CA2742181A1 - Nanoparticules de statine - Google Patents

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Patrick Couvreur
Didier Desmaele
Fatima Zouhiri
Harivardhan Reddy Lakkireddy
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Sud Paris 11
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Sud Paris 11
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Abstract

La présente invention concerne un complexe formé d'au moins une molécule de statine ou dérivé, couplée de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné comprenant au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité 2-méthyl- buta-2-ène, des nanoparticules d'un tel complexe et leur procédé de préparation, ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules étant éventuellement sous forme de lyophilisât. La présente invention vise aussi une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe et/ou des nanoparticules tels que définis précédemment. Elle vise enfin ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules pour le traitement et/ou la prévention d'hyperlipémie, d'hypercholestérolémie.

Description

Nanoparticules de statine La présente invention vise à proposer de nouveaux dérivés de statine, en particulier sous une forme nanoparticulaire hydrodispersible, des compositions les contenant et leurs utilisations thérapeutiques.
Les statines appartiennent à la classe thérapeutique des hypocholestérolémiants. Elles abaissent en particulier le LDL-cholestérol (pour Low Density Lipoprotein Cholesterol ) et sont, à ce titre, particulièrement utiles pour traiter ou prévenir certaines maladies cardiovasculaires (Journal of the American Medical Association, 251, No.3, 351-374 (1984)). En effet, de très nombreuses études médicales ont fait apparaître que le dosage du LDL-Cholestérol était le mieux corrélé à
la survenue d'accidents cardiovasculaires. En outre, le LDL-cholestérol représente le type de lipides le plus responsable de la formation de plaques d'athérome.
Plus précisément, les statines diminuent la biosynthèse du cholestérol au niveau du foie en inhibant l'enzyme HMG-CoA réductase qui contrôle l'étape limitante de la synthèse du cholestérol par voie mévalonique en transformant le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en acide mévalonique, précurseur des stérols. On prescrit l'usage de statines si le taux de LDL-cholestérol dépasse 2,4 mmol/l chez des patients coronariens.
Le traitement médicamenteux des maladies cardiovasculaires a ainsi été
bouleversé par l'arrivée des statines dont l'effet sur la baisse du taux de cholestérol sanguin est souvent spectaculaire. En effet, les statines peuvent faire baisser de 20 à 50 %, la concentration de cholestérol total, de 25 à 60 %, la concentration du LDL-cholestérol et de 15 à 30 %, la concentration des triglycérides.
Toutefois, les contre-indications et effets secondaires des statines sont souvent lourds et peuvent par exemple se manifester par une hypersensibilité à l'un des constituants du médicament, une myopathie, pouvant parfois conduire à une insuffisance rénale sévère, une affection hépatique évolutive et/ou une élévation prolongée des transaminases (Armitage J., Lancet 2007 ; 370 :1781-1790). Ces effets sont notamment dus à une distribution tissulaire et /ou cellulaire inadéquate.
Il est donc nécessaire d'ajuster au mieux la dose et le mode d'administration des statines.
2 Dans l'industrie pharmaceutique, l'amélioration de la biodisponibilité de principes actifs, destinés à être administrés par voie orale est une grande préoccupation pour les galénistes.
En particulier, la formulation de statines, molécules, généralement lipophiles, pose de réels problèmes, dus principalement à leur faible solubilité dans les excipients pharmaceutiques liquides aqueux, à leur propension à précipiter ou recristalliser en solution aqueuse et à leur faible solubilité dans les liquides du tractus gastro-intestinal à
partir desquels ils doivent être absorbés.
La biodisponibilité d'un principe actif est en outre fonction de sa concentration dans le fluide gastro-intestinal, celle-ci dépendant elle-même de la libération du principe actif. En particulier, plus un principe actif est lipophile, moins il a tendance à migrer dans les fluides digestifs.
Afin d'augmenter la biodisponibilité des principes actifs lipophiles, il a été
envisagé dans WO 95/24893 de les formuler à l'aide d'huiles digestibles et de tensioactifs hydrophiles et lipophiles. Ce type de formulation permet de maintenir le principe actif en solution durant son passage dans le tractus digestif et ce jusqu'à son absorption intestinale.
La digestion des ingrédients huileux de ce type de formulations présente souvent l'avantage de solubiliser le principe actif au sein de micelles mixtes constituées de sels biliaires et de produits de la lipolyse des triglycérides de l'huile digestible utilisée.
Toutefois, la présence de tensioactifs peut inhiber la lipolyse, ce qui nécessite l'évaluation préalable in vitro de la digestibilité des huiles d'une formulation donnée.
D'autre part, les quantités d'huiles digestibles qu'il faut parfois utiliser pour éviter la recristallisation du principe actif in vivo sont trop importantes pour permettre la fabrication d'une capsule commercialisable.
La présente invention vise précisément à pallier aux inconvénients précités et à
fournir des formulations adaptées aux statines.
Les inventeurs de la présente invention ont mis en évidence qu'il s'avérait possible de formuler les statines à l'état de nanoparticules en suspension dans un milieu aqueux et de tailles réduites, notamment compatibles pour une administration par voie injectable ou orale, sous réserve de les coupler de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné de nature squalénique.
3 Ainsi, la présente invention concerne selon un premier aspect, un complexe formé d'au moins une molécule de statine ou dérivé, couplée de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné comprenant au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité figurée par la formule qui suit :

