JPH07304688A - 非ステロイド系抗炎症性薬物、その製造法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents

非ステロイド系抗炎症性薬物、その製造法およびそれを含有する薬剤

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JPH07304688A
JPH07304688A JP7040120A JP4012095A JPH07304688A JP H07304688 A JPH07304688 A JP H07304688A JP 7040120 A JP7040120 A JP 7040120A JP 4012095 A JP4012095 A JP 4012095A JP H07304688 A JPH07304688 A JP H07304688A
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acid
essential fatty
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inflammatory
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David Frederick Horrobin
デイビッド・フレデリック・ホロビン
Philip Knowles
フィリップ・ノウルス
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Scotia Holdings PLC
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 リウマチ様関節炎、骨関節炎および関連障
害；月経困難；アルツハイマー病を含む痴呆；またはＮ
ＳＡＩＤが使用される任意の他の炎症性または本明細書
に特定した他の状態の、予防的治療を含む治療のための
薬剤およびその製造法を提供する。 【構成】 ＮＳＡＩＤを必須脂肪酸または必須脂肪酸ア
ルコールとの化合物の形態とする。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は化合物の形態における非
ステロイド系抗炎症性薬物に関する。
【０００２】
【従来の技術】炎症はヒトおよび動物の障害の最も一般
的な原因の一つである。このものはリウマチ様関節炎、
骨関節炎、痛風および強直性脊椎炎のような疾患；全て
の種類の感染、外傷およびいく種類かの癌への反応；例
えば膵炎、心筋炎、皮膚炎および肺炎のようなすべての
臓器の炎症性状態；月経困難；そして恐らくは心臓血管
疾患における血管壁の反応において主たる役割を果して
いる。最近、痴呆も主要な炎症性構成分を有することが
示唆されている(Rogers J et al,Neurobiology43: 1609
-1611, 1993)。炎症は多くの状況においては、疾病過程
を抑制することに向けられた身体の一部分上の正常で望
ましい応答である。しかしながら、種々の形態の関節炎
および痴呆を含むその他の状況においては、炎症は過剰
でかつ長引いて、損傷を防止するよりむしろ寄与する可
能性がある。これらの状況の下では、炎症を抑えそして
症状特に生じうる痛みを軽減するために抗炎症性薬物が
使用されうる。
【０００３】抗炎症性薬物は、ステロイド系と非ステロ
イド系抗炎症性薬物（以下ＮＳＡＩＤと略記する) の２
種類の広いカテゴリーに分けられる。本明細書はＮＳＡ
ＩＤ類に関するものであり、それらの多くは少なくとも
部分的には必須脂肪酸（以下ＥＦＡと略記する) のプロ
スタグランジン類、ロイコトリエン類および一般的にエ
イコサノイド類として知られた他の物質への変換を遮断
することにより作用を及ぼす。しかしながらこれら薬物
の抗炎症性および鎮痛性作用に対する多くの他の面が記
載されておりそしてそれらのすべての作用に対して単一
の作用メカニズムが原因となりうることはありそうにな
い。
【０００４】抗炎症剤および鎮痛剤として使用されるＮ
ＳＡＩＤ類は幾種類かの広いカテゴリーに分けられる。 １．アセチルサリチル酸、サリチル酸、メチルサリチレ
ート、ジフルニサルおよびサルサレート（salsalate)を
含むサリチレートおよびその種々の誘導体。 ２．フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチ
