JPH0670603B2 - 表面上の薄片試料を毛管流により処理するための方法 - Google Patents

表面上の薄片試料を毛管流により処理するための方法

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JPH0670603B2
JPH0670603B2 JP4236067A JP23606792A JPH0670603B2 JP H0670603 B2 JPH0670603 B2 JP H0670603B2 JP 4236067 A JP4236067 A JP 4236067A JP 23606792 A JP23606792 A JP 23606792A JP H0670603 B2 JPH0670603 B2 JP H0670603B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は適切な平面、たとえば顕
微鏡スライド上に固定化された組織学的、細胞学的、ま
たは血液学的検体などの試料を(1)化学的染色液、あ
るいは(2)溶存試薬、たとえば(a)抗体または
(b)標識されたDNAもしくはRNAプローブなど、
それぞれ固定化された試料中に存在する抗原または核酸
配列の検出に用いられる試薬で処理するための方法に関
する。
【0002】現在の組織学、細胞学および血液学の技術
においては、大部分の臨床実験室または研究室で実験助
手が実施するのに長時間を必要とする手動による染色法
が用いられている。これらの方法は、大量のスライドを
1人の実験助手が1回の染色作業で同時に染色しうるの
で、通常は価格上は効果的である。現在用いられている
手動および自動双方の染色システムとも、各スライドの
一平面上に組織または細胞スミアが固定化された平行な
スライドを含むホルダーを順次、同系列の液体試薬、た
とえば水性試薬または染料もしくは着色剤の有機溶液中
にルーテインまたはプログラミングされた様式で浸漬す
る。組織学、細胞学および血液学的検体についての手動
染色システムの例は組織病理学および細胞病理学の専門
家には周知であり、それらの実施に関するプロトコール
は固定化された検体について染色を行う実験室にはいず
れにも見出される。自動化されたシステムの例にはテク
ニコン・インスツルメンツ・シャンドン・サウザーンお
よびフィッシャーサイエンティフィックにより販売され
るものが含まれる〔フィッシャー・ヒストマチック(H
istomatic,登録商標)スライド・ステイナー
172型の説明に関してはフィッシャー86カタログ4
26−427頁を参照されたい)。
【0003】毛管作用は大量自動化スライド染色法を開
発することを試みた下記の先行技術において採用され
た。米国特許4,199,613号明細書(ジョンソ
ン,1980年)には、積重ねられた平行なスライドを
両端付近で一連の一般に平行なシムによりかみ合わせた
システムが記載されている。これらのシムは平行に積重
ねられた隣接スライドの対応する末端の間に置かれ、隣
接するスライドの向かい合った平面にシムの厚さだけ間
隔を置く。この厚さ(たとえば0.008インチ、0.
2mm)は、隣接するこれらの対向平面間に毛管流に適
した空間を与える。使用に際しては、一組のスライド
(たとえば50枚)を垂直に積重ね、連続的な液流(た
とえば染色液)をこれらのスライドの隣接末端部分上へ
流し(垂直に積重ねられた最上スライドから出発す
る)、隣接スライド間の狭い間隙を順次充填する。充填
は水平方向への毛管流による。これらの狭い間隙を充填
するのに必要なものよりも過剰の液体は底部スライドか
ら流れ去る。このシステムは多数のスライドを一連の等
しい試薬で染色することを目的とし、前記の手動および
自動染色法に採用されたと同じ性質のものである。
【0004】液状検体を鏡検用空間内に捕捉する分野
(この分野は固定化された試料を染色液および液状試薬
で処理するのと同等とは認められない)で、毛管流がし
ばしば利用される。一般に米国特許第4,501,49
6号(グリフィン,1985年)及び第3,961,3
46号(ホワイト,1975年)明細書に示されるよう
に、液体試料は底板上へ導入され、底板の鏡検面とここ
に乗せられた透明な平面により定められる狭い間隙内へ
毛管流によって移行する。しかし米国特許第4,30
8,028号明細書(エルキンス,1981年)におい
ては、ストリップと呼ばれる装置が試験管内の試料(た
とえば遠心分離された尿試料)中へ垂直に伸びた状態で
浸漬される。4欄53行ないし5欄14行(エルキンス
の図6および7を参照されたい)に記載されるように、
試料の底部画分からの、粒子に富むアリコートが毛管作
用によりチャンバー(エルキンスの各図面において14
と表わされる)内へ流入する。エルキンスの明細書中の
他の箇所に、多層の積層によるストリップの構成(1中
間層は短く、一定の厚さをもち、他の少なくとも1層は
長く、透明である)が記載されている(7欄3〜45
行)。この方法の最後に、ほぼ一定の厚さのチャンバー
14内の試料をエルキンスの図22に示されるように未
染色、未処理の状態で、短い中間層の末端を越えて広が
る長い透明な層の一部を通して鏡検する。
【0005】本明細書に添付した図面につき簡単に説明
する。
【0006】図1Aは第1の形態によるスライドアセン
ブリーの側方立面図である。
【0007】図1Bは図1Aの線1B−1Bに沿って得
た前方立面図である。
【0008】図1Cは図1Aの線1C−1Cに沿って切
断して得た前方立面図である。
【0009】図2Aは第2の形態によるスライド対を分
解した状態の側方立面図である。
【0010】図2Bは図2と同じスライド対をホルダー
部分内で組立ててスライドアセンブリーを構成した状態
の、図2と同じ立面図である。
【0011】図2Cは図2Bの線2C−2Cに沿って切
断して得た、ホルダー内のスライドアセンブリーの上面
図である。
【0012】図2Dは第3の形態によるスライドアセン
ブリーの分解した状態を示す、図2Bと同様な図であ
る。
【0013】図2Eはホルダー内に入れられた図2Dの
スライドアセンブリーの、図2Bと同様な図である。
【0014】図3Aは、液滴保持器の上方に置かれた、
それぞれ第2の形態によるスライドアセンブリーの配列
を、図3Bの線3A−3Aに沿って切断して得た側方立
面図である。
【0015】図3Bは図3Aの線3B−3Bに沿って得
た、図3Aに断面で示した液滴保持器の平面図である。
【0016】図3Cは図3Aと同じ角度からみた、液滴
1個に接触している1個のスライドアセンブリーの拡大
図であり、液体が本発明方法に従い毛管流によって狭い
間隙内へ垂直方向に引込まれる状態を示す。
【0017】図3Dは液体が毛管流によって狭い間隙か
ら吸収材料中へ垂直方向に引込まれる状態を示す、図3
Cと同様な図である。
【0018】図4は第4の形態によるスライドアセンブ
リーを示す、図1Cと同様な前方立面図(断面)であ
る。
【0019】図5は一部スライド対が装填された、第5
の形態によるスライドホルダーの倒立した状態を示す透
視図であり、配列が5対のスライド5列ではなく10対
のスライド3列であるという点のみにおいて図2A,2
B,3A,3B,3Cおよび3Dに示した形態と異な
る。
【0020】図6は図5のスライド対配列を用いた手動
または自動多段階法用のステーションの配列を示す平面
図である。
【0021】図7は図5および図6の形態による液滴保
持器が一部装填された状態を示す透視図である。
【0022】本発明により提供される多様な方法によっ
て、高価な液体を控え目に使用でき、同時に処理される
試料または材料の処理液の変更に際し融通性があり、試
料間の相互汚染が最小限に抑えられ、有毒な試薬が実験
室職員に接触するのが防止されるという点で安全であ
り、あるいはこれらの要素を合わせもつという利点をも
って、薄い試料または平面上に固定化された材料を多段
階処理することが可能になる。本方法においては、固定
化された試料を含む表面の前方に狭い毛管間隙を採用す
ることにより(特に間隙が垂直方向に広がる場合)、こ
の間隙の一縁を、特にこの垂直方向に広がる間隙の基底
部において、分離されたアリコートの処理液と接触させ
ることにより、または次いでこの間隙の一縁(特に垂直