encore appelée 2-méthyl-buta-2-ène.
Selon un autre objet, l'invention vise un complexe tel que défini précédemment, dans lequel le composé hydrocarboné comprend de 18 à 40 atomes de carbone, de préférence de 18 à 32 atomes de carbone.
Avantageusement, les deux entités formant le complexe défini précédemment sont couplées par une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide et de préférence ester.
Un autre objet de la présente invention vise des nanoparticules d'un complexe tel que décrit précédemment.
Certes, WO 2006/090029 et Couvreur et al., Nano Lett. 2006, 6, pp. 2544-25 48, décrivent déjà l'aptitude d'une molécule contenant au moins un radical hydrocarboné
tel que défini précédemment, tel que par exemple le squalène, à former spontanément des nanoparticules d'une centaine de nanomètres en milieu aqueux, lorsqu'il est couplé de manière covalente à un dérivé nucléosidique tel que la gemcitabine. Toutefois, pour des raisons évidentes, la gemcitabine est très différente des dérivés considérés selon l'invention.
Il est également connu que l'administration de squalène, en tant que tel, conduit à sa concentration après administration orale ou intraveineuse, dans les LDL et VLDL (pour vert' low density lipoprotein ) (Strandberg et al., J Lipid Research, 31, 1637, 1999 et H. Relas et al., J Lipid Research, 42, 988, 2001).
Comme indiqué précédemment, la formulation des actifs thérapeutiques considérés selon la présente invention, à l'état de nanoparticules conformes à
la présente invention constitue une alternative avantageuse au regard des formulations déjà
existantes, à plusieurs titres.
4 Tout d'abord, l'état nanoparticulaire des statines permet avantageusement d'améliorer la distribution tissulaire et/ou cellulaire, permettant notamment de s'affranchir des effets secondaires des statines et ainsi d'adapter au mieux les modes et doses d'administration.
Avantageusement, la taille moyenne de ces nanoparticules varie de 30 à
500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm.
La présente invention concerne également un procédé de préparation desdites nanoparticules comprenant au moins la dispersion du complexe selon la présente invention, dans au moins un solvant organique, à une concentration suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules dudit complexe en suspension dans ladite phase aqueuse, et, le cas échéant, l'isolement desdites nanoparticules.
Avantageusement, ledit procédé peut comprendre en outre une étape de lyophilisation, particulièrement adaptée pour accéder à une mise en forme solide.
Ainsi, la présente invention concerne en outre un lyophilisat comprenant au moins un complexe et/ou au moins des nanoparticules tels que décrits précédemment.
Selon un autre objet, la présente invention vise un complexe et/ou des nanoparticules tels que définis précédemment, éventuellement sous la forme d'un lyophilisat tel que défini précédemment, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement et/ou à la prévention d'hyperlipémie, d'hypercholestérolémie, et en particulier destinée au traitement et/ou à la prévention de maladies cardiovasculaires, d'obésité, de dyslipidémie et/ou à la prévention d'un accident cardiovasculaire.
En d'autres termes, la présente invention a pour objet un complexe et/ou des nanoparticules, éventuellement sous forme de lyophilisat, tels que définis selon la présente invention, pour le traitement et/ou la prévention d'hyperlipémie, d'hypercholestérolémie, et en particulier pour le traitement et/ou la prévention de maladies cardiovasculaires, d'obésité, de dyslipidémie et/ou la prévention d'un accident cardiovasculaire.
On entend par maladies cardio-vasculaires , l'athérosclérose (plaques d'athérome), attaques cérébrales ou accident vasculaire cérébral ou cardiaques (infarctus), artérite des membres inférieurs, les maladies des coronaires telles que l'angor (ou angine de poitrine) ou encore les infarctus tels que l'infarctus du myocarde, les ischémies, les thromboses et maladies thrombo-emboliques, les maladies des vaisseaux, telles que les anévrismes, l'artériopathie oblitérante des membres inférieurs, la dissection aortique aiguë, l'hypertension artérielle pulmonaire, les maladies thrombo-emboliques, les crises cardiaques, la cardiopathie congénitale.
5 L'hypercholestérolémie résulte généralement d'un dérèglement de la biosynthèse du cholestérol et/ou est due à un taux de cholestérol circulant anormal.
Par ailleurs, il a récemment été démontré le rôle préventif des statines sur la survenue de cancers de localisations variées (cancers du poumon, de la prostate, du sein, du pancréas, de l'oesophage ou du côlon) dans Médecine Thérapeutique, Corcos L. et al., Vol. 13, n 1, 22-9, janvier-février 2007. Les statines s'avèrent en outre utiles en tant qu'adjuvants des thérapies anticancéreuses actuelles.
Ainsi, la présente invention a également pour objet les complexe et/ou nanoparticules selon l'invention, éventuellement sous forme de lyophilisat, pour le traitement et/ou la prévention de cancers, notamment du poumon, de la prostate, du sein, du pancréas, de l'oesophage ou du côlon ou en tant qu'adjuvants des thérapies anticancéreuses actuelles.
La présente invention s'étend également à une composition pharmaceutique, en particulier un médicament, comprenant au moins un complexe et/ou des nanoparticules, lesdits complexes et/ou nanoparticules étant éventuellement sous forme d'un lyophilisat, tels que décrits précédemment, en association avec au moins un véhicule pharmaceutique acceptable.
La présente invention vise également ladite composition pour son utilisation comme médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies et/ou troubles précités.
Une telle composition peut s'avérer tout particulièrement utile comme médicament pour le traitement et/ou la prévention des maladies et troubles précités chez des patients dits à risque , c'est-à-dire chez des patients ayant une pression sanguine élevée et présentant d'autres facteurs de risque cardiovasculaires comme le tabagisme, une surcharge pondérale, un antécédent familial de maladie cardiaque ou un diabète, notamment un diabète de type II. En effet, la présence de tels facteurs de risque chez un patient augmente son risque de survenue d'accidents cardiovasculaires.
6 Composé ou radical hydrocarboné à structure squalénique Au sens de la présente invention, un composé ou radical à structure squalénique ou squalénoyle, est un composé ou radical comprenant au moins une unité 2-méthyl-buta-2-ène, telle que définie précédemment.
Plus précisément, un composé ou radical hydrocarboné à structure squalénique ou squalénoyle comprend au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité
2-méthyl-buta-2-ène, à l'image d'un radical squalène.
Il est à noter que dans la présente invention, on parle selon le cas de composé ou radical à structure squalénique ou squalénoyle. Le terme composé
s'attache plus précisément à définir un composé à structure squalénique ou squalénoyle, qui, lorsqu'il réagit avec une molécule d'actif forme un complexe, alors que le terme radical définit plus précisément la partie squalénique ou squalénoyle du complexe formé.
Au sens de la présente invention, un radical hydrocarboné à structure squalénique peut être figuré par la formule (I) qui suit :