ピリン、アミノピリン、ジピロンおよびアパゾンを含む
ピラゾロン誘導体。
【０００５】３．アセトアミノフェン（パラセタモー
ル）、フェナセチンおよび関連化合物を含むパラアミノ
フェノール誘導体。 ４．インドメタシン、スリンダクおよび関連化合物。 ５．メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム
酸、トルフェナム酸(tolfenamic acid) およびエトフェ
ナム酸（etofenamic acid)および関連化合物を含むフェ
ナメート（fenamate) 。
【０００６】６．イブプロフェン、ナプロキセン、フェ
ノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェンお
よび関連化合物を含むプロピオン酸誘導体。 ７．ピロキシカム（piroxican)および関連化合物のよう
なオキシカム(oxicam)誘導体。 ８．ジクロフェナック（diclofenac) および関連化合物
のようなフェニル酢酸誘導体。 ９．トルメチン、エトドラック（etodolac) およびナブ
メトン（nabumetone)のような他のＮＳＡＩＤ類。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】ＮＳＡＩＤ類は種々の
症状の治療に極度に価値があることが判明しているが、
それらすべてが下記２つの主要な欠点を有する。 １．炎症の抑制が完全なのは稀で、土台となる炎症過程
は薬物治療にもかかわらず通常進行する。
【０００８】２．薬物によってその重さは変動するが、
すべてが重大な副作用を有する。胃−腸管および腎臓が
特に損傷を受ける可能性があるが、ほとんどあらゆる組
織への悪影響が注目されており、中枢神経系副作用がい
くつかの薬物で特に共通する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、効力を改
善しそして副作用を低減させることを目的とする新たな
薬物概念を開発した。それは下記２つの事実に基づくも
のである。 １．必須脂肪酸が多くの状況、しかし特に胃腸管、腎臓
および脳において細胞保護作用を有するという証拠が増
大している。不飽和必須脂肪酸は、ＮＳＡＩＤ類を含む
種々の薬物による傷害から生ずる胃、腎臓および脳への
損傷を阻止または弱めることが示されている。ガンマリ
ノレン酸はこれらの状況のいくつかにおいて特に効果が
ある。
【００１０】２．また、不飽和必須脂肪酸そして特にガ
ンマリノレン酸（以下ＧＬＡと略記する）、体内におけ
るその直接の誘導体、ジホモガンマリノレン酸（以下Ｄ
ＧＬＡと略記する）、およびエイコサペンタエン酸（以
下ＥＰＡと略記する）はＮＳＡＩＤ類のそれと全く異な
る抗炎症作用を有するという証拠も増大してきている。
これらの作用のいくつかはＥＦＡのＰＧＥ1 のような抗
炎症性エイコサノイドへの変換およびＤＧＬＡからの15
−ＯＨ−ＤＧＬＡまたはＥＰＡからのＰＧＩ3への変換
に依存し、他のものは未変化ＥＦＡに依存する。
【００１１】前記のことに基づき、本発明は特にＧＬ
Ａ、ＤＧＬＡ、ＥＰＡのみならずまた図１に示す他のＥ
ＦＡのいずれかとのＮＳＡＩＤの誘導体にある。これら
誘導体は副作用が低減し、治療効果が高まり、それらを
脂質中に配合可能とし軟ゼラチンカプセル中に調合可能
とする改善された製剤化特性を有し、そして恐らくはま
たリンパ系に少なくとも一部分吸収されて肝臓の迂回を
可能にしそしてまた親水性分子に対する細胞膜および血
液−脳関門のような関門を容易に横断することを可能に
する改善された薬物動力学的特性をも有する。
【００１２】ＮＳＡＩＤのクラスのいずれのものでも任
意のＥＦＡの誘導体の形態、しかし特にＧＬＡ、ＤＧＬ
ＡまたはＥＰＡの誘導体の形態で製造できる。適当な合
成経路を以下に示す。 １．利用可能な方法により、純粋なＧＬＡまたは他のＥ
ＦＡ、それらの酸ハライド、それらの無水物およびそれ
らの混合無水物を調製する。
【００１３】２．例えばガンマリノレノール（以下ＧＬ
Ａ１と略記する) について後記するようにして、または
ＥＦＡの低級飽和アルキルエステルを用いて同様の方法
により、ＧＬＡまたは他のＥＦＡに相当するアルコール
を調製する。該アルキル基は１〜６個の炭素原子を含有
しうる。 ３．サリチル酸、インドメタシンまたはイブプロフェン