方向に広がる間隙の底縁)を吸収材料と接触させること
によって液体を排除することにより、あるいはこれらの
特色の組合せにより、上記の利点が達成される。このよ
うな特色は米国特許第4,199,613号明細書に記
載の方法にまさる特別な利点を与える。後者の方法は個
々のスライドを独自の試薬で同時に処理することができ
ず、この方法は対照的に水平方向に広がる間隙、連続液
流での液体の導入、およびスライドアセンブリー全体を
回転させることによる液体の排除を採用している。
【0023】本発明は多数のスライドが単純配列の液体
試薬に系統的に暴露される大量染色に採用できるが、個
々のスライドに独自の系列の試薬が同時に施される別個
の分析器として用いられる場合、先行技術にまさる特別
な利点をもつ。
【0024】従って本発明は、第1表面上の薄片試料を
一連の処理液で処理するための方法であって、 a)第1処理液を試料保有第1表面と対面要素の第2表
面との間隙内の毛管流により、少なくとも試料保有第1
表面上に固定化された試料の位置にまで引込み、 b)第1処理液を間隙内で毛管作用により試料と接触し
た状態に保持し、 c)第1処理液を毛管流により間隙から排除し、そして d)第2処理液を間隙内の毛管流により少なくとも試料
の位置にまで引込む工程からなる方法を提供する。
【0025】なお、本出願の親出願である特願昭61−
215578号(特開昭62−98231号)において
は、本発明と関連した下記(1)〜(5)の方法又は装
置が開示されている。
【0026】(1)第1表面上の薄片試料に液体を施す
方法であって、 a)第2表面を第1表面に実質的に平行に、これから第
1距離だけ間隔を置いた状態に維持し、これにより第1
表面と第2表面の間に間隙を設け、そして b)この間隙の縁を分離されたアリコートの液体と接触
させる工程からなり、上記の第1距離は、液体を間隙内
で毛管作用により移動させて薄片試料と接触させるのに
十分なほど小さいものである方法。
【0027】(2) a)試料保有第1表面をもつ第1員子を対面要素の第2
表面から一定距離に保持し、その際第1表面および第2
表面が実質的に平行に維持され、これら2表面の第1縁
および第2縁が平行に伸びかつ実質的に上記の第1距離
だけ分離された状態となるためかみ合わせ手段、ならび
に b)第1縁と第2縁の間の空隙を、分離されたアリコー
トの液体と接触させるための接触手段、からなり、上記
の第1距離は液体が上記空隙から毛管作用により第1表
面と第2表面の間を移動して試料と接触するのに十分な
ほど小さいものである、第1表面上の薄片試料を処理す
るための装置。
【0028】(3) a)垂直に広がる状態に配置された材料保有平面を対面
要素の表面から第1距離に保持するかみ合わせ手段であ
って、このかみ合わせ手段が材料保有平面および向かい
合った平面の各下縁が水平に伸び、かつ実質的に平行と
なる、向かい合った平面間の整列を維持するもの、なら
びに b)材料保有平面および向かい合った平面の下縁間の空
隙を液体と接触させるための接触手段からなり、材料保
有平面および向かい合った平面の間の第1距離は、液体
が向かい合った各平面間で毛管作用により少なくとも薄
片材料の高さにまで上方へ移動するのに十分なほど小さ
いものである、平面上の薄片材料を処理するための装
置。
【0029】上記(1)〜(3)のそれぞれにおいて第
2表面(すなわち対面員子の表面)は第1表面(すなわ
ち材料保有平面)上の薄片状の試料または材料の場合と
同じ処理液が接触している薄片状の試料または材料を保
有してもよい。さらに(あるいは)、複数の表面対の配
列を、液体が毛管作用により各表面対の間隙内へ同時に
引込まれるように配置してもよい。
【0030】(4) a)それぞれ垂直に広がる表面をもつ複数の垂直に広が
るスライド、 b)それぞれ垂直に広がる表面をもつ複数の垂直に広が
るカバー員子(垂直に広がるスライドの各表面は垂直に
広がるカバー員子の表面から0.5mm以下の第1距離
だけ間隔を置く)ならびに c)垂直に広がるスライドおよび垂直に広がるカバー員
子をそれらの上端に近接した位置で固定した配列に保持
し、その際各スライドの試料面は垂直に広がるカバー員
子の実質的に平行な表面から第1距離にあり、かつ各ス
ライドの下縁は水平に伸び、カバー員子の実質的に平行
な水平に伸びる下縁から第1距離だけ間隔を置いた状態
となるためのかみ合わせ手段からなり、水平に伸びる各
下縁間の間隙は開放されている、スライドアセンブリー
の配列。
【0031】(5) a)水平に広がる硬質の底板、 b)実質的に平らな水平に広がる上面をもつ水平に広が
る弾性員子、および c)水平に広がる上面に対しそれぞれ開放されている、
弾性員子に形成された複数のくぼみからなり、弾性員子
はその上面に、くぼみ内の分離されたアリコートの処理
液が隣接する弾性員子の上面の平面の上方へ広がる凸形
を形成するのに十分なほど処理液と不相容性である材料
を含む、分離されたアリコートの処理液の水平な配列を
保持するための装置。
【0032】前記のシステム、たとえばジョンソンのシ
ステムは特定の配列の同じ試料を一組の平面(たとえば
顕微鏡用スライド)に施すことはできるが、これらの先
行技術によるシステムは個々のスライドを独自の試薬で
同時に処理しうる融通性をもたない。さらにスライドを
浸漬するのに必要な、容器内の水性または有機の染色液
の体積は、組織もしくは細胞結合抗原また遺伝子配列の
より複雑な分析の特異的工程を、それぞれ抗体指向検出
法または核酸ハイブリッド形成法により経済的に実施す
るためには大きすぎる。この種の特異的工程を伴う多工
程法はいずれも、先行技術によれば、他の工程を実施
し、スライド配列を分解して特異的工程を手動で実施
し、次いでスライド配列を再度組立てて後続の工程を自
動的に実施することによって初めて自動化することがで
きる。このような分解/再組立ては、この種の複雑な分
析に関する自動化の利点を損う。従って、個々のスライ
ド上に固定化された別個の組織または細胞スミアに関す
る多数の別個の分析を同時に、高価な抗体または核酸プ
ローブをわずかにマイクロリットルの量用いて行われる
手動法または自動法が求められており、これが本発明に
より満たされた。
【0033】本方法は、現在個々の手動操作により別個
の抗原情報または遺伝情報の分析を行っている臨床実験
室または研究室の双方に広く利用されるであろう。
【0034】スライド対アセンブリーの第1の形態を図
1A,1B,および1Cに示す。図1Aについて述べる
と、試料を保有する顕微鏡スライド10は試料保有用前
面12、第1下縁14、裏面16、および上縁18をも
つ。薄片試料20(たとえば5〜10μmの厚さの組織
学的検体)が前面12の下部に施されている。スライド
が高さ75mm、幅25mm、厚さ1mmであるとする
と(顕微鏡スライドについての標準的寸法)、試料は第
1下縁14の上方少なくとも1.0mm(たとえば10
mm)の位置にあって、20mm×20mm平方であり
うる。
【0035】第1スライド10の前面12の上方に付着
してシム22があり、これはこの第1の形態では厚さ
0.2mm(200μm)の両面接着テープとして示さ
れている。シム22の一方の粘着面24が第1スライド
10の前面の上部に付着する。シム22の反対側の粘着
面26は対面要素すなわちスライド30の対向面32に
付着する。この形態においては、対面スライド30も7
5mm×25mm×1mmの顕微鏡用スライドである。
シム22は対面スライド30を第1スライド10と整列
させた状態に保ち、これにより対面スライドの対向平面
32は前面12に平行であり、かつこれからシム22の
厚さ(200μm)だけ間隔を置き、対面スライド30
の第2下縁34は第1スライド10の第1下縁14と同
一平面上にあり、対面スライド30の裏面36は表面3
2,12および16と平行であり、対面スライド30の
上縁は第1スライド10の上縁18と同一平面上にあ
る。
【0036】200μmという距離は、上縁18と38
の内縁から前面12および対向面32の垂直方向の長さ
に沿って、第1および第2下縁14および34の内縁ま
で、実質的に一定である。テープが高さ25mmである
とすると(その幅はスライド10および30の幅25m