Mi m (I) dans laquelle :
- mi = 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, - m2=0, 1,2,3,4,5ou6;et - représente la liaison vers la molécule de statine ou dérivé, étant entendu que lorsque m2 représente 0, alors mi représente au moins 2.
Plus précisément, lorsque l'on parle du composé squalénoyle ou l'un de ses dérivés, entité de départ ayant servi au couplage, ce composé ou l'un de ses dérivés peut être figuré par le composé de formule (Ibis) \ \ \ \ Y
Ml m (Ibis) dans laquelle :
7 Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe -L2-X' dans lequel X' représente une fonction de type alcool, acide carboxylique, thiol, phosphate, amine, carboxamide ou cétone et L2 représente une liaison covalente simple ou un groupe C1-C4 alkylène ; et mi et m2 sont tels que définis pour le radical de formule (I).
Le radical hydrocarboné comprend au moins 18 atomes de carbone, en particulier de 18 à 40 atomes de carbone et de préférence de 18 à 32 atomes de carbone.
Plus précisément, un composé utile pour la formation d'un complexe selon la présente invention est le squalène (encore appelé spiracène ou sirprène), qui est un intermédiaire essentiel de la biosynthèse du cholestérol. Chimiquement, il est encore appelé (E) 2, 6, 10, 15, 19, 23-Hexaméthyl-2, 6, 10, 14, 18, 22-tétracosahexène) de formule qui suit Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé squalénique présent dans un complexe selon la présente invention est un radical de formule (I) dans laquelle mi = 1 et m2 = 2.
Avantageusement, le dit complexe est un radical de formule (I) dans laquelle m1=1etm2=3.
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le dérivé
squalénique présent dans un complexe selon la présente invention est un radical de formule (I') qui suit, correspondant à un radical de formule (I) précédent dans lequel m2 = 0 mi (I') Dans ce cas, mi = 2, 3, 4, 5 ou 6.
A titre illustratif de composés hydrocarbonés aptes à former un complexe selon la présente invention, on peut plus particulièrement citer l'acide squalénique et ses dérivés tel que l'acide 1, l', 2-tris-norsqualénique, la 1, l', 2-tris-norsqualénamine, le 1, l', 2-tris-norsqualénol, le 1, l', 2-tris-norsqualéthiol, l'acide squalénacétique, le squalényléthanol le squalényléthanethiol, la squalényléthylamine
8 Un complexe selon la présente invention comprend au moins un radical hydrocarboné figuré par un radical de formule (I) tel que défini précédemment.
En particulier, un complexe selon la présente invention pourra contenir au moins un radical issu d'une molécule d'acide 1, 1', 2-tris-norsqualénique.
Alternativement, un complexe selon la présente invention comprend au moins deux radicaux hydrocarbonés tels que définis selon la présente invention et en particulier, figurés par le composé de formule (I) précité.
Comme les inventeurs l'ont constaté, un composé hydrocarboné tel que défini précédemment, manifeste spontanément, lorsqu'il est mis en présence d'un milieu polaire et plus particulièrement l'eau, une conformation compactée.
De manière inattendue, les inventeurs ont constaté que cette aptitude demeure lorsqu'un tel radical est associé et notamment lié de manière covalente à une molécule de statine ou l'un de ses dérivés. Il s'en suit la génération d'une architecture compactée à
l'état de nanoparticules dans laquelle figurent au moins en partie une entité
molécule de statine et au moins un radical hydrocarboné.
La molécule de statine peut en effet n'être qu'en partie ou en totalité à
l'état compacté dans les nanoparticules formées.
Généralement au moins un radical hydrocarboné précité est lié de manière covalente à une molécule de statine. Toutefois, le nombre de molécules de dérivé
hydrocarboné susceptible d'interagir avec ladite molécule peut être supérieur à 1.

Statine Structurellement, les statines ou dérivés ont en commun un système 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrane, qui peut aussi se présenter sous forme dihydroxyacide qui interagit avec le site actif de la HMG-CoA réductase, enzyme impliquée dans la synthèse du cholestérol et une partie lipophile se présentant notamment comme un système hexahydronaphtalénique polysubstitué mais peut aussi être remplacé par un système hétéroaromatique polysubstitué comme dans l'atorvastatine ou la fluvastatine.
Les principales statines connues sont : simvastatine, lovastatine, pravastatine, atorvastatine, fluvastatine et rosuvastatine.
Ces statines sont généralement de nature lipophile (WO 02/053131). Par exemple, la simvastatine possède un log P = 4,68 et la lovastatine un log P =
4,04.
9 La lipophilie d'un principe actif peut être déterminée en fonction de son coefficient de partage (P) entre l'octanol et l'eau qui correspond au rapport concentration du principe actif dans l'octanol (Coct)/concentration du principe actif dans l'eau (CEau).
Lorsque le rapport P est supérieur à 1, cela signifie que Coct est supérieure à
CE,,,,, et que par conséquent le principe actif est lipophile (log P > 0). On peut donc en déduire que plus le log P d'un principe actif est élevé et plus celui-ci présente un caractère lipophile prononcé.
Plus précisément, au sens de la présente invention, on entend par statine ou dérivé, un composé figuré par la formule (IIa), (IIb) ou (IIc) qui suit :
O

Ra Ra Ma IIb OH OH
Ra C02H
IIc dans lesquelles - Ra représente un groupe aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) R ;
- R représente indépendamment un groupe hydroxyle, un groupe C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy, un groupe -O-C(O)C1-C6 alkyle, un phényle, un groupe -NR1R2, un groupe -C(O)NR1R2, un groupe -C(O)OR3, lesdits groupes alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6 alkyle, -S02-C1-C6 alkyle, un phényle, lesdits groupes C1-C6 alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ;
- R3 représente un atome d'hydrogène, un C1-C6 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par un ou plusieurs groupes 5 hydroxyles.
Au sens de la présente invention, on entend par - un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ;
- un groupe hydroxyle : un groupe -OH ;
10 - un alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple on peut citer le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le ter-butyle ;
- un alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le tert-butoxy ;
- un groupe aryle : un groupe aromatique pouvant être partiellement insaturé
monocyclique ou bicyclique comprenant de 6 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemple de monocycle on peut citer le phényle. A titre d'exemple de bicycle, on peut citer le naphtyle, ledit naphtyle pouvant être partiellement insaturé, tel que le 1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphtyle ;
- un groupe hétéroaryle : un groupe aryle précité comprenant en outre au moins un hétéroatome choisi parmi un azote, un soufre ou un oxygène. A titre d'exemple de monocycle on peut citer le furanyl, le thiophényle, le thiényle, le pyrrolyle, le thiazolyle, l'imidazolyle, le pyrazolyle, l'isoxazolyle, le thiadiazolyle, le pyridinyle, le pyrimidyle, le pyrazinyle. A titre d'exemple de bicycle, on peut citer l'indolyle, l'isoindolyle, l'indolizinyle, le benzofuranyle, le benzimidazolyle, la quinolyle, l'isoquinolyle, le phtalazyle.
Les composés de formule générale (IIa), (IIb) ou (IIc) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
11 Les composés de formules précités peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formules précitées font également partie de l'invention.
Les composés de formule générale (Ha), (IIb) ou (He) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvates font également partie de l'invention.
Parmi les statines de formule (Ha) convenant à la présente invention, on peut citer par exemple, la pravastatine et l'atorvastatine.
Parmi les statines de formule (IIb) convenant à la présente invention, on peut citer par exemple, la simvastatine et la lovastatine.
Parmi les statines de formule (IIc) convenant à la présente invention, on peut citer par exemple, la fluvastatine et la rosuvastatine.
Une statine convenant tout particulièrement à la mise en oeuvre de la présente invention est représentée par un composé de formule (Ha).
Avantageusement, selon la présente invention, on peut mettre en oeuvre dans les complexes et/ou nanoparticules selon l'invention la simvastatine, la lovastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine et tout particulièrement, la pravastatine.

