JPH0692865A - 肝障害改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、慢性肝炎等に有用な肝障改善作用を
有する肝障害改善剤を提供することを目的とする。 【構成】旋覆花の抽出エキスより得られ、薄層クロマト
グラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０
／１）においてＲｆ値０．１〜０．５を持つ組成物およ
びタラキサステリル アセテイト（ｔａｒａｘａｓｔｅ
ｒｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）を有効成分とする肝障害改善
剤であり、慢性肝炎等に有用な肝障害改善作用を有する
肝障害改善剤を提供することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、慢性肝炎等に有用な肝
障害改善作用を有する肝障害改善剤に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術および課題】慢性肝炎の病因の多くはウイ
ルスに起因することが知られている。肝炎ウイルスのう
ちＡ型肝炎ウイルスとＢ型肝炎ウイルスについてはその
本態が解明され、Ａ型肝炎の感染や成人におけるＢ型肝
炎の感染は一過性にとどまり慢性化することは殆どな
い。一方、Ｂ型肝炎キャリアーには何らの肝障害も有さ
ない無症候性キャリアーが存在することからＢ型肝炎ウ
イルス自体には肝障害性はなく、慢性肝炎の発症や進展
機序には細胞性免疫応答を主体とした宿主の免疫応答が
密接に関与すると考えられている。非Ａ型非Ｂ型慢性肝
炎に関しては、ウイルスが、最近同定され、Ｃ型として
知られるようになった。

【０００３】現在のところ、慢性肝炎の治療は安静と食
事療法を基本とし、薬物療法としては肝臓の代謝亢進や
抗炎症作用を有する薬物が用いられ、薬剤の効果判定は
各種肝機能検査成績の改善度を中心になされてきた。し
かし、前述のごとく、肝炎ウイルスに関する知見の進歩
に相まって、慢性肝炎に対する治療薬としての評価は抗
ウイルス効果や生体の免疫能に及ぼす反応を重視する必
要がある。

【０００４】このように、慢性肝炎の病態に関して解明
されてきたにもかかわらず、現代医学において、慢性肝
炎の治療方法に関して決定的なものが知られておらず、
免疫学的に有効な薬剤の開発が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、タラキサス
テリル アセテイト（ｔａｒａｘａｓｔｅｒｙｌ ａｃ
ｅｔａｔｅ）および旋覆花より得られる薄層クロマトグ
ラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／
１）においてＲｆ値０．１〜０．５を持つ組成物に肝障
害改善作用を有することを見いだし、本発明を完成する
に至った。

【０００６】すなわち、本発明は以下に示すごとくであ
る。

【０００７】（１）旋覆花の抽出エキスより得られ、薄
層クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１）においてＲｆ値０．１〜０．５を持つ
組成物。

【０００８】（２）旋覆花の抽出エキスより得られ、薄
層クロマトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エ
チル＝１０／１）においてＲｆ値０．１〜０．５を示す
組成物（以下、本発明の組成物という。）を有効成分と
する肝障害改善剤。

【０００９】（３）タラキサステリル アセテイトを有
効成分とする肝障害改善剤。

【００１０】本発明の組成物およびタラキサステリル
アセテイトが慢性肝炎等に有用な肝障害改善作用を有す
るとの知見は、本発明者らによって初めて明らかにされ
たことである。

【００１１】本発明の組成物は、以下のようにして得る
ことができる。

【００１２】旋覆花をヘキサン、ジエチルエーテル、ジ
クロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、メタノール、エタノー
ル、水より選ばれる少なくとも一つの溶媒で一回もしく
は数回抽出し、得られた抽出液から溶媒を除去して得た
残渣をヘキサン、ジエチルエーテル、石油エーテル、酢
酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、アセトン、メ
タノール、水、水酸化アンモニウムより選ばれる少なく
とも一つの溶媒を溶出溶媒として、セファデックス、逆
相系シリカゲル、シリカゲル、アルミナ、ポリアミドま
たはセルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフ
ィーまたは高速液体クロマトグラフィーに一回もしくは
数回付し、薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロ
マトグラフィーで目的成分を確認しながら分画すること
により、本発明の組成物を得ることができる。

【００１３】次に本発明の組成物の具体例を示す。

【００１４】［具体例］旋覆花を細切し、メタノールで
還流し、粗エキスを得た。得られた粗エキスをクロロホ
ルム／蒸留水を用いて抽出を行い、クロロホルム層のエ
キスを分取した。エキスをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１
／１）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：ｎ−ヘキサン／ジクロロメタン＝１／２）を用い
て分画して、Ｒｆ値０．１〜０．５を持つタラキサステ
リル アセテイトを主成分とする本発明の組成物を得
た。