m全体であってもよく、あるいは図示されるようにより
短く、例えば22mmであってもよい)、前面12と対
向面32の間に間隙40が形成される。この間隙40
(高さ50mm、幅25mm、厚さ0.2mm(200
μm))は下端42で終わる毛管間隙である。試料20
はわずか5〜10μmの厚さであり、試料20の高さの
位置においてすら、間隙40の厚さに対し有意の影響力
をもたない。同様に他の欠陥、閉じ込められた粒子、2
枚のスライドが平行からずれた方向に向くこと、その他
間隙40に20%以下の影響を与える因子(すなわち2
00μmの厚さの間隙を160〜240μmの厚さにす
るもの)は不利な影響力をもたず、これよりもわずかに
大きな変動ですら有意に不利な影響力はもたないであろ
う。さらに、この第1の形態の場合、間隙の基本的なま
たは平均的な厚さは0.2mm(200μm)である
が、0.05mm(50μm)程度の小さな間隙、また
は0.5mm(500μm)程度の大きな間隙も、図4
に関連して以下に述べるように調整された他の寸法(た
とえば高さ)と共に許容される。適宜な状況下では、な
お50μm以下または500μm以上の厚さの間隙も適
切であろう。
【0037】図1Bは前面から見た同一のスライド対ア
センブリーを示す。対面スライド30(その裏面36が
前方にある)は第1スライド10を対面スライド30の
上縁38から下縁34まで完全に覆う。シム22の粘着
面26が対面スライド30の上部の下に見える。試料2
0(試料スライド10上に固定化されている)は対面ス
ライド30の下部の下の中央に見える。図1Bに示すよ
うに垂直方向に正確に整合することは決定的なものでは
ない。この方向に2mm(あるいは5mmすら)の不整
合は、有意の不利な影響力をもたない。さらに上記のよ
うに、各幅がすべて等しい(たとえば25mm)必要は
ない。
【0038】図1Cは図1Bと同じ前面図を示すが、こ
の場合は対面スライド30の後方が見えるような断面図
である。シム22の前面26が目視できる表面の上方2
5mmを占めている。第1スライド10の前面12の下
部50mm×25mm(シム22の下端44の下方)が
ここでは目視できる。毛管間隙40に対し露出している
のはこの50mm×25mmである。試料20は試料保
有面12のこの50mm×25mm部分内の中央に位置
する10×10mm部分を占める。間隙の高さは、シム
としてこれよりも短いかまたは長いテープ片、たとえば
幅25mm、長さ(高さ)20,30,40または50
mmのテープを用いることによって調整できる。
【0039】図2A,2Bおよび2Cはスライド対アセ
ンブリーの第2の形態を示す。第1下縁14、前面12
を備え、試料20を保有する第1スライド10は図1A
の対応する要素に等しい。対面スライド130も75m
m×25mm×1mmの顕微鏡用スライドであり、対向
面132および第2下縁134を備えているが、この場
合シム122は下端144をもつ40mm×25mm
(または22mm)×0.15mmのガラス製カバース
リップである。シム122の40mm×25mmの第1
面124は(図2Bにおいて隣接して組立てられた場
合)、第1スライド10の前面12の上部に面する。シ
ム122の40mm×25mmの第2面126は対面ス
ライド130の対向面132の上部に接着される。
【0040】対面スライド130の裏面136に沿っ
て、Oリング、圧縮可能な薄板ばねまたはローラーもし
くはソリッドディスク状の上部および下部エラストマー
プロチュバランス146および148が施され、これら
は勾配付き上部(図示されていない)を備えていてもよ
い。
【0041】図2Bにおいては、図2Aのスライド対が
スライド10と130を互いに平行に配置し、それらの
上端をホルダー150内に形成された高さ30mm、幅
26mm、厚さ2.4mmの寸法のくぼみに滑り込ませ
ることにより組立てられている。このくぼみは下方へ開
き、その頂部に垂直方向に広がる整合面156をもつ。
第1スライド10および対面要素130の上縁18およ
び138は整合面156に隣接する。プロチュバランス
146および148は、ホルダー150に形成されたく
ぼみの裏壁内に垂直方向に広がる下開きスロット152
内にかみ合わせられ、これにより対面要素130の上部
およびシム122全体を第1スライド10の上部に押し
つける。このかみ合わせ手段の組合わせによって、第ス
ライド10および対面スライド130が平行に、シム1
22の厚さ(0.15mm)、スライド10および13
0の幅(25mm)、ならびにシム122により覆われ
ていない高さ(35mm)の間隙をもって整合される。
下縁14と134は同一の高さにあり、互いにシムの厚
さ(すなわち0.15mm)と実質的に等しい距離だけ
の間隙を保つ。
【0042】図2Cは図2Bの線2C−2Cに沿って得
た図2Bの上面図である。この断面図においては、プロ
チュバランス148がスライドホルダー150内にくぼ
み内の下開きスロットとして切込まれたスロット152
の内側に見える。プロチュバランス148はスロット1
52に押付けられ、対面要素130の反対側に接着され
たシム122を圧迫する。これによって、ホルダー15
0により適所に保持された第1スライド10の上部に圧
力が与えられる。こうして対面スライド130と第1ス
ライド10の上部が接触状態に保たれ、下方へ垂直に懸
垂される。スロット152は下方へ開くので、対面スラ
イド130および第1スライド10はスロット152が
プロチュバランス146および148に与える案内作用
によって、容易にホルダー150に挿入し、これから取
出すことができる。
【0043】図2Dおよび2Eは第3の形態であり、プ
ロチュバランス146′および148′がこの場合、対
面要素130の裏面136上ではなくホルダー150′
内のくぼみの内側に配置されるという点で図2Aの場合
と異なる。
【0044】図2Dについて述べると、試料保有用の顕
微鏡スライド10は第2の試料保携用の顕微鏡スライド
130′およびその試料保有面132′に面した試料保
有前面12をもつ。試料保有用の顕微鏡スライド10上
の薄片試料20は対向する試料保有スライド130′上
の試料120′の反対側に存在する。
【0045】図2Eについて述べると、試料保有スライ
ド10および130′はそれらの上部に押しつけられた
エラストマープロチュバランス146′および148′
の圧力によってホルダー150′内のくぼみの適所に保
持されている。シム122′はそれらの上部にはさまれ
ている。第2の試料保有スライド130′の試料保有面
132′上に固定化された試料120′は、適所に保持
された各試料保有面が近接並置されることにより生じた
間隙内に、試料40からみて間隙40を横切って反対側
に、シム122′に対するプロチュバランス146′お
よび148′ならびに2枚の試料保有スライド10およ
び130′の上部にあるホルダーの圧力により保持され
る。
【0046】図3Aおよび3Bはスライド25対の配列
を整列させ、使用する方式を示す。図3Aには、スライ
ド5対1列が示されている。各対の第1スライド(10
a,10b,10c,10dおよび10e)はシムによ
って第2すなわち対面スライド(230a,230b,
230c,230dおよび230e)から一定の距離を
置く。垂直方向の整列はホルダー250の底面に形成さ
れた5個のくぼみの上縁(256a,256b,256
c,256dおよび256e)により維持される。
【0047】こうしてシムの厚さをもつ垂直に広がる間
隙が図2Aおよび2Bに関連して先きに示したように形
成され、これらはそれぞれ第1スライドおよび対面スラ
イド10a/230a,10b/230b,10c/2
30c,10d/230dおよび10e/230eの整
合した第1下縁と第2下縁の間の下部空隙42a,42
b,42c,42dおよび42eにおいて終結する。下
縁のすべての組は共通の水平面にあって、ホルダー25
0の下面の下方一定の距離にある。
【0048】液滴保持器はこの水平面の下方に位置し、
硬質の支持体62および水平に広がる弾性員子64から
なる。図3Aに示すように、5個の孔66a〜66eが
弾性員子64内に形成され、これらの孔はそれぞれ一定