Complexe radical hydrocarboné/statine La conjugaison d'une molécule de statine avec un dérivé hydrocarboné
conforme à l'invention, et plus particulièrement avec le 1,1',2-tris-norsqualénol, confère à
la molécule de statine des caractéristiques physico-chimiques suffisantes pour lui conférer une aptitude à former des particules par nanoprécipitation, particules dont la taille s'avère compatible avec tout mode d'administration, en particulier intraveineux et oral.
Au sens de la présente invention, une telle conjugaison conduit à la formation d'un complexe ou conjugué statine/radical hydrocarboné selon la présente invention, c'est-à-dire une entité comportant un radical issu d'une molécule de statine, lié de manière covalente, à un radical hydrocarboné tel que défini précédemment.
12 Au sens de la présente invention, on utilisera donc indifféremment les termes complexe ou conjugué pour désigner une telle entité.
Ainsi, la présente invention concerne un complexe caractérisé en ce qu'il possède l'aptitude à s'organiser spontanément à l'état de nanoparticules lorsqu'il est en présence d'un milieu aqueux.
La formation du complexe statine/radical hydrocarboné selon l'invention nécessite que les deux entités du complexe portent des fonctions susceptibles de former une liaison covalente et/ou un bras de liaison, tels que définis ci-dessous.
Ces fonctions peuvent ou non être présentes sur les deux entités de départ. Dans la négative, l'/les entité(s) de départ devra/devront subir une modification, préalablement à la réaction de couplage.
Plus précisément, le composé hydrocarboné selon l'invention est généralement porteur d'une fonction susceptible de réagir avec une fonction présente sur la molécule de statine considérée, de manière à établir un lien covalent entre les deux entités, par exemple de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide, formant ainsi un complexe covalent.
Avantageusement, il peut s'agir d'une fonction ester. Auquel cas, le composé
hydrocarboné à structure terpénique est le 1,1',2-tris-norsqualénol ou l'un de ses dérivés et en particulier le bromoacétate de 1,1',2-tris-norsqualénol.
Selon une variante de réalisation, le lien covalent existant entre les deux types de molécules peut être figuré par un espaceur ou encore bras de liaison. Un tel bras peut notamment s'avérer utile pour augmenter la force de l'interaction statine/radical hydrocarboné selon l'invention ou encore pour faciliter l'activation du conjugué après son administration par les enzymes de l'organisme (estérases, cathepsines par exemple) et permettre ainsi la libération contrôlée de la molécule de statine.
Un tel bras permet précisément d'introduire via chacune des deux extrémités de son squelette les fonctions adéquates, c'est-à-dire possédant respectivement l'affinité
réactionnelle attendue, l'une pour la fonction présente sur le dérivé à
structure hydrocarbonée selon l'invention et l'autre pour la fonction présente sur la molécule de statine considérée.
On peut également envisager que ce bras de liaison possède en outre au niveau de son squelette une fonction labile, propice ultérieurement à la séparation du composé à
13 structure hydrocarbonée de la molécule de statine considérée. Il peut par exemple s'agir d'un motif peptidique reconnaissable par une enzyme.
Les motifs de type bras de liaison sont bien connus de l'homme de l'art et leur mise en oeuvre relève clairement de ses compétences.
A titre représentatif des bras de liaison envisageables selon l'invention, on peut notamment citer les chaînes alkylène telles que définies précédemment, les motifs (poly)aminoacides, polyols, saccharidiques, et polyéthylèneglycol (polyétheroxides).
Au sens de la présente invention on entend par :
- motif saccharidique , un radical comprenant au moins un radical choisi parmi les trioses (glycéraldéhyde, dihydroxyacétone), tétroses (érythrose, thréose, érythrulose), pentoses (arabinose, lyxose, ribose, désoxyribose, xylose, ribulose, xylulose), hexoses (allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, talose, fructose, psicose, sorbose, tagatose, heptoses (mannoheptulose, sedoheptulose), octose (octolose, 2-céto-3-désoxy-manno-octonate), isonoses (sialose), et - motif (poly)aminoacide , un motif ayant au moins une unité :
O

C-CH -N
H
R' dans laquelle n est supérieur ou égal à 1, et R' représente un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxyles, un C1.6 alcoxy.
Ainsi, au sens de la présente invention, un lien covalent figure de préférence une liaison covalente notamment telle que précisée ci-dessus, mais couvre également un lien covalent figuré par un bras de liaison tel que défini précédemment.
Ainsi, le complexe covalent selon la présente invention peut être figuré par le composé de formule (III) qui suit :

OH O
L~ L, O/ \X/

m2 m1 Ra OH
(III) dans laquelle
14 - X représente une liaison covalente simple ou une fonction de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide ;
- L1 et L2 représentent indépendamment l'un de l'autre une liaison covalente simple ou un groupe CI-C4 alkylène et ;
- Ra est tel que défini pour le composé de formule (Ha) (11b) ou (He) , et mi et m2 sont tels que définis précédemment pour le composé de formule (I) ; et - représente la présence éventuelle d'un centre d'insaturation.
Au sens de la présente invention, on entend par un groupe CI-C4 alkylène, un groupe alkyle divalent pouvant comprendre de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer le méthylène, le propylène, l'isopropylène, le butylène.
La présente invention concerne plus particulièrement un complexe, figuré par le composé de formule (IIIa) ou (IIIb) qui suit HO O
,,.C
CIO
O OH m1 O'I2-CH2 m2 H
O
HO"

(IIIa) C-_ 0 OH Ml O
F 2-CH 2 / r2j O
N O

HN\ (IIIb) dans lesquelles m1 et m2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) et L2 est tel que défini pour le composé de formule (III).

En particulier, on met en oeuvre selon la présente invention un complexe de formule (IIIa) ou (IIIb), de préférence le complexe de formule (IIIa).
Un objet de la présente invention vise donc un complexe conforme à
l'invention, pouvant être figuré par les formules (III), (IIIa) ou (IIIb), telles que définies 5 précédemment.

