DE69226369T2

DE69226369T2 - System mit erhöhender Hautpenetration für verbesserte topische Verabreichung von Arzneimitteln

Info

Publication number: DE69226369T2
Application number: DE69226369T
Authority: DE
Inventors: George Endel Deckner; Brian Scott Lombardo
Original assignee: Richardson Vicks Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1991-10-16
Filing date: 1992-10-13
Publication date: 1999-02-11
Anticipated expiration: 2012-10-14
Also published as: MX9205937A; EP0608322A1; ES2118834T3; HK1013002A1; DK0608322T3; FI941770A; CA2117265A1; US6277892B1; DE69226369D1; ATE168563T1; AU675212B2; WO1993007903A1; JPH07500594A; NO941317D0; KR100264180B1; EG20380A; GR3027757T3; EP0608322B1; BR9206631A; CZ90194A3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung von Arzneimitteln, insbesondere auf derartige Verbindungen, welche eine erhöhte Hautpenetration des Arzneimittels zur Folge haben.
Aufgrund der Zugänglichkeit und der großen Fläche der Haut wurde sie lange als vielversprechender Weg zur Verabreichung von Arzneimitteln angesehen, unabhängig davon, ob dermale, regionale oder systemische Wirkungen erwünscht waren.
Die Vorteile des topischen Verabreichungsweges von Arzneimitteln umfassen: die Vermeidung von Risiken und der Unanehmlichkeit einer parenteralen Behandlung; die Vermeidung der variablen Absorption und des mit der oralen Behandlung verbundenen Stoffwechsels; die Kontinuität der Arzneimittelverabreichung, was die Verwendung von pharmakologisch wirksamen Mitteln mit kurzen biologischen Halbwertszeiten ermöglicht; die potentielle Verringerung von gastrointenstinaler Reizung bei der systemischen Verabreichung; und die Behandlung von cutanen Krankheitssymptomen, welche üblicherweise systemisch behandelt werden.
Die Undurchdringbarkeit der Haut ist jedoch gut bekannt, welche als Barriere gegen das Eindringen von Pathogenen und toxischen Chemikalien und gegen das Austreten physiologischer Flüssigkeiten dient. Diese Undurchdringbarkeit ist das Ergebnis normaler physiologischer Veränderungen, in der sich entwickelnden Haut. Eine typische Zelle der Epidermis wird in der Basalschicht gebildet. Eine Zelle benötigt typischerweise ungefähr 30 Tage, um von der Basalschicht der Epidermis zu migrieren, um sich abzulösen und an den äußeren Schichten der Hornhaut abgeschieden zu werden. Wenn die Zelle von der Basalschicht nach Außen migriert, keratinisiert sie zunehmend bis sie verhältnismäßig undurchdringlich ist. Das Ergebnis ist die Hornhaut, eine außerordentlich dünne Oberflächenschicht (10 um) mit beträchtlichen Barriereeigenschaften. Die Zellhüllen der Zellen in der Hornhaut neigen dazu, überwiegend polare Lipide, wie Ceramide, Sterine und Fettsäuren, zu sein, wogegen das Cytoplasma der Hornhautzellen polar und wäßrig bleibt. Trotz der engen Packung der Zellen, sind 15% der Hornhaut interzellulär und basieren im allgemeinen auf Lipiden. Es ist allgemein anerkannt, daß während einer sehr kurzen Zeitspanne eine Penetration durch die Haarfollikel und die Talg absondernden Bestandteile erfolgt; eine Langzeitpenetration erfolgt durch die Zellen (auf apolarem Weg). Die geringe Penetration vieler Arzneimitteln durch die epidermale Lipidbarriere hat jedoch bis jetzt Versuche zur Verabreichung klinisch signifikanter Dosen vieler Arzneimittel über den topischen Weg verhindert.
Ein Weg zur internen Verabreichung von Arzneimitteln ist die transdermale Verabreichung. Die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln kann in vielen Fällen angewandt werden, um therapeutische Mengen der Arzneimittel im systemischen Kreislaufsystem zu halten, sowie für eine lokalisiertere Dosierung von Arzneimitteln im Inneren. Wenn derartige therapeutische Mengen von Arzneimitteln durch eine transdermale Verabreichung erzielt werden können, bestehen verschiedene potentielle Vorteile gegenüber anderen Verabreichungswegen. Die verzögerte systemische Verabreichung eines Arzneimittels, die kontrolliert in therapeutischen Mengen, aber unterhalb der toxischen Mengen während langer Zeitspannen mit einer einzigen kontinuierlichen Aufbringung erfolgt, stellt oft einen Vorteil der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln dar. Die potentielle Kontaminierung von inneren Geweben mit unerwünschten Fremdsubstanzen oder Mikroben, welche oft mit der parenteralen Verabreichung von Arzneimitteln verbunden ist, wird mit der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln vermieden. Die orale Verabreichung vieler Arzneimittel ist unerwünscht oder undurchführbar, da sich das Arzneimittel in der rauhen Umgebung des Gastrointestinaltraktes zersetzt, keine ausreichende Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt zeigt oder eine gastrointestinale Reizung oder eine Gewebeschädigung im Gastrointestinaltrakt hervorruft. Ein "First-pass"-Stoffwechsel von oral verabreichten Arzneimitteln kann die Dosierung erhöhen, welche zur Erzielung therapeutischer Mengen erforderlich ist, und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen, entweder des primären Arzneimittels oder der Stoffwechselprodukte, hervorrufen. Die Aufrechterhaltung von einheitlichen optimalen systemischen Arzneimittelmengen während längerer Zeitspannen ist durch die orale Verabreichung oft schwierig. Solche Probleme können oft durch eine transdermale Verabreichung von Arzneimitteln verringert oder vermieden werden.
Trotz der beträchtlichen potentiellen Vorteile der transdermalen Verabreichung von Arzneimitteln werden verhältnismäßig wenige Arzneimittel in einer derartigen Weise verabreicht. Die Haut ist eine ausgezeichnete Barriere gegen das Hindurchtreten der meisten Arzneimittel. Es ist erforderlich, eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche einen die Hautpenetration erhöhenden Träger enthält, um eine ausreichende transdermale Penetration des Arzneimittels zur Erzielung therapeutischer Mengen des Arzneimittels im inneren Zielgewebe zu gewährleisten. Es ist eine Anzahl von die Hautpenetration erhöhenden Trägern für Arzneimittel beschrieben worden, einschließlich jener in den folgenden Referenzstellen: US-A-3,536,816, Kellner, ausgegeben am 27. Oktober 1970; US-A-4,006,218, Sipos, ausgegeben am 1. Februar 1977; US-A-4,124,720, Wenmaekers, ausgegeben am 7. November 1978; US-A-4,126,681, Reller, ausgegeben am 21. November 1978; US-A-4,299,826, Luedders, ausgegeben am 10. November 1981; US-A-4,305,936, Klein, ausgegeben am 15. Dezember 1981; US-A-4,309,414, Inagi, Muramatsu und Nagai, ausgegeben am 5. Jänner 1982; US-A-4,338,306, Kitao und Nishimura, ausgegeben am 6. Juli 1982; US-A-4,442,090, Kakeya, Kitao und Nishimura, ausgegeben am 10. April 1984; US-A-4,485,033, Kitao und Nishimura, ausgegeben am 27. November 1984; US-A-4,537,776, Cooper, ausgegeben am 27. August 1985; US-A-4,552,872, Cooper, Loomans und Fawzi, ausgegeben am 12. November 1985; US-A- 4,557,934, Cooper, ausgegeben am 10. Dezember 1985; US-A- 4,573,995, Chen, Chun und Enscore, ausgegeben am 4. März 1986; US-A-4,626,539, Aungst und DiLuocio, ausgegeben am 2. Dezember 1986; US-A-4,637,930, Konno, Kawata, Aruga, Sonobe und Mitomi, ausgegeben am 20. Jänner 1987; US-A-4,695,465, Kigasawa, Ohtani, Tanaka und Hayashida, ausgegeben am 22. September 1987; EP-A-0 043 738, The Procter und Gamble Company im Namen von Wickett, Cooper und Loomans, veröffentlicht am 13. Juni 1982;