容積(たとえば150μl)の分離したアリコートすな
わち液滴68a〜68eで満たされる。のちにより詳細
に述べるように、各液滴68a〜68eは弾性員子64
の上面から突出している。スライドホルダー250が下
降すると、下部空隙42a〜42eにそれぞれ液滴66
a〜66eが接触するように整合される。液滴は普通は
上方から(たとえばマイクロピペット装置により)導入
されるが、硬質の支持体62に形成された狭い通路によ
って下方から導入することもできる。同様な液滴保持器
が図7に示されている。
【0049】図3Bには、2列の液滴5組68a〜68
yおよび69a〜69yを含む弾性員子64が示されて
いる。スライド10a〜10eおよび対面スライド23
0a〜230eの断面を見ると、これらが液滴68a〜
68eおよび69a〜69eに接触することが認められ
る(たとえば下部空隙42aは下部空隙42aの2末端
付近の液滴68aおよび69aと接触するであろう)。
【0050】1列のスライド対10a/230a〜10
e/230eが液滴68a〜68eおよび69a〜69
eに接触するのに伴って、5対のスライドのうちの他の
4列それぞれを、それぞれ2)液滴68f〜68jおよ
び69f〜69j、3)液滴68k〜68oおよび69
k〜68o、4)68p〜68tおよび69p〜69
t、ならびに5)68u〜68yおよび69u〜69y
に接触するように整合させることができる。第1スライ
ド、対面スライド、従って下部空隙はすべて共通の水平
面内に正確に整合して保持され、弾性員子64は液滴の
配列全体を共通の水平面内に正確に整合させて保持する
ので、それぞれ第1スライドおよび対面スライドの第1
下縁と第2下縁の間の下部空隙それぞれを再現性をもっ
て液滴2個に接触させることが可能である。さらにのち
に述べるように、液滴68a〜68yと69a〜69y
が分離されていることにより、各第1スライド上の試料
を施される処理液に関してそれぞれ他の第1スライドと
同様に、あるいは異なって処理する融通性が得られる。
【0051】次いで図3Cには、孔66a中の液滴が接
触する空隙42a(スライド10aおよび230aの第
1下縁14aと第2下縁234aの間)の効果が示され
る。液体の毛管70aは毛管作用により毛管間隙240
(図1Aの間隙と同じ)中を上昇する。この作用は液体
と弾性員子64の表面との相対的な不相容性によって高
められる。たとえば水性液滴は弾性員子64の疎水性表
面によって撥水される。またこのような不相容性(員子
64に用いられる弾性材料の平面上に置かれた場合、処
理液がビーズ状となることにより証明される)によっ
て、液滴が員子64の上面の上方に立ち上がる。
【0052】毛管70aが毛管作用の及ぶ限り上昇した
のち(上記の0.15mmの間隙において一般に約30
〜40mm)、スライドアセンブリーをホルダー250
により弾性員子64から離して持ち上げることができ
る。各スライド対(たとえば10a/230a)はその
下部空隙(たとえば42a)が接触していた液滴(たと
えば68aおよび69a)から受け取った処理液を毛管
作用により保持するであろう。液体が間隙内に任意の時
間滞留したのち、スライドアセンブリーを次いで図3D
に示すように吸収材料72上へ下降させる。液体はスラ
イド10aおよび230aの表面よりも吸収材料72の
方とより相容性であるため、ここで毛管70aは下降
し、処理液は下側および外側へ液体前面74aとして吸
収材72内へ広がる。数秒以内に、恐らく試料に、ある
いはスライド間隙240または下縁14a、234aに
付着している可能性のある少量を除いて、スライド対は
この毛管作用により本質的に完全に液体が排除されるで
あろう。液体がスライド間隙240から排除されると、
スライド対を次の工程のために他の液滴保持器に、また
は処理液のシートもしくは浴に移動させることができ
る。
【0053】図4は図1Cの場合と同様に、1枚の75
mm×25mmのスライド上に3個の垂直に広がる試料
保有面が形成された形態を示す。スライドはその75m
mの下縁314を水平にして広がる。高さ25mm、幅
2mmおよび厚さ0.25mmの2枚の外側シムが前面
(75mm×25mm)上に垂直に広がる。2枚の内側
シム322′は同様に25mm×2mm×0.25mm
の寸法をもち、外側シムから等しい間隔を置き、これら
に平行である。これらのシム322および322′は熱
硬化性材料(たとえばエポキシまたはシリコーン)をガ
ラススライドの表面に施すことにより形成できる。従っ
て被覆されていない隔離された面は312a,312b
および312cであり、それぞれ下縁314から上方へ
25mm広がり、幅がそれぞれ約22.33mmであ
る。対面スライドをこの第1スライド上に乗せ、これに
より厚さ0.25mm、高さ25mmおよび幅22.3
3mmの間隙が面312a,312bおよび312c上
に形成されるであろう。下縁314に隣接したこれらの
面それぞれの下部空隙を処理液に接触させ、次いで吸収
材料に接触させることにより、液体試薬を前記のように
それぞれの間隙に引込み、かつここから排出することが
できる。この種のスライド対を手動により液滴に施し、
あるいは処理液の浴またはシートに施すことができる。
【0054】あるいは、それぞれ3個の垂直に広がる毛
管間隙を備えた一連のこの種の水平に広がるスライド対
を、たとえば米国特許第4,199,613号明細書
(ジョンソン)の図1に示すスライドラックを用いて、
各試料保有スライドの下縁314が処理液の液滴または
シートと接触しうる状態にしておくのに必要な変更を行
って、ホルダー内に保持しておくことができる。この形
態の場合、ジョンソンの“シム”は試料スライドとその
相手の対面スライドの間に配置されてこれらの間に毛管
間隙を形成するのではなく、むしろ対面スライドおよび
試料保有スライドの横両端および外表上に位置し、対面
スライドおよび試料保有スライドを前記のシム322に
押しつけることによりこれらを互いに押しつける。この
形態においては、図4のシム322および322′は対
面スライドと試料保有スライドの間の毛管間隙の第1距
離を定める唯一の部品であろう。
【0055】次いでホルダー内のくぼみの側壁の厚さが
対面スライドと試料保持スライドの平行な各対を分離す
る第2の距離を定めるであろう。この第2の距離は毛管
作用のために設定されたものではなく、各組のスライド
対を分離し、これにより図3Aおよび3Bに示すように
液体試薬が分離された液滴から毛管間隙を通ってこれら
へ引込まれるためのものである。この第2の距離は2m
m以上のいかなる厚さであってもよく、これはジョンソ
ンのシムの200ミクロンまたは本発明のシムよりも著
しく厚い。この第2の距離、従ってスライドホルダー内
の下開き式のスライド用くぼみの縁を形成する側壁の好
ましい厚さは、5〜7mmである。この範囲を採用する
と、最大数のスライドを隣接スライド対間に毛管間隙か
ら液体試薬を引上げ、インキュベートし、そして排除す
る目的で、スライドホルダー内へはめ込むことができ
る。
【0056】この第2の距離範囲により図3A中の隣接
毛管間隙、たとえば42aおよび42bを7〜9mm離
した状態に維持することができる。この距離では、液滴
保持器中の個々の液滴、たとえば68aおよび68bと
69aおよび69b(図3)を、弾性員子64の表面と
液滴保持具中の個々の液滴との不相容性が不注意に克服
されて相互に混入することなしに、離しておくことがで
きる。このような利点はジョンソンのスライドラックに
よっては不可能であろう。その場合、200ミクロンは
液滴保持器上の隣接する試薬液滴を安定に分離しておく
ためには近すぎる。従ってジョンソンのスライドラック
は、本発明の利点を達成するためにはそのもとの記述か
ら完全にかつ本質的に修正されなければならないであろ
う。
【0057】液体を下縁314から15〜20mm上方
へ上げるためには、間隙(シム322および322′の
厚さ)は最初の各形態(それらの場合、液体は下縁14
の上方へ25〜45mm上昇することを意図する)にお
いて最も好ましい0.15〜0.20mmの厚さよりも
大きくてよい。ルーテイン実験により、試料保有スライ
ド面に対し液体を目的とする高さまで垂直に上昇させる
