DE69401190T2

DE69401190T2 - 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-, Chroman- und Thiochroman-Derivate als Antithrombotika

Info

Publication number: DE69401190T2
Application number: DE69401190T
Authority: DE
Inventors: Jean-Jacques Descombes; Thierry Dubuffet; Michel Laubie; Gilbert Lavielle; Olivier Muller; Serge Simonet; Tony Verbeuren
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1993-10-15
Filing date: 1994-10-13
Publication date: 1997-07-03
Anticipated expiration: 2014-10-14
Also published as: DK0648741T3; US5472979A; CY2141B1; EP0648741B1; DE69401190D1; AU676377B2; ES2098109T3; FR2711139A1; ZA948082B; JPH07188155A; EP0648741A1; GR3022637T3; CA2118102C; NZ264703A; ATE146454T1; AU7582094A; HK64397A; CA2118102A1; JP2859138B2; FR2711139B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Insbesondere besitzen die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen Antithromboxan-A&sub2;-Eigenschaften, und zwar sowohl als Antagonisten der Rezeptoren des Thromboxans A&sub2; (TXA&sub2;) als auch als Inhibitoren der Enzymaktivität, die für die Synthese von Thromboxan A&sub2; verantwortlich ist, nämlich Thromboxan-A&sub2;-Synthase.
Thromboxan A&sub2; ist ein Stoffwechselprodukt der Arachidonsäure, welches durch die Blutplättchen gebildet wird und eine bedeutsame Verengung der Blutgefäße verursacht und eine Plättchenaggregat ion auslöst. Die Bildung von Thromboxan A&sub2; ist bei Krankheiten, wie der Angina pectoris oder Gehirngefäßvorfällen erhöht und spielt eine sehr wichtige Rolle bei sämtlichen Prozessen, die zu Thromboseerkrankungen führen.
Es wäre daher besonders interessant, Substanzen zu synthetisieren, die dazu in der Lage sind, die proaggregierenden und gefäßverengenden Wirkungen des Thromboxans A&sub2; zu inhibieren, indem sie entweder Antagonisten der Rezeptoren des Thromboxans A&sub2; sind oder inhibitoren der Thromboxan-A&sub2;-Synthase.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen besitzen neben der Tatsache, daß sie neu sind, deutlich stärkere pharmakologische Wirkungen als die anderen Im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen.
Sie sind daher nützlich als Thromboxan-A&sub2;-Antagonlsten und als Inhibitoren der Thromboxan-A&sub2; -Synthase bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Thromboxan A&sub2; eine Rolle spielt, wie beispielsweise bei Herz- und Gehirngefäß erkrankungen und thrombotischen Erkrankungen sowie Gefäßkomplikationen, welche pathologische Zustände begleiten, bei denen entweder Thromboxan A&sub2; eine Rolle spielt oder Substanzen, welche mit dem TXA&sub2;-Rezeptor in Wechselwirkung treten (wie beispielsweise beim Diabetes auftretende Gefäßkomplikationen). Diese Thromboxan-A&sub2; -Antagonisten besitzen weiterhin schützende Wirkungen auf die Magenwand (M.L. OGLETREE et coll., J. Pharm. and Exp. Therap., 263 (1), 374-380). Schließlich ermöglichen ihre inhibierenden Wirkungen auf die Plätt chenaggregation ihren Einsatz bei der Behandlung der Migräne (P. PUIG-PARELLADA et coll., Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fattyacids, 49 (1993), 537- 547).
Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindungen der Formel (I):
in der:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Hydroxylgruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist), eine Benzylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Imidazolylmethylgruppe, Thiazolylmethylgruppe, Pyridylgruppe, Imidazolylgruppe oder Thiazolylgruppe bedeuten,
oder
R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexan-ring bilden
R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert ist), darstellt,
R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettlge oder ver zwelgte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Trihalogenomethylgruppen oder Hydroxylgruppen substituiert ist), eine Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Thiazolylgruppe darstellt und
X eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, deren Enantiomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen Natriumhydroxld, Kaliumhydroxid, tert. -Butylamin, Diethylamin, Ethylendiamin....
Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der X eine Methylengruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt ein Sulfonylchlorid der Formel (II) einsetzt:
R&sub4; - SO&sub2;Cl (II)
in der R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man in basischem Medium
entwedermit einem Cyclohexylamin der Formel (III) (welches man ausgehend von dem entsprechenden Cyclohexanon durch Reaktion mit Benzylamin in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid unter einer inerten Atmosphäre und anschließende Hydrogenolyse hergestellt hat) umsetzt:
zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
oder mit 4-Aminocyclohexanol umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I), welche man mit Hilfe des Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton und wäßriger Schwefelsäure) oxidiert,
zur Bildung der oben beschriebenen Verbindung der Formel (IV), welche Verbindung der Formel (IV)
man mit Ameisensäureethylester in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
welche man anschließend in Abhängigkeit von der Art der herzustellenden Verbindungen der Formel (I) der Einwirkung eines Carbalkoxymethylen-triphenylphosphorans, das gegebenenfalls in der α-Stellung der Estergruppe durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettlge oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist), eine Benzylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Imidazolylmethylgruppe substituiert ist, unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der R&sub1; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I) und R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,
welche man anschließend mit p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):
in der R&sub1; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I), welche man einer Diels-Alder-Reaktion mit einem in geeigneter Weise substituierten Alk-2-in-säurealkylester unterzieht,
so daß man nach eventuellen Umwandlungen die Verbindung der Formel (IX) erhält:
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
welche man der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Medium unterwirft
zur Bildung der Verbindung der Formel (X):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man mit einem Oxidationsmittel, wie 4-Benzylpyridinium-dichromat umsetzt
zur Bildung des Aldehyds der Formel (XI):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welchen man mit (Carbomethoxymethylen)-triphenylphosphoran umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man mit Samariumiodid in Gegenwart von Methanol reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):
in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder
- welche man gewünschtenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.
Die oben beschriebene Verbindung der Formel (IX) kann wie folgt hergestellt werden:
a: entweder direkt durch Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit einem in geeigneter Weise substituierten Alk-2-in-säurealkylester der folgenden Formel:
R&sub2; - C C - CO&sub2;R
in der:
R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt und
R&sub2; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt,
b: oder für bestimmte Bedeutungen der Gruppe R&sub2; durch Reaktion mit einem Alk- 2-in-säurealkylester der Formel:
R&sub2; - C C - CO&sub2;R
in der R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe und
R'&sub2; eine Trimethylsilyl- oder Tributylsstannanylgruppe bedeuten, was in diesem Fall zu der Verbindung der Formel (IX') führt:
in der R&sub1;, R&sub4; und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen welche:
wenn R'&sub2; eine Trimethylsilylgruppe darstellt:
- entweder in die Verbindung der Formel (IX) umgewandelt wird, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
- oder in die entsprechende Iodverbindung umgewandelt wird, welche ihrerseits der Einwirkung von Tetramethylzinn in Gegenwart eines Metallkatalysators unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (IX), in der R&sub2; eine Methylgruppe darstellt,
wenn R'&sub2; eine Tributylstannanylgruppe darstellt:
- entweder in die Verbindung der Formel (IX) umgewandelt wird, in der R&sub2; ein Bromatom darstellt, in welcher Verbindung man gewünschtenfalls das Bromatom in Gegenwart eines geeigneten Katalysators durch einen Substituenten R&sub2; substituieren kann, wie er bezüglich der Formel (I) definiert worden ist,
- oder direkt in die Verbindung der Formel (IX) umgewandelt wird, in der R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel (I), inder R&sub1; eine Benzylgruppe, Pyridylmethylgruppe, Thiazolylmethylgruppe oder Imidazolylmethylgruppe und X eine Methylengruppe darstellt. erhält man insbesondere ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung der Formel (XI), in der R&sub1; ein Bromatom darstellt, welche man mit einem Derivat der folgenden Formel umsetzt:
R&sub1; - Sn(C&sub4;H&sub9;)&sub3;
was zu der in geeigneter Weise substituierten Verbindung der Formel (XI) führt, welche dann der oben angesprochenen Reaktionsfolge unterworfen wird zur Umwandlung der Verbindung der Formel (XI) in die Verbindung der Formel (I/a).
Wenn die herzustellenden Verbindungen der Formel (I) solche sind, bei denen R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom und X eine Methylengruppe bedeuten, können diese Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XIV) einsetzt:
welche man in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiumacetat und von Triorthotolylphosphin in Triethylamin mit einem Überschuß von Acrylsäuremethylester umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):
welche man durch Reaktion mit Benzylamin in Gegenwart von Natriumtriacet-oxyborhydrid in die Verbindung der Formel (XVI) umwandelt:
welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbinung der Formel (XVII):
welche man mit Sulfonylchlorid der Formel (II) in basischem Medium umsetzt:
R&sub4;SO&sub2;Cl (II)
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder
- welche man gewünschtenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der X (= X') ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt, ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XIX) einsetzt:
in der R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I) und X' ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,
welche man in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XX):
in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiumacetat und von Triorthotolylphosphin in Triethylamin mit einem Überschuß von Acrylsäuremethylester umsetzt
zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):
in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man mit Hydroxylamin und dann mit Tosylchlorid umsetzt und schließlich einer Nèber-Umwandlung unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII):
in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man dann in Gegenwart eines Katalysators reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII):
in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man mit einem Sulfonylchlorid der Formel (II) in basischem Medium um setzt:
R&sub4;SO&sub2;Cl (II)
in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),
zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIV):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt,
zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,
- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder
- welche man gewünschtenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.
Wenn die herzustellenden Verbindungen der Formel (I) solche sind, bei denen R&sub1; eine Methylgruppe, R&sub2; ein Wasserstoffatom und X eine Methylengruppe bedeuten, können diese Verbindungen insbesondere nach dem Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Ausgangsprodukt 1,3-Cyclohexandion verwendet, welches man mit Tiglinaldehyd umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XXV):
welche man mit Propiolsäurealkylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVI):
in der alk eine Alkylgruppe darstellt, welche man mit Hydroxylamin und dann mit Tosylchlorid umsetzt und anschließend einer Neber-Umwandlung unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVII):
in der alk die gleiche Bedeutung besitzt wie oben angegeben, welche man dann einer katalytischen Reduktion und dann der Einwirkung des Sulfonylchlorids der Formel (II) gemäß Anspruch 6 unterwirft,
zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVIII):
in der R&sub4; und alk die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche Verbindung der Formel (XXVIII) man anschließend den Reaktionen gemäß Anspruch 6 bezüglich der Umwandlung der Verbindung der Formel (IX) in die Verbindung der Formel (I/a) unterwirft, was zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I) führt.
Die Isomeren der Verbindungen der Formel (I) können mit Hilfe klassischer Trennungsmethoden am Ende der Synthese oder bei jeder Stufe der Synthese, welche eine solche Trennung ermöglicht, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie sind insbesondere dazu in der Lage, die durch U46619 (9,11-Dideoxy-11α,9α-epoxymethanoprostaglandin F&sub2;α), einem TXA&sub2;-Agonisten, zu inhibieren, die durch U46619 an der Meerschweinchentrachea verursachten Kontraktionen zu inhibieren und in vivo den beim Meerschweinchen durch U46619 induzierten Bronchokonstriktionen vorzubeugen. Insbesondere inhibleren die Verbindungen die Synthese von TXA&sub2; im Blut des Kaninchens. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen deutlich stärkere pharmakologische Wirkungen als die Vergleichsverbindung BAY U3405 (Drug of the Future, 16(8) (1991), 701-705).
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen Trägermaterialien oder Bindemitteln enthalten.
Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die auf oralem, parenteralem oder nasalem Wege verabreicht werden können, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Kompretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele etc...
Die nützliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabrelchungsweg. Dieser kann oral, nasal, rektal oder parenteral sein. Ganz allgemein erstreckt sich die Elnheitsdosis zwischen 10 und 200 mg pro Behandlung bei 1 bis 3 Gaben im Verlaufe von 24 Stunden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsprodukte sind bekannte Produkte oder solche, die mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden können. Die chemischen Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe üblicher spektroskopischer Techniken bestimmt (Protonen- und ¹³Kohlenstoff-kernmagnetische Resonanzspektren, Massenspektren, ...).

