JPH07188155A - 新規１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗血栓活性を有する新規な１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン誘導体、これらの誘導体の製造
方法、およびこれらの誘導体を含有する医薬組成物を提
供する。 【構成】 下記式（Ｉ） 〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は水素原子、ハロゲン原子、アル
キル基、置換又は非置換のフェニル基、ベンジル基な
ど、Ｒ₃ はヒドロキシル基、Ｃ_１〜６ アルコキシ基な
ど、Ｒ₄ はアルキル基、置換又は非置換のフェニル基な
ど、Ｘはメチレン基、酸素原子又は硫黄原子を示す〕で
表される化合物、それらのエナンチオマー及び医薬とし
て許容される塩基によるそれらの付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン化合物、これらの化合物の製造
方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関す
る。さらに特に、本発明に記載の化合物は、トロンボキ
サンＡ₂ （ＴＸＡ₂ ）レセプターの拮抗剤として、およ
びまたトロンボキサンＡ₂ の合成に関与する酵素：トロ
ンボキサンＡ₂ −シンターゼの活性の抑制剤として、均
等に良好な抗トロンボキサンＡ₂ 作用性を有する。

【０００２】

【従来の技術】トロンボキサンＡ₂ は、血小板によって
生成されるアラキドン酸の代謝産物であって、血管の顕
著な収縮をもたらし、かつまた血小板凝集を誘発させ
る。狭心症あるいは卒中などの症状では、トロンボキサ
ンＡ₂ の生成が増加し、トロンボキサンＡ₂ は血栓形成
を導く全プロセスにおいて重要な役割を演じる。従っ
て、トロンボキサンＡ₂ レセプター拮抗剤として、また
はトロンボキサンＡ₂ −シンターゼ抑制剤として、トロ
ンボキサンＡ₂ の前凝集活性および血管収縮活性を抑制
することができる物質の合成は、特に有利である。

【０００３】

【発明の開示】本発明に係わる化合物は、これらが新規
化合物であることは別にして、従来技術で開示されてい
る別種の化合物に比較して、格別にさらに強力な薬理学
的性質を有する。これらの化合物は、トロンボキサンＡ
₂ 拮抗剤として、およびまたトロンボキサンＡ₂ −シン
ターゼ抑制剤として、トロンボキサンＡ₂ が関与する疾
患、例えば心臓血管および脳血管系疾患、および血栓形
成疾患、およびまたトロンボキサンＡ₂ またはＴＸＡ₂
レセプターと相互反応する物質を包含する病的状態を伴
う血管系合併症（例えば糖尿病における血管系合併症）
の処置または予防に有用である。

【０００４】これらのトロンボキサンＡ₂ 拮抗剤はま
た、胃壁に対する保護作用を有する（Ｍ．Ｌ．ＯＧＬＥ
ＴＲＥＥらによる、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒａｐ．２６３（１）、３７４−３８０）。さら
にまた、これらの化合物の血小板凝集に対する抑制作用
は、これらの化合物を心筋梗塞の処置に有用なものとす
る（Ｐ．ＰＵＩＧ−ＰＡＲＥＬＬＡＤＡらによる、Ｐｒ
ｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ
ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ
ｓ、４９、５３７−５４７、１９９３）。

【０００５】さらに詳細には、本発明は、下記式（Ｉ）
で表される化合物、それらのエナンチオマーおよび医薬
として許容される塩基によるそれらの付加塩に関する：

【化３１】

【０００６】式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または異なっ
ていてもよく、水素原子またはハロゲン原子、あるいは
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、フェ
ニル基（この基は、非置換であるか、または置換基とし
て１個または２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状ま
たは分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖状または
分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基、ヒドロキシル基
またはトリハロメチル基を有する）、ベンジル基、ピリ
ジルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチ
ル基、ピリジル基、イミダゾリル基あるいはチアゾリル
基を表し、あるいはまた、Ｒ₁ およびＲ₂ は、これらが
結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンタン
環またはシクロヘキサン環を形成しており、

【０００７】Ｒ₃ は、ヒドロキシル基、直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基またはアミノ基（こ
の基は、非置換であるか、または置換基として１個また
は２個の直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
基を有する）を表し、Ｒ₄ は、直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、フェニル基（この基は、非
置換であるか、または置換基として１個または２個以上
のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −
Ｃ₆ ）アルコキシ基、トリハロメチル基またはヒドロキ
シル基を有する）、ナフチル基、ピリジル基、チエニル
基またはチアゾリル基を表し、Ｘは、メチレン基あるい
は酸素原子または硫黄原子を表す。

【０００８】医薬として許容される塩基の中では、これ
らに制限されないものとして、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミンなどを挙げることができる。

【０００９】本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物
の製造方法を包含する。式（Ｉ）において、Ｘがメチレ
ン基を表す化合物の製造方法では、出発物質として、式
（ＩＩ）： Ｒ₄ −ＳＯ₂ −Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を使用し、この出発物質を、塩基溶媒
中で、下記式（ＩＩＩ）：

【化３２】 で表されるシクロヘキシルアミン化合物（この化合物
は、相当するシクロヘキサノン化合物から、不活性雰囲
気の下で、ホウ水素化トリアセトキシナトリウムの存在
下に、ベンジルアミンと反応させ、次いで水素添加分解
させることによって製造される）と反応させて、式（Ｉ
Ｖ）：

【化３３】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を生成させるか、あるいは

【００１０】４−アミノシクロヘキサノールと反応させ
て、式（Ｖ）：

【化３４】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を生成させ、この式（Ｖ）で表される
化合物をジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（アセトン中の
クロム酸および水性硫酸）を用いて酸化して、上記式
（ＩＶ）で表される化合物を生成させ、

【００１１】この式（ＩＶ）で表される化合物を、水素
化ナトリウムの存在の下に、ギ酸エチルと反応させて、
式（ＶＩ）：

【化３５】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を生成させ、

【００１２】所望の式（Ｉ）で表される化合物の種類に
応じて、この式（ＶＩ）で表される化合物を引き続い
て、カルボアルコキシメチレントリフェニルホスホラン
［この化合物は、そのエステル基のα位置で、ハロゲン
原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
基、フェニル基（この基は、非置換であるか、または置
換基として１個または２個以上のハロゲン原子あるいは
直鎖状または分枝鎖状（Ｃ ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖
状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基またはト
リハロメチル基を有する）、ベンジル基、ピリジルメチ
ル基またはイミダゾリルメチル基により置換されていて
もよい］の作用に付して、式（ＶＩＩ）：

【化３６】 式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有し、そしてＲは、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ
₆ ）アルキル基を表す、で表される化合物を生成させ、

【００１３】この式（ＶＩＩ）で表される化合物を次い
で、ｐ−トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と
反応させて、式（ＶＩＩＩ）：

【化３７】 式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する、で表される化合物を生成させ、

【００１４】この式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、
適当に置換されているアルキル２−アルキノエートを用
いて、ディールス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅ
ｒ）反応に付して、可能な変換の後に、式（ＩＸ）：

【化３８】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００１５】この式（ＩＸ）で表される化合物を、無水
溶媒中で、水素化リチウムアルミニウムの作用に付し
て、式（Ｘ）：

【化３９】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００１６】この式（Ｘ）で表される化合物を、４−ベ
ンジルピリジニウムジクロメートなどの酸化剤と反応さ
せて、式（ＸＩ）：

【化４０】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、で表されるアルデヒド化合物を生成さ
せ、

【００１７】この式（ＸＩ）で表される化合物を、（カ
ルボメトキシメチレン）トリフェニルホスホランと反応
させて、式（ＸＩＩ）：

【化４１】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００１８】この式（ＸＩＩ）で表される化合物を、メ
タノールの存在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて
還元して、式（ＸＩＩＩ）：

【化４２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００１９】この式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を次
いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステ
ルまたはアミドに変換して、式（Ｉ）で表される化合物
の特定の場合に相当する、式（Ｉ／ａ）：

【化４３】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合
と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００２０】この式（Ｉ／ａ）で表される化合物は、必
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。

【００２１】上記式（ＩＸ）で表される化合物は、次の
方法により製造することができる： ａ：式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を式：

【化４４】Ｒ₂ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯ₂ Ｒ 式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル基を表し、そしてＲ₂ は式（Ｉ）の場合と同一の意
味を有する、で表される適当に置換されているアルキル
２−アルキノエートと反応させて、直接に得るか、また
は

【００２２】ｂ．基Ｒ₂ の意味に応じて、式（ＶＩＩ
Ｉ）で表される化合物を式：

【化４５】Ｒ′₂ −Ｃ≡Ｃ−ＣＯ₂ Ｒ 式中、Ｒは直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アル
キル基を表し、そしてＲ´₂ は、トリメチルシリル基ま
たはトリブチルスタニル基を表す、で表されるアルキル
２−アルキノエートと反応させて、この場合には、式
（ＩＸ）：

【化４６】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₄ およびＲ´₂ は、上記と同一の意味を
有する、で表される化合物を生成させ、

【００２３】この式（ＩＸ）で表される化合物を、Ｒ´
₂ がトリメチルシリル基である場合には、式（ＩＸ）に
おいて、Ｒ₂ が水素原子を表す化合物に変換するか、ま
たは相当するヨウド化合物に変換し、次いでこの化合物
それ自体を金属触媒の存在の下に、テトラメチルスズの
作用に付して、式（ＩＸ）において、Ｒ₂ がメチル基を
表す化合物を生成させ、Ｒ´₂ がトリブチルスタニル基
である場合には、式（ＩＸ）において、Ｒ₂ が臭素原子
を表す化合物に変換する、所望により、この臭素原子
は、適当な触媒の存在の下に、式（Ｉ）に関して定義さ
れている置換基Ｒ₂ により置換することもでき、または
式（ＩＸ）において、Ｒ₂ が直鎖状または分枝鎖状の
（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基あるいは非置換のまたは置換
されているフェニル基を表す化合物に直接に変換する。