に関して記載されるようにして、ＧＬＡまたは他のＥＦ
ＡのＮＳＡＩＤ誘導体またはＧＬＡ１または他ＥＦＡ１
（必須脂肪族アルコール）のＮＳＡＩＤ誘導体を製造す
る。 すべての場合に、エステル結合ＲＣＯ2Ｒ'(式中ＲはＮ
ＳＡＩＤの主要部分でありそしてＲ'がＥＦＡ１の主要
部分であるか、またはＲはＥＦＡの主要部分でありそし
てＲ'がＮＳＡＩＤの主要部分である）の形成は、もし
以下に詳細に示されていない場合は、下記方法により合
成できる。 ａ）Ｒ'ＯＨ型化合物と、Ｒ(Ｃ＝Ｏ)Ｘ型化合物（式中
ＸはＣl またはＢr である）との反応、またはＲ(Ｃ＝
Ｏ)Ｏ(Ｃ＝Ｏ)Ｒ型化合物との反応、またはＲ(Ｃ＝Ｏ)
Ｏ(Ｃ＝Ｏ)ＯＲ"型化合物（式中Ｒ" は１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基である）との反応による。この
反応は好適な溶媒例えばジクロロメタン中第三有機塩基
例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下に０〜
50℃の温度で実施される。
【００１４】ｂ）縮合剤例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび強非求核性第三有機塩基例えば４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下に０〜50℃の温度でＲ(Ｃ
＝Ｏ)ＯＨ型化合物とＲ'ＯＨ型化合物との反応による。 ｃ）好適な酵素すなわちリパーゼの存在下に、好適な溶
媒例えばヘキサン中20〜80℃の温度でＲ(Ｃ＝Ｏ)ＯＨ型
化合物とＲ'ＯＨ型化合物との反応による。いくつかの
場合には下記反応条件が適用される。
【００１５】ｄ）好適な溶媒例えばトルエンまたはキシ
レン中、触媒量の鉱酸または他の酸例えばｐ−トルエン
スルホン酸の存在下に、 100〜150℃の温度で、水の除
去を伴うＲ(Ｃ＝Ｏ)ＯＨ型化合物とＲ'ＯＨ型化合物と
の反応による。 結合は通常エステル結合であろう。脂肪族アシルと例え
ばサリチル酸におけるような薬物ヒドロキシ、または脂
肪族アルコールと例えばインドメタシン、イブプロフェ
ンまたはスリンダクにおけるような薬物カルボキシルで
ある。しかしながら他の結合、例えばエーテル（脂肪族
アルコールと薬物ヒドロキシ）、アミド（脂肪族アシル
と薬物アミノ）、または混合無水物（脂肪族アシルと薬
物カルボキシル）が排除されるわけではなく、すべては
それ自体知られた化学を用いることによる。例えば、ア
セチルサリチル酸（アスピリン）をピリジン中に溶解さ
せそしてトルエン中におけるその酸クロライドとしての
脂肪酸と反応させることができる。あるいはまた、アセ
チルサリチロイルクロライドをトルエン中に溶解させそ
してピリジンを加えて酸クロライド付加化合物を生成さ
せることもできる。次にトルエン中の脂肪酸を加え、室
温で反応させ、次に水性塩酸を用いて酸を抽出しそして
トルエンを除去して、アセチルサリチル酸−必須脂肪酸
混合無水物を得る。あるいはアミド結合が例えば以下の
スキームに示すようにして酸クロライドと反応させるこ
とにより形成されうる。
【００１６】
【化１】 すべてがメルクインデックス第11版に見られるこのよう
な薬物の他のものをあげれば、エンフェナム酸（enfena
mic acid) 、エトフェナメート（etofenamate)、フルフ
ェナム酸、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェ
ナック、パルサミド（parsalmide) 、アムフェナック
（amfenac)、ブマジゾン（bumadizon)、アルミノプロフ
ェン（alminoprofen) 、ベンズピペリロン（benzpipery
lon)およびメサラミン（mesalamine) である。
【００１７】直接軟ゼラチンカプセル中に配合できるか
またはとり込みに先立ち他の脂質で希釈できるか、また
は経腸または非経口投与のための油状物または乳剤の形
態に調製できるか、または局所、直腸、膣または他の局
所投与のための油状物、乳剤、クリーム、ローション、
シャンプー、スティック、ペッサリー、粉剤、マイクロ
カプセル化物または他の剤形として調製できる誘導体は
一般的に油状物またはワックスである。
【００１８】特に望ましい種類の製剤化は、油状または
ワックス状のＮＳＡＩＤ誘導体を、トリグリセリド、燐
脂質または、それら自身高レベルの抗炎症性脂肪酸特に
