CN103102292B - 一种快速无污染由伯醇氧化为醛的方法 - Google Patents

一种快速无污染由伯醇氧化为醛的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种快速无污染由伯醇氧化为醛的方法。所述的方法是一种6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛的制备方法，包括步骤：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)催化下，被次氯酸钠水溶液氧化为6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛。

Description

一种快速无污染由伯醇氧化为醛的方法
技术领域
本发明涉及涉及化合物的制备，尤其涉及一种特鲁曲班中间体6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)的制备方法。
背景技术
血栓素A2(TXA2)是花生四烯酸经环氧合酶途径产生的不稳定代谢物，由活化的血小板、单核细胞和受损的血管壁释放，引起血小板聚集、血管收缩和平滑肌细胞的增生。特鲁曲班(S-18886，III)是一种口服有效、长效、选择性的TXA2受体拮抗剂。特鲁曲班能抑制TXA2诱发的血小板聚集和血管收缩，并能通过对抗血管壁的内皮功能异常、增生和炎症而进一步起作用，被进一步研究作为抗血小板药和抗血栓药。
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)是制备特鲁曲班的重要中间体，结构式如下：
US5472979报道了由6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)合成6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)的方法，所用的氧化剂为4-苄基吡啶重铬酸盐(4-BPDC)，反应式如下：
该方法存在以下不足：(1)4-苄基重铬酸盐无商品出售，需由4-苄基吡啶与三氧化铬反应制得，成本较高；(2)4-苄基重铬酸盐氧化性强，反应过程产生较多的过氧化副产物；(3)重金属氧化剂后处理繁琐，且三废污染环境。
因此本领域需要提供一种能够克服上述不足的制备式I化合物的新方法。
发明内容
本发明旨在提供制备式I化合物的新方法。
本发明提供了一种6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)的制备方法，所述的方法包括步骤：6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)在2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)催化下，被次氯酸钠水溶液氧化为6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)；
在上述制备方法中，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的催化用量相对式II化合物的物质的量之比为0.025％-15％，优选0.025％-2.5％。
在上述制备方法中，次氯酸钠的用量相对式II化合物的物质的量之比为100％-500％，优选160％-500％，更优选200-350％。
在另一优选例中，本发明提供的制备方法包括步骤：
(1)将溶解于有机溶剂中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；和
(2)将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，反应得到6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)。
在上述制备方法的步骤(2)中，滴加次氯酸钠水溶液时的温度比反应时的温度低，优选低10±2℃。
上述制备方法的步骤(2)中的反应温度为0-15℃，优选10-15℃。
上述制备方法的步骤(2)中的反应在pH 8.5±0.2至10.0±0.2，优选pH 8.5±0.2至9.5±0.2。
在上述制备方法中，在混合物1中还含有溴化物，所述溴化物的用量相对式II化合物的物质的量之比为5％-25％，优选10％-15％。
上述制备方法的步骤(2)中的反应时间为15分钟至60分钟。
据此，本发明提供一种能够克服现有技术中的不足的制备式I化合物的新方法。
具体实施方式
发明人针对现有技术中存在的不足，应用次氯酸钠水溶液为氧化剂，2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)为催化剂，由化合物(II)合成化合物(I)。
具体反应式如下：
第一步，将溶解于有机溶剂中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式II所示)和溴化物及2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；
第二步，在一定温度下将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，得到混合物2；
第三步，控制一定的温度进行反应，在有机层得到6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式I所示)。
上述第一步中涉及的有机溶剂为与水不混溶的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、1，2-二氯乙烷、邻二氯苯、氯苯等，优选二氯甲烷。
上述第一步中涉及的溴化物为碱金属的溴盐，优选溴化钾；溴化物的用量相对式II化合物的物质的量之比为5％-25％，优选10％-15％。
上述第一步中，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的用量相对式II化合物的物质的量之比为0.025％-15％，优选0.025％-2.5％。
上述第一步可在-10-10℃下进行。
第二步中滴加次氯酸钠水溶液的温度需要比第三步中的反应温度低，优选低10±2℃。上述第三步中涉及的反应温度为0-15℃，优选10-15℃；反应时间为10分钟至3小时，优选15分钟至60分钟。
上述第二步是在一定温度下于搅拌中在10-60分钟(优选15-25分钟)内滴加完毕，将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，得到混合物2；次氯酸钠的用量相对式II化合物的物质的量之比为100％-500％，优选160％-500％，更优选200-350％；次氯酸钠水溶液pH值为pH 8.5±0.2至10.0±0.2，优选pH 8.5±0.2至9.5±0.2；次氯酸钠水溶液的pH可用碳酸氢盐调节，碳酸氢盐的用量为5％-30％(物质的量之比，)，优选10％-20％，碳酸氢盐可选碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂等，优选碳酸氢钠或碳酸氢钾。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
本发明提供的制备方法中反应条件温和，后处理简单，成本较低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
下述实施例是关于6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(I)的制备例，其中涉及的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)是特鲁曲班中间体，M.W＝365。，tempo购自百灵威科技有限公司，纯度98％，质谱仪Waters Q-Tof micro。
实施例中有两个百分数，次氯酸钠溶液5.2％单位是g/100ml，产率才是按重量计。
实施例1
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.21g，1.76mmol)、tempo(0.035g，0.224mmol)，降温至0℃。搅拌下，在15-25mi n时间内滴加pH9.5的次氯酸钠溶液84.0ml(5.2％，58.6mmol)。滴加完毕，控制温度为10℃，反应15min。反应结束后，分离有机层，水层二氯甲烷50ml提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到(I)(6.1g，95.9％)，产品可直接用于下步反应。M.W＝363。
实施例2
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.21g，1.76mmol)、tempo(0.035g，0.224mmol)，降温至0℃。搅拌下，在15-25mi n时间内滴加pH9.5的次氯酸钠溶液50.0ml(5.2％，35.0mmol)。滴加完毕，控制温度为10℃，反应25min。反应结束后，分离有机层，水层二氯甲烷50ml提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到(I)(6.0g，94.3％)。
实施例3
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.21g，1.76mmol)、tempo(0.035g，0.224mmol)，降温至0℃。搅拌下，在15-25mi n时间内滴加pH9.5的次氯酸钠溶液40.0ml(5.2％，28.0mmol)。滴加完毕，控制温度为10℃，反应60min，仍未反应完全。
实施例4
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.21g，1.76mmol)、tempo(0.0007g，0.0045mmol)，降温至5℃。搅拌下，在15-25mi n时间内滴加pH8.5的次氯酸钠溶液125ml(5.2％，87.2mmol)。滴加完毕，控制温度为15℃，反应15min。反应结束后，分离有机层，水层二氯甲烷50ml提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到(I)(5.8g，91.2％)
实施例5
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.21g，1.76mmol)、tempo(0.035g，0.224mmol)，降温至-10℃。搅拌下，在15-25min时间内滴加pH9.5的次氯酸钠溶液84.0ml(5.2％，58.6mmol)。低价完毕，控制温度为0℃，反应30min。反应结束后，分离有机层，水层二氯甲烷50ml提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到(I)(5.8g，91.2％)。
实施例6
6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(II)(6.4g，17.5mmol)溶于60ml二氯甲烷中，加入溴化钾(0.32g，2.69mmol)、tempo(0.068g，0.438mmol)，降温至0℃。搅拌下，在15-25mi n时间内滴加pH9.5的次氯酸钠溶液84.0ml(5.2％，58.6mmol)。低价完毕，控制温度为10℃，反应15min。反应结束后，分离有机层，水层二氯甲烷50ml提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得到(I)(6.0g，94.3％)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (8)