【００２４】式（Ｉ）において、Ｒ₁ がベンジル、ピリ
ジルメチル、チアゾリルメチルまたはイミダゾリルメチ
ル基を表し、そしてＸが、メチレン基を表す化合物は、
さらに特に、上記式（ＸＩ）において、Ｒ₁ が臭素原子
を表す化合物から得られる。この方法では、式（ＸＩ）
において、Ｒ₁ が臭素原子を表す化合物を、式： Ｒ₁ −Ｓｎ（Ｃ₄ Ｈ₉ ）₃ で表される誘導体と反応させて、適当に置換されている
式（ＸＩ）で表される化合物を生成させ、次いで式（Ｘ
Ｉ）で表される化合物の式（Ｉ／ａ）で表される化合物
への変換に係わる前記の一連の反応に付す。

【００２５】所望の化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ₁
およびＲ₂ がそれぞれ水素原子を表し、そしてＸがメチ
レン基を表す化合物である場合には、これらの化合物
は、次の方法により得ることができる：出発物質とし
て、式（ＸＩＶ）：

【化４７】 で表される化合物を使用し、

【００２６】この式（ＸＩＶ）で表される化合物を、ト
リエチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよ
びトリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰
量のメチルアクリレートと反応させて、式（ＸＶ）：

【化４８】 で表される化合物を生成させ、

【００２７】この式（ＸＶ）で表される化合物を、ホウ
水素化トリアセトキシナトリウムの存在の下に、ベンジ
ルアミンと反応させることにより、式（ＸＶＩ）：

【化４９】 で表される化合物に変換し、

【００２８】この式（ＸＶＩ）で表される化合物を、接
触水素添加に付して、式（ＸＶＩＩ）：

【化５０】 で表される化合物を生成させ、

【００２９】この式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、
塩基性溶媒中で、式（ＩＩ）： Ｒ₄ ＳＯ₂ Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ
ＶＩＩＩ）：

【化５１】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表される化合物を生成させ、

【００３０】この式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を
次いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エス
テルまたはアミドに変換して、式（Ｉ）で表される化合
物の特定の場合に相当する、式（Ｉ／ｂ）：

【化５２】 式中、Ｒ₃ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有する、で表される化合物を生成させ、

【００３１】この式（Ｉ／ｂ）で表される化合物は、必
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。

【００３２】式（Ｉ）において、Ｘ（＝Ｘ´）が硫黄原
子または酸素原子を表す化合物の製造方法では、出発物
質として、式（ＸＩＸ）：

【化５３】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
を有し、そしてＸ´は硫黄原子または酸素原子を表すで
表される化合物を使用し、

【００３３】この式（ＸＩＸ）で表される化合物を、ポ
リリン酸の存在の下に、環形成させて、式（ＸＸ）：

【化５４】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
する、で表される化合物を生成させ、

【００３４】この式（ＸＸ）で表される化合物を、トリ
エチルアミン中で触媒量のパラジウムアセテートおよび
トリ−オルト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量
のメチルアクリレートと反応させて、式（ＸＸＩ）：

【化５５】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
する、で表される化合物を生成させ、

【００３５】この式（ＸＸＩ）で表される化合物を、ヒ
ドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライド
と反応させ、さらにネーバー（Ｎｅｂｅｒ）転位に付し
て、式（ＸＸＩＩ）：

【化５６】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
する、で表される化合物を生成させ、

【００３６】この式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を次
いで、触媒の存在の下に、還元して、式（ＸＸＩＩ
Ｉ）：

【化５７】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
する、で表される化合物を生成させ、

【００３７】この式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物
を、塩基溶媒中で式（ＩＩ）： Ｒ₄ ＳＯ₂ Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ
ＸＩＶ）：

【化５８】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ およびＸ´は、上記と同一の意
味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００３８】この式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を次
いで、有機化学の標準的技術により相当する酸、エステ
ルまたはアミドに変換して、式（Ｉ）で表される化合物
の特定の場合に相当する、式（Ｉ／ｃ）：

【化５９】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＸ´は、上記と同
一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、

【００３９】この式（Ｉ／ｃ）で表される化合物は、必
要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
する。

【００４０】所望の化合物が、式（Ｉ）において、Ｒ₁
がメチル基を表し、Ｒ₂ が水素原子を表し、そしてＸが
メチレン基を表す化合物である場合には、これらの化合
物は特に、次の方法により得ることができる：出発物質
として、１，３−シクロヘキサンジオンを使用し、この
化合物をチグリンアルデヒドと反応させて、式（ＸＸ
Ｖ）：

【化６０】 で表される化合物を生成させ、

【００４１】この式（ＸＸＶ）で表される化合物を、ア
ルキルプロピオレートと反応させて、式（ＸＸＶＩ）：

【化６１】 式中、ａｌｋは、アルキル基を表す、で表される化合物
を生成させ、

【００４２】この式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、
ヒドロキシルアミンと反応させ、次いでトシルクロライ
ドと反応させ、さらにネーバー（Ｎｅｂｅｒ）転位に付
して、式（ＸＸＶＩＩ）：

【化６２】 式中、ａｌｋは、上記と同一の意味を有する、で表され
る化合物を生成させ、

【００４３】この式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を
次いで、接触還元し、引き続き前記式（ＩＩ）で表され
るスルホニルクロライドの作用に付して、式（ＸＸＶＩ
ＩＩ）：

【化６３】 式中、Ｒ₄ およびａｌｋは、上記と同一の意味を有す
る、で表される化合物を生成させる、

【００４４】この式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物
は次いで、式（ＩＸ）で表される化合物の式（Ｉ／ａ）
で表される化合物への変換に係わり上記した一連の反応
に付し、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生成させ
る。式（Ｉ）で表される化合物の異性体は、その合成の
最終段階で、あるいはこのような分離が可能ないづれか
の段階で、標準的分離技術によって得ることができる。

【００４５】式（Ｉ）で表される化合物は、有利な薬理
学的性質を有する。特に、これらの化合物は、ＴＸＡ₂
レセプターアゴニストである、Ｕ４６６１９（９，１１
−ジデオキシ−１１α，９α−エポキシメタノプロスタ
グランジンＦ₂ α）により誘発される血小板凝集を抑制
することができ、モルモット気管においてＵ４６６１９
により誘発される収縮を抑制することができ、かつまた
モルモットにおいて、Ｕ４６６１９により誘発されるｉ
ｎ ｖｉｖｏ気管支収縮を防止することができる。さら
にまた、これらの化合物は、ウサギの血液中のＴＸＡ₂
の合成を抑制する。本発明の化合物は、対照化合物、Ｂ
ＡＹＵ３４０５の活性に比較して、格別にさらに強力な
薬理学的活性を有する（Ｄｒｕｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕ
ｔｕｒｅ、１６（８）、７０１−７０５、１９９１）。

【００４６】本発明のもう一つの態様は、活性成分とし
て、式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１種を、単
独で、あるいは１種または２種以上の不活性で、無毒性
の賦形剤または担体と組み合わせて、含有する医薬組成
物にある。本発明に係わる医薬組成物の中では、特に経
口投与、非経口投与または鼻投与に適するもの、単純ま
たは糖衣錠剤、口腔投与用錠剤、ゼラチンカプセル剤、
トローチ剤、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲルなどを
挙げることができる。有用薬用量は、患者の年令および
体重、疾患の種類および重篤度および投与経路に依存し
て変わる。投与経路は、経口、鼻、直腸または非経口経
路であることができる。一般に、単位投与量は、２４時
間あたり１−３回の処置で、１０−２００ｍｇの程度で
ある。

【００４７】

【実施例】下記の例は、本発明を説明するものであっ
て、本発明をいづれの方法でも制限するものではない。
使用出発物質は、公知化合物であるか、または公知の実
験的方法により製造される化合物である。これらの例に
記載の化合物の化学構造は、通常のスペクトル測定技術
（プロトンおよびカーボン１３核磁気共鳴、質量スペク
トルなど）により決定した。

【００４８】例 １ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−１−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩 工程Ａ：４，４−ジエトキシ−Ｎ−ベンジルシクロヘキ
シルアミン この化合物は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．５５９５−５５９
８、１９９０に記載の方法により得られる。撹拌されて
いる無水１，２−ジクロロエタン７００ｍｌ中の４，４
−ジエトキシシクロヘキサノン２７０ミリモルに、室温
において、窒素雰囲気の下に、１，２−ジクロロエタン
５０ｍｌ中のベンジルアミン２７０ミリモル、酢酸２７
０ミリモル、次いでホウ水素化トリアセトキシナトリウ
ム８０ｇを添加する。

【００４９】３時間撹拌した後に、この反応混合物上
に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１リットルを注ぎ入れ
る。１Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、そのｐＨを８に
する。この有機相を採取し、乾燥させ、次いで蒸発させ
る。残留する油状物をシリカカラムにおいて、溶出剤と
してジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９
５／５／０．５）混合物を使用するクロマトグラフィに
より精製した後に、所望の生成物が得られる。 収率：８０％

【００５０】工程Ｂ：４，４−ジエトキシシクロヘキシ
ルアミン シュウ酸塩 無水エタノール１．５リットル中の、上記工程で得られ
た化合物２００ミリモルに、無水エタノールにより稀釈
したシュウ酸２００ミリモルを滴下して添加し、次いで
木炭上パラジウム６．１ｇを添加する。この反応混合物
を、４５℃で、水素の存在の下に、５時間水素添加す
る。触媒を濾別し、蒸発させた後に、所望の生成物が固
形物として得られる。 収率：９０％ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値： ５１．９７ ８．３６ ５．０５ 実測値： ５１．５８ ８．２６ ５．２８