Procédé de préparation du complexe La réaction nécessaire à l'établissement d'au moins une liaison covalente entre au moins une molécule de statine considérée et au moins un radical hydrocarboné
10 conformes à la présente invention, peut être effectuée selon des conditions standards et sa réalisation relève donc clairement des connaissances de l'homme de l'art.
Plus particulièrement la liaison entre la statine et le radical hydrocarboné
est réalisée par substitution nucléophile avec le bromoacétate de 1,1',2-tris-nor-squalényle.
Cette réaction est généralement réalisée en solution dans un solvant polaire en présence et
15 en excès d'au moins un composé hydrocarboné considéré selon la présente invention par rapport à la molécule de statine mise en oeuvre selon l'invention, par exemple à raison de deux équivalents, selon les conditions standards requises pour faire interagir les deux fonctions spécifiques portées par chacune des deux entités.
Comme indiqué précédemment, l'établissement de la liaison covalente entre les deux entités à considérer selon l'invention, nécessite, le cas échéant, que chacun des groupements devant réagir porte des fonctions aptes à réagir l'une avec l'autre telles que par exemple une fonction carboxyle avec une fonction hydroxyle pour former une liaison ester ou encore une fonction amine avec une fonction carboxyle pour former une liaison amide.
Ainsi, si nécessaire, l'une ou les deux entités, la molécule de statine d'une part, et le composé hydrocarboné d'autre part, sont modifiées préalablement à la réaction de couplage afin de leur procurer la fonction adéquate pour leur conférer la réactivité
nécessaire à la formation d'une liaison covalente entre elles. De préférence, chacune des deux molécules est modifiée afin d'établir une liaison amide ou esters entre elles.
De préférence, un composé hydrocarboné de départ pour la synthèse d'un complexe selon l'invention est un dérivé squalénique, tel que par exemple le 1, l', 2-tris-norsqualénol, tel qu'illustré à l'étape 1.1 de l'exemple 1.
16 Nanoparticules selon l'invention Comme précisé précédemment, le couplage covalent d'au moins une molécule de statine considérée selon l'invention avec au moins un composé hydrocarboné
selon l'invention est de nature à conférer à la molécule de statine ainsi complexée, une aptitude à
s'organiser sous une forme compactée dans un milieu solvant polaire, conduisant ainsi à la formation de nanoparticules.
D'une manière générale, les nanoparticules ainsi obtenues possèdent une taille moyenne variant de 30 à 500 nm, et en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm mesurée par diffusion de la lumière à l'aide du nanosizer Coulter N4MD, Coulter Electronics, Hialeah, USA.
Un objet de l'invention vise des nanoparticules conformes à l'invention dont la taille moyenne varie de 30 à 500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à
400 nm.
Un autre objet de la présente invention concerne des nanoparticules de 4-(N)-squalénoylpravastatine. L'obtention de telles nanoparticules est illustrée en exemple 2.
Avantageusement, les nanoparticules selon la présente invention, en particulier sous la forme de lyophilisat, sont particulièrement avantageuses pour une administration destinée à la voie orale.