ＧＬＡ、ＤＧＬＡおよびＥＰＡを放出する他の適当な脂
質のような担体脂質中に溶解させることである。かかる
付形剤には、ＧＬＡを含有する適当な植物油（例えばマ
ツヨイグサ、ルリチシャ、クロフサスグリ(blackcurran
t)、アステリア（Astelia)、真菌性または同様の油状
物）あるいはＥＰＡを含有する微生物性または海洋性油
状物のような、これら脂肪酸に富んだ天然の油状物が包
含されうる。これらにはまた、遊離酸としてのＧＬＡ、
ＤＧＬＡまたはＥＰＡ、あるいはＧＬＡまたはＥＰＡを
含有し１，２または３個のＧＬＡまたはＤＧＬＡ部分ま
たは１，２または３個のＥＰＡ部分を含有するトリグリ
セリドを含めたトリグリセリドとしてのＧＬＡ、ＤＧＬ
ＡまたはＥＰＡが包含されうる。
【００１９】
【実施例】以下にガンマリノレノール（ＧＬＡ１) の製
造を示し、続いてＮＳＡＩＤ誘導体の合成を示す １． ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノ
ール（ガンマリノレノール）の製造 ジエチルエーテル（1400ml）中のリチウムアルミニウム
水素化物（50g)の懸濁液に、窒素の下ｚ，ｚ，ｚ−オク
タデカ−６, ９，12−トリエン酸（97％、200g) の溶液
を一定した還流が起こるような速度で攪拌しながら滴下
した。この混合物を還流下に４時間加熱した。０〜５℃
に冷却後、水（200ml)を注意深く加え、なお窒素のおお
いを維持しながら複合体を分解させた。生成するスラリ
ーに10％硫酸水溶液（1500ml) を加えそして溶液が二相
となった。水層を分離しそして有機層を水（1000ml) 、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×1000ml）そして水
（２×500ml)で洗った。エーテル層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4)
しそして真空下に蒸発させて黄色油状物を得た。蒸留
（ 148〜150℃／0.06mmHg) すると、ｚ，ｚ，ｚ−オク
タデカ−６，９，12−トリエノール（179g、94％) が無
色油状物として得られた。
【００２０】２． ２−（ｚ，ｚ，ｚ）オクタデカ−
６，９，12−トリエノイル安息香酸（サリチル酸のＧＬ
Ａ誘導体）の製造 第１段階：２，２，２−トリクロロエチルサリチレート サリチル酸（90g)、２，２，２−トリクロロエタノール
（270g) および濃硫酸（50g)の混合物を攪拌しそして 1
00℃で４時間加熱した。この混合物をクロロホルム（80
0ml)で希釈し、水で抽出（２×500ml)した。飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（1000ml）でさらに抽出した後、有機
層を水（２×500ml)で洗い、乾燥（ＭgＳＯ4) した。ク
ロロホルムおよび過剰のトリクロロエタノールを真空下
（65℃／20mmHg) で除去しそして生成物を蒸留（ 110〜
112℃／0.５mmHg) すると２，２，２−トリクロロエチ
ルサリチレート（104g、59％) が透明な液状物として得
られ、このものは冷却すると凝固した。 第２段階：２, ２, ２−トリクロロエチル２−［（ｚ,
ｚ,ｚ）オクタデカ−６,９，12−トリエノイル］ベンゾ
エート 乾燥ピリジン（500ml)中の２，２，２−トリクロロエチ
ルサリチレート（104g）の溶液中に、０〜５℃および窒
素の下（ｚ，ｚ，ｚ）オクタデカ−６，９，12−トリエ
ノイルクロライド（137.5g) を１時間かかって滴下し
た。この反応混合物を室温で20時間攪拌し次にピリジン
を真空下（25℃／0.５mmHg) に除去した。残留物をジエ
チルエーテル（2000ml) および水（1000ml) 中に溶解さ
せ、そして生成する二相系を振盪し、そして２Ｍ塩酸の
添加によりゆっくりとpH１に酸性化した。ジエチルエー
テル層を分離し、水洗（４×1000ml) し、塩化ナトリウ
ムを添加して、生成したすべての乳濁液を破壊させた。
有機層を乾燥（Ｎa2ＳＯ4)し、溶媒を真空下に除去する
とオレンジ／ブラウン色の油状物が得られた。このもの
をＭＰＬＣにかけた（カラムサイズ：直径15cm×40cm、
カラムパッキング：マトレックス（Matrex) シリカ、細
孔寸法60Ａ、粒度35−70μｍ、溶媒：当初ヘキサン、次