EP-A-0 095 813, The Procter and Gamble Company im Namen von Cooper, veröffentlicht am 7. Dezember 1983; internationale PCT- Patentanmeldung Nr. WO 87/03490, Key Pharmaceuticals, Inc. im Namen von Bodor und Loftson, veröffentlicht am 18. Juni 1987; Washitake, M., T. Anmo, I. Tanaka, T. Arita und M. Nakano, "Percutaneous Absorption of Drugs from Oily Vehicles", Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 64, Nr. 3 (März 1975), Seiten 397-401; Shahi, V., und J. L. Zatz, "Effect of Formulation Factors on Penetration of Hydrocortisone through Mouse Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 67, Nr. 6 (Juni 1978, Seiten 789-792; Cooper, E. R., "Increased Skin Permeability for Lipophilic Molecules", Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 73, Nr. 8 (August 1984), Seiten 1153-1156; Aungst, B. J., N. J. Rogers und E. Shefter, "Enhancement of Naloxone Penetration through Human Skin In Vitro using Fatty Acids, Fatty Alcohols, Surfactants, Sulfoxides and Amides", International Journal of Pharmaceutics, Band 33 (1986), Seiten 225-234; Green, P. G., und J. Hadgraft, "Facilitated Transfer of Cationic Drugs Across a Lipoidal Membrane by Oleic Acid and Lauric Acid", International Journal of Pharmaceutics, Band 37 (Juli 1987), Seiten 251-255.
Die EP-A-0 395 282 bezieht sich auf wäßrige saure Lösungen, welche durch kationische Polymere verdickt werden, die aus einem wasserlöslichen, kationischen, ethylenisch ungesättigten Monomer oder einem Gemisch aus Monomeren gebildet werden, welches ein polyethylenisch ungesättigtes Vernetzungsmittel enthält. In diesem Dokument findet sich jedoch keine Erwähnung, daß derartige Polymere in topische pharmazeutische Zusammensetzungen, welche eine erhöhte Hautpenetration aufweisen, einverleibt werden.
Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung neue Zusammensetzungen zur Erhöhung der Hautpenetration von Arzneimitteln bereitzustellen.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung derartige Zusammensetzungen bereitzustellen, welche eine ausreichende Verbesserung der Hautpenetration liefern, um therapeutische Mengen der Arzneimittel im inneren Zielgewebe zu erhalten.
Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung derartige Zusammensetzungen bereitzustellen, welche eine geringe Hautreizung zeigen, insbesondere in Zusammensetzungen, welche eine niedrigeren pH-Wert erfordern.
Es ist noch ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung derartige Zusammensetzungen mit einer guten Stabilität und guten kosmetischen Eigenschaften bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine topische pharmazeutische Zusammensetzung mit erhöhter Hautpenetration bereitgestellt, welche dadurch gekennzeichnet, daß sie
(a) eine sichere und wirksame Menge eines pharmazeutisch wirksamen Mittels, welches unter Arzneimitteln gegen Akne, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Mitteln für das sonnenlose Bräunen, Sonnenschutzmitteln, Mitteln zur Heilung von Wunden, hautbleichenden oder -aufhellenden Mitteln, Antihistaminika, Antitussiva, Antipruriginosa, Anticholinergika, Antiemetika und Arzneimitteln gegen Übelkeit, Anorexika, das Zentralnervensystem stimulierenden Arzneimitteln, Antiarrythmika, adrenergen β-Blockern, kardiotonischen Arzneimitteln, Antihypertensiva, Diuretika, gefäßerweiternden Arzneimitteln, gefäßverengenden Arzneimitteln, Arzneimitteln gegen Geschwüre, Anästhetika, Antidepressiva, Tranquillizern und Sedativa, Antipsychotika, antimikrobiellen Arzneimitteln, antineoplastischen Arzneimitteln, Arzneimitteln gegen Malaria, Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Arzneimitteln gegen Diarrhö und knochenaktiven Arzneimitteln und Gemischen hievon ausgewählt ist;
(b) von 0,1% bis 10,0% von einem vernetzten kationischen Polymer mit hohem Molekulargewicht umfaßt, welches Polymer die Formel (A)&sub1;(B)m(C)n besitzt, worin (A) ein Dialkylaminoalkylacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz darstellt, (B) ein Dialkylaminoalkylmethacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz ist, (C) ein Monomer mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung darstellt, 1 eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist, m eine ganze Zahl von 1 oder darüber ist und n eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist, wobei das genannte Polymer ein Vernetzungsmittel enthält.
In weiteren Ausführungsformen besitzt das vernetzte kationische Polymer die Formel, worin (C) Acrylamid darstellt.
In weiteren Ausführungsformen besitzt das vernetzte kationische Polymer die Formel, worin (C) Acrylamid darstellt und 1 den Wert 0 besitzt.
In noch weiteren Ausführungsformen handelt es sich bei dem vernetzten kationischen, Polymer um ein Homopolymer, worin sowohl 1 als auch n den Wert 0 besitzt.
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Konzentrationen und Verhältnisse hierin auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung und es werden alle Messungen bei 25ºC durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen, welche bestimmte spezifische kationische Polymere umfassen, welche auf die Haut topisch aufgebracht werden können und welche zu einer verbesserten transdermalen Penetration der Arzneimittel durch die Haut führen. Diese Zusammensetzungen weisen auch eine hohe Lösungsmitteltoleranz auf, das heißt es können große Mengen an Lösungsmitteln, wie Alkohol, und anderen wasserlöslichen Komponenten, welche zur Solubilisierung des Wirkstoffes erforderlich sein können, in den Zusammensetzungen enthalten sein.