1.一种6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式Ⅰ所示)的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将溶解于有机溶剂中的6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-1-羟甲基-5，6，7，8-四氢萘(结构如式Ⅱ所示)和2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基(tempo)混合，得到混合物1；
(2)在一定温度下于搅拌中在10－60分钟内将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中，反应得到6-(4-氯苯磺酰基)氨基-2-甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-甲醛(结构如式Ⅰ所示)，反应温度为10-15℃；滴加次氯酸钠水溶液时的温度比反应时的温度低10±2℃；反应在pH 8.5±0.2至10.0±0.2，次氯酸钠水溶液的pH可用碳酸氢盐调节，碳酸氢盐的用量以物质的量之比计为5％－30％；
次氯酸钠的用量相对式Ⅱ化合物的物质的量之比为200－350％；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的催化用量相对式Ⅱ化合物的物质的量之比为0.025％－15％。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2，2，6，6-四甲基哌啶-N-氧自由基的催化用量相对式Ⅱ化合物的物质的量之比为0.025％－2.5％。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中在一定温度下于搅拌中在15－25分钟内将次氯酸钠水溶液滴加入混合物1中；滴加次氯酸钠水溶液时的温度比反应时的温度低10±2℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应在pH 8.5±0.2至9.5±0.2。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在混合物1中还含有溴化物，所述溴化物的用量相对式Ⅱ化合物的物质的量之比为5％－25％。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在混合物1中还含有溴化物，所述溴化物的用量相对式Ⅱ化合物的物质的量之比为10％－15％。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应时间为15分钟至60分钟。
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