Procédé de préparation des nanoparticules La formation de nanoparticules à partir du complexe décrit précédemment peut être réalisée selon des techniques conventionnelles dans la mesure où elles impliquent la mise en présence d'un complexe avec un milieu aqueux dans des conditions propices à son agglomération à l'état de nanoparticules. Il peut notamment s'agir de méthodes dites de nanoprécipitation ou émulsion/évaporation de solvant.
Les nanoparticules selon la présente invention peuvent de préférence être obtenues de la façon suivante.
Préliminairement, on forme un complexe statine/composé hydrocarboné, par couplage d'au moins un composé hydrocarboné selon l'invention à au moins une molécule de statine selon l'invention, tel que décrit précédemment.
Ledit complexe obtenu est ensuite dispersé dans au moins un solvant organique (par exemple un alcool comme l'éthanol, ou l'acétone) à une concentration
17 suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, et généralement au goutte-à-goutte, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules selon l'invention en suspension dans ladite phase aqueuse. Le cas échéant, on procède à l'isolement desdites nanoparticules selon les techniques bien connues par l'homme du métier.
La réaction peut généralement être réalisée à température ambiante. Quelle qu'elle soit, la température de réaction ne doit pas affecter l'activité de la molécule de statine considérée. Le procédé de préparation des nanoparticules selon l'invention est particulièrement avantageux dans la mesure où il ne requiert pas obligatoirement la présence de tensioactifs, mais peut néanmoins s'avérer nécessaire dans le cas, par exemple, où l'on met en oeuvre de la pravastatine.
Cette propriété est particulièrement appréciable dans la mesure où un grand nombre de tensioactifs ne s'avèrent pas compatibles avec une application in vivo.
Toutefois, il est entendu que l'usage de tensioactifs, généralement avantageusement dénués de toute toxicité, est envisageable dans le cadre de l'invention. Ce type de tensioactifs peut par ailleurs permettre d'accéder à des tailles encore plus réduites lors de la formation de nanoparticules. A titre illustratif et non limitatif de ce type de tensioactifs susceptibles d'être utilisés dans la présente invention, on peut notamment citer des copolymères de polyoxyéthyléne-polyoxypropyléne, des dérivés phospholipidiques et des dérivés lipophiles du polyéthylène glycol.
Comme dérivé lipophile du polyéthylène glycol, on peut mentionner par exemple le polyéthylène glycol cholestérol, le polyéthylène glycol squalène.
Comme exemple de copolymères bloc polyoxyéthylène-polyoxypropylène, on peut particulièrement citer les copolymères triblocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène-polyoxyéthylène, encore appelés poloxamires , pluronics ou synperonics et qui sont commercialisés, notamment, par la société BASF.
Apparentés à ces familles de copolymères, les poloxamines, qui sont constituées de segments hydrophobes (à base de polyoxypropylène), de segments hydrophiles (à base de polyoxyéthylène) et d'une partie centrale dérivant du motif éthylène diamine peuvent également être employés.
Les nanoparticules selon l'invention sont bien entendu susceptibles de porter en surface une multitude de fonctions réactives, à l'image des fonctions hydroxyle ou
18 amine par exemple. Il est donc envisageable de fixer à ces fonctions toutes sortes de molécules, notamment par des liaisons covalentes.
A titre illustratif et non limitatif de ce type de molécules susceptibles d'être associées aux nanoparticules, on peut notamment citer les molécules de type marqueur, les composés susceptibles d'assurer une fonction de ciblage, ainsi que tout composé apte à leur conférer des caractéristiques pharmacocinétiques particulières. En ce qui concerne ce dernier aspect, on peut ainsi envisager de fixer en surface de ces nanoparticules des dérivés lipophiles du polyéthylène glycol, comme par exemple le conjugué polyéthylène glycol/cholestérol, le polyéthylène glycol-phosphatidyléthanolamine ou mieux encore le polyéthylène glycol/squaléne. En effet, compte-tenu de l'affinité naturelle des résidus de squalène entre eux, le conjugué polyéthylène glycol/squalène s'associe, en l'espèce, avec les nanoparticules selon l'invention, et conduit ainsi à la formation de nanoparticules revêtues en surface de polyéthylène glycol. Par ailleurs, et comme mentionné
précédemment, le conjugué polyéthylène glycol/squaléne agit avantageusement lors du processus de formation des nanoparticules selon l'invention, comme tensioactif du fait de son comportement amphiphile et stabilise donc la solution colloïdale, réduisant ainsi la taille des nanoparticules formées. Un enrobage de surface à base de tels composés et en particulier le polyéthylène glycol ou le conjugué polyéthylène glycol /cholestérol ou le conjugué polyethyléneglycol/squaléne, est en effet avantageux pour conférer une rémanence vasculaire accrue en raison d'une réduction significative de la capture des nanoparticules par les macrophages hépatiques.
Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention sont formulées à l'état de dispersion aqueuse.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette dispersion aqueuse contient moins de 5 % en poids, voire moins de 2 % en poids et plus particulièrement est dénuée de tensioactif ou analogue tels que par exemple les polyéthylène glycols, le polyglycérol et leurs dérivés, tels les esters par exemple.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, cette dispersion aqueuse contient moins de 5 % en poids, voire moins de 2 % en poids en alcool en C2 à
C4 tel que par exemple l'éthanol.
Ainsi, la formulation en milieu aqueux de la statine considéré à l'aide de l'acide squalénique à l'état de nanoparticules hydrodispersibles permet, avantageusement,
19 d'obtenir une suspension de nanoparticules sans autre additif que le dextrose nécessaire pour obtenir l'isotonie de la suspension injectable.
Selon un autre mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention sont sous forme de lyophilisat.
Comme indiqué précédemment, la présente invention vise également l'utilisation d'au moins une nanoparticule selon l'invention dans des compositions pharmaceutiques.
Un autre aspect de l'invention concerne donc une composition pharmaceutique comprenant au moins, au titre de matière active, un complexe conforme à la présente invention notamment sous la forme de nanoparticules. Les complexes conformes à
la présente invention peuvent y être associés avec au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
A titre d'exemples de formulations pharmaceutiques compatibles avec les compositions selon l'invention, on peut notamment citer :
- les injections ou perfusions intraveineuses ;
- les solutions salines ou d'eau purifiée ;
- les compositions pour inhalation ;
- les capsules, dragées, cachets et sirops incorporant notamment à titre de véhicule, de l'eau, du phosphate de calcium, des sucres, tels que lactose, dextrose ou mannitol, du talc, de l'acide stéarique, de l'amidon, du bicarbonate de sodium et/ou de la gélatine.
Lorsque les complexes et/ou nanoparticules sont utilisés en dispersion dans une solution aqueuse, ils peuvent être associés à des excipients de type agent séquestrant ou chélatant, antioxydant, agents modifiant le pH et/ou agents tampons.
Outre les composés précités, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir des agents de type conservateurs, des agents mouillants, des agents solubilisants et des agents de coloration.
Elle peut cependant contenir d'autres actifs dont il peut être bénéfique de tirer profit sur le plan thérapeutique, conjointement à l'effet des statines.
A titre représentatif de ces matières actives susceptibles d'être combinées aux complexes et/ou nanoparticules conformes à la présente invention, on peut notamment citer les actifs destinés à réduire l'hypertension artérielle, comme les antihypertenseurs ou hypotenseurs ou encore d'autres composés à activité hypolipémiante. On compte parmi eux les diurétiques, tels que les thiazidiques, les diurétiques de l'anse de Henlé comme par exemple le furozémide, les anti-aldostérones, ou encore les (3-bloquants tels que l'acébutolol, l'aténolol, le bétaxolol, le bisoprolol, l'esmolol, le métoprolol, le nébivolol, le 5 nadolol, l'oxprénolol, le propranolol, le pindolol, le sotalol, le carvédilol, le labétalol, le lévobunolol, le timolol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IECA, IEC) tels que benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II tels que le candésartan, candésartan cilexétil, éprosartan, irbésartan, 10 losartan et son sel potassique, olmésartan, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, les inhibiteurs calciques tels que l'amlodipine, le gallopamil, le vérapamil, l'amlodipine, le barnidipine, la félodipine, l'isradipine, le lacidipine, le lercanidipine, la nicardipine, la nifédipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, le diltiazem, les antihypertenseurs centraux, les alpha-stimulants tels que la prazosine, la térazosine, l'alfuzosine, la 15 doxazosine, la tamsulosine, les alpha-bloquants périphériques, les vasodilatateurs.
On peut également citer d'autres agents hypolipémiants choisis parmi:
fénofibrate, bézafibrate, cipofibrate, colestipol, ézétimibe, tiadénol, gemfibrozil, acides gras oméga-3 poly-insaturés, triglycérides d'acides oméga-3, benfluorex, alpha-tocophérol (vitamine E), colestyramine.
20 Les complexes et/ou nanoparticules conformes à la présente invention peuvent être administrés par toutes les voies conventionnelles. Toutefois, comme précisé
précédemment, compte tenu de la faible taille de leurs particules, ils sont administrables sous la forme d'une suspension aqueuse par voie intraveineuse et donc compatibles avec la microcirculation vasculaire.
Pour des raisons évidentes, les quantités en complexe et/ou nanoparticule selon l'invention susceptibles d'être mis en oeuvre sont susceptibles de varier significativement selon le mode d'utilisation et la voie retenue pour leur administration.
En revanche, pour une administration topique, on peut envisager de formuler au moins un complexe et/ou nanoparticule conforme(s) à la présente invention à
raison de 0,1 à 10 % en poids, voire plus, par rapport au poids total de la formulation pharmaceutique considérée.
21 Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant y être limitée.
Les spectres infrarouges sont obtenus par mesure sur un solide ou un liquide pur en utilisant un spectromètre de Fourier (Transform Bruker Vector 22).
Seules les absorptions significatives sont relevées. Les rotations optiques ont été
mesurées à l'aide d'un polarimètre Perkin-Elmer 241, à une longueur d'onde de 589 nm. Les spectres RMN
'H et 13C ont été enregistrés en utilisant un spectromètre Bruker ARX 400 (à
400 MHz et 100 MHz, respectivement pour 'H et13C) ou Bruker Avancé 300 (à 300 MHz et 75 MHz, respectivement pour 'H et 13C). Les spectres de masse ont été enregistrés en utilisant un appareil Bruker Esquire-LC . L'analyse de chromatographie sur couche mince a été
réalisée sur des plaques de silice 60F254 (couche de 0,25 mm). La colonne de chromatographie a été réalisée sur gel de silice 60 (Merck, 230-400 mesh ASTM). Toutes les réactions mettant en oeuvre des composés sensibles à l'air ou à l'eau ont été conduites sous atmosphère d'azote.
IPD = Indice de Polydispersité

Exemple 1: Préparation du complexe (N)-squalénoylpravastatine (SQprava) Etape 1.1 : (4E,8E,12E,16E)-4,8,13,17,21-Pentaméthyldocosa-4,8,12,16,20-pentaen-1-ol:
L'aldéhyde squalénique est réduit en squalénol. Pour ce faire, à 1,15 g (3 mmol) d'aldéhyde squalénique dissous dans 6 mL d'éthanol sont ajoutés, à
0 C, par petites portions 106 mg (0,9 équiv., 2,7 mmol) de borohydrure de sodium. Le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 15 min, puis le mélange réactionnel est neutralisé à l'aide d'une solution de HC12N. Ensuite, le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 10 mL d'eau et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois 20 mL) et les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaC1 (10 mL), séchées sur MgS04, puis le solvant est distillé sous pression réduite pour conduire à une huile jaune pâle.