【００５１】工程Ｃ：４−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノシクロヘキサノン テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１００ｍｌ中に４−クロ
ロフェニルスルホニルクロライド３６ミリモルを含有す
る溶液に、水１００ｍｌ中の上記工程で得られた化合物
１８ミリモルおよびｐＨを９に維持するために１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液を添加する。９０分間撹拌した後に、
この反応混合物を１Ｎ塩酸により処理して、ｐＨを３に
し、水５０ｍｌにより稀釈し、次いでエーテルにより抽
出する。このエーテル相を次いで、乾燥させ、次いで蒸
発させる。残留する固形物を、シリカカラムにおいて、
溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（７０／３
０）混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する
ことによって、所望の生成物を得る。 収率：８２％

【００５２】工程Ｄ：４−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２−ヒドロキシメチレンシクロヘキサノ
ン この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７９６−７９７、
１９８３に記載の方法にしたがい得られる。無水ＴＨＦ
中で稀釈した水素化ナトリウム（無水ペンタンにより洗
浄したもの）７８ミリモルに、窒素雰囲気の下で、ＴＨ
Ｆ２５ｍｌ中のギ酸エチル１９５ミリモルを滴下して添
加し、次いでＴＨＦ４０ｍｌ中の上記工程で得られた化
合物１９ミリモルを滴下して添加する。撹拌を９０分間
維持する。この反応混合物を水により稀釈し、塩酸を添
加して、ｐＨを４に維持し、所望の生成物をエーテルに
より抽出し、このエーテル相を乾燥させ、次いで蒸発さ
せることにより所望の生成物を得る。

【００５３】工程Ｅ：メチル３−［５−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−２−オキソシクロヘキシリ
デン］プロパノエート 上記工程で得られた化合物２０ミリモルおよび（カルボ
メトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン２３ミリ
モルを無水クロロホルム２００ｍｌ中で混合する。この
混合物を２時間還流させる。冷却し、溶媒を蒸発させた
後に、所望の生成物が得られる。

【００５４】工程Ｆ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピラン この化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２４（７）、
２８５１−２８５８、１９６８に記載の方法にしたがい
得られる。ｐ−トルエンスルホン酸２２ミリモルを無水
トルエン３１５ｍｌ中に溶解し、ディーン−スターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を備えた三頸フラスコに
入れ、この混合物を、４５分間還流させる。ディーン−
スターク装置を取り除き、次いでこの混合物に、無水ト
ルエン１５０ｍｌ中の、上記工程で得られた化合物２０
ミリモルを添加し、４時間還流させる。この反応混合物
を水により稀釈する。エーテルにより抽出し、乾燥さ
せ、次いで蒸発させ、得られる残留物をシリカカラムに
おいて、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５
０／５０）混合物を使用するクロマトグラフィにより精
製することによって、所望の生成物を固形物の形態で得
る。 融点：２１５℃

【００５５】工程Ｇ：メチル６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物２２ミリモルを、メチル２−
ブチノエート１２．４ｍｌとともに、オートクレーブに
入れ、この混合物を４８時間、１７０℃に維持する。シ
リカカラムにおいて、溶出剤としてシクロヘキサン／酢
酸エチル（８０／２０）混合物を使用するクロマトグラ
フィにより精製した後に、所望の生成物が得られる。

【００５６】工程Ｈ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２−メチル−１−ヒドロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン 水素化リチウムアルミニウム１９ミリモルを、撹拌しな
がら、無水ＴＨＦ５０ｍｌ中に入れる。ＴＨＦ２０ｍｌ
中の上記工程に記載の化合物９．５ミリモルを次いで添
加し、この混合物を１時間撹拌する。メタノール５ｍ
ｌ、次いで水２０ｍｌを添加し、エーテルにより抽出
し、乾燥させ、次いで蒸発させた後に、所望の生成物が
得られる。

【００５７】工程Ｉ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−カルボキシアルデヒド この化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ
ａｔｉｏｎｓ、２１（３）、４１９−４２５、１９９１
に記載の方法にしたがい得られる。４−ベンジルピリジ
ニウムジクロメート４４０ミリモルを、撹拌しながら、
ジクロロメタン２２５ｍｌ中に入れる。ジクロロメタン
１０ｍｌ中の上記工程で得られた化合物７ミリモルを次
いで添加し、この混合物を、室温で１時間撹拌する。こ
の混合物に、エーテル／ヘキサン（１／１）混合物２０
０ｍｌを加える。生成された沈殿を濾別する。この濾液
を採取し、蒸発させ、残留物をシリカカラムにおいて、
溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２
０）混合物を使用するクロマトグラフィにより精製する
ことによって、所望の生成物を得る。

【００５８】工程Ｊ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト−１−イル］−２−プロペノエ
ート 上記工程で得られた化合物４ミリモルを、（カルボメト
キシメチリデン）トリフェニルホスホラン５．２ミリモ
ルの存在の下に、クロロホルム１２０ｍｌ中で、４８時
間還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカカラム
において、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（６０／４０）混合物を使用するクロマトグラフィによ
り精製した後に、所望の生成物が得られる。

【００５９】工程Ｋ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト−１−イル］プロパノエート この化合物は、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、２６９３−２６９
８、１９８０に記載の方法にしたがい得られる。ＴＨＦ
中の０．１Ｎサマリウムヨウダイド溶液１６５ｍｌに、
アルゴン雰囲気の下で、撹拌しながら、上記工程で得ら
れた化合物１．１ミリモルを添加する。この混合物を、
室温で３０分間撹拌する。メタノール０．５ｍｌを添加
した後に、この混合物をさらに３０分間撹拌する。０．
１Ｎ塩酸溶液２００ｍｌにより処理し、次いでエーテル
により抽出し、この有機相を集め、水で、次いで飽和チ
オ硫酸ナトリウム溶液で、次いで再度水で洗浄する。乾
燥させ、蒸発させた後に、所望の生成物が得られる。

【００６０】工程Ｌ：３−｛６−［（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ］−２−メチル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸、ナト
リウム塩 上記工程で得られた化合物１ミリモルを、２Ｎ水酸化ナ
トリウム３当量の存在の下に、１時間、メタノール１０
ｍｌ中で還流させる。冷却後、この混合物を１Ｎ塩酸で
酸性にし、酢酸エチルにより抽出し、乾燥させ、次いで
蒸発させた後に、この残留物をメタノール５ｍｌ中に取
り、１Ｎ水酸化ナトリウム１当量で処理する。溶剤を蒸
発させると、所望の生成物が得られる。この生成物の純
度は、ＨＰＬＣおよびプロトン核磁気共鳴スペクトルに
より証明し、ＴＭＳの存在の下にＤＭＳＯ−ｄ₆ 中で捕
捉し、生成物の構造を確認した。

【００６１】例 ２ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−１−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩 工程Ａ−Ｄ：これらの工程は、例１の工程Ａ−Ｄと同一
である。 工程Ｅ：メチル２−メチル−３−［５−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−２−オキソシクロヘキシリ
デン］プロパノエート （カルボメトキシメチリデン）トリフェニルホスホラン
の代わりに、（カルボエトキシエチリデン）トリフェニ
ルホスホランを使用して、例１の工程Ｅに記載の方法に
したがい、所望の生成物を得る。

【００６２】工程Ｆ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−３−メチル−２−オキソ−４ａ，５，
６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］
ピラン 上記工程で得られた化合物を使用して、例１の工程Ｆに
記載の方法にしたがい、所望の生成物を得る。 工程Ｇ：メチル６−（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ−２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−カルボキシレート 実施方法は、例１の工程Ｇに記載の方法と同一である。

【００６３】工程Ｈ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２，３−ジメチル−１−ヒドロキシメチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン 実施方法は、例１の工程Ｈに記載の方法と同一である。 工程Ｉ：６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ
−２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン−１−カルボキシアルデヒド 実施方法は、例１の工程Ｉに記載の方法と同一である。

【００６４】工程Ｊ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−２，３−ジメチル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル］−２−プ
ロペノエート 実施方法は、例１の工程Ｊに記載の方法と同一である。 工程Ｋ：メチル３−［６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−２，３−ジメチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフト−１−イル］プロパノエート 実施方法は、例１の工程Ｋに記載の方法と同一である。

【００６５】工程Ｌ：３−｛６−［（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ］−２，３−ジメチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン
酸、ナトリウム塩 実施方法は、例１の工程Ｌに記載の方法と同一である。
この所望の生成物の純度は、ＨＰＬＣおよびプロトン核
磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより証明し、ＴＭＳの
存在の下にＤＭＳＯ中で捕捉し、生成物の構造を確認し
た。

【００６６】例 ３ ３−｛６−［（４−フルオロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−１−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩 工程Ｃにおいて、４−クロロフェニルスルホニルクロラ
イドの代わりに、４−フルオロフェニルスルホニルクロ
ライドを使用して、例１に記載の方法にしたがい、所望
の生成物を得る。所望の生成物の純度および構造は、Ｈ
ＰＬＣおよびＮＭＲにより確認する。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５８．１０ ５．１２ ３．３９ ７．７６ 実測値： ５８．１２ ５．６２ ３．５４ ７．９１

【００６７】例 ４ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル｝プロピオン酸 工程Ｇにおいて、メチル２−ブチノエートの代わりに、
メチル２−ヘキシノエートを使用して、例１に記載の方
法にしたがい、所望の生成物を遊離酸の形態で得る。所
望の生成物の純度および構造は、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ
により確認する。 融点：１６５−１６７℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ６０．６１ ６．０１ ３．２１ ８．１３ ７．３５ 実測値： ６１．０３ ６．２７ ３．２４ ８．５４ ７．１９