ために、間隙を調整することができる。
【0058】図5は第5の形態によるスライド対で一部
充填されたホルダーを示す。これはスライド5対の5列
ではなくスライド10対の3列を供給するという点で、
特に図3Aおよび3Bに示した第2の形態と異なる。
【0059】図5に示したスライドホルダーの本体45
0は、後記のようにその下面にスライド対アセンブリー
を受容するために形成された一連のスロットを備えてい
る矩形の立体状である。
【0060】あるいは、下面に形成された一連のスロッ
トがたとえばジョンソンの米国特許第4,199,61
3号明細書、図1のスライドラック(その場合、“シ
ム”は有意により厚く、スライド対アセンブリーを分離
するために用いられ、毛管作用を生じるために用いられ
るのではない)の実質的な変形を採用してコラプシブル
であり、スライド対アセンブリーの上部に締めつけられ
るホルダー内にスライド対を保持してもよい。
【0061】図5においてスライドホルダーはスライド
対の挿入のためその使用時の配置と比較して逆転してい
るので、この下面が上部に現われている。以下の記述に
おいては、使用時の相対配置(たとえば下面のスロッ
ト)を記述する。
【0062】プレート451は本体450の上方に(フ
ランジとして)両水平方向にあり、これにより本体45
0の矩形の断面積よりも大きな矩形の断面積を覆う。ア
ーム476はプレート451の一方側から垂直に上方へ
伸び、傾斜した部分2か所478および480をもつ。
同様なアーム476(傾斜した部分478および480
をもつ)がプレート451の反対側から垂直に上方へ伸
びているが、視野から隠されている。水平な棒482が
これら2本のアーム476を結びつけている。本体45
0の下面に10個の長いスロットが形成され、それぞれ
垂直に、かつ水平な棒482に対し水平方向に90°の
角度で伸びている。これら10個の長いスロットはそれ
ぞれ間仕切により3個のスロットに分割され、合計30
個のスロットとなる。図5において最も近い3個のスロ
ットは455j,455tおよび455ddと表示さ
れ、これらのスロットはそれぞれ10個のスロットの列
の近い方の末端にある。試料保有スライド10a,10
kおよび10uは3列それぞれの遠い方の末端にあるス
ロットから外側へ伸びた状態で示される。対面スライド
430uにより示されるように、対面スライドは各試料
保有スライドと共に共通のスロットに挿入される。各試
料保有スライドおよび隣接する対面スライドが間隙の下
端を定める。これらはそれぞれスライド10a,10k
および10uにつき下端442a,442kおよび44
2uとして示されている。各スライド対は断面において
は実質的に図2Bに示したとおりである。
【0063】試料保有スライド30枚を処理したい場
合、図5に示す残りのスロット(スロット455j,4
55tおよび455ddまで)を満たし、スライドホル
ダー全体を逆転させる。種々のスライドを監視するため
に、視覚的にまたは機械で読取ることができるしるしが
存在してもよく、または施してもよく(たとえば試料か
ら離れた各スライドの艶消し部分に)、これにより処理
の前後に読取ることができ、あるいは(しるしが適所
に、たとえば試料の位置の真上に配置されている場合)
スライドがホルダー内にある場合にも読取ることができ
る。さらにホルダーに番号をつけて、ホルダーから個々
のスライドを取出さずにその位置づけをするのを容易に
し、またスライド対アセンブリーが相互作用する液滴保
持器(図3Bおよび図7に示す)の特定の孔を表わす対
応番号を施すことにより試薬の取扱いを容易にする。
【0064】次いで、ブラケットと水平な棒482およ
びアーム476とのかみ合わせによりスライドアセンブ
リーが保持され整合される(垂直方向および水平方向
に)まで、アーム476の傾斜した部分478に沿っ
て、水平な棒482の幅をもつブラケット中へ下降させ
る。この時点で機械はアセンブリーを後記のように一連
のステーションに導通することができる。あるいはホル
ダーの水平な棒482を手動によりかみ合わせ、これに
より前進させることもできる。
【0065】図6は本発明を実施するための自動化され
たシステムの内部の平面図を示す。これはフィッシャー
86カタログ(フィッシャー・サイエンティフィック,
1985年)の426頁に示されたヒスト・マチック
(HISTOMATIC、登録商標)スライドステイナ
ー(172型)の内部と類似し、これを本発明の実施の
ために改造したものである。
【0066】図6は完全に組立てられた図5のスライド
配列を後記のように連続操作により浸漬しうるステーシ
ョンの配列を示す。ステーション1〜6(数字501〜
506)は、この配列様式の場合、ヒストマチック・ス
ライドステイナー、172型(115V、60Hz変
型)についてこれまで用いられている一般型の染色容器
を含む。フィッシャー86カタログ、426−27頁
(フィッシャー・サイエンティフィック、1985年)
を参照されたい。各容器は液体(キシレン、エタノー
ル、エタノール/水混合物、または蒸留水、図面に示
す)のプールを保有し、上部断面積は図5の各スライド
対の下端の配列よりも大きい。このような幾何学的形状
により、この配列が容器のへりに打ち当たることなく各
プールと接触しうる。同様にステーション8(数字50
8)、10(数字510)、12(数字512)および
17(数字517)は後記の組成の染色容器を含む。
【0067】ステーション7(数字507)は標準的な
電熱器により37℃±5℃に維持され(後記のように閉
じたのち)、室内のスライド配列の最下水平面が達する
高さよりも下方に水のプールが置かれているため水蒸気
で飽和されている湿潤室である。この湿潤室の上部は図
5のスライド配列よりも大きく、ただし図5のフランジ
451よりも小さな水平寸法をもつ(長方形または正方
形)。従ってステーション8(数字507)の湿潤室内
へ図5のスライド配列450を下降させると、フランジ
451(図5に示す)が湿潤室の閉鎖を完結する。
【0068】ステーション9および11は、スライド配
列を適宜なステーション中へ下降させたときスライド配
列の下部空隙(図2Dの42a参照)が同時に接触する
のに十分な高さでありかつ水平である上面を備えた乾燥
用ブロッター(吸収材料)、たとえば紙、木綿または超
吸収性のガーゼパッドを含む。この場合、スライド配列
がブロッター材料を短距離だけ押し下げてもよい。
【0069】ステーション13,14,15および16
(数字513,514,515および516)は図3A
および3Bの素子62および64と同様な液滴保持器を
含む。ただし孔および液滴は10個ずつ2重の3列に配
列されている。たとえばステーション13(数字51
3)においては、スライド10枚の最上列は図3Aおよ
び3Bに示した液滴68a〜68eおよび69a〜69
eについて述べたと同様な様式で、同時に液滴468a
〜468jおよび469a〜469jと接触するであろ
う。液滴468kおよび469kで始まる第2の2重列
には第2列のスライド10対の下部空隙が同時に接触す
るであろう。液滴468uおよび469uで始まり、液
滴468ddおよび469ddで終わる第3の2重列に
は、スライド対配列がステーション13(数字513)
に下降したとき第3列のスライド10対が同時に接触す
るであろう。
【0070】同様にステーション14(数字514)、
15(数字515)および16(数字516)は、それ
ぞれ液滴10個の2重の3列(各ステーションに60個
の液滴)を正確な配列で保有する液滴保持器をそれぞれ
含む。図6の下列はステーション14の場合は液滴56
9u〜569dd、ステーション15の場合は669u
〜669dd、ステーション16の場合は769u〜7
69ddと表示される。ステーション18は図6に示し
た配列の場合、空である。追加の処理工程を希望する場
合、これは他の上記のステーションと同様に適宜、染色
容器、液滴保持器、または温度浴を含むことができる。
【0071】洗浄器519はヒストマチック・スライド
ステイナー172型と共に供給される、スライド配列洗
浄用の標準ユニットである。これは1回貫流式のリンス
液、または再循環式の処理液を備えている。後者の様式