Arzneimittelwirkstoff

Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine sichere und wirksame Menge eines Arzneimittelwirkstoffes. Der Ausdruck "sichere und wirksame Menge" wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine Menge eines Arzneimittels, die ausreichend hoch ist, um den zu behandelnden Zustand merklich positiv zu beeinflussen, aber ausreichend gering ist, um ernste Nebenwirkungen (bei einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis), was im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung liegt, zu vermeiden. Eine sichere und wirksame Menge des Arzneimittels wird mit dem jeweiligen Arzneimittel, der Fähigkeit der Zusam mensetzung zur Penetration des Arzneimittels durch die Haut, die Menge an aufzubringender Zusammensetzung, dem einzelnen zu behandelnden Zustand, dem Alter und dem physikalischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Leidens, der Dauer der Behandlung, der Natur der gleichzeitig erfolgenden Therapie und ähnlichen Faktoren variieren.
Die Arzneimittelverbindungen, welche in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, stellen vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-% der Zusammensetzungen, stärker bevorzugt etwa 0,1% bis etwa 10% und am stärksten bevorzugt etwa 0,1% bis etwa 5% dar. Gemische von Arzneimittelwirkstoffen können ebenfalls angewandt werden.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arzneimittel gegen Akne. Arzneimittel gegen Akne, welche für die Anwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen die Keratolytika, wie Salicylsäure, Schwefel, Milchsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Harnstoff, Resorcin und N-Acetylcystein; Retinoide, wie Retinoesäure und deren Derivate (z. B. cis und trans); Antibiotika und antimikrobielle Mittel wie Benzoylperoxid, Octopirox, Erythromycin, Zink, Tetracyclin, Triclosan, Azelainsäure und deren Derivate, Phenoxyethanol und Phenoxypropanol, Ethylacetat, Clindamycin und Meclocyclin; Sebostatika wie Flavinoide; alpha- und beta-Hydroxysäuren; und Gallensäuresalze wie Scymnolsulfat und dessen Derivate, Desoxycholat und Cholat. Für die Verwendung hierin bevorzugt ist Salicylsäure.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen nichtsteroidale, entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDS). Die NSAIDS können unter den folgenden Kategorien ausgewählt sein: Propionsäurederivate; Essigsäurederivate; Fenamsäurederivate; Biphenylcarbonsäurederivate und Oxicame. Alle diese NSAIDS sind vollständig in der US-A-4,985,459, Sunshine et al., ausgegeben am 15. Jänner 1991 beschrieben. Am stärksten bevorzugt sind die sich aus Propionsäure herleitenden NSAIDS, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Napro xen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure. Ebenfalls nützlich sind die steroidalen, entzündungshemmenden Arzneimittel, einschließlich Hydrocortison und dergleichen.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antihistaminika. Antihistaminika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Chlorpheniramin, Triprolidin, Diphenhydramin, Doxylamin, Pyrilamin, Phenindamin, Promethazin, Cyproheptadin, Azatadin, Clemastin, Carbinoxamin, Tripelennamin, Terfenadin, Dexchlorpheniramin, Brompheniramin und Chlorcyclizin, Diphenylpyralin, Pheniramin und Phenyltoloxamin und Gemische hievon.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antitussiva. Antitussiva, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Dextromethorphan, Codein, Caramiphen und Carbetapentan.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antipruritika. Antipruritika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Methdilizin und Trimeprazin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Anticholinergika. Anticholinergika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Scopolamin, Atropin, Homatropin, Levodopa, Dicyclomin, Hyoscyamin, Procyclidin, Trihexyphenidyl und Ethopropazin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antiemetika und Arzneimittel gegen Übelkeit. Antiemetika und Arzneimittel gegen Übelkeit, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Cyclizin, Meclizin, Chlorpromazin, Buclizin, Metoclopramid, Prochlorperazin und Trimethobenzamid.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antianorexika. Antianorexika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Bezphetamin, Phentermin, Chlorphentermin, Fenfluramin, Diethylpropion und Phendimetrazin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen das Zentralnervensystem stimulierende Arzneimittel. Das Zentralnervensystem stimulierende Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Amphetamin, Methamphetamin, Dextroamphetamin und Methylphenidat.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antiarrhythmika. Antiarrhythmika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Propranolol, Procainamid, Disopyramid, Chinidin, Encainid, Flecanald, Mexiletin und Tocainid. Andere Aritiarrhythmika, welche für den Einschluß in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze der Chinidinderviate, welche in US-A- 4,716,171, Jarreau und Koenig, ausgegeben am 29. Dezember 1987, beschrieben sind. Im höchsten Maße bevorzugte Verbindungen, welche in dieser Klasse enthalten sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von 3S-Hydroxy-10,11-dihydrochinidin, 3R- Hydroxy-10,11-dihydrochinidin, 3R-Hydroxy-O-acetyl-10,11- dihydrochinidin, und 3S-Hydroxy-O-acetyl-10,11-dihydrochinidin, insbesondere 3S-Hydroxy-10,11-dihydrochinidin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen adrenerge β-Blocker. Adrenerge β-Blocker, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Metoprolol, Acebutolol, Betaxolol, Labetalol und Timolol. Adrenerge β-Blocker, welche zum Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung stärker bevorzugt sind, umfassen Metoprololtartrat, Acebutololhydrochlorid, Betaxololhydrochlorid, Labetalolhydrochlorid und Timololmaleat.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Kardiotonika. Kardiotonika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Milrinon, Amrinon und Dobutamin. Andere Kardiotonika, welche zum Einschluß in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von 14-Aminosteroidderivaten, wovon einige in US-A-4,325,879, US-A-4,552,868 und US-A-4,584,289, Jarreau und Koenig, ausgegeben am 20. April 1982, 12. November 1985 bzw. 22. April 1986, beschrieben sind.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antihypertensiva. Antihypertensiva, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Enalapril, Clonidin, Hydralazin, Minoxidil (welches auch ein haarwuchsstimulierendes Arzneimittel ist), Guanadrel, Guanethidin, Guanfacin, Mecamylamin, Methyldopat, Pargylin, Phenoxybenzamin und Prazosin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Diuretika. Diuretika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Amilorid und Hydrochlorthiazid. Diuretika, welche für den Einschluß in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung stärker bevorzugt sind, umfassen Amiloridhydrochlorid.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gefäßerweiternde Arzneimittel. Gefäßerweiternde Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Diltazem, Amiodaron, Isoxsuprin, Nylidrin, Tolazolin und Verapamil.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen gefäßverengende Arzneimittel. Gefäßverengende Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Dihydroergotamin, Ergotamin und Methysergid.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arzneimittel gegen Geschwüre. Arzneimittel gegen Geschwüre, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Ranitidin und Cimetidin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Anästhetika. Anästhetika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Lidocain, Bupivacain, Chlorprocain, Dibucain, Etidocain, Mepivacain, Tetracain, Dyclonin, Hexylcain, Procain, Kokain, Ketamin, Pramoxin und Phenol.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antidepressiva. Antidepressiva, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Doxepin, Maprotilin, Phenelzin, Tranylcypromin, Trazodon und Trimipramin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Tranquilizer und Sedativa. Tranquilizer und Sedativa, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Chlordiazepoxid, Benactyzin, Benzquinamid, Flurazepam, Hydroxyzin, Loxapin und Promazin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Antipsychotika. Antipsychotika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Chlorprothixen, Fluphenazin, Haloperidol, Molindon, Thioridazin und Trifluoperazin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen antimikrobielle Arzneimittel (antibakterielle, Anti-Fungi-, Anti-Protozoen- und antivirale Arzneimittel). Antimikrobielle Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von β- Lactam-Arzneimitteln, Chinolon-Arzneimitteln, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Tetracyclin, Erythromycin, Amikacin, Triclosan, Doxycyclin, Capreomycin, Chlorhexidin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Clindamycin, Ethambutol, Metronidazol, Pentamidin, Gentamycin, Kanamycin, Lineomycin, Methacyclin, Methenamin, Minocyclin, Neomycin, Netilmicin, Paromomycin, Streptomycin, Tobramycin, Miconazol und Amanfadin. Antimikrobielle Arzneimittel, welche zum Einschluß in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen Tetracyclinhydrochlorid, Erythromycinestolat, Erythromycinstearat (Salze), Amikacinsulfat, Doxycyclinhydrochlorid, Capreomycinsulfat, Chlorhexidingluconat, Chlorhexidinhydrochlorid, Chlortetracyclinhydrochlorid, Oxytetracyclinhydrochlorid, Clindamycinhydrochlorid, Ethambutolhydrochlorid, Metronidazolhydrochlorid, Pentamidinhydrochlorid, Gentamycinsulfat, Kanamycinsulfat, Lineomycinhydrochlorid, Methacyclinhydrochlorid, Methenaminhippurat, Methenaminmandelat, Minocyclinhydrochlorid, Neomycinsulfat, Netil micinsulfat, Paromomycinsulfat, Streptomycinsulfat, Tobramycinsulfat, Miconazolhydrochlorid, Amanfadinhydrochlorid, Amanfadinsulfat, Triclosan, Octopirox, Parachlormetaxylenol, Nystatin, Tolnaftat und Clotrimazol.