Beispiel 1: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propionsaure, Natriumsalz

Stufe A: 4,4-Diethoxy-N-benzylcyclohexylamin

Man erhält die Verbindung nach der in Tet. Lett. (1990), 5595-5598 beschriebenen Verfahrensweise. Man gibt zu 270 mMol 4,4-Diethoxycyclohexanon in 700 ml wasserfreiem 1,2-Dichlorethan unter Rühren bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatomosphäre 270 mMol Benzylamin in 50 ml 1,2-Dichlorethan, 270 mMol Essigsäure und schließlich 80 g Natriumtriacetoxyborhydrid. Nach 3-stündigem Rühren gießt man 1 Liter einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf das Reaktionsmedium. Man bringt den pH-Wert mit 1N Natriumhydroxidlösung auf einen Wert von 8. Man gewinnt die organische Phase, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des zurückbleibenden Öls durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (90/5/0,5) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 80 %

Stufe B: 4,4-Diethoxycyclohexylamin, Oxalat

Man gibt zu 200 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1,5 Liter wasserfreiem Ethanol tropfenweise 200 mMol Oxalsäure, die mit wasserfreiem Ethanol verdünnt worden sind, und gibt dann 6,1 g Palladium-auf- Kohlenstoff zu. Man hydriert das Reaktionsmedium während 5 Stunden bei 45ºC unter Wasserstoffdruck. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators erhält man das erwartete Produkt nach dem Eindampfen in Form eines Feststoffs.
Ausbeute: 90 %
Mikroelementaranalyse:
C % H % N %
Berechnet: 51,97 8,36 5,05
Gefunden: 51,58 8,21 5,28

Stufe C: 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-cyclohexanon

Man gibt zu einer Lösung, die 36 mMol 4-Chlorphenylsulfonylchlorid in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) enthält, 18 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Wasser sowie eine 1N Kaliumhydroxidlösung, um den pH-Wert bei 9 zu halten. Nach dem Rühren während 90 Minuten wird das Reaktionsmedium mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 3 behandelt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dann mit Ether extrahiert. Die Etherphase wird getrocknet und einge dampft. Man erhält das erwartete Produkt durch Reinigung des zurückbleibenden Feststoffs säulenchromatographisch über Siliciumdioxld unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 82 %

Stufe D: 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-hydroxymethylen-cyclohexanon

Man erhält die Verbindung nach der in Synthesis (1983), 796-797 beschriebenen Verfahrensweise. Man gibt zu 78 mMol (mit wasserfreiem Pentan gewaschenem) mit wasserfreiem THF verdünntem Natriumhydrid tropfenweise unter Stickstoff 195 mMol Ameisensäureethylester in 25 ml THF und gibt dann tropfenweise 19 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 40 ml THF zu. Man setzt das Rühren während 90 Minuten fort. Nach dem Verdünnen des Mediums mit Wasser, der Zugabe von Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 4 extrahiert man das erwartete Produkt mit Ether und erhält es nach dem Trocknen und dem Eindampfen der Etherphase.

Stufe E: 3-[5-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-oxo-cyclohexyliden]-propansäuremethylester

Man vermischt 20 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 23 mMol (Carbomethoxymethyliden)-triphenylphosphoran in 200 ml wasserfreiem Chloroform. Man erhitzt das Ganze während zwei Stunden zum Sieden am Rückfluß Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt.

