JPH0692940A - ２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は２−アルキル−５−ホルミルイミダ
ゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用いてハロゲン
化を行って得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−
ホルミルイミダゾールを精製するにあたり工業的規模で
の実施において容易かつ廉価に行うことができる方法を
提供する。 【構成】 ２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールを
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して得られる
２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾー
ルをスルホン化剤によりスルホン酸化合物として副生成
物と分離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、利尿剤、降圧剤医薬品
の原料として有用な２−アルキル−４−ハロゲノ−５−
ホルミルイミダゾールの精製方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年
注目されている化学品であるがその製造法に関する公知
文献はあまりなく例えば、２−アミノ−３，３−ジクロ
ロアクリロニトリルとアルデヒドからシフ塩基を経由し
て製造する方法（特開昭５４−１４８７８８号公報）が
開示されているにすぎない。しかしながらこの公知技術
においては、原料である２−アミノ−３，３−ジクロロ
アクリロニトリルが入手困難であり、工業的規模での実
施において非常に不利となり、満足し得る方法とは言い
難い。故に、工業的に入手容易な原料より高収率で製造
できる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望ま
れていた。そこで本発明者等は２−アルキル−５−ホル
ミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用い
てハロゲン化する方法（特願平３−１８７１１７号参
照）を提案した。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、本発明
者等の検討の結果上記方法では、ハロゲン化時において
２−アルキル−４，５−ジハロイミダゾールが副生して
生成物の純度が低下するため精製工程が必要とされ、更
なる改良が必要であることが判明した。ところが通常行
われる溶媒再結法、ｐＨ分別晶析法、活性炭処理法等の
精製操作では該副生成物が除去できない。故に工業的規
模での実施において容易かつ廉価で新規な精製方法の開
発が強く望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】しかるに本発明者等はか
かる課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２−アル
キル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサクシ
ンイミドでハロゲン化をして得られる２−アルキル−４
−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスルホン化剤
によりスルホン酸化合物として副生成物と分離した場合
にかかる目的に合致することを見出し本発明を完成する
に至った。以下、本発明について詳述する。

【０００５】本発明の目的物である２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは上記の如く２−
アルキル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサ
クシンイミドを用いてハロゲン化することにより得られ
る。上記における２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ールのアルキル基は炭素数２〜６のアルキル基であり、
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としてはクロ
ル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的とす
る２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾ
ールの製造が可能である。上記においては、溶剤に原料
２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールと原料１モル
に対して０．５〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．
１５モルのＮ−ハロゲノサクシンイミドを仕込み無触
媒、特に好ましくは触媒の存在下で反応を行う。

【０００６】上記における溶剤としては各種有機溶剤が
使用でき、例えば塩化メチル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１−クロルエタン、１，２−ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン、オクタン等の飽和炭化水素、ベンゼン等
の芳香炭化水素、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエ
ステル、エチルエーテル、プロピルエーテル、ジオキサ
ン等のエーテル等が単独、又は二種以上併用して使用さ
れる。該溶剤の使用量は、原則的には各溶媒に対する原
料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールの溶解度ま
で使用可能であるが実用的には原料２−アルキル−５−
ホルミルイミダゾールに対して５〜２０重量倍程度まで
の範囲で使用される。

【０００７】触媒を使用する場合、触媒としては炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該触
媒の使用量は原料２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ール１モルに対して０．０１〜０．１０モル、好ましく
は０．０３〜０．０５モルが適当である。反応温度は０
〜８０℃、好ましくは３０〜５０℃が適当であり、又反
応時間は０．５〜７．０時間、好ましくは１．０〜３．
０時間が有利である。反応終了後、反応終了液を減圧濃
縮し、缶残物に水及び不純物を取り除く目的で塩酸等の
鉱酸水溶液を、更に目的物の収率を上げる目的で塩化ナ
トリウム等の塩類を加えた後、酢酸エチル等で抽出を行
い、２層に分離した上層部を分取し、濃縮して粗２−ア
ルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールを得
る。上記により得られた粗２−アルキル−４−ハロゲノ
−５−ホルミルイミダゾールは続いて精製工程に付され
る。