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen antineoplastische Arzneimittel. Antineoplastische Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Bleomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Mechlorethamin, Procarbazin, Quinacrin, Tamoxifen, Vinblastin und Vincristin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arzneimittel gegen Malaria. Arzneimittel gegen Malaria, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Chlorchin, Hydroxychlorchin, Primachin und Chinin.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Muskelrelaxantien. Muskelrelaxantien, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Cinnamedrin, Cyclobenzaprin, Flavoxat, Ophenadrin, Papaverin, Mebeverin, Idaverin, Ritodrin, Dephenoxylat, Dantrolen und Azumolen.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Spasmolytika. Spasmolytika, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen, welche in US-A-3,856,825, Wright, Burch und Goldenburg, ausgegeben am 24. Dezember 1974, beschrieben sind.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen Arzneimittel gegen Diarrhö. Arzneimittel gegen Diarrhö, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Loperamid.
Nützliche Arzneimittelwirkstoffe in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen knochenaktive Arzneimittel. Knochenaktive Arzneimittel, welche für den Einschluß in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugt sind, umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze von Diphosphonat-Arzneimittelverbindungen und Phosphonoalkylphosphinat-Arzneimittelverbindungen, einschließlich den als Proarzneimittel anzusehenden Estern hievon. Derartige Verbindungen sind beispielsweise in US-A-3,683,080, Francis, ausgegeben am 8. August 1972; US-A-4,304,734, Jary, Rihakova und Zobacova, ausgegeben am 8. Dezember 1981; US-A-4,687,768, Benedict und Johnson, ausgegeben am 18. August 1987; US-A-4,711,880, Stahl und Schmitz, ausgegeben am 8. Dezember 1987; und US-A-4,719,203, Bosies und Gall, ausgegeben am 12. Jänner 1988; und in den parallelen US- Patentanmeldungen Nr. 808,584*, Benedict und Perkins, eingereicht am 13. Dezember 1985; 945,069*, Ebetino, Buckingham und McOsker, eingereicht am 19. Dezember 1986; 945,068*, Ebetino und Benedict, eingereicht am 19. Dezember 1986; und 069,666*, Ebetino, eingereicht am 6. Juli 1987; und EP-A-0 001 584, Blum, Hempel und Worms, veröffentlicht am 2. Mai 1979; EP-A- 0 039 033, veröffentlicht am 11. April 1981; EP-A-0 186 405, Benedict und Perkins, veröffentlicht am 2. Juli 1986; und EP-A- 0 243 173, Oku, Todo, Kasahara, Nakamura, Kayakiri und Hashimoto, veröffentlicht am 28. Oktober 1987, beschrieben (* Siehe Seite 26 für die äquivalenten Anmeldungen).
In der vorliegenden Erfindung ebenfalls nützlich sind Mittel für das sonnenlose Bräunen, einschließlich Dihydroxyaceton, Glyceraldehyd, Indole und deren Derivate und dergleichen. Diese Mittel für das sonnenlose Bräunen können in Verbindung mit herkömmlichen Sonnenschutzmitteln verwendet werden, wie jenen, welche in Segarin et al., in Kapitel VIII, Seiten 189f von Cosmetics Science and Technology beschrieben sind, sowie mit wundheilenden Mitteln wie Peptidderivaten, Hefe, Panthenol, Iamin und Kinetin.
Andere nützliche Wirkstoffe für die Haut umfassen hautbleichende (oder hautaufhellende) Mittel einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, Hydrochinon, Ascorbinsäure, Kojisäure und Natriummetabisulfit.
Wasserlösliches Polymer Die in der vorliegenden Erfindung nützlichen Polymere sind bestimmte kationische Polymere. Diese Polymere sind allgemein in US-A-5,100,660, Hawe et al., ausgegeben am 31. März 1992; US-A-4,849,484, Heard, ausgegeben am 18. Juli 1989; US-A-4,835,206, Farrar et al., ausgegeben am 30. Mai 1989; US-A-4,628,078, Glover et al., ausgegeben am 9. Dezember 1986; US-A-4,599,379, Flesher et al., ausgegeben am 8. Juli 1986; und EP-A-228,868, Farrar et al., veröffentlicht am 15. Juli 1987, beschrieben.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen 0,1% bis 10%, vorzugsweise 0,1% bis 7,5% und am stärksten bevorzugt 0,1% bis 5% des Polymers.
Im allgemeinen sind diese Polymere ein hohes Molekulargewicht aufweisende Materialien, welche kationische, üblicherweise quaternierte Stickstoffreste enthalten. Diese Polymere können durch die allgemeine Formel (A)&sub1;(B)m(C)n gekennzeichnet werden, worin (A) ein Dialkylaminoalkylacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz darstellt, (B) ein Dialkylaminoalkylmethacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz ist, (C) ein Monomer mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt, 1 eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist, m eine ganze Zahl von 1 oder darüber ist und n eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist. Das (C)-Monomer kann unter jedem beliebigen der üblicherweise verwendeten Monomeren ausgewählt sein. Nicht einschränkende Beispiele dieser Monomeren umfassen Ethylen, Propylen, Butylen, Isobutylen, Eicosen, Maleinsäureanhydrid, Acrylamid, Methacrylamid, Maleinsäure, Acrolein, Cyclohexen, Ethylvinylether und Methylvinylether. In den kationischen Polymeren der vorliegenden Erfindung stellt (C) vorzugsweise Acrylamid dar.
In den im höchsten Maße bevorzugten Ausführungsformen enthalten diese Polymere ein Vernetzungsmittel, welches in der typischsten Weise ein Material mit einer oder mehreren ungesättigten funktionellen Gruppen ist. Nicht einschränkende Beispiele geeigneter Vernetzungsmittel umfassen jene, welche von der aus Methylenbisacrylamiden, Diallyldialkylammoniumhalogeniden, Polyalkenylpolyethern von mehrwertigen Alkoholen, Allylacrylaten, Vinyloxyalkylacrylaten und polyfunktionellen Vinylidenen bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Spezielle Beispiele von hierin nützlichen Vernetzungsmitteln umfassen jene, welche von der Gruppe ausgewählt sind, die aus Methylenbisacrylamid, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Di(meth)acrylamid, Cyanomethylacrylat, Vinyloxyethylacrylat, Vinyloxyethylmethacrylat, Allylpentaerythrit, Trimethylolpropandiallylether, Allylsaccharose, Butadien, Isopren, Divinylbenzol, Divinylnaphthalin, Ethylvinylether, Methylvinylether, und Allylacrylat besteht. Andere Vernetzer umfassen Formaldehyd und Glyoxal. Für die Verwendung als Vernetzungsmittel hierin bevorzugt ist Methylenbisacrylamid.
Wenn das Vernetzungsmittel vorliegt, können breit variierende Mengen in Abhängigkeit von den im fertigen Polymer gewünschten Eigenschaften, z. B. der Viskositätswirkung, angewandt werden. Ohne sich durch die Theorie einzuschränken wird angenommen, daß die Einverleibung eines Vernetzungsmittels in diese kationischen Polymere ein Material bereitstellt, welches ein wirksameres viskos machendes Mittel ist, ohne die negativen Eigenschaften, wie Zähigkeit und einen Zusammenbruch der Viskosität in Gegenwart von Elektrolyten, zu zeigen. Das Vernetzungsmittel kann, wenn es vorhanden ist, etwa 1 ppm bis etwa 1.000 ppm, vorzugsweise etwa 5 ppm bis etwa 750 ppm, stärker bevorzugt etwa 25 ppm bis etwa 500 ppm, noch stärker bevorzugt etwa 100 ppm bis etwa 500 ppm und am stärksten bevorzugt etwa 250 ppm bis etwa 500 ppm des Gesamtgewichts des Polymers auf einer Gewicht/Gewicht-Basis umfassen.
In einer Gruppe von Ausführungsformen werden diese kationischen Polymere durch Verfahren hergestellt, welche im allgemeinen die Polymerisation einer Lösung mit etwa 20 Gew.-% bis etwa 60 Gew.-%, im allgemeinen etwa 25 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% an Monomer in Gegenwart eines Initiators (üblicherweise ein Redoxinitiator oder ein thermischer Initiator) bis zur Beendigung der Polymerisation erfordern. Die Temperatur ist am Beginn im allgemeinen gering, z. B. 0ºC bis 95ºC. Die Polymerisation kann durch Ausbilden einer Umkehrphasendispersion einer wäßrigen Phase der Monomeren in einer nichtwäßrigen Flüssigkeit z. B. Mineralöl und dergleichen ausgeführt werden.
Wenn das Polymer Acrylamid enthält, beträgt der molare Anteil an Acrylamid, basierend auf der molaren Gesamtmenge an Acrylamid, Dialkylaminoalkylacrylat und Dialkylaminoalkylmethacrylat im allgemeinen von etwa 20% bis etwa 99%. Vorzugsweise beträgt die Menge an Acrylamid mindestens 50%, oft mindestens 60% bis unter etwa 95%. Sofern nicht anderes angegeben, sind alle Prozentsätze, welche hierin zur Beschreibung des Polymers angeführt sind, molar.