Stufe F: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2H- benzo[e]pyran

Man erhält diese Verbindung nach dem in Tetrahedron 24(7) (1968), 2851- 2858 beschriebenen Verfahren. Man löst 22 mMol p-Toluolsulfonsäure in 315 ml wasserfreiem Toluol, überführt das Material in einen mit einer Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüsteten Kolben und erhitzt das Ganze während 45 Minuten zum Sieden am Rückfluß Dann entfernt man die Dean-Stark-Vorrichtung und gibt 20 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 150 ml wasserfrelem Toluol zu der Mischung, welche man dann während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Man verdünnt das Reaktionsmedium dann mit Wasser. Nach dem Extrahieren mit Ether, dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt nach der säulenchromatographischen Reinigung des Rückstands über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel in Form eines Feststoffs.
Schmelzpunkt: 215ºC

Stufe G: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

Man beschickt einen Autoklaven mit 22 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 12,4 ml But-2-insäure-methylester und erhitzt das Ganze während 48 Stunden auf 170ºC. Man erhält das erwartete Produkt nach der säulenchromatographischen Reinigung über Slliciumdioxld unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.

Stufe H: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-1-hydroxymethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin

Man gibt 19 mMol Lithiumaluminiumhydrid unter Rühren zu 50 ml wasserfreiem THF. Dann gibt man 9,5 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 20 ml THF zu und rührt während 1 Stunde. Nach der Zugabe von 5 ml Methanol und dann 20 ml Wasser erhält man das erwartete Produkt nach der Extraktion mit Ether, dem Trocknen und dem Eindampfen.

Stufe I: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-carboxaldehyd

Man erhält diese Verbindung nach der in Synthetic Communications, 21(3) (1991), 419-425 beschriebenen Verfahren. Man gibt 440 mMol 4-Benzylpyridinlumdichroman unter Rühren zu 225 ml Dichlormethan. Dann gibt man 7 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Dichlormethan zu und rührt das Ganze während einer Stunde bei Raumtemperatur. Dann gibt man 200 ml einer Ether/Hexan-Mischung (1/1) zu der Reaktionsmischung und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Die Filtrate werden gewonnen, eingedampft und man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/ Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.

Stufe J: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-prop-2-en-säuremethylester

Man erhitzt 4 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 120 ml Chloroform und in Gegenwart von 5,2 mMol (Carbomethoxymethyliden)-triphenylphosphoran während 48 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel und erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (60/40) als Elutionsmittel.

Stufe K: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester

Man erhält diese Verbindung nach dem in J.A.C.S. (1980), 2693-2698 beschriebenen Verfahren. Man gibt zu 165 ml einer 0,1N Samariumiodidlösung in THF unter Rühren und unter einer Argonatmosphäre 1,1 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Dann rührt man das Ganze während 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von0,5 ml Methanol rührt man das Ganze während weiterer 30 Minuten. Nach der Behandlung mit 200 ml einer 0,1N Chlorwasserstoffsäurelösung unter Extraktion mit Ether wäscht man die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumthiosulfatlösung und schließlich erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt.

Stufe L: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Man erhitzt 1 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 10 ml Methanol und in Gegenwart von 3 Äquivalenten 2N Natriumhydroxidlösung während einer Stunde zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man das Ganze mit 1N Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Ethylacetat, trocknet und dampft ein und nimmt den Rückstand mit 5 ml Methanol auf und behandelt ihn mit 1 Äquivalent einer 1N Natriumhydroxidlösung. Man erhält das erwartete Produkt dann durch Verdampfen des Lösungsmittels. Man überprüft die Reinheit durch HPLC, während das protonenkemmagnetische Resonanzspektrum in DMSO- d&sub6; in Gegenwart von TMS die Struktur des Produkts bestätigt.

Beispiel 2: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2,3-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Stufen A bis D:

Diese Stufen sind Identisch mit den Stufen A bis D des Beispiels 1.

Stufe E: 2-Methyl-3-[5-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino-2-oxo-cyclohexyliden]- propansäuremethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe E des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des (Carbomethoxymethyliden)-triphenylphosphorans durch (Carboethoxyethyliden)-triphenylphosphoran.

Stufe F: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-methyl-2-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydro-2H-benzo[e]pyran

Man erhält das erwartete Produkt nach der in der Stufe F des Beispiels 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung.

Stufe G: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäuremethylester

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe H: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2,3-dimethyl-1-hydroxymethyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe H des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe I: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-carboxaldehyd

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe J: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-prop-2-en-säuremethylester

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe J des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe K: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe K des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe L: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe L des Beispiels 1 beschriebenen. Die Reinheit des Produkts wird durch HPLC bestätigt und das protonenkemmagnetische Resonanzspektrum (NMR) in DMSO in Gegenwart von TMS bestätigt die Struktur des Produkts.

Beispiel 3: 3-{6-[(4-Fluorphenylsulfonyl)-amino]-2-methyl-5,8,7,8- tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz des 4-Chlorphenylsulfonylchlorids in der Stufe C durch 4-Fluorphenylsulfonylchlorid. Die Reinheit und die Struktur des erwarteten Produkts werden durch HPLC und durch NMR bestätigt.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 58,10 5,12 3,39 7,76
Gefunden: 58,12 5,62 3,54 7,91

Beispiel 4: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-propyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt in Form der freien Säure nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des But-2-in-säuremethylesters in der Stufe G durch Hex-2-in-säuremethylester. Man bestätigt die Reinheit und die Struktur des Produkts durch HPLC und NMR.
Schmelzpunkt: 165 - 167ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl % S %
Berechnet: 60,61 6,01 3,21 8,13 7,35
Gefunden: 61,03 6,27 3,24 8,54 7,19

Beispiel 5: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-3-chlor-2-methyl- 5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Stufe A: 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-aminocyclohexanol

Man gibt zu 100 g trans-4-Aminocyclohexanol-Hydrochlorid in Suspension 1 Liter Chloroform bei 5ºC 184 ml Triethylamin und dann eine Lösung, welche 143 g 4- Chlorphenylsulfonylchlorid in 150 ml Chloroform enthält. Nach einer Reaktionszeit von 2 Stunden gießt man die Reaktionsmischung auf 500 ml Wasser und erhält das erwartete Produkt durch Filtrieren des Niederschlags.
Ausbeute: 95 %
Schmelzpunkt: 138 - 142ºC

Stufe B: 4-(4-Chlorphenylsulfonyl)-aminocyclohexanon

Man gibt zu einer Lösung von 182 g der in de vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 1,2 Liter Aceton unter heftigem Rühren bei einer Temperatur, die 35ºC nicht übersteigt, 150 ml einer oxidierenden Lösung, die man durch Auflösen von 80 g Chromsäureanhydrid in 190 ml Wasser und 70 ml reiner Schwefelsäure erhalten hat. Nach 1-stündigem Rühren filtriert man den gebildeten Niederschlag ab, spült ihn mit Aceton, verdünnt die Filtrate mit 250 ml Isopropylalkohol und bringt den pH-Wert der Lösung mit Hilfe von Natriumhydrogencarbonat auf einen Wert von 7. Nach dem Filtrieren und dem Verdampfen der Lösungsmittel nimmt man den- Rückstand mit Dichlormethan auf. Man wäscht die organische Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure, 1N Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 70 %
Schmelzpunkt: 103 - 105ºC

Stufen C bis K:

Die Stufen C bis K sind identisch mit den Stufen D bis L des Beispiels 1, wobei jedoch in der Stufe D (Carbomethoxymethylen)-triphenylphosphoran durch (Carbomethoxychlormethylen)-triphenylphosphoran ersetzt wird. Die Reinheit und die Struktur des Produkts werden durch HPLC und durch NMR bestätigt.