【００６８】例 ５ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸、ナトリウム
塩 工程Ａ：４−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ
シクロヘキサノール クロロホルム１リットル中に懸濁したトランス−４−ア
ミノシクロヘキサノール塩酸塩１００ｇに、５℃で、ト
リエチルアミン１８４ｍｌ、次いでクロロホルム１５０
ｍｌ中に４−クロロフェニルスルホニルクロライド１４
３ｇを含有する溶液を添加する。２時間反応させた後
に、この反応混合物を水５００ｍｌ中に注ぎ入れる。こ
の沈殿を濾別し、所望の生成物を得る。 収率：９５％ 融点：１３８−１４２℃

【００６９】工程Ｂ：４−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノシクロヘキサノン アセトン１．２リットル中に溶解した上記工程で得られ
た化合物１８２ｇに、激しく撹拌しながら、３５℃を越
えない温度において、水１９０ｍｌおよび純粋硫酸７０
ｍｌ中に、クロミウムトリオキサイド８０ｇを溶解する
ことによって得られた酸化剤溶液１５０ｍｌを添加す
る。１時間撹拌した後に、生成された沈殿を濾別し、ア
セトンで洗浄する。この濾液をイソプロピルアルコール
２５０ｍｌにより稀釈し、この溶液のｐＨを炭酸水素ナ
トリウムを用いて７にする。濾過し、溶媒を蒸発させた
後に、残留物をジクロロメタン中に取り入れる。この有
機相を、１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム、次いで水に
より洗浄する。乾燥させ、蒸発させると、所望の生成物
が得られる。 収率：７０％ 融点：１０３−１０５℃

【００７０】工程Ｃ−Ｋ：工程Ｃ−Ｋは、例１の工程Ｄ
−Ｌと同一であるが、工程Ｄにおいて、（カルボメトキ
シメチレン）トリフェニルホスホランの代わりに、（カ
ルボメトキシクロロメチレン）トリフェニルホスホラン
を使用する。所望の生成物の純度および構造は、ＨＰＬ
ＣおよびＮＭＲにより確認する。

【００７１】例 ６ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ
ル｝プロピオン酸、ナトリウム塩 工程Ａ：５−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン 塩化アルミニウム１．１２ミリモルを、無水メチレンク
ロライド１．５リットル中に入れる。ジクロロメタン１
００ｍｌ中のフェニルアセチルクロライド２７９ミリモ
ルを、−５℃から−１０℃の温度で加える。１時間撹拌
した後に、エチレンを、この温度で２時間３０分間、泡
立てて通す。次いで水１リットルをゆっくり添加する。
相沈降の後に、この有機相を分離し、乾燥させ、次いで
蒸発させる。シリカカラムにおいて、溶出剤として、シ
クロヘキサン／エーテル（９５／５）混合物を使用する
クロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得る。 融点：６２℃

【００７２】工程Ｂ：メチル ３−（６−オキソ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル］−２−プ
ロペノエート 上記工程で得られた化合物３１ミリモルを、メチルアク
リレート３８ミリモル、パラジウムジアセテート７０ｍ
ｇおよびトリ−オルト−トリルホスフィン３７０ｍｇの
存在の下に、トリエチルアミン１５ｍｌ中に入れる。こ
の混合物を、オートクレーブ内で１００℃に１０時間維
持する。１Ｎ塩酸３００ｍｌを添加した後に、ジクロロ
メタンにより抽出し、乾燥させ、次いで蒸発させ、この
残留物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（７０／３０）混合物を使用す
るクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得
る。

【００７３】工程Ｃ：メチル ３−（６−ベンジルアミ
ノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）
−２−プロペノエート 上記工程で得られた化合物１４．７ミリモルを、１，２
−ジクロロエタン４５ｍｌ中に溶解する。１，２−ジク
ロロエタン３ｍｌ中に溶解したベンジルアミン１４．７
ミリモルおよび酢酸５８．８ミリモルを順次添加する。
この反応混合物を４５分間撹拌した後に、ホウ水素化ト
リアセトキシナトリウム８２ミリモルを添加する。１５
時間後に、この反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液により処理し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウムにより
処理して、ｐＨを８にする。沈降により相を分離させ、
次いで溶剤を蒸発させ、この粗製生成物を、溶出剤とし
てシクロヘキサン／酢酸エチル（６０／４０）混合物を
使用するクロマトグラフィにより精製する。収率：８６
％

【００７４】工程Ｄ：メチル ３−（６−アミノ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル）プロパノ
エート 塩酸塩 上記工程で得られた化合物１２．６ミリモルを、エタノ
ール中に溶解する。エタノール中に溶解した塩酸１２．
６ミリモルを次いで添加し、引き続いて木炭上パラジウ
ム２００ｍｇを加える。この反応混合物を５０℃にし、
次いで水素の作用に付す。４８時間後に、パラジウムを
濾別し、溶剤を次いで蒸発除去する。

【００７５】工程Ｅ：メチル ３−［６−（４−クロロ
フェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフト−１−イル］プロパノエート 上記工程で得られた化合物を、例５の工程Ａに記載の方
法にしたがいスルホニル化反応に付する。この生成物
を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（８０／２０）混合物を使用するクロ
マトグラフィにより精製する。

【００７６】工程Ｆ：３−｛６−［（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−１−イル｝プロピオン酸、ナトリウム塩 例１の工程Ｌに記載の方法にしたがい、所望の生成物が
得られる。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ５４．８８ ４．６１ ３．３７ ８．５２ ７．７１ 実測値： ５５．１９ ４．７６ ３．５４ ８．６６ ７．０８

【００７７】例 ７ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
ト−１−イル｝プロピオン酸 下記の方法により、遊離酸の形態の例１の化合物をまた
得ることができる。 工程ＡおよびＢ：これらの工程は、例５の工程Ａおよび
Ｂと同一である。 工程Ｃ、ＤおよびＥ：これらの工程は、例１の工程Ｃ、
ＤおよびＥと同一である。

【００７８】工程Ｆ：エチル６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−２−トリメチルシリル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレー
ト 上記工程で得られた化合物６９ミリモルおよびエチルト
リメチルシリルプロピノエート２７６ミリモルを、デカ
リン１５０ｍｌの存在の下に、１８０℃に７２時間加熱
する。冷却させ、デカリンを蒸発させた後に、この粗製
生成物を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シク
ロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０）混合物を使用す
るクロマトグラフィにより精製する。 収率：７２％

【００７９】工程Ｇ：エチル ６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−ヨウド−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート この所望の生成物は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎ
ｔ．、７、４８８−４８９、１９７７に記載の方法によ
って得られる。上記工程で得られた化合物４６ミリモル
をジクロロメタン３００ｍｌ中に溶解し、ＩＣｌ４６ミ
リモル（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液）と一緒にする。
１時間３０分後に、溶媒を蒸発除去し、この粗製生成物
を、シリカカラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキ
サン／酢酸エチル（８０／２０）混合物を使用するクロ
マトグラフィにより精製する。 収率：８５％

【００８０】工程Ｈ：エチル ６−（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート この所望の生成物は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３３、１
７、２４１３−２４１６、１９９２に記載の方法にした
がい得られる。Ｎ−メチルピロリドン２００ｍｌ中の、
上記工程で得られた化合物３９ミリモルに、テトラメチ
ルスズ１９６ミリモルを、次いでテトラキス−（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム２ミリモルを順次添加す
る。この反応混合物を、８時間１１０℃に維持する。溶
媒を引き続いて蒸発除去し、この粗製生成物を、シリカ
カラムにおいて、溶出剤として、シクロヘキサン／酢酸
エチル（８０／２０）混合物を使用するクロマトグラフ
ィにより精製する。 収率：９５％

【００８１】工程Ｉ、Ｊ、ＫおよびＬ：これらの工程
は、例１の工程Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫと同一である。 工程Ｍ：３−［６−（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル］プロピオン酸 上記工程で得られた化合物３０ミリモルを、水性１Ｎ水
酸化ナトリウム溶液９０ミリモルの存在の下に、メタノ
ール１０ｍｌ中に溶解する。この反応混合物を、３０分
間還流させ、次いで１Ｎ塩酸により酸性にする。次いで
所望の生成物を、酢酸エチルにより抽出し、次いで溶剤
を蒸発除去する。融点：２０３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ５８．８９ ５．４４ ３．４３ ８．６９ ７．８６ 実測値： ５８．６３ ５．３９ ３．５８ ８．８７ ７．５３

【００８２】例 ７ａおよび７ｂ：例７の化合物のαお
よびβ異性体 工程Ａ−Ｈは、例７の工程Ａ−Ｈと同一である。 工程Ｉ：エチル６−アミノ−２−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物１３ミリモルをＤＭＰＵ５０
ｍｌおよびテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に溶解し、
次いでサマリウムヨウダイド８０ミリモルとともに、５
時間還流させることにより処理する。溶媒を蒸発させた
後に、この生成物をスルホン酸樹脂に結合させ、水で洗
浄し、次いで水性アンモニアにより溶離する。得られた
２種のエナンチオマーを引き続いて、キラル酸を使用す
る慣用の方法で分離する。この酸塩を次いで、溶離す
る。各エナンチオマーをそれぞれ、下記の一連の反応に
付する：

【００８３】工程Ｊ：エチル６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート、αおよ
びβ異性体 使用した実施方法は、例５の工程Ａと同一である。 工程Ｋ、Ｌ、ＭおよびＮ：これらの工程は、例１の工程
Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫと同一である。 工程Ｏ：この工程は、例７の工程Ｍと同一である。