Wenn das Monomer A vorhanden ist, beträgt das Verhältnis von Monomer A zu Monomer B, welches in diesem Verfahren verwendet wird, und somit das Verhältnis der A-Gruppen zu den B-Gruppen im fertigen Polymer auf molarer Basis vorzugsweise von etwa 80 : 20 bis etwa 20 : 80. In einer Klasse von Verfahren beträgt das Verhältnis etwa 5 : 95 bis 50 : 50, das heißt das kationische Monomer ist überwiegend Methacrylat. In diesen Verfahren wird im allgemeinen ein Verhältnis im Bereich von etwa 25 : 75 bis etwa 5 : 95 erzielt.
In einer weiteren Klasse von Verfahren beträgt das Verhältnis von A : B von etwa 50 : 50 bis etwa 85 : 15, die kationischen Monomere sind überwiegend Acrylat. Vorzugsweise beträgt das Verhältnis von A : B von etwa 60 : 40 bis 85 : 15, am stärksten bevorzugt von etwa 75 : 25 bis 85 : 15.
Bevorzugt wird, wenn das Monomer A fehlt und das Verhältnis von Monomer B zum Monomer C von etwa 30 : 70 bis etwa 70 : 30, vorzugsweise von etwa 40 : 60 bis etwa 60 : 40 und am stärksten bevorzugt von etwa 45 : 55 bis etwa 55 : 45 beträgt.
Die Polymerisation wird vorzugsweise unter bekannten Bedingungen durchgeführt, sodaß die Polymere wasserlöslich sind und ein hohes Molekulargewicht, im allgemeinen von etwa 1.000.000, beispielsweise bis zu 30.000.000, aufweisen. Die intrinsische Viskosität, gemessen in einer molaren Natriumchloridlösung bei 25ºC liegt im allgemeinen über 6, beispielsweise bei 8 bis 14.
Ein hierin nützliches kationisches Polymer ist eines, welches der allgemeinen Struktur (A)&sub1;(B)m(C)n entspricht, worin 1 0 beträgt, B für Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat steht, wobei das Verhältnis von B : C von etwa 45 : 55 bis etwa 55 : 45 beträgt und das fakultative Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid ist. Dieses Polymer, welches die vorgeschlagene CTFA-Bezeichnung "Polyquaternium 32 und Mineralöl" besitzt, ist als Salcare SC92 von Allied Colloids Ltd. (Norfolk, VA) kommerziell erhältlich.
In alternativer Weise enthalten diese kationischen Polymere in einer weiteren Gruppe von bevorzugten Ausführungsformen kein Acrylamidmonomer, das heißt n ist 0. In diesen Polymeren sind die Monomerkomponenten (A) und (B) wie vorstehend beschrieben. Eine besonders bevorzugte Gruppe dieser kein Acrylamid enthaltenden Polymere ist eine, worin 1 ebenfalls 0 beträgt. In diesem Fall ist das Polymer im wesentlichen ein Homopolymer aus einem Dialkylaminoalkylmethacrylatmonomer oder dessen quaternärem Ammonium- oder Säureadditionssalz. Diese Dialkylaminoalkylmethacrylatcopolymere und -homopolymere enthalten vorzugsweise ein Vernetzungsmittel wie vorstehend beschrieben.
Ein hierin nützliches kationisches Homopolymer ist eines, welches der allgemeinen Struktur (A)&sub1;(B)m(C)n entspricht, worin 1 0 beträgt, B für Methyl-quaterniertes-Dimethylaminoethylmethacrylat steht, n 0 beträgt und das Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid ist. Dieses Polymer, welches noch keine CTFA- Bezeichnung besitzt, wird hierin als "vernetztes Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat und Mineralöl" bezeichnet werden. Dieses Polymer ist als Salcare SC95 von Allied Colloids Ltd. (Norfolk, VA) kommerziell erhältlich.
Träger Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden gemeinsam mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerkomponenten (oder Vehikelkomponenten) verwendet. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Trägerkomponenten" wie sie hierin angewandt wird, bezeichnet verträgliche, feste oder flüssige Füllstoffverdünnungsmittel, welche zur Verabreichung an einen Menschen oder ein niedrigeres Tier geeignet sind. Der Ausdruck "verträglich" wie er hierin verwendet wird, bedeutet, daß die Komponenten fähig sind, mit den Arzneimittelverbindungen und anderen Komponenten der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in einer Weise vermischt zu werden, daß keine Wechselwirkung eintritt, welche die pharmazeutische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung unter den herkömmlichen Anwendungssituationen beträchtlich verringern würde.
Pharmazeutisch annehmbare Trägerkomponenten müssen selbstverständlich von ausreichend hoher Reinheit und ausreichend geringer Toxizität sein, um diese für die Verabreichung an den zu behandelnden Menschen oder das zu behandelnde niedrigere Tier geeignet zu machen.
Einige Beispiele von Substanzen, welche als pharmazeutisch annehmbare Trägerkomponenten dienen können, sind Glycerin, Ethanol, Wasser; Antioxidantien; grenzflächenaktive Mittel; Chelatbildner; Konservierungsmittel; Verdicker; antibakterielle Mittel sowie andere nichttoxische verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen angewandt werden.
Diese Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere zusätzliche Feuchthaltemittel/Befeuchtungsmittel enthalten, von denen viele auch als wirksame Mittel nützlich sein können. Eine Vielzahl von Feuchthaltemitteln/Befeuchtungsmitteln kann angewandt werden und sie können in einer Menge von 0,5% bis 30%, stärker bevorzugt von 2% bis 8% und am stärksten bevorzugt von 3 % bis 5% angewandt werden. Diese Materialien umfassen Polyhydroxyalkohole wie Sorbit, Glycerin, Hexantriol, Hexylenglykol und dergleichen; Zucker und Stärken; Zucker und Stärkederivate (z. B. alkoxylierte Glucose); D-Panthenol und dessen Derivate;
Hyaluronsäure; Lactamidmonoethanolamin; Acetamidmonoethanolamin und Gemische hievon.
Für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung bevorzugte Feuchthaltemittel/Befeuchtungsmittel sind die C&sub3;-C&sub6;-Diole und -Triole. Besonders bevorzugt ist der Triol Glycerin.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können wahlweise auch mindestens ein Emolliens enthalten. Beispiele geeigneter Emollientien umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, flüchtige und nichtflüchtige Silikonöle, im hohen Maße verzweigte Kohlenwasserstoffe und Gemische hievon. Emollientien, welche in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind ferner in US-A-4,919,934, Deckner et al., ausgegeben am 24. April 1990, beschrieben.
Die Emollientien können typischerweise insgesamt etwa 1 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, vorzugsweise etwa 1 Gew.-% bis etwa 25 Gew.-% und stärker bevorzugt etwa 1 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen.
Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können auch pharmazeutisch annehmbare fakultative Komponenten enthalten, welche die physikalischen und/oder therapeutischen Wirkungen der Zusammensetzungen modifizieren. Derartige fakultative Komponenten können beispielsweise zusätzliche Lösungsmittel, Geliermittel, Duftstoffe, Konservierungsmittel, antibakterielle Mittel und Stabilisatoren umfassen. Diese fakultativen Materialien dürfen jedoch die transdermale Abgabe des Arzneimittelwirkstoffes nicht unmäßig beeinträchtigen. Fakultative Komponenten, welche in den Zusammensetzungen dieser Erfindung nützlich sind, sind in den folgenden Patentdokumenten beschrieben: EP-A-0,043,738, Wickett et al., veröffentlicht am 13. Jänner 1982; und US-A- 4,552,872, Cooper et al., ausgegeben am 12. November 1985.
Die am stärksten bevorzugten Zusammensetzungen hierin sind gelartige Zusammensetzungen.
Ein weiteres fakultatives Material ist ein Lösungsmittel- oder Colösungsmittelmaterial. Derartige Lösungsmittelmaterialien umfassen beispielsweise kurzkettige Alkohole und Ether. Bevorzugte fakultative Lösungsmittelmaterialien umfassen Polyethylenglykole, Dipropylenglykol, Ethylenglykolmonoethylether, Ethanol, Isopropanol und Dimethylisosorbid. Wasser kann ebenfalls als Lösungsmittel oder als Colösungsmittel in den Zusammensetzungen dieser Erfindung angewandt werden. Wenn Wasser in einem gesättigten System verwendet wird, wird vorzugsweise ein Gel oder eine Emulsion ausgebildet.
Die am stärksten bevorzugten Zusammensetzungen hierin weisen einen pH-Wert unter etwa 5, vorzugsweise unter etwa 4 und am stärksten bevorzugt unter etwa 3 auf. Ohne durch die Theorie beschränkt zu sein, kann der pH-Wert einer Formulierung ein wichtiger Faktor bei der Abgabe und Verfügbarkeit eines wirksamen Bestandteiles sein. Beispielsweise würde im Fall des wirksamen Bestandteiles Salicylsäure, die Salicylsäure bei pH-Werten über ihrem pKa-Wert in einer teilchenförmigen Matrix primär in ihrer ionisierten Form existieren und daher nicht leicht in die Haut eindringen. Ein saurer Formulierungsbereich ist daher für Salicylsäurezusammensetzungen bevorzugt, um die Ionisierung zu unterdrücken und deren Eindringen in die Hornhaut zu erhöhen.
Eine große Vielzahl von Säuren, Basen und Puffern kann verwendet werden, um den pH-Wert der in der vorliegenden Erfindung nützlichen Zusammensetzungen einzustellen und/oder aufrechtzuerahlten. Materialien, welche zur Einstellung und/oder Aufrechterhaltung des pH-Wertes nützlich sind, umfassen Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Natriumacetat, Natriumhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Citronensäure, Natriumcitrat, Natriumbicarbonat, Triethanolamin und dergleichen.