Beispiel 6: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure, Natriumsalz

Stufe A: 5-Brom-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin

Man gibt 1,12 mMol Aluminiumchlorid zu 1,5 Liter wasserfreiem Methylenchlorid. Dann gibt man bei einer Temperatur zwischen -5ºC und -10ºC 279 mMol Phenylessigsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan zu. Nach 1-stündigem Rühren leitet man bei dieser Temperatur während 2 Stunden und 30 Minuten Ethylen ein. Man gibt dann langsam 1 Liter Wasser zu, dekantiert die organische Phase ab, trocknet und dampft ein. Man erhält das erwartete Produkt dann durch Reinigung des Materials durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ether-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
Schmelzpunkt: 62ºC

Stufe B: 3-(6-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-prop-2-en-säuremethylester

Man versetzt 31 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 15 ml Triethylamin mit 38 mMol Acrylsäuremethylester, 70 mg Palladiumdiacetat und 370 mg Triorthotolylphosphin. Man erhitzt das Ganze während 10 Stunden in einem Autoklaven auf 100ºC. Nach der Zugabe von 300 ml 1N Chlorwasserstoffsäure, der Extraktion mit Dichlormethan, dem Trocknen und dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstand durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (70/30) als Elutionsmittel.

Stufe C: 3-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-prop-2-en-säuremethylester

Man löst 14,7 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 45 ml 1,2-Dichlorethan. Dann gibt man nacheinander 14,7 mMol Benzylamin in Lösung in 3 ml 1,2-Dichlorethan und schließlich 58,8 mMol Essigsäure zu. Nach dem Rühren des Reaktionsmediums während 45 Minuten gibt man 82 mMol Natriumtriacetoxyborhydrid zu. Nach 15 Stunden behandelt man das Reaktionsmedium mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer 1N Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8. Nach dem Dekantieren und dem Verdampfen der Lösungsmittel reinigt man das rohe Produkt durch Chromatographie unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (60/40) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 86 %

Stufe D: 3-[6-Amino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester, Hydrochlorid

Man löst 12,6 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Ethanol. Dann gibt man 12,6 mMol Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Ethanol und schließlich 200 mg Palladium-auf-Kohlenstoff zu. Man erhitzt die Mischung auf 50ºC und behandelt dannmit Wasserstoff. Nach 48 Stunden werden das Palladium abfiltriert und die Lösungsmittel verdampft.

Stufe E: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-5,6,78-tetrahydronaphth-1-yl]- propansäuremethylester

Man unterwirft die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung einer Sulfonylierungsreaktion gemäß dem in der Stufe A des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren. Man reinigt das Produkt säulenchromatographisch über Slliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.

Stufe F: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-5,6,78-tetrahydronaphth-1-yl}- propionsäure Natriumsalz

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe L des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl % S %
Berechnet: 54,88 4,61 3,37 8,52 7,71
Gefunden: 55,19 4,76 3,54 8,66 7,08

Beispiel 7: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-methyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Die Verbindung des Beispiels 1 kann in Form der freien Säure auch gemäß dem folgenden Verfahren erhalten werden:

Stufen A und B:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen A und B des Beispiels 5.

Stufen C, D und E:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen D, E und F des Beispiels 1.

Stufe F: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-trimethylsilyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäureetehylester

Man erhitzt 69 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und 276 mMol Trimethylsilylpropinsäureethylester in Gegenwart von 150 ml Decalin während 72 Stunden auf 180ºC. Nach dem Abkühlen und dem Verdampfen des Decalins chromatographiert man das rohe Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 72 %

Stufe G: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-iod-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäureethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach der in Angew. Chem. Int. 7 (1977), 488-489 beschriebenen Verfahren. Man behandelt 46 mMol der in der vorhergehen den Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 300 ml Dichlormethan mit 46 mMol IC1 (1M Lösung in Dichlormethan). Nach 1 Stunde und 30 Minuten verdampft man die Lösungsmittel und chromatographiert das rohe Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 85 %

Stufe H: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth- 1-yl]-carbonsäureethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Tet. Lett., 33, 17 (1992), 2413- 2416 beschriebenen Verfahren. Man gibt zu 39 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 200 ml N-Methylpyrrolidon nacheinander 196 mMol Tetramethylzinn und dann 2 mMol Tetrakistriphenylphosphin-palladium. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 8 Stunden auf 110ºC. Dann verdampft man die Lösungsmittel und chromatographiert das rohe Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 95 %

Stufen 1. J. K und L:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen H, I, J und K des Beispiels 1.

Stufe M: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propionsäure

Man löst 30 mMol des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Gegenwart von 90 mMol einer wäßrigen 1 N Natriumhydroxidlösung in 10 ml Methanol. Dann erhitzt man das Reaktionsmedium während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, säuert mit 1N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert dann das erwartete Produkt mit Ethylacetat, worauf man die Lösungsmittel verdampft.
Schmelzpunkt: 203ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl % S %
Berechnet: 58,89 5,44 3,43 8,69 7,86
Gefunden: 58,63 5,39 3,58 8,87 7,53

Beispiele 7a und 7b: α- und β-Isomeren der Verbindungen des Beispiels 7

Die Stufen A bis H sind identisch mit den Stufen A bis H des Beispiels 7.

Stufe 1: [6-Amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäureethylester

Man behandelt 13 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 50 ml DMPU und 100 ml Tetrahydrofuran mit 80 mMol Samariumiodid während 5 Stunden am Rückfluß Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel bindet man das Produkt an ein Sulfonsäureharz, wäscht mit Wasser und salzt mit Ammoniak aus. Die beiden erhaltenen Enantiomeren werden anschließend in klassischer Weise mit Hilfe einer chiralen Säure getrennt. Das Salz der Säure wird ausgesalzt. Jedes Enantiomere wird anschließend der nachstehenden Reaktionsfolge unterworfen:

Stufe J: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäureethylester, α- und β-Isomeres

Die Verfahrensweise ist identisch mit der Stufe A des Beispiels 5.

Stufen K, L, M und N:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen H, I, J und K des Beispiels 1.

Stufe O:

Diese Stufe ist identisch mit der Stufe M des Beispiels 7.

Beispiel 8: 3-[6-(1-Naphthylsulfonylamino)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propionsäure

Stufe A: 4-(1-Naphthylsulfonylamino)-cyclohexanol

Man gibt zu 18,6 g trans-4-Aminocyclohexanol-Hydrochlorid in Suspension in 700 ml Chloroform bei 5ºC 34 ml Triethylamin und dann eine Lösung, die 18,6 g 1- Naphthylsulfonylchlorid in 100 ml Chloroform enthält. Nach einer Reaktionszeit von 15 Stunden gießt man die Reaktionsmischung auf 500 ml Wasser. Man erhält das erwartete Produkt durch Abfiltrieren des Niederschlags.
Ausbeute: 89 %
Schmelzpunkt: 174ºC

Stufe B: 4-(1-Naphthylsulfonylamino)-cyclohexanon

Die angewandte Verfahrensweise ist identisch mit der Methode der Stufe B des Beispiels 5.
Ausbeute: 94 %

Stufen C, D und E:

Man erhält die für diese Stufen erwarteten Produkte nach den Verfahrensweisen, die in den Stufen D, E und F des Beispiels 1 beschrieben sind.

Stufe F: [6-(1-Naphthylsulfonyl)-amino-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäuremethylester

Man gibt zu 11,8 mMol der inder Stufe E erhaltenen Verbindung in 100 ml Decalin 48 mMol Butinsäuremethylester. Dann erhitzt man das Reaktionsmedium in einem Autoklaven während 6 Stunden auf 270ºC. Man reinigt das Produkt säulenchromatographischüber Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.

