を含む、経皮膚で高い浸透性 を有する局所医薬組成物。
2. ２．架橋剤が、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリニコールジ（メタ） アタリレート、ジ（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニル オキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタ エリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロース 、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アリルア クリレート及びそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくは架橋剤がメ チレンビスアクリルアミドである、請求項１に記載の組成物。
3. ３．医薬活性剤が、抗アクネ薬、非ステロイド系抗炎症薬、ステロイド系抗炎症 薬、無日光日焼け点化剤、日焼け止め剤、創傷治癒剤、皮膚漂白又は淡点化剤、 抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、抗コリン作動薬、制吐及び抗悪心薬、食欲抑 制薬、中枢刺激薬、抗不整脈薬、β−アドレナリン遮断薬、強心薬、降圧薬、利 尿薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗潰傷薬、麻醉薬、抗うつ薬、トランキライザ ー、鎮静薬、抗精神病薬、抗微生物薬、抗新生物薬、抗マラリア薬、筋肉弛緩薬 、鎮痙薬、止瀉薬、骨活性薬とそれらの混合物からなる群より選択される、請求 項２に記載の組成物。
4. ４．医薬活性剤が、サリチル酸、イオウ、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステ イン、オクトピロックス、レチノイン酸及びその誘導体、過酸化ベンゾイル、エ リトロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸及びその誘導体、フェ ノキシエタノール及びフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシン 及びメクロサイクリン、フラビノイド類、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿 素、硫酸シムノール及びその誘導体、デオキシコール酸塩及びコール酸塩とそれ らの混合物からなる群より選択される抗アクネ薬であり、好ましくは抗アクネ薬 がサリチル酸である、請求項３に記載の組成物。
5. ５．カチオン系ポリマーにおける（Ｃ）の量が５０〜９０％モルである、請求項 ４に記載の組成物。
6. ６．カチオン系ポリマーにおける１がゼロ、（Ｂ）：（Ｃ）の比率が４５：５５ 〜５５：４５である、請求項４に記載の祖成物。
7. ７．１及びｎが双方ともカチオン系ポリマーにおいてゼロである、請求項４に記 載の組成物。
8. ８．３〜５％のグリセリンを更に含む、請求項７に記載の組成物。
9. ９．抗ヒスタミン薬が、マレイン酸クロルフェニラミン、タンニン酸クロルフェ ニラミン、塩酸トリプロリジン、シュウ酸トリブロリジン、塩酸ジフェンヒドラ ミン、アスコルピン酸ジフェンヒドラミン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハ ク酸ドキシルアミン、マレイン酸ピリラミン、塩酸ピリラミン、タンニン酸ピリ ラミン、酒石酸フェニンダミン、塩酸プロメタジン、塩酸シプロヘプタジン、マ レイン酸アザタジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩 酸カルピノキサミン、塩酸トリペレナミン、クエン酸トリペレナミン、マレイン 酸ｄ−クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸クロルサイク リジン及びそれらの混合物からなる群より選択され；鎮咳薬が、臭化水素酸デキ ストロメトルファン、クエン酸カルベタベンタン、リン酸コデイン、塩酸コデイ ンＮ−オキシド及びそれらの混合物からなる群より選択され；抗コリン作動薬が 、臭化水素酸スコポラミン、塩酸スコポラミン、硫酸アトロピン、粘液酸アトロ ピン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸ホマトロピン及びそれらの混合物からなる 群より選択され；制吐又は抗悪心薬が、塩酸シクリジン、塩酸メクリジン、塩酸 クロルプロマジン、マレイン酸クロルプロマジン及びそれらの混合物からなる群 より選択され；食欲抑制薬が、塩酸ベンズフェタミン、塩酸フェンテルミン、塩 酸クロルフェンテルミン、塩酸フェンフルラミン及びそれらの混合物からなる群 より選択され；抗微生物桑が、β−ラクタム薬、キノロン桑、シプロフロキサシ ン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリトロマイシン、アミカシン、ト リクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロル テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトー ル、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオ マイシン、メタサイタリン、メテナミン、ミノサイタリン、ネオマイシン、ネチ ルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾ ール及びアマソファジン、それらの薬学上許容される塩及びそれらの混合物から なる群より選択され；抗不整脈薬が、塩酸プロプラノロール、塩酸プロカインア ミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジン及びそれらの混合物からなる群より選 択され；降圧薬が、マレイン酸エナラプリル、塩酸クロニジン、塩酸ヒドララジ ン、硫酸ヒドララジン及びそれらの混合物からなる群より選択され；麻酔又は止 痛薬が、塩酸リドカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸クロルプロカイン、塩酸ジブ カイン、塩酸エチドカイン、塩酸メピバカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジクロ ニン、塩酸ヘキシルカイン及びそれらの混合物からなる群より選択され；骨活性 薬が、６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、３−アミ ノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、オククヒドロ−１−ピリ ジン−６，６−ジホスホン酸、２−（２−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホ スホン酸、２−（３−ピペリジニル）エタン−１，１−ジホスホン酸、２−（２ −ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、２−（３− ピペリジニル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、Ｎ−〔２−（ ３−メチル）ピベリジニリデン〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−〔２−（１− ３−ジアジニリデン）〕アミノメタンジホスホン酸、Ｎ−〔２−（３−メチルビ ベリジニリデン）〕アミノメタンホスホノメチルホスフィン酸又はそのエステル 及びそれらの混合物からなる群より選択され；非ステロイド系抗炎症薬が、プロ ピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナム酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体 、オキシカム類及びそれらの混合物からなる群より選択され、好ましくは非ステ ロイド系抗炎症薬が、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプ ロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェ ンブフェン、ケトプロフェン、インドブロフェン、ピルプロフェン、カルプロフ ェン、オキサプロジン、プラノプロフエン、ミロプロフェン、チオキサプロフェ ン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、 ブクロキシ酸及びそれらの混合物からなる群より選択されるプロピオン酸誘導体 であり；無日光日焼け点化剤が、ジヒドロキシアセトン、インドール誘導体及び それらの混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
10. １０．日焼け止め活性剤を更に含む、請求項９に記載の組成物。