【００８４】例 ８：３−［６−（１−ナフチルスルホ
ニルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−１−イル］プロピオン酸 工程Ａ：４−（１−ナフチルスルホニルアミノ）シクロ
ヘキサノール トランス−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩１８．
６ｇを、クロロホルム７００ｍｌ中に懸濁し、５℃にお
いて、トリエチルアミン３４ｍｌを、次いでクロロホル
ム１００ｍｌ中に１−ナフチルスルホニルクロライド１
８．６ｇを含有する溶液を添加する。１５時間の反応の
後に、この反応混合物を水５００ｍｌ上に注ぎ入れる。
この沈殿を濾別することによって、所望の生成物が得ら
れる。 収率：８９％ 融点：１７４℃

【００８５】工程Ｂ：４−（１−ナフチルスルホニルア
ミノ）シクロヘキサノン 使用する実施方法は、例５の工程Ｂの実施方法と同一で
ある。 収率：９４％ 工程Ｃ、ＤおよびＥ：これらの工程における所望の生成
物は、例１の工程Ｄ、ＥおよびＦに記載の方法にしたが
い得られる。

【００８６】工程Ｆ：メチル６−（１−ナフチルスルホ
ニル）アミノ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−カルボキシレート 工程Ｅで得られた化合物１１．８ミリモルを、デカリン
１００ｍｌ中に溶解し、メチルブチノエート４８ミリモ
ルを添加する。この反応混合物を、オートクレーブ内
で、２７０℃で６時間加熱する。この生成物は、シリカ
カラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エ
チル（８０／２０）混合物を使用するクロマトグラフィ
により精製する。

【００８７】工程Ｇ、Ｈ、Ｉ、ＪおよびＫ：これらの工
程における所望の生成物は、例７の工程Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ
およびＭに記載の方法にしたがい得られる。所望の３−
［６−（１−ナフチルスルホニルアミノ）−２−メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル］プ
ロピオン酸は、ＣＤＣｌ₃ に溶解させてプロトン核磁気
共鳴により分析する。その純度は、ＨＰＬＣにより確認
する。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６８．０６ ５．９５ ３．３１ ７．５７ 実測値： ６７．５０ ６．１３ ３．３９ ７．８３

【００８８】例 ９：３−［６−（４−トリルスルホニ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１
−イル］プロピオン酸 工程Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、例６の工程Ａ、Ｂ、Ｃおよ
びＤと同一である。 工程Ｅ：メチル３−［６−（４−トリルスルホニルアミ
ノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ
ル］プロパノエート この所望の生成物は、スルホニルクロライドの代わり
に、パラ−トルエンスルホニルクロライドを使用して、
例６の工程Ｅに記載の実施方法にしたがい得られる。

【００８９】工程Ｆ：３−［６−（４−トリルスルホニ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１
−イル］プロピオン酸 この所望の生成物は、例７の工程Ｍに記載の方法にした
がい得られる。元素微 量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６４．３２ ６．２１ ３．７５ ８．５９ 実測値： ６４．６７ ６．２９ ３．８４ ８．６３

【００９０】例 １０：３−｛６−［（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸 工程Ａ：２，３−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロクロム−３−エン−５−オン この所望の生成物は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．、３９、３４
０７、１９７５に記載の方法にしたがい、１，３−シク
ロヘキサンジオン０．９９モルとチグリンアルデヒド
１．１９モルとを、ピリジン中で反応させることによっ
て、油状物の形態で得られる。

【００９１】工程Ｂ：エチル３−メチル−５−オキソ−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボ
キシレート この所望の生成物は、上記工程に記載の化合物およびエ
チルプロピオレートから、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４
１、２９１８、１９７６に記載の方法にしたがい得られ
る。

【００９２】工程Ｃ：エチル３−メチル−５−ヒドロキ
シイミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−
１−カルボキシレート この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物および
ヒドロキシルアミンから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８
６３、１９７２に記載の方法にしたがい得られる。 工程Ｄ：エチル３−メチル−５−トシルオキシイミノ−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボ
キシレート この所望の生成物は、上記工程で得られた化合物および
トシルクロライドから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、８６
３、１９７２に記載の方法にしたがい得られる。

【００９３】工程Ｅ：エチル３−メチル−５−オキソ−
６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン
−１−カルボキシレート、塩酸塩 エタノール６６ｍｌおよびベンゼン７３０ｍｌ中に溶解
した、ナトリウム１４２ミリモルに、上記工程で得られ
た化合物１５０ミリモルを添加する。室温で２０時間撹
拌した後に、沈殿を濾別し、エーテルによりすすぐ。こ
の有機相を集め、１０％塩酸により抽出する。この水性
相を蒸発させた後に、所望の生成物が、固形物の形態で
得られる。この生成物は、エタノール／エーテル（５０
／５０）混合物により洗浄する。

【００９４】工程Ｆ：エチル６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−３−メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物３５ミリモルを、酢酸８０ｍ
ｌ中で、１０％木炭上水酸化パラジウム３ｇの存在の下
に、水素添加する。１当量の水素が吸収された後に、７
０％過塩素酸３ｍｌを添加し、水素添加分解を続ける。
触媒を次いで濾別し、濾液に酢酸２０ｍｌ中の酢酸カリ
ウム２．１ｇを加える。沈殿を濾別した後に、濾液を蒸
発させる。得られた残留物を、トリエチルアミン７０ミ
リモルの存在の下に、クロロホルム中の４−クロロフェ
ニルスルホニルクロライド３５ミリモルの添加により、
アミド化する。蒸発後に、得られた油状物をシリカカラ
ムにおける、溶出剤としてジクロロメタン／メタノール
（９９／１）混合物を使用するクロマトグラフィにより
精製する。

【００９５】工程Ｇ：６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−３−メチル−１ −ヒドロキシメチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン この所望の生成物は、例１の工程Ｈに記載の方法にした
がい、得られる。 工程Ｈ：６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ
−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレ
ン−１−カルボキシアルデヒド この所望の生成物は、例１の工程Ｉに記載の方法にした
がい、得られる。 工程Ｉ：メチル３−［６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−１−イル］−２−プロペノエート この所望の生成物は、例１の工程Ｊに記載の方法にした
がい、得られる。

【００９６】工程Ｊ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−３−メチル−５，６，７，
８−テトラヒドロナフト−１−イル］プロパノエート この所望の生成物は、例１の工程Ｋに記載の方法にした
がい、得られる。 工程Ｋ：３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニ
ル）アミノ］−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフト−１−イル｝プロピオン酸 この所望の生成物は、例７の工程Ｍに記載の方法にした
がい、得られる。 融点：１７０−１７３℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ５８．８９ ５．４４ ３．４３ ８．６９ ７．８８ 実測値： ５８．８４ ５．５０ ３．５０ ８．６９ ７．８０

【００９７】例 １１：３−｛６−［（４−フルオロフ
ェニルスルホニル）アミノ］−３−メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオン酸 工程Ｆにおいて、４−クロロフェニルスルホニルクロラ
イドの代わりに、４−フルオロフェニルスルホニルクロ
ライドを使用して、例１０に記載の方法にしたがい、所
望の生成物が得られる。 融点：１７４−１７６℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ６１．３７ ５．６６ ３．５８ ８．１９ 実測値： ６１．５７ ５．７１ ３．６４ ７．９２

【００９８】例 １２ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フト−１−イル｝プロピオン酸 工程Ａ−Ｆ：これらの工程は、例１の工程Ａ−Ｆと同一
である。 工程Ｇ：メチル６−（４−クロロフェニルスルホニル）
アミノ−２−トリブチルスタニル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート この所望の生成物は、メチル２−ブチノエートの代わり
に、メチル３−トリブチルスタニルプロピノエートを使
用して、例１の工程Ｇに記載の方法にしたがい得られ
る。

【００９９】工程Ｈ：メチル６−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノ−２−フェニル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物１ｇを、Ｎ−メチルピロリド
ン２０ｍｌに溶解し、ここにブロモベンゼン７５０ｍｌ
およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム８０ｍｇを順次添加する。この反応混合物を、１６時
間１１０℃に維持する。溶媒を蒸発させ、シリカカラム
における、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（８０／２０）混合物を使用するクロマトグラフィによ
り精製し、所望の生成物を得る。

【０１００】工程Ｉ−Ｍ：これらの工程は、例７の工程
Ｉ−Ｍと同一であり、所望の生成物が得られる。 融点：９８−１００℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ６３．８９ ５．１５ ２．９８ ７．５４ ６．８２ 実測値： ６３．６１ ５．１５ ３．０３ ８．４５ ６．４３

【０１０１】例 １３：３−｛６−［（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ］−２−イソプロピル−５，
６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロピオ
ン酸 この所望の化合物は、メチル２−ブチノエートの代わり
に、メチル４−メチル−２−ペンチノエートを使用し
て、例１に記載の方法にしたがい、得られる。工程Ｌに
おいて、酢酸エチルにより抽出することにより、遊離酸
が直接に得られる。 融点：１６７−１６９℃ 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値： ６０．６１ ６．０１ ３．２１ ８．１３ ７．３５ 実測値： ６０．６０ ５．９５ ３．３０ ８．２０ ６．７６

【０１０２】例 １４：３−｛６−［（４−クロロフェ
ニルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピリジニル）メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イ
ル｝プロピオン酸 工程Ａ−Ｆは、例１の工程Ａ−Ｆと同一である。 工程Ｇ：３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ］−２−オキソ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピラン 所望の化合物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３４（８）、２
２３９−２２４４、１９６９に記載の方法にしたがい得
られる。工程Ｆで得られた化合物５０ｇを酢酸５００ｍ
ｌ中に懸濁する。この混合物を、激しく撹拌し、次いで
臭素８ｍｌを加える。室温で４時間撹拌した後に、溶媒
を蒸発除去する。この残留物を、シリカカラムにおけ
る、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５０／
５０）混合物を使用するクロマトグラフィにより精製す
る。 融点：１６８−１７０℃