Stufen G, H, I, J und K:

Man erhält die In diesen Stufen erwarteten Produkte nach den Verfahrensweisen, die in den Stufen I, J, K, L und M des Beispiels 7 beschrieben sind.
Man analysiert die 3-[6-(1-Naphthylsulfonylamino)-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propionsäure durch das Protonenkernresonanzspektrum in Lösung in CDCl&sub3;. Die Reinheit des Materials wird durch HPLC bestätigt.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 68,06 5,95 3,31 7,57
Gefunden: 67,50 6,13 3,39 7,83

Beispiel 9: 3-[6-(4-Tolylsulfonylamino)-5,6,7,8-tetrahyronaphth-1-yl]- propionsäure

Die Stufen A, B, C und D sind identisch mit den Stufen A, B, C und D des Beispiels 6.

Stufe E: 3-]6-(4-Tolylsulfonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach der in der Stufe E des Beispiels 6 beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz des Sulfonylchlorids durch p-Toluolsulfonsäurechlorid.

Stufe F: 3-[6-(4-Tolylsulfonylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe M des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 64,32 6,21 3,75 8,59
Gefunden: 64,67 6,29 3,84 8,63

Beispiel 10: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Stufe A: 2,3-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochrom-3-en-5-on

Man erhält das erwartete Produkt in Form eines Öls nach dem in Tet. Lett., 39 (1975), 3407 beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 0,99 Mol Cyclohexan- 1,3-dion mit 1,19 Mol Tiglinaldehyd in Pyridin.
Mikroelementaranalyse:
C % H %
Berechnet: 74,13 7,92
Gefunden: 73,97 7,71

Stufe B: (3-Methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl-carbonsäureethylester

Man erhält das erwartete Produkt ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung und Propiolsäureethylester nach dem in J. Org. Chem., 41 (1976), 2918 beschriebenen Verfahren.
C % H %
Mikroelementaranalyse:
Berechnet: 72,39 6,94
Gefunden: 71,97 6,77

Stufe C: (3-Methyl-5-hydroxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-carbonsäureethylester

Man erhält das erwartete Produkt nachdem in J. Med. Chem. (1972), 863 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und von Hydroxylamin.

Stufe D: (3-Methyl-5-tosyloxyimino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-carbonsäureethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in J. Med. Chem. (1972), 863 beschriebenen Verfahren ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung und von Tosylchlorid.

Stufe E: (3-Methyl-5-oxo-6-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-carbonsäureethylester, Hydrochlorid

Man gibt zu 142 mMol Natrium, welches in 66 ml Ethanol und 730 ml Benzol gelöst ist, 150 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert man den Niederschlag ab und spült ihn mit Ether. Man vereinigt die organischen Phasen und extrahiert sie mit 10 %-iger Chlorwasserstoffsäure. Nach dem Eindampfen der wäßrigen Phasen erhält man das erwartete Produkt in Form eines Feststoffs, der mit einer Ethanol/Ether- Mischung (50/50) gespült wird.

Stufe F: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäureethylester

Man hydriert 35 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 80 ml Essigsäure in Gegenwart von 3 g 10 % Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff. Nach der Absorption eines Äquivalents Wasserstoff gibt man 30 ml 70 %-iger Perchlorsäure zu und setzt die Hydrogenolyse fort. Dann wird der Katalysator abfiltriert und man gibt 2,1 g Kaliumacetat in 20 ml Essigsäure zu dem Filtrat. Nach dem Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird dann durch Zugabe von 35 mMol 4-Chlorphenylsulfonsäurechlorid in Chloroform in Gegenwart von 70 mMol Triethylamin in das Amid überführt. Nach dem Eindampfen reinigt man das erhaltene Öl säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (99/1) als Elutionsmittel.

Stufe G: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-methyl-1-hydroxymethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe H des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.

Stufe H: 6-(4-Chlorphenylsulfonyl) -amino-3-methyl-5 ,6,7 ,8-tetrahydronaphth- 1-yl-carboxaldehyd

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe 1 des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.

Stufe I: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-prop-2-en-säuremethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe J des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.

Stufe J: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe K des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren.

Stufe K: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe M des Beispiels 7 beschriebenen Verfahren.
Schmelzpunkt: 170 - 173ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl % S %
Berechnet: 58,89 5,44 3,43 8,69 7,88
Gefunden: 58,84 5,50 3,50 8,69 7,80

Beispiel 11: 3-{6-[(4-Fluorphenylsulfonyl)-amino]-3-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-Chlorphenylsulfonsäurechlorid, in der Stufe F durch 4- Fluorphenylsulfonsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 174 - 176ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 61,37 5,66 3,58 8,19
Gefunden: 61,57 5,71 3,64 7,92

Beispiel 12: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Stufen A bis F:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen A bis F des Beispiels 1.

Stufe G: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-tributylstannanyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäuremethylester

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in der Stufe G des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des But-2-in-säuremethylesters durch 3-Tributylstannanyl-propinsäuremethylester.

Stufe H: [6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäuremethylester

Man gibt zu 1 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 20 ml N-Methylpyrrolidon nacheinander 750 µl Brombenzol und 80 mg Tetrakistriphenylphosphin-palladium. Man erhitzt das Reaktionsmedlum während 16 Stunden auf 110ºC. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel erhält man das erwartete Produkt.

Stufen 1 bis M:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen 1 bis M des Beispiels 7 und führen zu der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 98 - 100ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl % S %
Berechnet: 63,89 5,15 2,98 7,54 6,82
Gefunden: 63,61 5,15 3,03 8,45 6,43

Beispiel 13: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-isopropyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth1-yl}-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des But-2-in-säuremethylesters durch 4-Methylpent-2-in-säuremethylester. Die freie Säure wird direkt in der Stufe L durch Extraktion mit Ethylacetat erhalten.
Schmelzpunkt: 167 - 169ºC
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % Cl %S %
Berechnet: 60,61 6,01 3,21 8,13 7,35
Gefunden: 60,60 5,95 3,30 8,20 6,76

Beispiel 14: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-3-(pyridin-3-yl)-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Die Stufen A bis F sind identisch mit den Stufen A bis F des Beispiels 1.

Stufe G: 3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino-2-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2H-benzo[e]pyran

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Synthesis, 34, 8 (1969), 2239- 2244 beschriebenen Verfahren. Man suspendiert 50 g der in der Stufe F erhaltenen Verbindung in 500 ml Essigsäure. Dann rührt man die Mischung heftig und gibt 8 ml Brom zu. Nach 4-stündigem Rühren bei Raumtemperatur verdampft man das Lösungsmittel und reinigt den Rückstand säulenchromatographisch über Sillciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel.
Schmelzpunkt: 168 - 170ºC

Stufe H: [3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl]-carbonsäuremethylester

Man gibt 5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zusammen mit 5 ml Propinsäuremethylester und 80 ml Decalin in einen Autoklaven und erhitzt das Ganze während 16 Stunden auf 200ºC. Man erhält das erwartete Produkt dann durch säulenchromatographische Reinigung des Materials über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (80/20) als Elutionsmittel.

Stufe 1: 3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino-1-hydroxymethyl-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin

Stufe J: 3-Brom-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-amino-5,6,7,8-tetrahydronaphth- 1-yl-carboxaldehyd

Die Verfahrensweise ist identisch mit der in der Stufe I des Beispiels 1 beschriebenen.

Stufe K: 6-[4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-(pyridin-3-yl)-methyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl-carboxaldehyd

Man gibt zu 1,57 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösungin 10 ml N-Methylpyrrolidon nacheinander 3,75 g 3-Tributylstannanylmethylpyridin und 0,4 g Tetrakis triphenylphosphin-palladium. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 7 Stunden auf 110ºC. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und der Säulenchromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (40/60) als Elutionsmittel erhält man das erwartete Produkt.