が一般に本発明に採用される。実際に作動する際、この
ユニットはソレノイドにより改造され、スライド配列が
洗浄器内にある場合にのみリンス液の再循環流を供給
し、機械が貫流式で操作される場合のように連続排液さ
れる代わりに排液を行わない。乾燥器520は本発明に
おいては一般に使用されないステーションである(ブロ
ッティング(吸取り)ステーション509および511
を用いるため)が、存在することが好ましく、これによ
り上記の172型スライドステイナーと共に市販される
標準40区画スライドホルダーを用いた場合、垂直に広
がり、他から0.5mm以上の距離(たとえば2.0m
m)分離して配列されたスライドの通常の染色にもこの
機器を使用しうる。
【0072】本発明の融通性は、すべての染色容器、液
滴保持器、および湿潤室を完全に取り除き、使用者の自
由裁量で交換できるという事実により示される。従っ
て、たとえばステーション13,14,15および16
(図6の数字513,514,515,516)は機器
の作動中ですら容易に、すべてのスライド対アセンブリ
ーを等しい試薬で処理するための浅い共通試薬のトレー
と、またはこれらを排液するための追加のブロッター
と、またはこれらをインキュベートするための湿潤室と
交換することができる。本方法の融通性はさらに、組織
切片を抗体に対する抗原部位に関連するもので染色する
ための下記の具体的方法により示される。下記の染色法
のログは前記の図6中の数字を示す。ログに続いて個々
の工程数種についての考察、および下記の3種の異なる
タグを使用するためにこの手順をいかに変化させるかに
ついての考察を示す:アビジン−ビオチニル化ワサビ
(horseradish)パーオキシダーゼ複合体、
ヤギ抗マウス抗体に結合したアルカリホスファターゼ、
ならびに初期プローブとして一次ビオチニル化ヘテロ一
次抗体、未標準単クローン抗体、またはビオチンに結合
したDNAもしくはRNA鎖〔ワード、ワイルドロップ
およびラングナーの欧州特許出願第63,879号(1
982年11月3日、米国特許出願第255,223号
に基づく)、あるいはワード、リーリイおよびブリガテ
ィの国際特許出願84/04970号(1984年12
月20日、米国特許出願第503,298号に基づく)
による;両出願ともエール大学に譲渡〕米国化学アカデ
ミー会報(Proc.Nat.Acad.Sci.)8
0巻、4045−49頁(1983年);バイロロジ
ー、126巻、32−36頁(1983年)も参照され
たい。
【0073】染色の手順は、ホルマリン固定されたのち
ろうに包埋された組織塊から切り取られた薄い(たとえ
ば厚さ5μm)組織切片〔たとえばヒストマチック26
6MP型組織処理装置(フィッシャー・サイエンティフ
ィック)(米国特許第4,141,312号、ラウダ
ー、1979年2月27日発行)による〕から始まる。
各工程を以下に番号、ステーション(および図6中に対
応する数字)、時間、および溶液もしくは他の処理によ
り記述する。
【0074】 ステーション 時 間 工程 (図6の数字) ( 分 ) 溶液または他の処理 1A 1(501) 1.0 キシレン 1B 9(509) 0.6* 吸取り 2A 1(501) 1.0 キシレン 2B 9(509) 0.6* 吸取り 3A 1(501) 1.0 キシレン 3B 9(509) 0.6* 吸取り 4A 2(502) 0.6 キシレン 17B 7(507) 60 37℃湿潤室 17C 9(509) 0.6* 吸取り 18A R(519) 2.0 緩衝液 18B 11(511) 0.6* 吸取り 19A R(519) 1.0 緩衝液 19B 11(511) 0.6* 吸取り 20A 16(516) 0.6 アビジン&ビオチン−アルカリホス ファターゼ複合体 20B 7(507) 10 37℃湿潤室 20C 9(509) 0.6* 吸取り 21A R(519) 0.6 緩衝液 21B 11(511) 0.6* 吸取り 22A R(519) 2.0 緩衝液 22B 11(511) 0.6* 吸取り 23A 17(517) 0.6 BCIP&INT(酵素試薬) 23B 11(511) 0.6* 吸取り 24A 17(517) 0.6 BCIP&INT 24B 7(507) 10 37℃湿潤室 24C 9(509) 0.6* 吸取り 25A 17(517) 0.6 BCIP&INT 25B 7(507) 10 37℃湿潤室 25C 9(509) 0.6* 吸取り 26A R(519) 2.0 緩衝液 26B 11(511) 0.6* 吸取り 27A 8(508) 6.0* (ヘマトキシリン染色ハリス) 27B 9(509) 0.6* 吸取り 28A 10(510) 0.6 トライトンX−100(0.01% )(蒸留水中) 28B 9(509) 0.6* 吸取り 29A 12(512) 0.1 酸アルコール(ヘマトキシリンを分 別する) 29B 11(511) 0.6* 吸取り 30A R(519) 2.0 緩衝液(ブルーヘマトキシリンpH 7.5) 30B 11(511) 0.6* 吸取り 31 6(506) 0.6 トライトンX−100(蒸留水中) 4B 9(509) 0.6* 吸取り 5A 3(503) 0.2 試薬用アルコールまたは無水アルコ ール 5B 9(509) 0.6* 吸取り 6A 3(503) 0.2 試薬用アルコールまたは無水アルコ ール 6B 9(509) 0.6* 吸取り 7A 4(504) 0.6 95%エタノール 7B 9(509) 0.6* 吸取り 8A 12(512) 5.0 酸アルコール 8B 9(509) 0.6* 吸取り 9A 5(505) 0.2 30%エタノール 9B 11(511) 0.6* 吸取り 10A 6(506) 0.2 トライトン(TritonTM)X− 100(0.1%)(蒸留水中) 10B 11(511) 0.6* 吸取り 11A 6(506) 0.2 トライトンX−100(0.1%) (蒸留水中) 11B 11(511) 0.2 吸取り 12A R(519) 1.0 緩衝液(0.1MトリスHCl,0 .1M NaCl,pH7.5, 0.01%トライトンX−100) (再循環式) 12B 11(511) 0.6* 吸取り 13A** 13(513) 0.6 酵素消化液 13B** 7(507) 2.0 37℃湿潤室 13C** 9(509) 0.6* 吸取り 14A** R(519) 2.0 緩衝液 14B** 11(511) 0.6* 吸取り 15A 14(514) 0.6 0.25%ゼラチン(0.1Mトリ ス HCl,0.1M NaCl, pH7.5中) 15B 7(507) 2.0 37℃湿潤室 15C 9(509) 0.6* 吸取り 16A R(519) 0.6 緩衝液 16B 11(511) 0.6* 吸取り 17A 15(515) 0.6 (ビオチン標識)一次抗体) * 指示した吸取り工程それぞれにつき、機械の制限に
より0.6分(36秒)を用いた。再プログラミンによ
り大部分の吸取り工程は12〜18秒に短縮されるであ
ろう。
【0075】**工程13A−14Bは、組織の目的抗
原部位を露出するために蛋白質消化工程(たとえばプロ
ナーゼ、トリプシンまたはペプシンによる;それぞれ適
宜な緩衝液および補助因子を用いる)が必要とされる方
法にのみ必要である。薄い組織試料を用いる作業にはこ
の種の工程は一般に必要なく、従ってこれらの工程を省
略し、ステーション13の液滴保持器の代わりに0.1
MトリスHCl(pH7.6))および0.1M・Na
Cl中の1%ウシ血清アルブミンを保有する平たい槽と
交換した。
【0076】上記の処理全体を考えると、工程1〜7お
よび9〜12はワックスを除去し、緩衝化された水性媒
質に変換するものである。凍結試料が薄い試料にスライ
スされている場合、工程1〜7および9は不必要である
(ワックスは存在しないから)。界面活性剤が工程1
0,11および12に含まれ、比較的粘稠な液体の毛管
流が生じるのを容易にする。工程8は組織の内生アルカ
リホスファターゼ活性を遮断するために採用される。他
の酵素を用いる場合(すなわち工程20で)、異なる内
生酵素遮断処理が採用されるであろう。工程20で酵素
としてパーオキシダーゼを用いる場合、過酸化水素0.