【００１５】タラキサステリル アセテイトは、キク科
の植物およびキョウチクトウ科の植物から得ることがで
きる。（ＯＲＧＡＮＩＣ ＭＡＧＮＥＴＩＣ ＲＥＳＯ
ＮＡＮＣＥ，ＶＯＬ．１７，ＮＯ．３，１６６−１６
８，１９８１）次に、本発明の組成物およびタラキサス
テリル アセテイトが肝障害改善活性を有することにつ
いて実験例を示して説明する。

【００１６】［実験例１］ 免疫学的肝障害改善活性に
対する検討 １．７週齢の雄性ＩＣＲマウスを１群１０匹として、プ
ロピオニバクテリウムアクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ）の加熱死菌（１６０μｇ
／匹）を静脈内に投与した後、７日後に大腸菌由来のリ
ポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒ
ｉｄｅ）（１μｇ／匹）を静脈内に投与することにより
肝障害を誘導した。

【００１７】２．プロピオニバクテリウム アクネス投
与１．５時間前に、１０％ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０
水溶液に溶解した具体例により得られた本発明の組成物
およびタラキサステリル アセテイトを腹腔内に投与し
（１１．５ｍｇ／Ｋｇ）、プロピオニバクテリウム ア
クネス投与後のマウスの生存時間について検討を行っ
た。また、対照群として１０％ツイーン８０水溶液を投
与した。

【００１８】３．結果を表１に示した。

【００１９】 表１ リポポリサッカライド投与後のマウスの死亡時間

【００２０】［実験例２］ 急性四塩化炭素肝障害に対
する検討 １．７週齢の雄性ＩＣＲマウスを１群５匹として、１５
時間絶食した後、コーン油に溶解した四塩化炭素を１
２．５μｌ／ｋｇで経口投与することにより、急性四塩
化炭素肝障害モデルマウスを作成した。

【００２１】２．四塩化炭素投与３０分前に１０％ツイ
ーン８０に溶解したタラキサステリル アセテイト（２
３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。四塩化炭素投与２４
時間後に採血を行い、等量のヘパリン含有ＰＢＳ^-と直
ちに混和し、その上清のＧＰＴおよびＧＯＴの量を測定
した。また、対照群として１０％ツイーン８０水溶液を
投与し、同様にしてＧＰＴおよびＧＯＴの量を測定し
た。

【００２２】３．結果を表２に示した。

【００２３】［実験例３］ Ｄ−ガラクトサミン肝障害
に対する検討 １．７週齢の雄性ＳＤ系ラットを１群５匹として、Ｄ−
ガラクトサミン（以下、ＧａｌＮという。）を８００ｍ
ｇ／ｋｇで腹腔内投与することにより、ＧａｌＮ肝障害
モデルラットを作成した。

【００２４】２．ＧａｌＮ投与２時間後に１０％ツイー
ン８０に溶解したタラキサステリルアセテイト（２３ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。ＧａｌＮ投与２４時間後
に採血を行い、等量のヘパリン含有ＰＢＳ^-と直ちに混
和し、その上清のＧＰＴおよびＧＯＴの量を測定した。
また、対照群として１０％ツイーン８０水溶液を投与
し、同様にしてＧＰＴおよびＧＯＴの量を測定した。

【００２５】３．結果を表２に示した。

【００２６】表２

【００２７】［実験例４］ 肝細胞に対する毒性の検討 ＩＣＲマウスより調製した肝細胞を９６穴プレート上で
培養後、１０％ツイーン水溶液に懸濁させた種々の濃度
のタラキサステリル アセテイトを培養液中に添加し、
３７°Ｃで１８時間培養し、肝細胞の生存数をＭＴＴ法
により測定した。

【００２８】結果を表３に示した。

【００２９】表３

【００３０】［実験例５］ メラノーマ細胞に対する毒
性の検討 メラノーマ細胞を９６穴プレート上で培養後、メラノー
マ細胞に影響を与えない０．０１６〜０．００１％ツイ
ーン水溶液に懸濁させた種々の濃度のタラキサステリル
アセテイトを培養液中に添加し、３７°Ｃで７２時間
培養後、メラノーマ細胞をギムザ染色し、さらに０．１
Ｎ塩酸で細胞を溶解させ、その上清について６３０ｎｍ
における吸光度を測定することにより残存メラノーマ細
胞数を計測した。