【０００８】本発明における精製方法とは粗２−アルキ
ル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールをスルホ
ン化剤により水溶性のスルホン酸化合物とし、水に難溶
である副生成物の２−アルキル−４，５−ジハロイミダ
ゾールと分離して目的物の純度を上げるものである。本
発明におけるスルホン化剤としては亜硫酸水素ナトリウ
ム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カ
リウム、二酸化イオウ等が挙げられる。かかるスルホン
化剤の使用量は２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾール１モルに対して０．８〜５モル、好ま
しくは１．０〜２．５モルが適当である。

【０００９】本発明において精製を実施するにあたり具
体的にはまず粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホル
ミルイミダゾールをスルホン化剤の水溶液に添加し、水
溶性のスルホン酸化合物として溶液中に溶解させ、不溶
分である副生成物を濾過又は抽出操作により除去する。
かかる場合脱色及び副生物、不純物の更なる低減の目的
で活性炭を添加することが好ましい。かかる操作の温度
条件は室温〜沸点、好ましくは５０〜８０℃が良好であ
り、ｐＨは１〜７、好ましくは２〜５の範囲内に調整さ
れる。又スルホン酸化合物の溶液中への溶解時間は上記
条件により多少異なるが１０分〜５時間程度である。上
記においてｐＨを調整する際のｐＨ調整剤としては特に
制限はなく例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢
酸、プロピオン酸、乳酸、蓚酸等の有機酸等が挙げら
れ、又状況に応じて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の金属水酸化物、アンモニア、アミン類及びリン酸二
水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等
のアルカリを用いることも可能である。上記において抽
出操作を行う際の抽剤としてはベンゼン、トルエン、
１，２−ジクロルエタン、クロロホルム、酢酸エチル、
酢酸プロピル、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン等が用いられる。

【００１０】次に濾液又は抽出残渣の水層にアルカリを
加えて２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールを晶析させ、かかる析出物を濾過又は抽出操作
により単離して目的物を得る。かかる操作において溶液
に可溶である塩化ナトリウム等の塩類を加えると塩析効
果により目的物の析出量が増加するので好ましい。上記
においてアルカリとは水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、アンモニア、
アミン類及びリン酸−水素ナトリウム、リン酸ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の塩類等が挙げられる。かかるア
ルカリの使用量としてはｐＨ調整剤として加えた酸に対
して当量以上であり、通常はｐＨを７．０〜１０、好ま
しくは８．０〜９．５に調整することが適当である。上
記において抽出操作を行う際の抽出液としてはベンゼ
ン、トルエン、１．２−ジクロロ−エタン、クロロホル
ム、酢酸エチル、酢酸プロピル、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン等が用いられる。かくして得ら
れた目的物は非常に純度の高い２−アルキル−４−ハロ
ゲノ−５−ホルミルイミダゾールである。

【００１１】

【作用】本発明は２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ールをＮ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して得
られる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミ
ダゾールの精製方法において工業的規模で容易に実施で
きかつ廉価な方法を提供することにある。

【００１２】

【実施例】以下、本発明について実例を挙げ更に詳述す
る。 （２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール
の製造）ジオキサン１５．２ｋｇ中に２−ブチル−５−
ホルミルイミダゾール８００ｇ、（５．２６モル）、Ｎ
−クロロサクシンイミド５６２ｇ（４．２１モル）を仕
込み温度を７０℃に保ちつつ１．０時間撹拌反応を行っ
た。反応終了後０．５時間熟成した後、かかる液を減圧
濃縮し、１４４０ｇの褐色濃縮物を得た。これに１０％
の塩酸９６０ｇを加え５０℃で２時間撹拌した後室温ま
で冷却し、水９２０ｇと１０％の食塩水３０８０ｇを加
え、次いで７．１ｌの酢酸エチルで抽出を行った。分液
後水層に４．５ｌの酢酸エチルを加え再度抽出を行っ
た。かかる酢酸エチル層を合わせ、１．０ｌの水で水洗
した後、減圧下で酢酸エチルを留去して５９６ｇの褐色
液を得た。該褐色液は放冷により結晶化した。得られた
結晶を室温下で一夜真空乾燥を行い３９６ｇの褐色結晶
を得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラフィーによ
り定量分析したところ３７２ｇの２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ホルミルイミダゾールと１５ｇの２−ブチル−
４，５−ジクロロイミダゾールを含んでおり、目的物の
純度は９４％であった。