Testmethode

Die transdermale Penetration von Arzneimitteln wird zweckmäßigerweise aus verschiedenen Trägern unter Verwendung der Vorrichtung und des Verfahrens wie nachstehend beschrieben bestimmt und verglichen.
Eine mit vollständiger Stärke entfernte menschliche Oberschenkelhaut wird von Leichnamen erhalten, nachdem das gesamte Haar geschnitten und die Haut gewaschen wurde. Die Hautproben werden anschließend in 10% Glycerin gebadet und gefriergelagert. Das Glycerin verhindert die Ausbildung von Eiskristallen, welche die keratinisierten Zellen und/oder die interzelluläre Lipidmatrix möglicherweise schädigen könnten. Nach einem raschen Auftauen wird die Haut während 24 Stunden in Hank's ausgeglichener Salzlösung mit 1% antibakterieller-antimykotischer Lösung konditioniert. Anschließend wird die Haut mit destilliertem Wasser gewaschen. Für jedes Experiment wird ein einziger Hautspender verwendet und die einzelnen Abschnitte zur Verwendung werden basierend auf der Integrität der Hornhaut (optische Bestimmung) ausgewählt. Die ausgewählten Flächen werden unter Verwendung eines Skalpells auf 1 cm² geschnitten.
Die Tests werden unter Verwendung von Glasdiffusionszellen, welche in Temperatur geregelte Rührmodule eingebracht werden, durchgeführt. Die Hautabschnitte werden in den Zellen befestigt und die Rezeptorphase wird zugesetzt. Die Rezeptorphase besteht aus 50% Hank's ausgeglichener Salzlösung mit 1% antibiotischer-antimykotischer Lösung. Jede Diffusionszelle weist eine exponierte Fläche von 0,79 cm² und eine Rezeptorkapazität von 5 ml auf. Es wird ausreichend Formulierung (750 ul) auf die Oberfläche der Haut aufgebracht, um unendliche Dosierungsbedingungen sicherzustellen, und die Diffusionszelle wird mit einer Plastikfolie oder einem Parafilm bedeckt, um eine Verdampfung des Produktes zu verhindern. Zu jeder Probenahmezeit wird die Rezeptorphase zur Analyse des Arzneimittelgehaltes entfernt. Die Rezeptorphase wird zur Analyse des Arzneimittelgehaltes entfernt. Die Rezeptorphase wird nach jeder Probenahmezeit ergänzt, um die Tauchbedingungen aufrechtzuerhalten. Es werden vorzugsweise 3 bis 6 Wiederholungen mit Probenahmeintervallen nach 1, 2, 4 und 6 Stunden durchgeführt.
Die Penetrationsrate (Durchfluß) wird als die Menge an Arzneimittel bestimmt, welche in eine abgemessen Hautfläche pro Stunde während des 5 Stunden Intervalls von 1 Stunde bis zu 6 Stun den eingedrungen ist. Im allgemeinen wird vor 1 Stunde ein stationärer Zustand erreicht. Die Penetrationsrate wird üblicherweise als ug Arzneimittel pro cm² Haut pro Stunde ausgedrückt.
Die Bestandteile werden durch die chemische Bezeichnung oder die CTFA-Bezeichnung identifiziert.