【０１０３】工程Ｈ：メチル３−ブロモ−６−（４−ク
ロロフェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシレート 上記工程で得られた化合物５ｇを、メチルプロピノエー
ト５ｍｌおよびデカリン８０ｍｌとともに、オートクレ
ーブに入れ、この混合物を１６時間２００℃に維持す
る。シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（８０／２０）混合物を使用するクロマ
トグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得られ
る。 工程Ｉ：３−ブロモ−６−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノ−１−ヒドロキシメチル−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン 例１の工程Ｈに記載の方法にしたがい、所望の生成物を
得る。

【０１０４】工程Ｊ：３−ブロモ−６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフタレン−１−カルボキシアルデヒド 例１の工程Ｉに記載の方法にしたがい、所望の生成物を
得る。 工程Ｋ：６−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ
−３−（３−ピリジニル）メチル−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン−１−カルボキシアルデヒド 上記工程で得られた化合物１．５７ｇをＮ−メチルピロ
リドン１０ｍｌ中に溶解し、３−トリブチルスタニルメ
チルピリジン３．７５ｇおよびテトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム０．４ｇを順次添加する。こ
の反応混合物を、７時間１１０℃に維持する。溶媒を蒸
発させ、シリカカラムにおける、溶出剤としてシクロヘ
キサン／酢酸エチル（４０／６０）混合物を使用するク
ロマトグラフィにより精製した後に、所望の生成物が得
られる。

【０１０５】工程Ｌ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−３−（３−ピリジル）メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル］
−２−プロペノエート 上記工程で得られた化合物９３０ｍｇを、ジクロロメタ
ン２５ｍｌ中に溶解し、（カルボメトキシメチリデン）
トリフェニルホスホラン８００ｍｇを加える。室温で４
８時間後に、溶媒を蒸発除去し、次いでシリカカラムに
おける、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル（５
０／５０）混合物を使用するクロマトグラフィにより精
製した後に、所望の生成物が得られる。

【０１０６】工程Ｍ：メチル３−［６−（４−クロロフ
ェニルスルホニル）アミノ−３−（３−ピリジル）メチ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル］
プロパノエート 上記工程で得られた化合物８００ｍｇを、メタノール２
０ｍｌ中に溶解し、引き続いて室温で、コバルトクロラ
イド６水和物９５ｍｇを、次いでホウ水素化ナトリウム
１２１ｍｇを少しづつ加える。２時間撹拌した後に、溶
媒を蒸発除去する。シリカカラムにおける、溶出剤とし
てシクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０）混合物を
使用するクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物
を得る。

【０１０７】工程Ｎ：３−｛６−［（４−クロロフェニ
ルスルホニル）アミノ］−３−（３−ピリジル）メチル
−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プ
ロピオン酸 上記工程で得られた化合物６１０ｍｇを、メタノール５
０ｍｌ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム４ｍｌを添加
する。この混合物を、２時間還流させる。この溶液を冷
却した後に、酢酸を添加して、ｐＨ＝６にする。次いで
濾過により、所望の生成物を得る。

【０１０８】例 １５ ３−｛６−［（４−クロロフェニルスルホニル）アミ
ノ］−２−メチル−３−（３−ピリジニル）メチル−
５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−イル｝プロ
ピオン酸 工程Ｈにおいて、メチルプロピノエートの代わりに、メ
チル２−ブチノエートを使用して、例１４に記載の方法
にしたがい、所望の生成物を得る。

【０１０９】例 １６ ３−［３−（４−クロロフェニルスルホニル）アミノ−
８−クロマニル］プロピオン酸 工程Ａ：３−（２−ブロモフェノキシ）プロピオン酸 ３−ブロモプロピオン酸のカリウム塩１モルおよびカリ
ウム２−ブロモフェネート１モルを、エタノール１リッ
トルおよび水２００ｍｌ中で還流させる。溶媒を蒸発さ
せ、この残留物を水中に取り、そのｐＨを７．２にす
る。この水性相を酢酸エチルにより洗浄し、酸性にし、
生成された沈殿を濾別することによって、所望の生成物
が得られる。 工程Ｂ：３−ブロモ−４−クロマノン 上記工程で得られた化合物３２６ミリモルを、ポリリン
酸５００ｇの存在の下に、１００℃で加熱する。この混
合物に、氷１．５ｋｇを次いで添加し、酢酸エチルによ
り抽出し、蒸発させ、所望の生成物を得る。 融点：４８−５１℃

【０１１０】工程Ｃ：メチル３−（４−オキソクロマン
−８−イル）−２−プロペノエート 上記工程で得られた化合物２０ミリモル、メチルアクリ
レート２４．５ｍｌ、トリエチルアミン３００ｍｌ、パ
ラジウムアセテート０．６ｇおよびトリ−オルト−トリ
ルホスフィン１０ミリモルを、１０時間１００℃に維持
する。減圧の下に濃縮した後に、この残留物を、ジクロ
ロメタン中に取る。この有機相を１Ｎ塩酸により、次い
で水により洗浄し、蒸発させ、所望の生成物を得る。

【０１１１】工程Ｄ、ＥおよびＦ：これらの工程は、例
１０の工程Ｃ、ＤおよびＥと同一であり、メチル３−
（３−アミノ−４−オキソクロマン−８−イル）−２−
プロペノエートを得る。 工程Ｇ：メチル３−［３−（４−クロロフェニルスルホ
ニル）アミノクロマン−８−イル］プロパノエート 上記工程で得られた化合物を、酢酸中で７０℃および３
バールの圧力において、木炭上パラジウムの存在の下
に、水素添加する。２当量の水素が吸収された後に、過
塩素酸を７０℃で加え、水素添加分解を続ける。この生
成物を次いで、例１０の工程Ｆに記載の条件と同一の条
件で処理する。

【０１１２】工程Ｈ：３−［３−（４−クロロフェニル
スルホニル）アミノクロマン−８−イル］プロピオン酸 例１０の工程Ｋに記載の条件の下に、上記工程に記載の
化合物をケン化することによって、所望の生成物を得
る。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５４．６１ ４．５８ ３．５４ ８．１０ 実測値： ５４．５１ ４．５０ ３．６８ ７．９０

【０１１３】例 １７ ３−［３−（４−フルオロフェニルスルホニル）アミノ
クロマン−８−イル］プロピオン酸 ４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを使用し
て、例１６に記載の方法にしたがい、所望の生成物を得
る。 元素微量分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値： ５６．９８ ４．７８ ３．６９ ８．４５ 実測値： ５６．４６ ５．０３ ３．６０ ８．５５

【０１１４】

【発明の効果】本発明の誘導体の薬理試験 例 １８：ウサギにおける血小板凝集 ウサギ（２−３ｋｇ）を、ペントバルビタールナトリウ
ム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）により麻酔する。左頸
動脈にカテーテルを付けた後に、血液をクエン酸ナトリ
ウム（０．１０９Ｍ）上に採取する（クエン酸塩１容量
／血液９容量）。２０分間、２５０ｇで遠心処理（２０
℃）することによって、血小板に富む血漿（ＰＲＰ）
を、また１０００ｇ（１０分間）で遠心処理することに
よって、血小板が少ない血漿（ＰＰＰ）を得る。ＰＲＰ
中の血小板（ＰＬ）の数を、自己由来ＰＰＰによる稀釈
により、３００−３５００００ＰＬ／ｍｍ³ に調節す
る。このＰＲＰは、試験時点まで、室温で保存し、採血
して４時間以内に使用する。

【０１１５】血小板凝集は、凝集検出計使用して、シリ
コーン処理ガラス管内で３７℃において行う。ＰＲＰお
よびＰＬを、１０００ｒｐｍ（回転／分）で撹拌する。
トロンボキサン拮抗剤としての活性を試験するために、
上記ＰＲＰを３７℃で１分間インキュベートし、次いで
被験拮抗剤を、３分間で添加し、その後にアゴニストＵ
４６６１９（１ｍＭ）を添加する。セル内の最終容量
は、２５０ｍｌである。血小板凝集の強度は、凝集グラ
フの最大振幅を読み取ることによって測定し、光透過パ
ーセンテージ（％Ｔ）で表す。被験拮抗剤の活性は、Ｉ
Ｃ₅₀、すなわちＵ４６６１９により誘発される凝集応答
の５０％抑制を生じさせる物質の濃度、で表す。本発明
の化合物は、ＴＸＡ₂ アゴニスト、Ｕ４６６１９により
誘発される血小板凝集を抑制する。下記の表に示されて
いるＩＣ₅₀は、本発明の化合物の活性が、対照化合物、
ＢＡＹＵ３４０５の活性と同等であるか、またはＢＡＹ
Ｕ３４０５の活性よりも大きいことを示している。

【０１１６】

【表１】

【０１１７】例 １９：イヌにおける血小板凝集 動物を、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋ
ｇ、ｉ．ｖ．）により麻酔した後に、動脈血液をクエン
酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）上に採取する（クエン酸
塩１容量／血液９容量）。１０分間、２００ｇで遠心処
理（２０℃）することによって、血小板に富む血漿（Ｐ
ＲＰ）を得る。このＰＲＰ中の血小板の数は、平均し
て、３００，０００ＰＬ／ｍｍ³ である。このＰＲＰ
は、試験時点まで、室温で保存し、採血して４時間以内
に使用する。