IR (pur, cm) v: 3060-2840, 1667 (faible), 1445, 1381.

RMN 1H (300 MHz, CDC13) 8: 5,16-5,09 (m, 5H), 3,62 (t, J= 6,4, 2H), 2,13-1,94 (m, 21H), 1,61 (s, 3H), 1,53 (s, 15H).
22 MS (APCI+, MeOH), m/z(%) : 387 ([M+ H]+ (100)).

Etape 1.2.: Bromoacétate de (4E,8E,12E,16E)-4,8,13,17,21-pentaméthyldocosa-4,8,12,16,20-pentaen-l-yl.
A 500 mg (1,3 mmol) de squalénol dissous dans 6 mL de CH2C12 anhydre sont ajoutés, 216 mg (1,55 équiv., 2,01 mmol) d'acide bromoacétique et quelques mg de DMAP. Le mélange est refroidi à 0 C, puis on ajoute par petites portions, 317 mg (1,5 équiv., 1,95 mmol) de DCC dissous dans 2 mL de CH2C12. Après addition totale le mélange est agité sous atmosphère d'azote à température ambiante pendant 18 h puis filtré
sur célite. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice à l'aide d'un mélange AcOEt/Cyclohexane : 1/4 pour donner 55 mg d'une huile incolore IR (pur, cm) v: 2960-2850, 1737, 1668 (faible), 1450, 1382, 1276, 1381 RMN 'H (300 MHz, CDC13) 8: 5,18-5,07 (m, 5H), 4,14 (t, J = 6,4, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,16-1,98 (m, 18H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,53 (s, 15H);
13C (75 MHz, CDC13) 8: 167,2 (C), 135,0 (C), 134,8 (2C), 133,2 (C), 131,2 (C), 125,3 (CH), 124,4 (2 CH), 124,2 (2 CH), 65,9 (CH2), 39,7 (2 CH2), 39,6 (CH2), 35,5 (CH2), 28,2 (2 CH2), 28,7 (CH2), 26,6 (CH2), 26,5 (2 CH2), 25,6 (CH2), 25,6 (CH3), 17,6 (CH3), 16,0 (3 CH3), 15,8 (CH3).
Etape 1.3: 2-Oxo-2-{[(4E,8E,12E,16E)-4,8,13,17,21-pentamethyldocosa-4,8,12,16,20-pentaen-l-yl]oxy}ethyl (3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-((1S,2S,6R,8S,8aR)-hydroxy-2-methyl-8-{ [(2S)-2-methylbutanoyl] oxy}- 1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl)heptanoate A 50 mg (0,11 mmol) de pravastatine dissous dans 0,4 mL de DMSO anhydre sont ajoutés 111 mg (2 équiv., 0,22 mmol) de bromoacétate de squalényle. Le mélange est chauffé sous atmosphère d'azote à 40 C pendant 5 h, puis le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice à l'aide d'un mélange AcOEt/Cyclohexane : 1/1 pour donner 55 mg de pravastatine-SQ sous la forme d'un solide blanc amorphe.

[a]D = 77,7 (c = 2,4, CHC13) ;

IR (pur, cm) v: 3500-3200, 2924, 1728, 1448, 1375, 1264, 1182, 1151.
23 RMN 'H (CDC13, 400 MHz) 6 : 5,99 (d, J = 9,7 Hz, 1H, H-4), 5,89 (dd, J =

9,7 ; 6,0 Hz, 1H, H-3), 5,56 (s, 1H, H-5), 5,42 (s, 1H, H-8), 5,20-5,05 (m, 5H, HC=C(Me)), 4,72 (d, J = 15,8 Hz, 1H, OCH2O00), 4,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H, OCH2O00), 4,46-4,36 (m, 1H, H-6), 4,38-4,22 (m, 1H, H-3'), 4,15 (t, J= 6,9 Hz, 2H, OCH2CH2CH2C(Me)), 3,91 (s large, 1 H, OH), 3,83-3,78 (m, 1H, H-5'), 3,53 (s large, 1 H, OH), 2,65-2,55 (m, 3H, 2H-2', H-1), 2,46-2,35 (m, 1H, H-2), 2,35-2,28 (m, 2H, HC(Me)(Et)C02), 2,12-1,92 (m, 18 H, =C(Me)CH2CH2), 1,75 (quint, J = 8,0 Hz, 2H, OCH2CH2CH2C(Me)), 1,68 (s, 3H, =C(CH3)2), 1,69-1,50 (m, 21H, 5 =C(CH3), H-7, H-4', 1 H CH3CH2CH(Me)CO2, 1 H
6'), 1,49-1,35 (m, 2 H, 1 H CH3CH2CH(Me)CO2, 1 H-7'), 1,16 (m, 1H, 1 H-6'), 1,11 (d, J=
6,8 Hz, 3H, (CH3)(Et)CHCO2), 0,90 (d, J = 7,6 Hz, 3H, C-2(CH3)), 0,88 (d, J =
7,6 Hz, 3H, (CH3)(CH2CH3)CHCO2) ;