【００１３】実施例１ 上記で得られた褐色結晶２０．００ｇ（２−ブチル−４
−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１８．８ｇ、２−
ブチル−４，５−ジクロロイミダゾール０．７６ｇ含
有）に６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４１８ｇ
を加え酢酸６．４ｇでｐＨ３．４に調整したのち６０℃
で２時間撹拌した。次いで３０℃まで冷却し、不溶分を
濾過し、濾液に５０％の含水活性炭を２．０ｇ加えて３
０分間撹拌した。活性炭を濾別し、濾液に４８．８％の
水酸化ナトリウム水溶液２８．４ｇを加え、ｐＨ９．０
に調整し、食塩６０ｇを加えて３０分間撹拌後、析出晶
を濾別した。かかる結晶を十分に水洗して乾燥したとこ
ろ、淡黄色結晶１７．１０ｇが得られた。かかる結晶を
高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ２−
ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１７．
０２ｇ、２−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾール
０．０２ｇを含んでおり、目的物の純度は９９．５％で
あった。

【００１４】実施例２ 上記で得られた褐色結晶５．００ｇ（２−ブチル−４−
クロロ−５−ホルミルイミダゾール４．７０ｇ、２−ブ
チル−４，５−ジクロロイミダゾール０．１９ｇ含有）
に４．９％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液２６０ｇを加
え、５０℃で２０分間撹拌した。次いで１，２−ジクロ
ロエタン１００ｍｌを加え、５分間撹拌後、１，２−ジ
クロロエタン層（下層）を分液した。分液後水層に炭酸
水素ナトリウムを加えｐＨを８．５に調整し、１，２−
ジクロロエタン各１００ｍｌで３回抽出を行った。かか
る１，２−ジクロロエタン層を合わせて水２００ｍｌで
水洗後減圧濃縮を行い、更に乾燥を行ったところ、黄色
の結晶３．０６ｇを得た。かかる結晶を高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミルイミダゾール３．０３ｇ、２−ブチ
ル−４，５−ジクロロイミダゾール０．０２ｇを含んで
おり、目的物の純度は９９．３％であった。

【００１５】実施例３ 上記で得られた褐色結晶２１．００ｇ（２−ブチル−４
−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１８．９３ｇ、２
−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾール１．９２ｇ含
有）に５％の亜硫酸水素ナトリウム水溶液４１８ｇを加
え、リン酸二水素ナトリウム・２水和物１６．７３ｇ及
び８５％のリン酸２．７７ｇでｐＨ３．０に調整したの
ち５０％の含水活性炭２．３ｇを添加し６０℃で３時間
撹拌した。３０℃に冷却後、不溶分は濾別し濾液に４０
％の水酸化カリウム水溶液３５．２１ｇを加えｐＨを
９．０に調整し晶析を行った。かかるスラリー液に食塩
６０ｇを加え３０分間撹拌後、析出晶を濾別した。かか
る結晶を十分に水洗いして乾燥したところ、白色結晶１
７．４２ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより
分析したところ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾール１７．３３ｇ、２−ブチル−４，５−ジク
ロロイミダゾール０．０３ｇを含んでおり、目的物の純
度は９９．５％であった。

【００１６】実施例４ 実施例１において６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶
液に代えて６％の亜硫酸ナトリウム水溶液４２０ｇを加
えた以外は同例に準じて実験を行ったところ淡黄色結晶
１４．５５ｇが得られた。かかる結晶を高速液体クロマ
トグラフィーにより分析したところ２−ブチル−４−ク
ロロ−５−ホルミルイミダゾール１４．５１ｇ、２−ブ
チル−４，５−ジクロロイミダゾール０．０２ｇを含ん
でおり、目的物の純度は９９．７％であった。

【００１７】実施例５ 実施例１において６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶
液に代えて３％亜硫酸水溶液４２５ｇを加え、４０％の
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．５に調整してスルホ
ン酸化合物を製造した以外は同例に準じて実験を行った
ところ淡黄色結晶１７．１０ｇが得られた。かかる結晶
を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ２
−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１
７．０２ｇ、２−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾー
ル０．０２ｇを含んでおり、目的物の純度は９９．５％
であった。

【００１８】

【発明の効果】本発明は２−アルキル−５−ホルミルイ
ミダゾールをＮ−ハロゲノサクシンイミドを用いてハロ
ゲン化を行って得られる２−アルキル−４−ハロゲノ−
５−ホルミルイミダゾールを精製するにあたり該イミダ
ゾールを水溶性のスルホン酸化合物とすることによって
工業的規模での実施において容易かつ廉価に精製が可能
となる。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成４年１１月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００５