にヘキサン中の15％ジエチルエーテル、フラクションサ
イズ：1000ml) 。必要なフラシションを真空下に蒸発さ
せて２，２，２−トリクロロエチル−２−［（ｚ，ｚ，
ｚ）オクタデカ−６，９，12−トリエノイル］ベンゾエ
ート（189g、収率93％）を淡黄色油状物として得た。 第３段階：２−［（ｚ，ｚ，ｚ）オクタデカ−６，９，
12−トリエノイル］安息香酸 ２，２，２−トリクロロエチル−２−［（ｚ，ｚ，ｚ）
オクタデカ−６，９，12−トリエノイル］ベンゾエート
（151g）を、テトラヒドロフラン（750ml)、酢酸（675m
l)および水（75ml) の混合物中に溶解させた。亜鉛末
（150g) を加えた。この混合物を室温で窒素の下1.５時
間攪拌し、次に20時間放置した。過剰の亜鉛および亜鉛
塩をセライトで濾過し、フィルターパッドをテトラヒド
ロフラン（100ml)で洗いそして濾液を25℃／10mmHgで蒸
発させてテトラヒドロフランを除去した。次に酢酸およ
び水を25℃／0.５mmHgで除去した。温度が高くなると生
成物が分解する傾向がある。生成する油状物をジエチル
エーテル（1000ml) 中に溶解し、そして得られる溶液を
水洗（４×200ml)した。乾燥（Ｎa2ＳＯ4) 後、エーテ
ルを蒸発（25℃／10mmHg) させて淡黄色油状物を得、こ
のものをドライカラムにかけた（パッキング：Matrexシ
リカ（１kg）、細孔寸法60Ａ、粒度35−70μｍ、フラク
ションサイズ：1000ml) 。必要なフラクションを集め、
溶媒を前記と同様にして蒸発させ、最後の痕跡を25℃／
0.１mmHgで除去すると２−［（ｚ，ｚ，ｚ）オクタデカ
−６，９，12−トリエノイル］安息香酸（77.8g 、68
％) が淡橙色油状物として得られ、このものは冷蔵庫中
で凝固してワックスとなった。
【００２１】３． ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，1
2−トリエニル１−（４−クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−アセテート（ガン
マリノレノールの「インドメタシン」誘導体) の製造 １，２−ジクロロエタン（700ml)中の１−（４−クロロ
ベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−
３−酢酸（インドメタシン、50.4ｇ) およびチオニルク
ロライド（33.3ｇ) の溶液を窒素の下90℃で４時間加熱
した。真空下に溶媒を除去し、さらにジクロロエタン
（２×200ml)を加え、そして蒸発させてチオニルクロラ
イドの最後の痕跡を除去した。暗色固形残留物をジクロ
ロメタン（700ml)中に溶解させ、ピリジン（11.7ｇ) を
加えそして終りにｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12
−トリエノール（35.4ｇ) を加えた。この混合物を窒素
の下室温で48時間攪拌した。乳濁液が形成されるゆえ、
次に溶媒を除去して酢酸エチル（1000ml) で置き代え、
有機層をブライン（500ml)、２Ｍ塩酸（500ml)、ブライ
ン（500ml)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（500ml)およ
び水（２×500ml)で順次洗った。乾燥（Ｎa2ＳＯ4)
後、溶媒を蒸発させて黄色油状物を得、このものをＭＰ
ＬＣにかけた（カラムサイズ：直径 150mm×300mm 、カ
ラムパッキング：Matrexシリカ、細孔寸法60Ａ、粒度35
−70μｍ、溶媒：ヘキサン中の５％酢酸エチル、フラク
ションサイズ：2000ml) 。必要なフラクションを集めて
蒸発（50℃／20mmHg、次に70℃／0.１mmHg) させると、
ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノイル１
−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチ
ルインドール−３−アセテート（55.5ｇ、68％) が黄色
油状物として得られた。
【００２２】４． ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，1
2−トリエニル２−メチル−４'−（２−メチルプロピ
ル）−フェニルアセテート（ガンマリノレノールの「イ