Stufe L: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-(pyridin-3-yl)-methyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl]-prop-2-en-säuremethylester

Man gibt zu 930 mg der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 25 ml Dichlormethan 800 mg (Carbomethoxymethyliden)-triphenylphosphoran. Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und man erhält das erwartete Produkt nach der säulenchromatographischen Reinigung über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (50/50) als Elutionsmittel.

Stufe M: 3-[6-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-3-(pyridin-3-yl)-methyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl]-propansäuremethylester

Man gibt zu 800 mg der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur nacheinander 95 mg Kobaltchlorid- Hexahydrat und dann in kleinenportionen 121 mg Natriumborhydrid. Nach dem Rühren während 2 Stunden wird das Lösungsmittel verdampft. Man reinigt das erwartete Produkt säulenchromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mlschung (50/50) als Elutionsmittel.

Stufe N: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-3-(pyridin-3-yl)-methyl-5,6,7,8- tetrahydronaphth-1-yl}-propionsäure

Man gibt zu 610 mg des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts in Lösung in 50 ml Methanol 4 ml 1N Natriumhydroxidlösung Man erhitzt die Mischung während 2 Stundenzum Sieden am Rückfluß, gibt nach dem Abkühlen der Lösung Essigsäure bis zu einem pH-Wert von 6 zu und erhält das erwartete Produkt dann durch Filtration.

Beispiel 15: 3-{6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino]-2-methyl-3-(pyridin-3- yl)-methyl-5,6,7,8-tetrahydronapth-1-yl}-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des Propinsäuremethylesters in der Stufe H durch But-2-insäuremethylester.

Beispiel 16: 3-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-chroman-8-yl]-propionsäure

Stufe A: 3-(2-Bromphenoxy)-propionsäure

Man erhitzt 1 Mol des Kaliumsalzes der 3-Brompropionsäure und 1 Mol Kalium-2-bromphenat in 1 Liter Ethanol und 200 ml Wasser zum Sieden am Rückfluß Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel und der Aufnahme des Rückstands mit Wasser bringt man den pH-Wert auf 7,2. Man wäscht die wäßrige Phase mit Ethylacetat, säuert an und erhält das erwartete Produkt durch Filtration des gebildeten Niederschlags.

Stufe B: 3-Bromchroman-4-on

Man erhitzt 326 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 500 g Polyphosphonsäure auf 100ºC. Dann gibt man 1,5 kg Eis zu der Mischung und erhält das erwartete Produkt nach der Extraktion mit Ethylacetet und dem Eindampfen.
Schmelzpunkt: 48 - 51ºC

Stufe C: 3-(4-Oxochroman-8-yl)-prop-2-en-säuremethylester

Man erhitzt 20 mMol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 24,5 ml Acrylsäuremethylester, 300 ml Triethylamin, 0,6 g Palladiumacetat und 10 mMol Triorthotolylphosphin während 10 Stunden auf 100ºC. Nach dem Einengen im Vakuum nimmt man den Rückstand mit Dichlormethan auf, wäscht die organische Phase mit 1N Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser, dampft ein und erhält das erwartete Produkt.

Stufen D, E und F:

Diese Stufen sind identisch mit den Stufen C, D und E des Beispiels 10 und führen zu 3-(3-Amino-4-oxo-chroman-8-yl)-pro-2-en-säuremethylester.

Stufe G: 3- 13-(4-Chlorphenylsulfonyl) -amino-chroman-8-ylj-propansäuremethylester

Man hydriert die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung bei 70ºC und einem Druck von 3 bar in Essigsäure und in Gegenwart von Palladlum-auf-Kohlenstoff. Nachdem 2 Äquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind, gibt man bei 70ºC Perchlorsäure zu und setzt die Hydrogenolyse fort. Das Produkt wird dann unter den gleichen Bedingungen behandelt, die in der Stufe F des Beispiels 10 beschrieben sind.

Stufe H: 3-[3-(4-Chlorphenylsulfonyl)-amino-chroman-8-yl]-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt durch Verseifen der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung unter Anwendung der in der Stufe K des Beispiels beschriebenen Bedingungen.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 54,61 4,58 3,54 8,10
Gefunden: 54,51 4,50 3,68 7,90

Beispiel 17: 3-[3-(4-Fluorphenylsulfonyl)-amino-chroman-8-yl]-propionsäure

Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von 4-Fluorphenylsulfonsäurechlorid.
Mikroelementaranalyse:
C % H % N % S %
Berechnet: 56,98 4,78 3,69 8,45
Gefunden: 56,46 5,03 3,60 8,55

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Derivate

Beispiel 18: Plättchenaggregation beim Kaninchen

Man betäubt Kaninchen (2 - 3 kg) mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.v.). Nach Einführung einer Kanüle in die linke Carotisarterie entnimmt man Blut auf Natriumcitrat (0,109 M) (1 Vol Citrat pro 9 Vol Blut).
Man erhält an Plättchen angereichertes Plasma (PRP) durch Zentrifugieren (20ºC) bei 250 g während 20 Minutenund ein an Plättchen verarmtes Plasma (PPP) durch Zentrifugieren bei 1000 g (10 Minuten). Man stellt die Anzahl der Plättchen (PL) in dem PRP durch autologe Verdünnung mit PPP auf 300-350000 PL/mm³ ein. Man bewahrt das PRP bei Zimmertemperatur bis zur Durchführung der Untersuchung auf und verwendet das Material in den der Entnahme folgenden 4 Stunden.
Man bewirkt die Plättchenaggregatlon bei 37ºC in mit Silicon beschichteten Glasröhrchen mit Hilfe eines Aggregometers. Man rührt die PRP und die PL bei 1000 min&supmin;¹ (Umdrehungen pro Minute). Zur Untersuchung der Wirkung der Thromboxanantagonisten wird das PRP während 1 Minute bei 37ºC inkubiert, wonach der Antagonist während einer Dauer von 3 Minuten verabreicht wird vor der Zugabe des Agonisten U466i9 (1 µM). Das Endvolumen der Küvette beträgt dann 250 µl. Die Intensität der Plättchenaggregation wird durch Bestimmen der maximalen Amplitude der Aggregationskurven bestimmt und ist als Prozentsatz der Lichttransmission (% T) angegeben. Die Wirkung der Antagonisten wird als IC&sub5;&sub0;-Wert angegeben, d.h. die Konzentration der Substanz, welche eine 50 %-ige Inhibierung der durch U46619 induzierten Aggregationsantwort bewirkt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die durch den TXA&sub2;-Agonisten U46619 induzierte Plättchenaggregation. Die in der folgenden Tabelle angegebenen IC&sub5;&sub0;-Werte verdeutlichen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine gegenüber der Vergleich ssubstanz BAY U3405 gleiche oder stärkere Wirkung entfalten.

Beispiel 19: Plättchenaggregation beim Hund

Nach der Betäubung des Tieres mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg i.v.) wird das Arterienblut über Natriumcitrat entnommen (0,109 M) (1 Vol Citrat pro 9 Vol Blut). Durch Zentrifugieren (20ºC) während 10 Minuten bei 200 g erhält man an Plättchen angereichertes Plasma (PRP=. Die Anzahl der Plättchen in dem PRP beträgt im Mittel 300.000 PL/mm³. Das PRP wird zur Durchführung der Untersuchung bei Zimmertemperatur aufbewahrt und innerhalb der 4 der Entnahme folgenden Stunden verwendet.
Die Plättchen des Hundes sprechen schlecht auf U46619 allein an. Die Zugabe von Adrenalin allein führt zu keiner Aggregation, ermöglicht jedoch eine stärkere Aggregationsantwort des U46619. Das PRP wird in Gegenwart des zu untersuchenden Antagonisten während 3 Minuten bei 37ºC inkubiert. Anschließend bewirkt man die Aggregation durch Zugabe von Adrenalin (10 µM), gefolgt von der Zugabe von U46619 (1 µM) 30 Sekunden später. Anschließend mißt man die Wirkung der Antagonisten und bestimmt den IC&sub5;&sub0;-Wert als die Konzentration des Antagonisten, die dazu erforderlich ist, eine 50 %-ige Inhibierung der Aggregationsantwort auf U46619 + Adrenalin zu bewirken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die durch den Agonisten TXA&sub2;, nämlich U46619, induzierte Plättchenaggregation. Die in der nachfolgenden Tabelle verdeutlichten IC&sub5;&sub0;-Werte zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Wirkung besitzen, die im Vergleich zu jener der Vergleichssubstanz BAY U3405 gleich oder stärker ist.