【０１１８】イヌ血小板は、Ｕ４６６１９単独に対して
は弱い応答を示す。それ自体は凝集を誘発しない、アド
レナリンを添加すると、Ｕ４６６１９に対するさらに強
力な凝集応答が得られる。ＰＲＰは、被験拮抗剤の存在
の下に、３分間インキュベートする。アドレナリン（１
０μＭ）を添加し、引き続いて３０秒後にＵ４６６１９
（１ｍＭ）を添加すると、凝集が生じる。被験拮抗剤の
効果を測定し、Ｕ４６６１９＋アドレナリンに対する凝
集応答の５０％抑制を生じさせるのに要する拮抗剤の濃
度として、ＩＣ₅₀を決定する。本発明の化合物は、ＴＸ
Ａ₂ アゴニスト、Ｕ４６６１９により誘発される血小板
凝集を抑制する。下記の表に示されているＩＣ₅₀は、本
発明の化合物の活性が、対照化合物、ＢＡＹＵ３４０５
の活性と同等であるか、またはＢＡＹＵ３４０５の活性
よりも大きいことを示している。

【０１１９】

【表２】

【０１２０】例 ２０：ヒトにおける血小板凝集 試験前の少なくとも１４日間、アスピリンを服用してい
ない、ヒト献血者から静脈血液を採取する。血液は、ク
エン酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）中に採取する（クエ
ン酸塩１容量／血液９容量）。１０分間、２００ｇで遠
心処理（２０℃）することによって、血小板に富む血漿
（ＰＲＰ）を得る。このＰＲＰ中の血小板の数は、平均
して、２５０，０００ＰＬ／ｍｍ³ である。このＰＲＰ
は、試験時点まで、室温で保存し、採血して２時間以内
に使用する。Ｕ４６６１９を０．３ｍＭの濃度で使用し
て、例１９に記載の方法にしたがい、拮抗剤の試験を行
う。本発明の化合物は、ＴＸＡ₂ アゴニスト、Ｕ４６６
１９により誘発される血小板凝集を抑制する。例１の化
合物のＩＣ₅₀は、８４ｎＭであるのに対して、対照化合
物、ＢＡＹＵ３４０５のＩＣ₅₀は、１８０ｎＭである。

【０１２１】例 ２１：ヒト血小板膜に対する特異結合 血小板ＴＸＡ₂ レセプターに対する特異結合に係わる試
験を、リガンドとして ³ Ｈ−ＳＱ２９５４８を使用して
行う（Ａ．ＨｅｄｂｅｒｇらによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｅ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２４５、７８６−７９２、１９８８
に記載の試験方法に従う）。試験は、血小板膜０．１ｍ
ｇを存在させて、０．２ｍｌの最終反応容量で、２５℃
の温度において行う。この血小板膜は、洗浄し、粉砕
し、次いで遠心処理したヒト血小板から調製する。本発
明の化合物の活性の測定は、競合試験によって行う。す
なわち、一定濃度の³ Ｈ−ＳＱ２９５４８の存在の下
に、被験化合物の濃度を増加して行う。この方法によっ
て、各被験拮抗剤に係わる抑制グラフを作成することが
できる。

【０１２２】Ｃ．Ｍｉｃｈａｅｌｉｓの質量作用の法則
（ｍａｓｓ ａｃｔｉｏｎ ｌａｗ）（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ、４０、３３３−３６９、
１９１３）にしたがい計算される、Ｍ．Ｓ．Ｃａｃｅｃ
ｉ等により開示された「シンプレックス」（Ｓｉｍｐｌ
ｅｘ）法による非線型回帰によって、５０％抑制濃度を
決定する。次いで、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆの
式（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２、３０
９９−３１０８、１９７３）を使用して、抑制定数を決
定する。本発明の化合物は、³ Ｈ−ＳＱ２９５４８の特
異結合を抑制する。例１の化合物のＫｉは、０．９６ｎ
Ｍであり、この数値は、血小板ＴＸＡ₂ レセプターに対
する強力な親和性を示している。この活性は、この同一
試験において３．６１ｎＭのＫｉを示す、対照化合物、
ＢＡＹＵ３４０５の活性に比較して、大きい。

【０１２３】例 ２２：イヌにおけるｅｘ ｖｉｖｏ血
小板凝集 この試験は、麻酔していないイヌにおいて行った。ぎょ
う側皮静脈中に、止血帯を付け、針を挿入した後に、血
液をクエン酸ナトリウム（０．１０９Ｍ）上に採取す
る。この血液を室温で保存する。凝集検出計において、
インピーダンスプローベを使用して、全血の血小板凝集
を測定する。トロンボキサン レセプター アゴニスト
である、Ｕ４６６１９の前凝集活性を、アドレナリン
（１０μＭ）の存在の下に、試験する。対照テストを行
った後に、本発明の化合物および対照化合物を、イヌに
経口投与する。引き続いて、Ｕ４６６１９の凝集活性が
充分に戻るまで、一定の時点：ｔ＝３０分、１時間、２
時間、４時間、６時間、２４時間、４８時間などの時点
で血液試料を採取する。

【０１２４】本発明の化合物は、Ｕ４６６１９により誘
発されるｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集を完全に抑制する。
例１の化合物は、１０−３０００μｇ／ｋｇの投与量
で、少なくとも３日間、また上記の最高投与量で、１１
日間まで、Ｕ４６６１９の血小板凝集を完全に抑制す
る。その後、Ｕ４６６１９の前凝集活性が徐々に回復す
る。例１の化合物は、１０μｇ／ｋｇの経口投与で、少
なくとも３日間、Ｕ４６６１９の血小板凝集を完全に抑
制する。例１の化合物はまた、１００μｇ／ｋｇの最高
経口投与量で、少なくとも８日間、Ｕ４６６１９の血小
板凝集を抑制する。同一の結果が、この化合物を３ｍｇ
／ｋｇの量で経口投与した場合に得られる。

【０１２５】例１０の化合物は、１００μｇ／ｋｇの経
口投与で、５日間にわたりＵ４６６１９によって誘発さ
れる血小板凝集を抑制する。本発明の化合物の抗凝集効
果は、ＢＡＹＵ３４０５の場合に見出だされるものより
も長く持続する。確かなこととして、１００μｇ／ｋｇ
の経口投与において、ＢＡＹＵ３４０５により得られる
凝集の全体的抑制は、６日間持続するのみである。これ
らの試験は、本発明の化合物が、経口により十分に吸収
され、かつまた血小板ＴＸＡ₂ レセプターに対して、非
常に格別な作用持続性を有することを示している。

【０１２６】例 ２３：モルモット頚動脈の実験的血栓
症 Ｒｏｕｘ等により近年開示された技法（Ｔｈｒｏｍｂｏ
ｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ、７１、２５
２−２５６、１９９４）を使用して、本発明の化合物の
抗血栓症効果を測定した。雄のモルモット（３９０−４
２０ｋｇ）をケタミン塩酸塩（９０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．
ｍ．）およびキシラジン（１２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｍ．）
により麻酔する。左頸静脈にカテーテルを挿入し、被験
物質の静脈注入を可能にする。右頸動脈を用意し、ドプ
ラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ）プローベ（２０ＭＨｚ）を付
け、これにより血液を流動させる。このドプラープロー
ベから２ｍｍ離して、クランプを使用して、内皮下層病
巣を生じさせる（“ピンチング”）。この病巣の誘発後
に、血液流動は減少し、次いで完全に止まる（１−２
分）。この流動が０である時点で、動脈に触り、閉塞血
栓を取り除くと、流動が回復する（Ｒｏｕｘ等による上
記刊行物、１９９４参照）。

【０１２７】この血栓形成プロセスを反復し、この流動
に関わる反復減少（ＣＦＶ＝ｃｙｃｌｉｃ ｆｌｏｗ
ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ＝反復流動変化）を２０分間あた
りの数として表す。対照頸動脈（ｎ＝４）では、このＣ
ＦＶの数を各回２０分の２期間にわたり測定する：第一
期間中に、９±１ＣＦＶ／２０分が測定され、第二期間
中に、８±１ＣＦＶ／２０分が測定される。例１の化合
物で処置した動物の群（ｎ＝３）では、この処置前に、
１０±２ＣＦＶ／２０分が測定され、そして１００μｇ
／ｋｇの静脈注射後に、０．３±０．３ＣＦＶ／２０分
が測定される。これらの結果は、強力な抗血栓症効果を
証明している。