ブプロフェン」誘導体）の製造 ジクロロメタン（20ml) 中の２−メチル−４'−（２−
メチルプロピル）フェニル酢酸（イブプロフェン）(1.1
4g) 、ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエノ
ール（1.32g)、４−ジメチルアミノピリジン（0.61ｇ)
およびジシクロヘキシルカルボジイミド（1.13ｇ) の溶
液を室温で窒素の下20時間攪拌した。この混合物を濾過
しそして２Ｍ塩酸（50ml) 、水（50ml) 、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（２×50ml）そして終りに水（２×50m
l）で洗った。乾燥（Ｎa2ＳＯ4)後、溶媒を真空下に蒸
発させそして残留物をドライカラムを用いるクロマトグ
ラフィーにかけた（パッキング：Matrexシリカ、細孔寸
法60Ａ、粒度35〜70μｍ、（100g) ；溶媒：ヘキサン中
の20％酢酸エチル) 。必要なフラクションを集めて蒸発
（50℃／20mmHgそして次に50℃／0.05mmHg／３時間) さ
せると、ｚ，ｚ，ｚ−オクタデカ−６，９，12−トリエ
ニル２−メチル−４'−（２−メチルプロピル）−フェ
ニルアセテート（1.76ｇ、70％) が淡黄色油状物として
得られた。
【００２３】５． （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル
−１−［［４−（メチルスルフィニル）フェニル］メチ
レン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸（ガンマリノレノー
ルの「スリンダク」誘導体の製造 ジクロロメタン（10ml）中の１，３−ジシクロヘキシル
カルボジイミド（750mg、3.６ミリモル）および４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（390mg 、3.２ミ
リモル）の溶液を、ジクロロメタン（30ml) 中のスリン
ダク（１ｇ、2.８ミリモル）およびｚ，ｚ，ｚ−オクタ
デカ−６，９，12−トリエノール（850mg、3.03ミリモ
ル）の溶液中に室温で加えた。生成する溶液を窒素雰囲
気の下室温で２時間攪拌した。この混合物を濾過しそし
て濾過した物質をジクロロメタンで洗った。合一した濾
液を濃縮しそしてドライカラムクロマトグラフィー（ 1
00％酢酸エチル) により精製して標記化合物を黄色ワッ
クス様固形物として得た。ありうる用途 これら薬物は現在ＮＳＡＩＤが使用されるすべての目的
に使用できそして特に本明細書の初めの方で概説した目
的に使用できる。特に重要な用途はリウマチ様関節炎、
骨関節炎、アルツハイマー病を含む痴呆、および月経困
難である。用 量 モル基準のそれぞれの薬物の用量レベルは元のＮＳＡＩ
Ｄ化合物のモル量と同じかまたは同様であって、それら
自身よく知られている。製剤例 １．インドメタシン−ガンマリノレノール（以下、ＩＧ
Ｌと略記する) を、それぞれ20mg、50mgまたは100mg の
薬物を含有する軟ゼラチンカプセル中に配合する。カプ
セル化は薬物を適当な担体と混合することにより促進さ
れた。このような担体の例としては、遊離ＧＬＡ、遊離
ＤＧＬＡ、遊離ＥＰＡを含有する油状物、またはＧＬ
Ａ、ＤＧＬＡまたはＥＰＡが富化されたトリグリセリド
または燐脂質［例えばトリ−ＧＬＡ、トリ−ＥＰＡ、Ｄ
ＬＭＧ（ジリノレオイル−モノガンマリノレノイルグリ
セリド）、ＬＧＧ、ＧＧＥ、ＧＥＥ（Ｌ＝リノレオイ
ル、Ｇ＝ガンマリノレノイル、Ｅ＝エイコサペンタエノ
イル）］または１，２もしくは３個のＧＬＡまたはＤＧ
ＬＡ部分を含有するかおよび／または１，２もしくは３
個のＥＰＡ部分を含有する他のトリグリセリドがあげら
れる。
【００２４】２．適当な香味剤を用いるかもしくは用い
ずして、シロップ、乳剤、油状物、ホイップ、ムース、
マイクロカプセル化した粉末、または他の適当な剤形と
して経口または経腸投与のために配合されたＩＧＬ。 ３．油状物または乳剤として非経口投与のために配合さ
れたＩＧＬ。 ４．0.001〜50重量％、好ましくは0.01〜５重量％そし
て非常に好ましくは 0.１〜２重量％のＩＧＬを含有す
るクリーム、ローション、軟膏、スティック、シャンプ
ーまたは他の適当な製剤として局所投与のために配合さ
れたＩＧＬ。