Beispiele

Beispiel I

Eine Zusammensetzung gegen Akne wird durch Vereinigen der folgenden Komponenten unter Verwendung herkömmlicher Mischverfahren hergestellt.
Bestandteil % Gew./Gew.
Wasser, gereinigt 54,0
Alkohol SD 40 40,0
Polyquaternium-32 und Mineralöl¹ 4,0
Salicylsäure 2,0
¹SalCare SC92, erhältlich von Allied Colloids, Suffolk, VA.
Wasser wird in einen Behälter geeigneter Größe zugesetzt. Unter Mischen bei mittlerer Geschwindigkeit (300 UpM) wird Polyquaternium-32 und Mineralöl dem Wasser zugesetzt. Getrennt davon wird der Alkohol in einen Behälter eingebracht und zugedeckt. Unter Verwendung eines Lightnin' Mischers mit einem 3 Schaufeln aufweisenden Paddelrührer wird die Salicylsäure zu dem Alkohol zugesetzt und unter geringer Geschwindigkeit (100 UpM) vermischt, bis sich die gesamte Salicylsäure gelöst hat. Der Alkohol wird langsam der Wasserphase zugesetzt, um ein Gel auszubilden. Das entstehende Gel wird bei mittlerer Geschwindigkeit bis zur Einheitlichkeit gemischt.
Die Zusammensetzungen zeigen eine Hautpenetration durch den Salicylsäurewirkstoff sowie verbesserte Eigenschaften hinsichtlich des Anfühlens der Haut und des Rückstandes bei außerordentlichen Befeuchtungs-, Emolliens-, Einreibe- und Absorptionseigenschaften.
In alternativer Weise wird die vorstehende Zusammensetzung durch Ersetzen von Polyquaternium-32 und Mineralöl durch vernetztes Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat und Mineralöl, welches als SalCare SC95 von Allied Colloids (Suffolk, VA) erhältlich ist, hergestellt.

Beispiel II

Eine Zusammensetzung gegen Akne und/oder eine analgetische Zusammensetzung wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile unter Verwendung herkömmlicher Mischverfahren wie vorstehend in Beispiel I beschrieben hergestellt.
Bestandteil % Gew./Gew.
Wasser, gereinigt 55,0
Ibuprofen 2,0
Alkohol SD 40 40,0
Polyquaternium-32 und Mineralöl 4,0
Die Zusammensetzungen zeigen eine Hautpenetration durch den Ibuprofenwirkstoff sowie verbesserte Eigenschaften hinsichtlich des Anfühlens der Haut und des Rückstandes bei außerordentlichen Befeuchtungs-, Emolliens-, Einreibe- und Absorptionseigenschaften.
In alternativer Weise wird die vorstehende Zusammensetzung durch Ersetzen von Polyquaternium-32 und Mineralöl durch vernetztes Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat und Mineralöl, welches als SalCare SC95 von Allied Colloids (Suffolk, VA) erhältlich ist, hergestellt.

Beispiel III

Eine keratolytische Zusammensetzung für dermatologische Erkrankungen wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile unte Verwendung herkömmlicher Mischverfahren wie vorstehend in Beispiel I beschrieben hergestellt.
Bestandteil % Gew./Gew.
Wasser 56,5
Harnstoff 10,0
Benzylalkohol 0,5
Polyquaternium-32 und Mineralöl 4,0
Die Zusammensetzungen zeigen eine Hautpenetration durch den Harnstoffwirkstoff sowie verbesserte Eigenschaften hinsichtlich des Anfühlens der Haut und des Rückstandes bei außerordentlichen Befeuchtungs-, Emolliens-, Einreibe- und Absorptionseigenschaften.
In alternativer Weise wird die vorstehende Zusammensetzung durch Ersetzen von Polyquaternium-32 und Mineralöl durch vernetztes Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat und Mineralöl, welches als SalCare SC95 von Allied Colloids (Suffolk, VA) erhältlich ist, hergestellt.

Beispiel IV

Eine Zusammensetzung für das sonnenlose Bräunen wird durch Vereinigen der folgenden Bestandteile unter Verwendung herkömmlicher Mischverfahren wie vorstehend in Beispiel I beschrieben hergestellt.
Bestandteil % Gew./Gew.
Wasser 91,5
Benzylalkohol 0,5
Polyquaternium-32 und Mineralöl 3,0
Dihydroxyaceton 3,0
Glycerin 2,0
Die Zusammensetzungen zeigen eine verbesserte Hautpenetration durch Dihydroxyaceton sowie verbesserte Eigenschaften hinsichtlich des Anfühlens der Haut und des Rückstandes bei außerordentlichen Befeuchtungs-, Emolliens-, Einreibe- und Adsorptionseigenschaften.
In alternativer Weise wird die vorstehende Zusammensetzung durch Ersetzen von Polyquaternium-32 und Mineralöl durch vernetztes Methyl-quaterniertes Dimethylaminoethylmethacrylat und Mineralöl, welches als SalCare SC95 von Allied Colloids (Suffolk, VA) erhältlich ist, hergestellt.
(*Äquivalente Anmeldungen: US-Patentanmeldung 808584, äquivalent zu der US-PS-4,902,679; US-Patentanmeldung 945069, äquivalent zu der US-PS-4,868,164; US-Patentanmeldung 945068, äquivalent zu dem europäischen Patent 0 274 158; und US-Patentanmeldung 069666, äquivalent zu dem europäischen Patent 0 298 553.)