Beispiel 20: Plättchenaggregation beim Menschen

Man entnimmt venöses Blut von menschlichen Freiwilligen, die während mindestens 14 Tagen vor der Untersuchung kein Aspirin genommen haben. Man entnimmt das Blut auf Natriumcitrat (0,109 M) (1 Vol Citrat auf 9 Vol Blut). Man erhält plättchenreiches Plasma (PRP) durch Zentrifugieren während 10 Minuten (20ºC) bei 200 g. Die Zahl der Plättchen beträgt im Mittel 250.000 PL/mm³. Man bewahrt das PRP bei Raumtemperatur bis zur Durchführung der Untersuchung auf und verwendet es innerhalb der der Entnahme folgenden 2 Stunden. Man prüft die Antagonisten nach der in dem Beispiel 19 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von U46619 in einer Konzentration von 0,3 µM.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die durch den Agonisten TXA&sub2;, nämlich U46619, induzierte Plättchenaggregation. Der IC&sub5;&sub0;-Wert der Verbindung des Beispiels 1 beträgt 84 nM, während der des Vergleichsprodukts BAY U 3405 180 nM beträgt.

Beispiel 21: Spezifische Bindung an menschlichen Plättchenmembranen

Die Untersuchung der spezifischen Bindung an Plättchen TXA&sub2;-Rezeptoren erfolgen unter Verwendung des Liganden ³H-SQ29548 (nach der von A. Hedberg et coll. J. Pharm. Exp. Ther., 245 (1988), 786-792 beschriebenen Verfahren). Die Untersuchungen erfolgen bei einer Temperatur von 25ºC in einem Endreaktionsvolumen von 0,2 ml in Gegenwart von 0,1 mg Pättchenmembranen, die man ausgehend von gewaschenen, zerkleinerten und zentrifugierten menschlichen Plättchen erhalten hat. Die Bestimmung der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch kompetitive Untersuchungen, bei denen wachsende Konzentrationen des Produkts mit einer fixierten Konzentration von ³H-SQ29548 in Kontakt gebracht werden. Diese Methode ermöglicht die Erzeugung von Inhibierungskurven für jeden untersuchten Antagonisten. Die inhibierende Konzentration 50 % wird durch nicht lineare Regeression nach der von M.S. CACECI et coll. (BYTE (Mai 1984), 340-362) beschriebenen "Simplex"-Methode bestimmt, welche nach dem Modell des Massenwirkungsgesetzes von C. Michaelis et coll. (Biochem. Zeitschrift, 49 (1913), 333- 369) berechnet wird. Die Inhibierungskonstante wird dann unter Anwendung der Formel von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22 (1973), 3099-3108) bestimmt. Die erfindungsgemäßen Substanzen inhibieren die spezifische Bindung des ³H-SQ29548. Der Ki-Wert der Verbindung des Beispiels 1 beträgt 0,96 nM, was eine starke Affinität für die TXA&sub2;-Rezeptoren der Plättchen steht. Diese Wirkung ist stärker als die der Vergleichssubstanz BAY U3405, welche bei dem gleichen Test einen Ki-Wert von 3,61 nM zeigt.

Beispiel 22: Plättchenaggregation beim Hund in vivo

Diese Untersuchungen erfolgen am nicht betäubten Hund. Nach dem Anlegen eines Knebels und der Einführung einer Nadel in die Kopfvene entnimmt man Blut auf Natriumcitrat (0,109 M). Man bewahrt das Blut bei Raumtemperatur auf und mißt die Plättchenaggregation in dem vollständigen Blut mit Hilfe einer Impedanzsonde unter Anwendung eines Aggregometers. Man untersucht die proaggregierende Wirkung des Agonisten der Thromboxanrezeptoren, nämlich U46619, in Gegenwart von Adrenalin (10 µM). Man verabreicht die erfindungsgemäßen Produkte sowie die Vergleichssubstanzen auf oralem Wege an Hunde nach der Durchführung der Kontrolluntersuchung. Anschließend bewirkt man Blutentnahmen zu vorbestimmten Zeitdauern: t = 30 min, 1 h, 2 h, 4, h, 6 h, 24 h, 48 h ..., bis zur vollständigen Rückkehr der aggregierenden Wirkung der Substanz U46619. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die durch U46619 ex vivo induzierte Plättchenaggregation vollständig. Die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 1 inhibiert bei Dosierungen von 10 bis 3000 µg/kg die Plättchenaggregation durch U46619 während mindestens 3 Tagen und bei der stärksten Dosis bis zu 11 Tagen. Danach kehrt die pro aggregierende Wirkung des U466 19 nach und nach zurück. Die Verbindung des Beispiels 1 inhibiert in einer Dosis von 10 µg/kg per os die durch U46619 induzierte Plättchenaggregation während mindestens 3 Tagen vollständig. Bei der stärksten Dosis von 100 µg/kg per os inhibiert sie die durch U46619 induzierte Plättchenaggregation während mindestens 8 Tagen. Das gleiche Ergebnis erzielt man mit 3 mg/kg per os dieser Verbindung. Die Verbindung des Beispiels 10 inhibiert in einer Dosis von 10 µg/kg per os die durch U46619 induzierte Plättchenaggregation während 5 Tagen. Die antiaggregierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist längerdauernd als man sie für BAY U3405 beobachtet. In der Tat hält die in einer Dosis von 100 µg/kg per os BAY U3405 verursachte vollständige Inhibierung der Aggregation nur während 6 Stunden an. Die Untersuchungen zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen per os sehr gut absorbiert werden und eine sehr lange Wirkungsdauer im Bereich der Plättchenrezeptoren TXA&sub2; besitzen.

Beispiel 23: Experimentelle Thrombose in der Kopfschlagader des Meerschweinchens

Man verwendet die kürzlich von Roux et al., Thrombosis and Haemostasis, 71 (1994), 252-256 beschriebene Technik zur Bestimmung der antithrombotischen Wirkung der vorliegenden Produkte. Man betäubt männliche Meerschweinchen (390 bis 420 g) mit Ketamin-Hydrochlorid (90 mg/kg i.m.) und Xylazin (12 mg/kg i.m.). Man führt einen Katheter in die linke Drosselvene ein, um die intravenöse Injektion der Substanzen zu ermöglichen. Man präpariert die rechte Kopfschlagader und installiert eine Doppler-Sonde (20 MHz) zur Messung des Blutflusses. 2 mm distal zu der Doppler-Sonde bildet man eine subendotheliale Verletzung mit Hilfe einer Pinzette ("Pinching"). Nach der Erzeugung dieser Verletzung läßt der Blutfluß nach und hört vollständig auf (im Verlaufe von 1 bis 2 Minuten). Wenn der Blutfluß Null erreicht hat, berührt man die Arterie, wodurch der verschließende Thrombus entfernt wird und der Blutfluß wieder beginnt (siehe Roux et al., 1994). Dieser Thromboseprozeß wiederholt sich und man drückt die cyclischen Flußverringerungen (CFV = Cyclic Flow Vartions) im Verlaufe von 20 Minuten in Zahlen aus. Bei Kontroll-Kopfschlagadem (n = 4) zählt man die CFV während zwei Perioden von 20 Minuten aus: während einer ersten Periode zählt man 9 ± 1 CFV/20 Minuten, während man bei der zweiten Periode 8 ± 1 CFV/20 Minuten beobachtet. Bei einer mit der Verbindung des Beispiels 1 behandelten Gruppe von Tieren (n = 3) zählt man 10 ± 2 CFV/20 Minuten vor der Behandlung und 0,3 ± 0,3 CFV/20 Minuten nach einer intravenösen Injektion von 100 µg/kg. Diese Ergebnisse verdeutlichen eine starke antithrombotische Wirkung.