9%を含む無水メタノールが工程8のためのステーショ
ン18における溶液として用いられるであろう。ステー
ション12の酸アルコールはなお工程29で用いられる
であろう。凍結切片を処理するためには、スライドをま
ず冷アセトン中で10分間固定し、次いで蒸留水中の
0.01%トライトンX−100に0.6分間浸漬し
(ステーション10);0.6分間吸取り(ステーショ
ン11)、酸アルコールで処理して内生アルカリホスフ
ァターゼ酵素活性を遮断し(ステーション12)、次い
で工程13に始まる上記の残りの染色プログラムを行
う。
【0077】前記の工程13および14組織内の自動抗
原の大部分にとって不必要であるが、到達困難な抗原性
マーカー、たとえば組織結合性イムノグロブリン、ケラ
チン、ウイルス性抗原たとえばサイトメガロウイルス、
アデノウイルスおよび肝炎Bウイルスの表面抗原および
コア抗原に、ならびに核酸プローブを用いる方法には採
用されるであろう。
【0078】工程15は一般蛋白質を大部分の組織検体
に見出される非特異性蛋白質結合部位に付着させるもの
である。これらの部位を遮断させないと、工程17およ
び20において一次抗体またはアビジンもしくはビオチ
ン−酵素複合体の非特異的付着による望ましくないバッ
クグラウンド水準を与えるであろう。工程20において
二次抗体(たとえば一次抗体が未標識マウス単クローン
抗体である場合、アルカリホスファターゼ結合ヤギ抗マ
ウス免疫グロブリン抗体)をアビジン−ビオチンアルカ
リホスファターゼ複合体の代わりに用いる場合、工程1
5における非特異性蛋白質、たとえばゼラチンの遮断作
用は二次抗体の非特異性結合を排除するのには不十分で
あろう。従って工程20で用いられる二次抗体と同一種
の正常(感作されていない)血清(すなわち前記の場合
は感作されていないヤギ血清)を用いることができる。
DNAプローブの作業には非特異性DNAおよび蛋白質
を工程15に施すことが望ましいであろう。
【0079】工程17は目的とする抗原部位を標的とす
るために用いられる一次抗体を提供する。一般にこれは
ビオチン標識されているが、二次抗体を工程20で用い
る場合は未標識抗体を工程17で用いてもよい。あるい
は一次抗体が放射性標識または蛍光標識されていてもよ
い。適切な前処理工程が行われるならば、DNAまたは
RNAプローブ(たとえばビオチン標識されたもの)を
工程17に用いることもできる。このような場合、これ
らを施したのち、スライドアセンブリーを変性するのに
十分なほど高い温度(例えば100℃)の室内に数分間
入れたのちハイブリッド再形成のために37℃の湿潤室
(工程17B)に入れるべきである。上記の方法におい
て工程18および19で表わされる洗浄工程は、回数お
よび期間、ならびにDNAプローブ用液体の種類を著し
く拡大することができる。たとえば米国特許第4,53
3,628号明細書(マス、1985年8月6日)およ
びそこに引用された参考文献を参照されたい。
【0080】工程20は前記のように一次抗体に化学的
に結合したビオチンを検出試薬(たとえば四価卵白結合
性蛋白質であるアビジンによる酵素)に化学的に結合し
た第2ビオチン部分に架橋させるものである。アビジン
(ベクター・ラブズからの卵白アビジンはその安定性が
良好であるため、ストレプトアビジンよりも使用され
る。適切な前処理を行うならば、他のビオチン標識され
た検出系たとえばワサビパーオキシダーゼ(HRP)ま
たはβ−ガラクトシダーゼとビオチンの結合体も使用で
きる。HRPはアルカリホスファターゼを用いて得られ
る発色性の酵素反応生成物〔たとえば3−ブロム−4−
クロル−5−インドリルホスフェート(BCIP)およ
びインドニトロテトラゾリウム(INT)もしくはニト
ロブル−テトラゾリウム(NBT)〕よりも確実に組織
内で結合する発色性の酵素反応生成物(たとえばジアミ
ノベンジジンテトラ塩酸塩の重合生成物)を形成すると
いう利点をもつ。アルカリホスファターゼ発色体の付着
はステーション6および10でトライトンX−100を
除き、機器を直接に他の2回の蒸留水中でのリンスサイ
クルへ進めることにより高められる(ステーション10
およびこれに続く吸取りステーション11)。次いでア
ンモニア水の浅いトレーを入れたステーション18へス
ライドを移す。次いでスライドを0.1MトリスHCl
(pH7.5)および0.1M・NaCl中400mg
/mlでポリビニルピロリドン(PVP−40)に直接
に固定する。しかしHRPは工程23〜25で必要とな
る酵素反応体が光に対して不安定であり、発癌性をもつ
疑いがあるという欠点をもつ。従って、HRPを用いる
場合は新鮮な試薬を調製してステーション17に入れる
までプログラムを工程21または22で停止することが
好ましい。次いでプログラムを手動により再開する。こ
の時間は工程24Bおよび25Bのインキュベーション
時間を短縮することにより補償される。さらにこの酵素
反応生成物はスライドを工程31ののちステーション
6,5,4,3および2へと戻し(工程1〜7および9
の逆の順序)、その際幾つかのステーションで多数回接
触させ、各接触ののち吸取るのに十分なほど不溶性であ
る。得られた染色試料を次いでキシレンで被覆すると、
たとえばパーマウント(Permount、登録商標)
マウンド剤でドライマウントできる状態になる。
【0081】あるいは工程20で蛍光性タグ、たとえば
アビジン−フルオレセイン結合体を用いることもでき
る。この場合、工程23〜26は不必要である。
【0082】工程23〜25は工程20で導入された酵
素タグ(アルカリホスファターゼ)と共に不溶性発色体
を生成するのに適した酵素試薬(BCIP+INT)を
供給する。工程27,29および30は、標識抗原部位
が見出される組織を核視覚化(nuclear vis
ualization)するための対比染色(coun
terstain)としてのヘマキシリンを施し、発色
させる工程である。
【0083】上記の方法において工程17および20は
特に高価な試薬を用いるので、それぞれステーション1
5および16で液滴保持器を用いて行う。このような液
滴保持器は、すべての液滴が同一であってもこれらの試
薬を控え目に使うために普通に用いられ、これによりす
べての試料がこの工程で同等に処理される。しかし多く
の場合、特にステーション15の一次抗体に関して、こ
れらの液滴保持器で個別化する必要がある。図7に示す
一部充填された液滴保持器は、異なる液体を希望するい
かなる様式でも液滴として施すのが可能であることを示
す。
【0084】水平に広がる硬質の底板462が水平に広
がる弾性因子464を与える。60個の孔が員子464
全体に10個の2重3列に設けられている。
【0085】第1の2重列は第1処理液の液滴20個で
満たされている(468a,468j,469aおよび
469jを含む)。第2および第3の2重列の孔(46
6k,466t,466uおよび466ddを含む)は
空である。これらを所望により第2および第3の処理液
で満たし、第1列の液滴が第1列のスライド対に施され
る間に異なるスライド対に施されてもよい。
【0086】工程13で酵素消化を採用する場合、液滴
保持器をステーション13(図6の513)にも使用で
きる。この工程での個別化は、この時点で消化の様式ま
たは程度を変えたい場合に採用できる(たとえばある液
滴はペプシン不含の緩衝液、あるものはペプシン含有緩
衝液である)。同様に工程15において、ステーション
14でゼラチンよりも高価な遮断剤を用いる場合、また
は遮断の様式が可変であることを希望する場合、ステー
ション14に液滴保持器が用いられるであろう。
【0087】ステーション8および17はトレーとして
示されているが、工程23〜25および27においても
個別化するために液滴保持器を採用してもよい。適切な
スライドおよび検体が得られるならば、等しい試料のレ
プリカを形成するために酵素が発現する染色および対比
染色の異なる色彩水準を達成し、これにより、選択すべ
きものとコントラストをなす一定範囲の水準を生じるこ
とが望ましいであろう。
【0088】中程度に高価な処理液(たとえばヘマトキ
シリン染色)を施すためにトレーを用いる工程に関して
も、本発明はジョンソンらのシステム(75mm×25
mmの毛管空間の大部分を満たす)よりも少量の液体を
用いる。本発明方法の場合、一部(約30〜40mm×
25mm)が満たされるにすぎないからである。さら
に、排液は回転よりもむしろ吸取りによって著しく容易
に行われる。
【0089】全体の処理期間中にスライド間隙から排液
されるべき各種液体をすべて吸取るために十分な吸収容
量をもつ吸収材料を使用し、かつこれに十分な数の吸収
材料ステーション(図6においてステーション9(50
9)および11(511))を採用することが好まし
い。あるいは本方法の適宜な時点(たとえば工程17B