RMN '3C (CDC13, 100 MHz) 8: 176,3 (CO), 171,3 (CO), 168,3 (CO), 136,1 (CH), 135,6 (C), 135,1 (C), 134,9 (2C), 133,3 (C), 131,2 (C), 127,3 (CH), 125,9 (CH), 125,4 (CH), 124,4 (2CH), 124,3 (2CH), 72,2 (CH), 69,5 (CH), 69,2 (CH), 65,6 (CH2), 65,1 (CH), 60,6 (CH2), 42,35 (CH2), 42,30 (CH2), 41,6 (CH), 39,7 (CH2), 39,6 (CH2), 37,7 (CH), 36,8 (CH2), 36,6 (CH), 35,6 (CH2), 34,6 (CH2), 30,9 (CH), 28,3 (2CH2), 26,8 (CH2), 26,65 (3CH2), 26,60 (2CH2), 25,7 (CH3), 23,8 (CH2), 16,8 (CH3), 16,0 (4CH3), 15,8 (CH3), 13,6 (CH3),11,8 (CH3) ;
MS (ESI+, MeOH, DMSO), m/z(%) : 874 ([M+ Na]+ (100)).
Exemple 2 : Préparation de nanoparticules de pravastatine Préparation des nanoparticules constituées de 4-(N)-sgualénoylpravastatine Les nanoparticules sont obtenues par la méthode précipitation/évaporation de solvant, par analogie avec la méthode décrite dans Fessi H. et al, Int. J.
Pharm., 55 ; 1989, RI-R4.
4 mg de SQpravastatin sont dissous dans 0,5 mL d'éthanol dans un pilulier.
Dans un autre flacon on dissout 2 mg de SQ-PEG dans 0,2 mL de l'acétone et 0,1 mL
d'éthanol, dans l'ordre mentionné. Les deux solutions sont alors mélangés et la solution obtenue est ajoutée goutte à goutte, sous agitation (500 tr / min) à 1 mL
d'une solution aqueuse à 5 % dextrose. La précipitation des nanoparticules est immédiate. Le flacon contenant la solution de SQpravastatin est rincé et la solution de rinçage ajoutée à la suspension de nanoparticules. Après 2 ou 3 minutes d'agitation, la suspension de
24 nanoparticules est transférée dans un ballon taré et concentrée sous pression réduite au rotavapor (50-100 mbar à 20 C pendant 10 min puis à 37 C pendant environ 3-5 minutes) jusqu'à un poids de à 0,8 - 0,9 g. La solution est alors complétée jusqu'à 1 g en utilisant soit une solution de à 5 % de dextrose soit de l'eau stérile. La taille des nanoparticules l'obtenues, mesurée avec un nanosizer de Malvern (Zetasizer) est de 146 nm.
Les nanoparticules ont une taille moyenne, compatible avec tout mode d'administration, ainsi qu'une une bonne stabilité en solution aqueuse.
Elles possèdent un indice de polydispersité de 0,08.
L'indice de polydispersité a été déterminé selon les méthodes bien connues de l'homme du métier (par exemple, par analogie avec la méthode décrite dans Couvreur et al., Nanoletters, vol. 6, n l1, pages 2544-2548, 2006).

Claims (18)

1. Complexe formé d'au moins une molécule de statine ou dérivé, couplée de manière covalente à au moins un radical hydrocarboné comprenant au moins 18 atomes de carbone et contenant au moins une unité figurée par la formule qui suit
2. Complexe selon la revendication précédente, dans lequel le composé
hydrocarboné comprend de 18 à 40 atomes de carbone, de préférence de 18 à 32 atomes de carbone.
3. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le radical hydrocarboné est figuré par le radical de formule (I) qui suit dans laquelle :
- m1 = 1,2,3,4,5 ou 6;
- m2 = 0,1,2,3,4,5 ou 6; et - représente la liaison vers la molécule de statine ou dérivé, étant entendu que lorsque m2 représente 0 alors ml représente au moins 2.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le radical hydrocarboné est le radical de formule (I) dans lequel mi représente 1 et m2 représente 2.
5. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la molécule de statine ou dérivé comprend un système 4-hydroxy-6-oxo-2H-pyrane ou sa forme dihydroxyacide et une partie lipophile se présentant notamment comme un système hexahydronaphtalénique polysubstitué ou hétéroaromatique polysubstitué.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la molécule, dérivée de statine est figurée par la formule (IIa), (IIb) ou (IIc) qui suit :

dans lesquelles :
- Ra représente un groupe aryle, hétéroaryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) R ;
- R représente indépendamment un groupe hydroxyle, un groupe C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy, un groupe -O-C(O)C1-C6 alkyle, un phényle, un groupe -NR1R2, un groupe -C(O)NR1R2, un groupe -C(O)OR3, lesdits groupes alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyle ;
- R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-C6 alkyle, un -SO2-C1-C6 alkyle, un phényle, lesdits groupes C1-C6 alkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ;
- R3 représente un atome d'hydrogène, un C1-C6 alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou par un ou plusieurs groupes hydroxyles ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate, ainsi que ses énantiomères, diastéréosomères, et leur mélange.
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la molécule, dérivée de statine, est choisie parmi l'atorvastine, la lovastatine, la simvastatine, la pravastatine, la fluvastatine et la rosuvastatine.
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les deux entités formant ledit complexe sont couplés par une liaison covalente de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide.
9. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, figuré
par le composé de formule (III) qui suit :

dans laquelle - X représente une liaison covalente simple ou une fonction de type ester, éther, thioéther, disulfure, phosphate ou amide ;
- L1 et L2 représentent indépendamment l'un de l'autre une liaison covalente simple ou un groupe C1-C4 alkylène et ;
- Ra est tel que défini pour le composé de formule (IIa) (IIb) ou (IIc) ; et m1 et m2 sont tels que définis pour le composé de formule (I) ; et - représente la présence éventuelle d'un centre d'insaturation ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrate ou de solvate, ainsi que ses énantiomères, diastéréosomères, et leur mélange.
10. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il possède l'aptitude à s'organiser spontanément à l'état de nanoparticules lorsqu'il est en présence d'un milieu aqueux.
11. Nanoparticules d'un complexe tel que décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.
12. Nanoparticules selon la revendication précédente dont la taille moyenne varie de 30 à 500 nm, en particulier de 50 à 250 nm, voire de 100 à 400 nm.
13. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 11 ou 12, de 4-(N)-squalénoylpravastatine.
14. Procédé de préparation de nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend au moins :

- la dispersion d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans au moins un solvant organique, à une concentration suffisante pour obtenir, lors de l'ajout du mélange résultant, sous agitation, à une phase aqueuse, la formation instantanée de nanoparticules dudit complexe en suspension dans ladite phase aqueuse, et - le cas échéant, l'isolement desdites nanoparticules.
15. Procédé de préparation selon la revendication précédente comprenant en outre une étape de lyophilisation.
16. Lyophilisat comprenant au moins un complexe tel que défini selon l'une des revendications 1 à 10 et/ou au moins des nanoparticules telles que définies selon l'une des revendications 11 à 13.
17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe tel que défini selon l'une des revendications 1 à 10 et/ou au moins des nanoparticules telles que définies selon l'une des revendications 11 à 13, ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules étant éventuellement sous forme d'un lyophilisat tel que défini selon la revendication 16, en association avec au moins un véhicule pharmaceutique acceptable.
18. Complexe tel que défini selon l'une des revendications 1 à 10 et/ou nanoparticules telles que définies selon l'une des revendications 11 à 13, ledit complexe et/ou lesdites nanoparticules étant éventuellement sous forme d'un lyophilisat tel que défini selon la revendication 16, pour le traitement et/ou la prévention d'hyperlipémie, d'hypercholestérolémie, et en particulier pour le traitement et/ou la prévention de maladies cardiovasculaires, d'obésité, de dyslipidémie.
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