Beispiel 24: Pharmazeutische Zubereitung

Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg

Verbindung von Beispiel 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2g
Getreidestärke 10 g
Lactose 100 g
Magnesiumstearat 3g
Talkum 3g

Claims

1. Verbindungen der Formel (I):

in der:

R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch eines oder mehrere Halogenatome oder geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist), eine Benzylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Imidazolylmethylgruppe, Thiazolylmethylgruppe, Pyridylgruppe, Imidazolylgruppe oder Thiazolylgruppe bedeuten,

oder

R&sub1; und R&sub2; gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexan-ring bilden

R&sub3; eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppe oder eine Aminogruppe (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen substituiert ist), darstellt,

R&sub4; eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen, Trihalogenomethylgruppen oder Hydroxylgruppen substituiert ist), eine Naphthylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Thienylgruppe oder eine Thiazolylgruppe darstellt und

X eine Methylengruppe, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet, deren Enantiomere sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.

3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Methylgruppe bedeutet.

4. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin X eine Methylengruppe darstellt.

5. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich {6-[(4-Chlorphenylsulfonyl)-aminol-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yl)-propionsäure sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base.

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X eine Methylengruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt ein Sulfonylchlorid der Formel (II) einsetzt:

R&sub4; - SO&sub2;Cl (II)

in der R&sub4; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man in basischem Medium

entwedermit einem Cyclohexylamin der Formel (III) (welches man ausgehend von dem entsprechenden Cyclohexanon durch Reaktion mit Benzylamin in Gegenwart von Natriumtriacetoxyborhydrid unter einer inerten Atmosphäre und anschließende Hydrogenolyse hergestellt hat) umsetzt:

zur Bildung der Verbindung der Formel (IV):

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),

oder mit 4-Aminocyclohexanol umsetzt, zur Bildung der Verbindung der Formel (V):

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),

welche man mit Hilfe des Jones-Reagens (Chromsäure in Aceton und wäßriger Schwefelsäure) oxidiert,

zur Bildung der oben beschriebenen Verbindung der Formel (IV), welche Verbindung der Formel (IV)

man mit Ameisensäureethylester in Gegenwart von Natriumhydrid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI):

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I),

welche man anschließend in Abhänglgkeit von der Art der herzustellenden Verbindungen der Formel (I) der Einwirkung eines Carbalkoxymethylen-triphenylphosphorans, das gegebenenfalls in der α-Stellung der Estergruppe durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppen&sub9; geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxygruppen oder Trihalogenomethylgruppen substituiert ist), eine Benzylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Imidazolylmethylgruppe substituiert ist, unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):

in der R&sub1; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I) und R eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe darstellt,

welche man anschließend mit p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VIII):

in der R&sub1; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen besitzen wie in der Formel (I),

welche man einer Diels-Alder-Reaktion mit einem in geeigneter Weise substituierten Alk-2-in-säurealkylester unterzieht,

so daß man nach eventuellen Umwandlungen die Verbindung der Formel (IX) erhält:

in der R&sub1;, R&sub2;und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),

welche man der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Medium unterwirft

zur Bildung der Verbindung der Formel (X):

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man mit einem Oxidationsmittel, wie 4-Benzylpyridinium-dichromat umsetzt

zur Bildung des Aldehyds der Formel (XI):

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welchen man mit (Carbomethoxymethylen)-triphenylphosphoran umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XII):

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man mit Samariumiodid in Gegenwart von Methanol reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (XIII):

in der R&sub1;, R&sub2; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I), welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt

zur Bildung der Verbindung der Formel (I/a), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt,

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in die Isomeren auftrennt oder

- welche man gewünschtenfalls in die Additions salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom und X eine Methylengruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XIV) einsetzt:

welche man in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiumacetat und von Triorthotolylphosphin in Triethylamin mit einem Überschuß von Acrylsäuremethylester umsetzt

zur Bildung der Verbindung der Formel (XV):

welche man durch Reaktion mit Benzylamin in Gegenwart von Natriumtriacet-oxyborhydrid in die Verbindung der Formel (XVI) umwandelt:

welche man einer katalytischen Hydrierung unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (XVII):

welche man mit Sulfonylchlorid der Formel (II) in basischem Medium umsetzt:

R&sub4;SO&sub2;Cl (II)

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I), zur Bildung der Verbindung der Formel (XVIII):

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I), welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt,

zur Bildung der Verbindung der Formel (I/b), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R&sub3; und R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I),

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode relnigt,

- welche man gewünschtenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X = X' ein Schwefelatom oder ein Sau erstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (XIX) einsetzt:

in der R&sub1; und R&sub2; die gleiche Bedeutung besitzen wie in der Formel (I) und X' ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom darstellt,

welche man in Gegenwart von Polyphosphorsäure cyclisiert zur Bildung der Verbindung der Formel (XX):

in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man in Gegenwart einer katalytischen Menge Palladiumacetat und von Triorthotolylphosphin in Triethylamin mit einem Überschuß von Acrylsäuremethylester umsetzt

zur Bildung der Verbindung der Formel (XXI):

in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man mit Hydroxylamin und dann mit Tosylchlorid umsetzt und schließlich einer Neber-Umwandlung unterzieht zur Bildung der Verbindung der Formel (XXII):

in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man dann in Gegenwart eines Katalysators reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIII):

in der R&sub1;, R&sub2; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man mit einem Sulfonylchlorid der Formel (II) in basischem Medium umsetzt:

R&sub4;SO&sub2;Cl (II)

in der R&sub4; die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I), zur Bildung der Verbindung der Formel (XXIV):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche man anschließend mit Hilfe einer klassischen Methode der organischen Chemie in die entsprechende Säure, den entsprechenden Ester oder das entsprechende Amid umwandelt,

zur Bildung der Verbindung der Formel (I/c), einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und X' die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben,

- welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt

welche man gewünschtenfalls in die Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Base überführt.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der X eine Methylengruppe, R&sub1; eine Methylgruppe und R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukt 1,3-Cyclohexandion verwendet, welches man mit Tiglinaldehyd umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XXV):

welche man mit Propiolsäurealkylester umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVI):

in der alk eine Alkylgruppe darstellt, welche man mit Hydroxylamin und dann mit Tosylchlorid umsetzt und anschließend einer Neber-Umwandlung unterwirft, zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVII):

in der alk die gleiche Bedeutung besitzt wie oben angegeben, welche man dann einer katalytischen Reduktion und dann der Einwirkung des Sulfonylchlorids der Formel (II) gemäß Anspruch 6 unterwirft,

zur Bildung der Verbindung der Formel (XXVIII):

in der R&sub4; und alk die gleiche Bedeutung besitzen wie oben angegeben, welche Verbindung der Formel (XXVIII) man anschließend den Reaktionen gemäß Anspruch 6 bezüglich der Umwandlung der Verbindung der Formel (IX) in die Verbindung der Formel (I/a) unterwirft, was zu der entsprechenden Verbindung der Formel (I) führt.

10. Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 alle in oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 enthaltend mindestens einen Wirkstoff gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 als Antithrombotikum.