【０１２８】例 ２４：医薬組成物 １０ｍｇ用量を含有する錠剤１０００個を調製するため
の組成 例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｄ 311/58 335/06 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 オリビエ ミューラー フランス国エネリー，プラス ドゥ ノヤ 12 (72)発明者 ミシェル ロビ フランス国ヴォクルソン，アブニュ フォ シュ 35 (72)発明者 トニー ヴェルブラン フランス国ヴェルニュイユ，リュ アリス ティド ブリアン，60ビ (72)発明者 セルジュ シモーヌ フランス国コンフラン サン オノラン, リュ デシレ クレマン 43 (72)発明者 ジャン − ジャック デコンブ フランス国ニュイリー − プレサンス, リュ デ カウェット 41ビ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）で表される化合物、それら
   のエナンチオマーおよび医薬として許容される塩基によ
   るそれらの付加塩： 【化１】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は同一または異なっていてもよ
   く、水素原子またはハロゲン原子、あるいは直鎖状また
   は分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、フェニル基（こ
   の基は、非置換であるか、または置換基として１個また
   は２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分枝鎖
   状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖状
   （Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基またはトリハロメチル基を
   有する）、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミダ
   ゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピリジル基、イ
   ミダゾリル基あるいはチアゾリル基を表し、 あるいはまた、Ｒ₁ およびＲ₂ は、これらが結合してい
   る炭素原子と一緒になって、シクロペンタン環またはシ
   クロヘキサン環を形成しており、 Ｒ₃ は、ヒドロキシル基、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁
   −Ｃ₆ ）アルコキシ基またはアミノ基（この基は、非置
   換であるか、または置換基として１個または２個の直鎖
   状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基を有する）
   を表し、 Ｒ₄ は、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル
   基、フェニル基（この基は、非置換であるか、または置
   換基として１個または２個以上のハロゲン原子あるいは
   直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖
   状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基、トリハ
   ロメチル基またはヒドロキシル基を有する）、ナフチル
   基、ピリジル基、チエニル基またはチアゾリル基を表
   し、そしてＸは、メチレン基あるいは酸素原子または硫
   黄原子を表す。
2. 【請求項２】 上記式（Ｉ）において、基Ｒ₁ が水素原
   子またはメチル基を表す、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 上記式（Ｉ）において、基Ｒ₂ が、メチ
   ル基を表す、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 上記式（Ｉ）において、基Ｘが、メチレ
   ン基を表す、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ｛６−［（４−クロロフェニルスルホニ
   ル）アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒ
   ドロナフト−１−イル｝プロピオン酸、およびその医薬
   として許容される塩基による付加塩である、請求項１に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｘ
   がメチレン基を表す化合物の製造方法であって、式（Ｉ
   Ｉ）： Ｒ₄ −ＳＯ₂ −Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表されるスルホニルクロリドを出発物質として使用
   し、 この出発物質を、塩基性溶媒中で、 式（ＩＩＩ）： 【化２】 で表されるシクロヘキシルアミン化合物（この化合物
   は、相当するシクロヘキサノン化合物から、不活性雰囲
   気の下で、ホウ水素化トリアセトキシナトリウムの存在
   下に、ベンジルアミンと反応させ、次いで水素添加分解
   させることによって製造される）と反応させて、式（Ｉ
   Ｖ）： 【化３】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表される化合物を生成させるか、あるいは４−アミノ
   シクロヘキサノールと反応させて、式（Ｖ）： 【化４】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表される化合物を生成させ、この式（Ｖ）で表される
   化合物をジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（アセトン中の
   クロム酸および水性硫酸）を用いて酸化し、上記式（Ｉ
   Ｖ）で表される化合物を生成させ、 この式（ＩＶ）で表される化合物を、 水素化ナトリウムの存在の下に、ギ酸エチルと反応させ
   て、式（ＶＩ）： 【化５】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表される化合物を生成させ、 所望の式（Ｉ）で表される化合物の種類に応じて、この
   式（ＶＩ）で表される化合物を引き続いて、カルボアル
   コキシメチレントリフェニルホスホラン［この化合物
   は、そのエステル基のα部分で、ハロゲン原子、直鎖状
   または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、フェニル基
   （この基は、非置換であるか、または置換基として１個
   または２個以上のハロゲン原子あるいは直鎖状または分
   枝鎖状（Ｃ ₁ −Ｃ₆ ）アルキル基、直鎖状または分枝鎖
   状（Ｃ₁ −Ｃ₆ ）アルコキシ基またはトリハロメチル基
   を有する）、ベンジル基、ピリジルメチル基またはイミ
   ダゾリルメチル基により置換されていてもよい］の作用
   に付して、式（ＶＩＩ）： 【化６】 式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
   を有し、そしてＲは、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ₁ −Ｃ
   ₆ ）アルキル基を表す、で表される化合物を生成させ、 この式（ＶＩＩ）で表される化合物を次いで、ｐ−トル
   エンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸と反応させて、
   式（ＶＩＩＩ）： 【化７】 式中、Ｒ₁ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
   を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、適当に置換さ
   れているアルキル２−アルキノエートを用いて、ディー
   ルス−アルダー（Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ）反応に付し
   て、可能な変換の後に、式（ＩＸ）： 【化８】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
   の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＩＸ）で表される化合物を、無水溶媒中で、水
   素化リチウムアルミニウムの作用に付して、式（Ｘ）： 【化９】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
   の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（Ｘ）で表される化合物を、４−ベンジルピリジ
   ニウムジクロメートなどの酸化剤と反応させて、式（Ｘ
   Ｉ）： 【化１０】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
   の意味を有する、で表されるアルデヒド化合物を生成さ
   せ、 この式（ＸＩ）で表される化合物を、（カルボメトキシ
   メチレン）トリフェニルホスホランと反応させて、式
   （ＸＩＩ）： 【化１１】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
   の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＩＩ）で表される化合物を、メタノールの存
   在の下に、サマリウムヨーダイドを用いて還元して、式
   （ＸＩＩＩ）： 【化１２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一
   の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を次いで、有機化
   学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミ
   ドに変換して、式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合
   に相当する、式（Ｉ／ａ）： 【化１３】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合
   と同一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ａ）で表される化合物は、 必要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
   き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
   その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
   り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
   する、ことからなる製造方法。
7. 【請求項７】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｒ
   ₁ およびＲ₂ が水素原子を表し、そしてＸがメチレン基
   を表す化合物の製造方法であって、 式（ＸＩＶ）： 【化１４】 で表される化合物を出発物質として使用し、 この式（ＸＩＶ）で表される化合物を、トリエチルアミ
   ン中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オル
   ト−トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルア
   クリレートと反応させて、式（ＸＶ）： 【化１５】 で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＶ）で表される化合物を、ホウ水素化トリア
   セトキシナトリウムの存在の下に、ベンジルアミンと反
   応させて、式（ＸＶＩ）： 【化１６】 で表される化合物に変換し、 この式（ＸＶＩ）で表される化合物を、接触水素添加に
   付して、式（ＸＶＩＩ）： 【化１７】 で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、塩基溶媒中
   で、式（ＩＩ）： Ｒ₄ ＳＯ₂ Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ
   ＶＩＩＩ）： 【化１８】 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を次いで、有機
   化学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはア
   ミドに変換して、式（Ｉ）で表される化合物の特定の場
   合に相当する、式（Ｉ／ｂ）： 【化１９】 式中、Ｒ₃ およびＲ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
   を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ｂ）で表される化合物は、 必要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
   き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
   その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
   り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
   する、ことからなる製造方法。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｘ
   ＝Ｘ´が硫黄原子または酸素原子を表す化合物の製造方
   法であって、 式（ＸＩＸ）： 【化２０】 式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味
   を有し、そしてＸ´は硫黄原子または酸素原子を表す、
   で表される化合物を出発物質として使用し、 この式（ＸＩＸ）で表される化合物を、ポリリン酸の存
   在の下に、環形成させて、式（ＸＸ）： 【化２１】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
   する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸ）で表される化合物を、トリエチルアミン
   中で触媒量のパラジウムアセテートおよびトリ−オルト
   −トリルホスフィンの存在の下に、過剰量のメチルアク
   リレートと反応させて、式（ＸＸＩ）： 【化２２】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
   する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＩ）で表される化合物を、ヒドロキシルア
   ミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応させ、
   さらにネーバー（Ｎｅｂｅｒ）転位に付して、式（ＸＸ
   ＩＩ）： 【化２３】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
   する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を、触媒の存在の
   下に、還元して、式（ＸＸＩＩＩ）： 【化２４】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＸ´は、上記と同一の意味を有
   する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、塩基溶媒中
   で、式（ＩＩ）： Ｒ₄ ＳＯ₂ Ｃｌ （ＩＩ） 式中、Ｒ₄ は、式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する、
   で表されるスルホニルクロライドと反応させて、式（Ｘ
   ＸＩＶ）： 【化２５】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₄ およびＸ´は、上記と同一の意
   味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を次いで、有機化
   学の標準的技術により相当する酸、エステルまたはアミ
   ドに変換し、式（Ｉ）で表される化合物の特定の場合に
   相当する、式（Ｉ／ｃ）： 【化２６】 式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＸ´は、上記と同
   一の意味を有する、で表される化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ｃ）で表される化合物は、 必要に応じて、標準的精製方法により精製することがで
   き、あるいは相当する場合に、標準的分離方法により、
   その異性体に分離することができ、あるいは所望によ
   り、医薬として許容される塩基によりその付加塩に変換
   する、ことからなる製造方法。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）において、Ｘ
   がメチレン基を表し、Ｒ₁ がメチル基を表し、そしてＲ
   ₂ が水素原子を表す化合物の製造方法であって、出発物
   質として１，３−シクロヘキサンジオンを使用し、この
   化合物をチグリンアルデヒドと反応させて、式（ＸＸ
   Ｖ）： 【化２７】 で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＶ）で表される化合物を、アルキルプロピ
   オレートと反応させて、式（ＸＸＶＩ）： 【化２８】 式中、ａｌｋは、アルキル基を表す、で表される化合物
   を生成させ、 この式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を、ヒドロキシル
   アミンと反応させ、次いでトシルクロライドと反応さ
   せ、さらにネーバー（Ｎｅｂｅｒ）転位に付して、式
   （ＸＸＶＩＩ）： 【化２９】 式中、ａｌｋは、上記と同一の意味を有する、で表され
   る化合物を生成させ、 この式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、接触還元
   し、次いで請求項６に記載のとおりに式（ＩＩ）で表さ
   れるスルホニルクロライドの作用に付して、式（ＸＸＶ
   ＩＩＩ）： 【化３０】 式中、Ｒ₄ およびａｌｋは、上記と同一の意味を有す
   る、で表される化合物を生成させ、 この式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を次いで、式
   （ＩＸ）で表される化合物の式（Ｉ／ａ）で表される化
   合物への変換に係わり請求項６に記載の一連の反応に付
   し、式（Ｉ）で表される相当する化合物を生成させる、
   ことからなる製造方法。
10. 【請求項１０】 活性成分として、請求項１−５のいづ
    れか１項に記載の化合物の少なくとも１種を、単独であ
    るいは１種または数種の医薬として許容される無毒性で
    不活性の担体と組み合わせて、含有する、抗血栓症剤。