【００２５】５〜８．上記１〜４項と同様であるが、活
性物質として「イブプロフェン−ガンマリノレノール」
（以下ＩｂＧＬと略記する）を含有し、カプセルの場合
はそれぞれ250mg 、500mg または750mg のＩｂＧＬを含
有するもの。 ９〜12．上記１〜４項と同様であるが、活性物質として
「サリチル酸−ガンマリノレネート」（以下ＡＧＬと略
記する）を含有し、カプセルの場合はそれぞれ250mg 、
500mg または750mg のＡＧＬを含有するもの。
【００２６】13〜24．上記１〜12項と同様であるが、Ｇ
ＬＡよりむしろＥＰＡを用いて作られたＮＳＡＩＤ誘導
体を含有するもの。本明細書にあげた任意の他のＮＳＡ
ＩＤ化合物を用いたさらなる製剤もあげられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ｎ−６必須脂肪酸およびｎ−３必須脂肪酸の相
互の関連を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デイビッド・フレデリック・ホロビン 英国、イングランド、サリー ジー・ユー １ １ビー・エイ、ギルドホード、ウッド ブリッジ・メドウズ、エフアモル・ハウス （番地なし）、スコシア・ファーマシュー ティカルズ・リミテッド内 (72)発明者 フィリップ・ノウルス 英国、イングランド、カーライル シー・ エイ３ ０・エッチ・エイ、キングスタウ ン・インダストリアル・エステート、キン グスタウン・ブロードウェイ・リサーチ・ アンド・デベロップメント・センター（番 地なし）、スコシア・ファーマシューティ カルズ・リミテッド内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ｎ−６またはｎ−３必須脂肪酸または必
    須脂肪族アルコールとの化合物の形態における非ステロ
    イド系抗炎症性薬物。
  2. 【請求項２】 インドメタシン、イブプロフェン、スリ
    ンダクまたはサリチル酸である、請求項１記載の形態に
    おける非ステロイド系抗炎症性薬物。
  3. 【請求項３】 リノール酸、ガンマリノレン酸、ジホモ
    ガンマリノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、ドコサ
    ペンタエン酸ｎ−６、アルファリノール酸、ステアリド
    ン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸ｎ−
    ３、またはドコサヘキサエン酸、または相当する脂肪族
    アルコール、そして最も特別にはガンマリノレン酸また
    はジホモガンマリノレン酸のいずれかから、またはエイ
    コサペンタエン酸から、または相当する脂肪族アルコー
    ルから誘導された、請求項１記載の形態における非ステ
    ロイド系抗炎症性薬物。
  4. 【請求項４】 担体としての、遊離の必須脂肪酸または
    必須脂肪酸グリセリドまたは燐脂質を用いて製剤化され
    た請求項１、２または３記載の形態における非ステロイ
    ド系抗炎症性薬物。
  5. 【請求項５】 担体中における必須脂肪酸が、ガンマリ
    ノレン酸および／またはジホモガンマリノレン酸および
    ／またはエイコサペンタエン酸である、請求項４記載の
    形態における非ステロイド系抗炎症性薬物。
  6. 【請求項６】 炎症性の状態または本明細書に特定した
    他の状態の治療に使用する場合の、請求項１〜５のいず
    れか１項記載の形態における非ステロイド系抗炎症性薬
    物。
  7. 【請求項７】 リウマチ様関節炎、骨関節炎および関連
    障害；月経困難；アルツハイマー病を含む痴呆；または
    請求項１〜５のいずれか１項記載の形態における非ステ
    ロイド系抗炎症性薬物が使用される任意の他の炎症性ま
    たは本明細書に特定した他の状態の、予防的治療を含む
    治療のための薬剤の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれか１項記載の形態
    における非ステロイド系抗炎症性薬物を含有する、請求
    項７記載の状態のいずれかの、予防的治療を含む治療に
    有用な薬剤。
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