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００５】本発明の目的物である２−アルキル−４−
ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは上記の如く２−
アルキル−５−ホルミルイミダゾールをＮ−ハロゲノサ
クシンイミドを用いてハロゲン化することにより得られ
る。上記における２−アルキル−５−ホルミルイミダゾ
ールのアルキル基は炭素数２〜６のアルキル基であり、
Ｎ−ハロゲノサクシンイミドのハロゲノ基としてはクロ
ル基及びブロム基であり、それぞれに対応して目的とす
る２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾ
ールの製造が可能である。上記においては、溶剤に原料
２−アルキル−５−ホルミルイミダゾールと原料１モル
に対して０．５〜１．５モル、好ましくは０．７〜１．
１５モルのＮ−ハロゲノサクシンイミドを仕込み無触
媒、あるいは触媒の存在下で反応を行う。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００７

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００７】反応温度は０〜１５０℃、好ましくは３０
〜１００℃が適当であり、又反応時間は０．５〜７．０
時間、好ましくは１．０〜３．０時間が有利である。反
応終了後、反応終了液を減圧濃縮し、缶残物に水及び不
純物を取り除く目的で塩酸等の鉱酸水溶液を加え処理
し、更に目的物の収率を上げる目的で塩化ナトリウム等
の塩類を加えた後、晶析した目的物を濾取または抽出し
て粗２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
ゾールを得る。上記により得られた粗２−アルキル−４
−ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールは続いて精製工
程に付される。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１７】実施例５ 実施例１において６．０％の亜硫酸水素ナトリウム水溶
液に代えて３％亜硫酸水溶液４２５ｇを加え、４０％の
水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３．５に調整してスルホ
ン酸化合物を製造した以外は同例に準じて実験を行った
ところ淡黄色結晶１７．１０ｇが得られた。かかる結晶
を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ２
−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１
７．０２ｇ、２−ブチル−４，５−ジクロロイミダゾー
ル０．０２ｇを含んでおり、目的物の純度は９９．５％
であった。（２−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾー
ルの製造）ジオキサン１３．８ｋｇ中に２−プロピル−
５−ホルミルイミダゾール６９．１ｇ、（０．５０モ
ル）、Ｎ−クロロサクシンイミド５３．４ｇ（０．４０
モル）を仕込み、以下、２−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミルイミダゾールの製造と同様に実験を行ったとこ
ろ、３５．６ｇの淡黄色粉体を得た。高速液体クロマト
グラフィーによる分析の結果、２−プロピル−４−クロ
ロ−５−ホルミルイミダゾール３２．１ｇと２−プロピ
ル−４，５−ジクロロイミダゾール３．３ｇを含んでい
た。 実施例６ 上記淡黄色粉体２０．０ｇ（２−プロピル−５−ホルミ
ルイミダゾール１８．０ｇ、２−プロピル−４，５−ジ
クロロイミダゾール１．９ｇ含有）に５％亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液３８０ｇ、５０％の硫酸１．８ｇを加え
ｐＨ３．０に調整し６０℃で３０分間撹拌した。この時
のスラリー液のｐＨは４．２であった。再度５０％硫酸
でｐＨ３．０に調整し、更に６０℃で２時間撹拌した。
不溶分を濾過後、濾液に５０％含水活性炭２．０ｇを加
え、撹拌しつつ４０分間で室温まで冷却し、活性炭を濾
過した。濾液に４０％水酸化ナトリウム水溶液２３．０
ｇを加えｐＨ９．１に調整し、食塩３４ｇを加えて３０
分間撹拌した後、１０℃まで冷却し、析出晶を濾別し
た。濾塊を冷水３０ｍｌで洗浄後乾燥し、微黄色結晶１
６．６４ｇを得た。かかる結晶を高速液体クロマトグラ
フィーにより分析したところ２−プロピル−４−クロロ
−５−ホルミルイミダゾール１６．６０ｇ、２−プロピ
ル−４，５−ジクロロイミダゾール０．０２ｇを含んで
おり、目的物の純度は９９．７％であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−アルキル−５−ホルミルイミダゾー
   ルをＮ−ハロゲノサクシンイミドでハロゲン化して得ら
   れる２−アルキル−４−ハロゲノ−５−ホルミルイミダ
   ゾールをスルホン化剤によりスルホン酸化合物として副
   生成物と分離することを特徴とする２−アルキル−４−
   ハロゲノ−５−ホルミルイミダゾールの精製方法