において)各吸収材料を新たな吸収材料と交換するか
(ステーション9および11);あるいは1か所の吸収
材料ステーションが使用されている間に(たとえば工程
9B〜14Bにおいてステーション11)、他方のステ
ーション(ステーション9)の吸収材料を交換してもよ
い。
【0090】本発明の好ましい形態においては、2表面
間の間隙が垂直位置に維持され、分離されたアリコート
の液体試薬が対向する2表面(たとえば2枚の顕微鏡用
ガラススライド)の下縁間に生じた空隙接触し、毛管作
用により上方へ流動し、間隙の内面を覆う。処理後に上
記空隙のいずれかの地点を吸収材料と接触させることに
より、液体試薬を平面の間から排除することができる。
このような方法は多数の固定化された試料を一連の液体
試薬で処理することを伴い、かつ液体試薬を順次施し、
そして同一の被分析体をその方法における次の液体試薬
に暴露する前に、試料である被分析体から液体試薬を排
除する必要がある複雑な処理の管理を能率化するのに特
に有用である。これは、貴重な、または有害な、または
高価な液体試薬、たとえば溶存したタグ付きもしくはタ
グなしの抗体、核酸プローブ、放射性物質、またはヒト
との接触を最小限にすることが望ましい、生物災害をも
たらす材料を最小量用いることが望まれる場合に特に有
用である。
【0091】平行な表面(従ってそれらの間の間隙)が
垂直でなく、上方へ傾斜しているか、または水平に広が
っている、本発明の他の形態がある。このような場合そ
れぞれ、間隙の適宜な縁に、分離されたアリコートの処
理液(個別化可能である)が接触すること、または毛管
作用により間隙から液体を排除すること(たとえば間隙
の縁に吸収材料が接触することにより、各液体の急速排
除を伴う多工程処理が可能となる)、あるいはこれら両
者に起因する本発明の利点は、前記の各形態と同様に得
られる。同様に、実質的に平行な表面である必要はな
く、たとえば円筒形または円錐形の断片の場合のように
彎曲していてもよい。
【0092】本発明の垂直および水平の形態は双方と
も、現在別個の抗原情報または遺伝情報の分析を個々の
手動操作により行っている臨床試験所および研究所でル
ーチンに行われている手動染色法による先行技術と同じ
用途、ならびにそれらにまさる利点をもつ。これらの用
途には下記のものが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。固体表面、たとえば顕微鏡用ガラススライ
ド、ニトロセルロース、もしくは酢酸セルロースメンブ
ランフィルター、または平らな有機可塑性(organ
oplastic)支持体に固定化された、ヒト、植
物、または動物組織、細胞スミア、または抽出物におい
て診断および予報上重要な抗原の検出。これらの用途に
はさらに、一致するヒト、植物または動物の組織および
組織抽出物を、それらの特異的遺伝子に対する核酸ハイ
ブリッド形成法およびそれらのRNA転写によりスクリ
ーニングすることが含まれる。これらの方法は実験室で
1個の組織を数種の異なる組織化学的マーカーにつき染
色する特殊な染色法、たとえばムシカルミン(muci
carmine)、銀、グラム、ギムザ、パパニコロー
その他の組織学的、または血液学的、または細胞学的染
色にも用いられる。
【0093】あるいは多数の異なる解剖部位および異な
る種から得た組織を、特に用いる試薬が高価であるかま
たはわずかにμlの量で得られる場合、単一系列の試薬
で染色することができる。制限された上清または腹水か
ら直接得られた単クローン抗体を用いる単一組織型のス
クリーニングとしてのこの種のシステムの体積要件が低
いことが、平面上に固定化された薄い試料を垂直または
水平位の毛管流を用いて処理するためにデザインされた
方法および装置にとって理想的な利用法である。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1Aは第1の形態のよるスライドアセンブリ
ーの側方立面図である。図1Bは図1Aの線1B−1B
に沿って得た前方立面図である。図1Cは図1Aの線1
C−1Cに沿って切断して得た前方立面図である。
【図2】図2Aは第2の形態によるスライド対を分解し
た状態の側方立面図である。図2Bは図2Aと同じスラ
イド対をホルダー部分内で組立ててスライドアセンブリ
ーを構成した状態の、図2Aと同じ立面図である。図2
Cは図2Bの線2C−2Cに沿って切断して得た、ホル
ダー内のスライドアセンブリーの上面図である。図2D
は第3の形態によるスライドアセンブリーの分解した状
態を示す、図2Bと同様な図である。図2Eはホルダー
内に入れられた図2Dのスライドアセンブリーの、図2
Bと同様な図である。
【図3】図3Aは液滴保持器の上方に置かれた、それぞ
れ本発明の第2の形態によるスライドアセンブリーの配
列を、図3Bの3A−3Aに沿って切断して得た側方立
面図である。図3Bは図3Aの線3B−3Bに沿って得
た、図3Aに断面で示した液滴保持器の平面図である。
図3Cは図3Aと同じ角度からみた、液滴1個の接触し
ている1個のスライドアセンブリーの拡大図であり、液
体が本発明方法に従い毛管流によって狭い間隙内へ垂直
方向に引込まれる状態を示す。図3Dは液体が毛管流に
よって狭い間隙から吸収材料中へ垂直方向に引込まれる
状態を示す、図3Cと同様な図である。
【図4】図4は第4の形態によるスライドアセンブリー
を示す、図1Cと同様な前方立面図(断面)である。
【図5】図5は一部スライド対が装填された、第5の形
態によるスライドホルダーの倒立した状態を示す透視図
であり、配列が5対のスライド5列ではなく10対のス
ライド3列であるという点のみにおいて図2A,2B,
3A,3B,3Cおよび3Dに示した形態と異なる。
【図6】図6は図5のスライド対配列を用いた手動また
は自動多段階法用のステーションの配列を示す平面図で
ある。
【図7】図7は図5および図6の形態による液滴保持器
が一部装填された状態を示す透視図である。これらの図
面において各記号は下記のものを表わす。
【符号の説明】
10:試料保持スライド 12:10の前面 14:10の下端 16:10の裏面 18:10の上端 20(120′,320):試料 22(122,122′,322,322′):シム 24(124),26(126):シムの粘着面 30(130,230,430):対面スライド 32(132,132′):30(130,130′の
前面(対向平面) 34(134,234,):30(130,230)の
下端 36(136):30(130)の裏面 38(138):30(130)の上端 40(240):スライド間隙 42:40の下端 44(144):シムの下端 146,148,146′,148′:プロチュバラン
ス 150(150′,250,450):スライドホルダ
ー 152:150の下開きスロット 156(256):150(250)の整合面 62(462):液滴保持器の支持体 64(464):液滴保持器の弾性員子 66(466):孔 66,69(468,469,568,569,66
8,669,768,769):液滴 70:毛管 72:吸収材料 74:液体前面 312:試料保持スライドの前面(シムで被覆されてい
ない) 314:試料保持スライドの下端 442:スライド間隙下端 451:スライドホルダー上部プレート 455:スロット 476:アーム 478,480:アームの傾斜部 482:水平な棒

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 第1表面上の薄片試料を一連の処理液で
    処理するための方法であって、 a)第1処理液を試料保有第1表面と対面要素の第2表
    面との間隙内の毛管流により、少なくとも試料保有第1
    表面上に固定化された試料の位置にまで引込み、 b)第1処理液を間隙内で毛管作用により試料と接触し
    た状態に保持し、 c)第1処理液を毛管流により間隙から排除し、そして d)第2処理液を間隙内の毛管流により少なくとも試料
    の位置にまで引込む工程からなる方法。
  2. 【請求項2】 平らな試料保有表面が顕微鏡スライドの
    表面である、請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 第1表面および第2表面が引込み工程
    (a)および(b)ならびに排除工程(c)に際して垂
    直に広がる方向に維持される、請求項1または2記載の
    方法。
JP4236067A 1985-09-13 1992-09-03 表面上の薄片試料を毛管流により処理するための方法 Expired - Lifetime JPH0670603B2 (ja)

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