Claims

1. Topische pharmazeutische Zusammensetzung mit erhöhter Hautpenetration, dadurch gekennzeichnet, daß sie:

(a) eine sichere und wirksame Menge eines pharmazeutisch wirksamen Mittels, welches unter Arzneimitteln gegen Akne, nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Mitteln für das sonnenlose Bräunen, Sonnenschutzmitteln, Mitteln zur Heilung von Wunden, hautbleichenden oder -aufhellenden Mitteln, Antihistaminika, Antitussiva, Antipruriginosa, Anticholinergika, Antiemetika und Arzneimitteln gegen Übelkeit, Anorexika, das Zentralnervensystem stimulierenden Arzneimitteln, Antiarrythmika, adrenergen β-Blockern, kardiotonischen Arzneimitteln, Antihypertensiva, Diuretika, gefäßerweiternden Arzneimitteln, gefäßverengenden Arzneimitteln, Arzneimitteln gegen Geschwüre, Anästhetika, Antidepressiva, Tranquillizern und Sedativa, Antipsychotika, antimikrobiellen Arzneimitteln, antineoplastischen Arzneimitteln, Arzneimitteln gegen Malaria, Muskelrelaxantien, Spasmolytika, Arzneimitteln gegen Diarrhö und knochenaktiven Arzneimitteln und Gemischen hievon ausgewählt ist;

(b) von 0,1% bis 10,0% von einem vernetzten kationischen Polymer mit hohem Molekulargewicht umfaßt, welches Polymer die Formel (A)&sub1;(B)m(C)n besitzt, worin (A) ein Dialkylaminoalkylacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz darstellt, (B) ein Dialkylaminoalkylmethacrylatmonomer oder dessen quaternäres Ammonium- oder Säureadditionssalz ist, (C) ein Monomer mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung darstellt, 1 eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist, m eine ganze Zahl von 1 oder darüber ist und n eine ganze Zahl von 0 oder darüber ist, wobei das genannte Polymer ein Vernetzungsmittel enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vernetzungsmittel von der Gruppe ausgewählt ist, welche aus Methylenbisacrylamid, Ethylenglycoldi(meth)acrylat, Di(meth)acrylamid, Cyanomethylacrylat, Vinyloxyethylacrylat, Vinyloxyethylmethacry lat, Allylpentaerythrit, Trimethylolpropandiallylether, Allylsaccharose, Butadien, Isopren, Divinylbenzol, Divinylnaphthalin, Ethylvinylether, Methylvinylether, Formaldehyd, Glyoxal, Allylacrylat und Gemischen hievon besteht.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin (C) Acrylamid bedeutet und das Vernetzungsmittel Methylenbisacrylamid ist.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte pharmazeutisch wirksame Mittel ein Arzneimittel gegen Akne ist, welches unter Salicylsäure, Schwefel, Resorcin, N-Acetylcystein, Octopirox, Retinoesäure und deren Derivaten, Benzoylperoxid, Erythromycin, Zink, Tetracyclin, Azelainsäure und deren Derivaten, Phenoxyethanol und Phenoxypropanol, Ethylacetat, Clindamycin und Meclocyclin, Flavinoiden, Milchsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Harnstoff, Scymnolsulfat und dessen Derivaten, Desoxycholat und Cholat und Gemischen hievon ausgewählt ist, worin das genannte Arzneimittel gegen Akne vorzugsweise Salicylsäure ist.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin die Menge an (C) im kationischen Polymer 50 Mol-% bis 90 Mol-% beträgt.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin 1 im kationischen Polymer 0 ist und das Verhältnis von (B) : (C) von 45 : 55 bis 55 : 45 beträgt.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 4, worin sowohl 1 als auch n im kationischen Polymer 0 sind.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, welche ferner 3% bis 5% Glycerin umfaßt.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin das genannte Antihistaminikum unter Chlorpheniramirimaleat, Chlorpheniramintannat, Triprolidinhydrochlorid, Triprolidinoxalat, Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydraminascorbat, Diphenhydramincitrat, Doxylaminsuccinat, Pyrilaminmaleat, Pyrilaminhydrochlorid, Pyrilamintannat, Phenindamintartrat, Promethazinhydro chlorid, Cyproheptadinhydrochlorid, Azatadinmaleat, Clemastinfumarat, Carbinoxaminmaleat, Carbinoxaminhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid, Tripelennamincitrat, Dexchlorpheniraminmaleat, Brompheniraminmaleat und Chlorcyclizinhydrochlorid und Gemischen hievon; worin das genannte Antitussivum unter Dextromethorphanhydrobromid, Carbetapentancitrat, Codeinphosphat und Codein-N-oxidhydrochlorid und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Anticholinergikum unter Scopolaminhydrobromid, Scopolaminhydrochlorid, Atropinsulfat, Atropinmucat, Homatropinhydrobromid und Homatropinhydrochlorid und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Antiemetikum oder das genannte Arzneimittel gegen Übelkeit unter Cyclizinhydrochlorid, Meclizinhydrochlorid, Chlorpromazinhydrochlorid und Chlorpromazinmaleat und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Anorexikum unter Benzphetaminhydrochlorid, Phenterminhydrochlorid, Chlorphenterminhydrochlorid und Fenfluraminhydrochlorid und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte antimikrobielle Arzneimittel unter β-Lactam-Arzneimitteln, Chinolon-Arzneimitteln, Ciprofloxacin, Norfloxacin, Tetracyclin, Erythromycin, Amikacin, Triclosan, Doxycyclin, Capreomycin, Chlorhexidin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Clindamycin, Etahmbutol, Metronidazol, Pentamidin, Gentamycin, Kanamycin, Lineomycin, Methacyclin, Methenamin, Minocyclin, Neomycin, Netilmicin, Paromomycin, Streptomycin, Tobramycin, Miconazol und Amanfadin, pharmazeutisch annehmbaren Salzen hievon und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Antiarrhytmikum unter Propranololhydrochlorid, Procainamidhydrochlorid, Chinidinsulfat und Chinidingluconat und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Antihypertensivum unter Enalaprilmaleat, Clonidinhydrochlorid, Hydralazinhydrochlorid und Hydralazinsulfat und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte Anästhetikum oder das genannte Antipruriginosum unter Lidocainhydrochlorid, Bupivacainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Dibucainhydrochlorid, Etidocainhydrochlorid, Mepivacainhydrochlorid, Tetracainhydrochlorid, Dycloninhydrochlorid und Hexylcainhydrochlorid und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte knochenaktive Arzneimittel unter 6-Amino-1-hydroxy-hexan-1,1-diphosphonsäure, 3-Amino-1- hydroxy-propan-1,1-diphosphonsäure, Octahydro-1-pyridin-6,6-diphosphonsäure, 2-(2'-Piperidinyl)-ethan-1,1-diphosphonsäure, 2- (3'-Piperidinyl)-ethan-1,1-diphosphonsäure, 2-(2'-Piperidinyl)- 1-hydroxy-ethan-1,1-diphosphonsäure, 2-(3'-Piperidinyl)-1-hydroxy-ethan-1,1-diphosphonsäure, N-(2'-(3'-Methyl)-piperidinyliden)-aminomethan-diphosphonsäure, N-(2'-(1',3'-Diazinyliden))-aminomethan-diphosphonsäure und N-(2-(3-Methyl-piperidinyliden))-aminomethanphosphonomethylphosphinsäure oder Estern hievon und Gemischen hievon ausgewählt ist; worin das genannte nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel unter Propionsäurederivaten, Essigsäurederivaten, Fenamsäurederivaten, Biphenylcarbonsäurederivaten und Oxicamen und Gemischen hievon ausgewählt ist, worin das genannte nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel vorzugsweise ein Propionsäurederivat ist, welches unter Aspirin, Acetaminophen, Ibuprofen, Naproxen, Benoxaprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Ketoprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Miroprofen, Tioxaprofen, Suprofen, Alminoprofen, Tiaprofensäure, Fluprofen, Bucloxinsäure und Gemischen hievon ausgewählt ist; und worin das genannte Mittel zum sonnenlosen Bräunen unter Dihydroxyaceton, Indolderivaten und Gemischen hievon ausgewählt ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, welche ferner ein Sonnenschutzmittel umfaßt.