【００３１】結果を表４に示した。

【００３２】表４

【００３３】これらの結果より、本発明の組成物および
タラキサステリル アセテイトは、肝障害に対し、優れ
た肝障害改善活性および安全性を有することが認められ
る。

【００３４】次に、本発明の組成物及びタラキサステリ
ル アセテイトの投与量および製剤化について説明す
る。

【００３５】本発明の組成物およびタラキサステリル
アセテイトはそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。投与形態として
は、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用さ
れ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口
剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【００３６】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の組成物またはタラキサステリル アセ
テイトの重量として５００ｍｇ〜１０ｇを１日数回に分
けての服用が適当と思われる。

【００３７】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３８】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００３９】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００４０】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４１】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４２】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００４３】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００４４】また、本発明の組成物およびタラキサステ
リル アセテイトは、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

【００４５】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の組成物またはタラキサステリル ア
セテイトの重量として１日０．１ｍｇ〜１．０ｇまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

【００４６】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４７】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４８】以下に、本発明の製剤例を示して、本発明
をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何等制
限されるものではない。

【００４９】［製剤例１］ コーンスターチ ４４．０重量部 結晶セルロース ４０．０重量部 カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０重量部 軽質無水ケイ酸 ０．５重量部 ステアリン酸マグネシウム ０．５重量部 本発明の組成物 １０．０重量部

【００５０】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。

【００５１】この錠剤一錠には、本発明の組成物２０ｍ
ｇが含有されており、成人１日１０〜２５錠服用する。

【００５２】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５重量部 ステアリン酸マグネシウム ０．５重量部 カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０重量部 タラキサステリル アセテイト １０．０重量部

【００５３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。

【００５４】この錠剤一錠には、タラキサステリル ア
セテイト２０ｍｇが含有されており、成人１日１０〜２
５錠服用する。

【００５５】［製剤例３］ 結晶セルロース ３４．５重量部 １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０．０重量部 カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０重量部 ステアリン酸マグネシウム ０．５重量部 本発明の組成物 １０．０重量部

【００５６】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

【００５７】この錠剤一錠には、本発明の組成物２０ｍ
ｇが含有されており、成人１日１０〜２５錠服用する。

【００５８】［製剤例４］ コーンスターチ ８４．０重量部 ステアリン酸マグネシウム ０．５重量部 カルボキシメチル セルロースカルシウム ５．０重量部 軽質無水ケイ酸 ０．５重量部 タラキサステリル アセテイト １０．０重量部

【００５９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００６０】この顆粒剤１ｇには、タラキサステリル
アセテイト１００ｍｇが含有されており、成人１日２〜
５ｇを数回にわけて服用する。

【００６１】［製剤例５］ 結晶セルロース ５５．０重量部 １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５．０重量部 本発明の組成物 １０．０重量部

【００６２】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００６３】この顆粒剤１ｇには、本発明の組成物１０
０ｍｇが含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわ
けて服用する。

【００６４】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５重量部 軽質無水ケイ酸 ０．５重量部 タラキサステリル アセテイト １０．０重量部

【００６５】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。

【００６６】このカプセル剤１カプセルには、タラキサ
ステリル アセテイト２００ｍｇが含有されており、成
人１日１０〜２５カプセルを数回にわけて服用する。

【００６７】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５重量部 大豆油 ５．０重量部 大豆リン脂質 ２．５重量部 グリセリン ２．０重量部 本発明の組成物 １．０重量部

【００６８】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 盛久 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所（社団法人） 附属東洋医学総合研究所 内 (72)発明者 清原 寛章 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所（社団法人） 附属東洋医学総合研究所 内 (72)発明者 松本 司 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所（社団法人） 附属東洋医学総合研究所 内 (72)発明者 丁 宗鉄 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所（社団法人） 附属東洋医学総合研究所 内 (72)発明者 山田 陽城 東京都港区白金５丁目９番１号 北里研究 所（社団法人） 附属東洋医学総合研究所 内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】旋覆花の抽出エキスより得られ、薄層クロ
   マトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
   １０／１）においてＲｆ値０．１〜０．５を持つ組成
   物。
2. 【請求項２】旋覆花の抽出エキスより得られ、薄層クロ
   マトグラフィー（展開液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝
   １０／１）においてＲｆ値０．１〜０．５を示す組成物
   を有効成分とする肝障害改善剤。
3. 【請求項３】タラキサステリル アセテイト（ｔａｒａ
   ｘａｓｔｅｒｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）を有効成分とする
   肝障害改善剤。