DE102004062280A1 - Verfahren und Vorrichtung zum Dispensieren von Flüssigkeiten im Mikroraster - Google Patents

Verfahren und Vorrichtung zum Dispensieren von Flüssigkeiten im Mikroraster Download PDF

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Abstract

Es sollen Flüssigkeiten im Mikroraster, d. h. in Abständen kleiner als 1 mm, dispensiert werden. Erfindungsgemäß wird dazu mindestens eine einzige Flüssigkeit an mehrere Spots oder werden mehrere, verschiedene Flüssigkeiten gleichzeitig aus Mikrokapillaren über einen gleichzeitigen Kapillar-/Flüssigkeits-/Substrat-Kontakt, aber ohne Kapillar-/Substrat-Kontakt an das Substrat abgegeben. Bei der zugehörigen Vorrichtung wird mittels eines Makrokopfes (10) und einzelnen Makrokapillaren (11¶i¶), die in einem Makroraster angeordnet sind, über eine Kupplungsstelle (19) die Flüssigkeit in einen Dispensierkopf mit Mikrokapillaren (23¶i¶) überführt, in dem die Makrokapillaren (11¶i¶) an die Mikrokapillaren (23¶i¶) angekoppelt werden, welche die Flüssigkeit in das Mikroraster überführen.

Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Dispensieren von Flüssigkeiten im Mikroraster, insbesondere zum gleichzeitigen, parallelen Dispensieren (Spotten) verschiedener Flüssigkeitsmengen im Bereich << 1 μl in einem Raster < 1 mm. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die zugehörige Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens.
  • In der Molekulardiagnostik finden zunehmend Array-Technologien Anwendung. Weit verbreitet ist bisher die Titerplattentechnik, bei der z.B. 96 (8 × 12) miniaturisierte Reaktionsgefäße im Raster von 9mm und jeweiligen Fassungsvermögen von wenigen 100 μl in einer Kunststoffplatte von ca. 127 × 85 × 15 mm eingearbeitet sind. Es sind auch Titerplatten von 384 (4,5 mm Raster) und 1536 (2,25 mm Raster) bekannt. Die Reaktionsgefäße können herstellerseitig oder anwenderseitig mit Reagenzien und Analyt-Substanzen beschickt werden und es wird somit eine parallele Analytik bzw. Diagnostik möglich.
  • Eine weitere Miniaturisierungsstufe und damit Erhöhung der Parallelisierung ist mit den sog. Mikroarrays zu sehen. Hier werden hersteller- oder anwenderseitig Reagenzien in einem Raster von 1mm und kleiner auf ein planares Substrat, z.B. Glas-Objektträger, aufgebracht und anschließend einer gleichzeitigen Analytik zugeführt.
  • Das Beschichten der Substrate, das auch Spotten genannt wird, kann mit verschiedenen kommerziell erhältlichen Geräten, den sog. Spottern, durchgeführt werden. Zum Spotten stehen mehrere Verfahren zur Verfügung:
    • – Kontaktspotter (1- bis 4-Kanal-Technik "A Silicon-micro-machined Pin for Contact Droplet Printing" Jane Gin Fai Tsai, Zugen Chen, Stanley Nelson, and Chang-Jin. CJ. Kim IEEE Conf. MEMS, Kyoto, Japan, Jan. 2003, pp. 295-298.): Ähnlich wie bei der Nadeldrucker-Technik werden bewegliche Mikronadeln eingesetzt. Diese können glatt oder auch z.B. geschlitzt sein, um eine höhere Beladungskapazität zu erreichen. Die Nadeln können in ein Reservoir tauchen, um die zu spottende Lösung aufzunehmen, oder sie können mit einer "Mikro-Öse" kombiniert sein, mit deren Hilfe Lösung aus einem Reservoir aufgenommen und aufgrund von Oberflächenspannung in der Öse gehalten, die Lösung beim Durchfahren der Nadel durch die Öse aufgenommen und auf das Substrat übertragen wird. Kontakt-Verfahren sind für empfindliche Oberflächen ungeeignet. Die Nadeln befinden sich im Raster von einigen mm (z.B. Titerplattenraster 9 mm, 4,5 mm, 2,25 mm). Sie sind aber für ein gleichzeitiges, paralleles Spotten im Sub-mm-Raster ungeeignet.
    • – Kontaktlos-Spotter (GeSim, Mikrodrop, Packard) (1- bis 8-Kanal-Technik) (HIGHLY PARALLEL AND ACCURATE NANOLITER DISPENSER FOR HIGH-THROUGHPUT-SYNTHESIS OF CHEMICAL COMPOUNDS, Presented on the IMEMS Workshop 2001 in Singapore, 4-6- July 2001): Diese Spotter arbeiten mit Druckstoß-Technik, z.B. über piezoelektrische Aktuatoren in Kombination mit Mikrodüsen. Die fliegenden Tropfen können beim Verlassen der Düse jedoch in ihrer Flugrichtung streuen und somit Ungenauigkeiten in der Geometrie durch Satellitenbildung im Einzelfall bis hin zu Kontamination von Nachbarpositionen führen. Das Problem der Satellitenbildung ist in der Fachliteratur bekannt. Davon abgesehen sind Verfahren mit frei fliegenden Tropfen in der Auswahl der spotbaren Substanzen hinsichtlich Viskosität und Oberflächenspannung stark eingeschränkt. Die Dispensierlösung muss von der Spottingdüse aus angesaugt werden. Für das gleichzeitige parallele Spotten gelten die gleichen Nachteile wie für die Kontaktspotter.
    • – Pseudo-Kontakt-Spotter (SPI www.spi-robot.de, Scientific Precision Instruments GmbH, Oppenheim) (1- bis 96-Kanal Technik): Eine präzise Geometrie des Spotting-Musters, ohne die Oberfläche zu verletzen, wird mit Pseudo-Kontakt- Spottern erreicht, bei denen ein aus einer Dispensier-Kanüle austretender Flüssigkeitstropfen mit der zu bespottenden Oberfläche einen Kontakt erzeugt, bevor die Dispensierkanüle zurückfährt. In einer bekannten Ausführungsform ist in der Dispensierkanüle ein totraumfreier Kolben integriert, sodass der Gesamtdurchmesser bei ca. 1 bis 2 mm liegt und somit ebenfalls lediglich Raster von z.B. 2,25 mm erreichbar sind. Die Dispensierlösung muss von der Spottingdüse aus angesaugt werden.
    • – Integrierte Kontaktlos-Spotter: Anwendungsbericht MF 040, TopSpot-High-Speed Produktion von Biochips (HSG-IMIT Institut für Mikro- und Informationstechnik, Villingen-Schwenningen) beschreibt ein integriertes Verfahren, bei dem Raster von kleiner 1mm bis zu 0,5 mm möglich sind und ein gleichzeitiges paralleles Spotten realisierbar ist. Die Dispensierlösung wird "von hinten" dem System in kleinen Reservoirs zugeführt. Da dieses Verfahren jedoch ein kontaktloses Verfahren mit frei fliegenden Tropfen ist, gelten die gleichen Nachteile, wie oben bereits ausgeführt wurde: Insbesondere können Querschläger, Satelliten, Einschränkungen in Viskosität und Oberflächenspannung auftreten.
  • Davon ausgehend ist es Aufgabe der Erfindung, die Nachteile obiger vorbekannter Verfahren zu vermeiden und eine Lösung für ein einfaches, kostengünstiges und verlässliches, oberflächenschonendes Verfahren zum gleichzeitigen Absetzen von mehreren Spots mit ggf. verschiedenen Substanzen vorzuschlagen, das für einen industriellen Fertigungsprozess geeignet ist. Dazu soll eine geeignete Vorrichtung geschaffen werden.
  • Die Aufgabe ist bezüglich des Verfahrens der eingangs genannten Art durch die Maßnahmen des Anspruches 1 und bezüglich der zugehörigen Vorrichtung durch die Merkmale des Anspruches 10 gelöst. Weiterbildungen des Verfahrens und der zugehörigen Anordnung sind in den jeweiligen Unteransprüchen angegeben.
  • Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird erreicht, dass kleinste Flüssigkeitsmengen in das vorgegebene Raster überführt werden. Dafür sind bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung wenigstens eine Einrichtung mit Mikrokapillaren in einem Raster kleiner 1 mm vorhanden, die entweder eindimensional (1-D) realisiert oder aber zweidimensional (2-D) realisiert werden kann. Im ersten Fall (1-D) sind die Mikrokapillaren in Reihen und Spalten angeordnet, wogegen im zweiten Fall (2-D) die Mikrokapillaren in einer Reihe angeordnet sind. Bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung sind dabei wenigstens ein Mikroelement zur definierten geometrischen Anordnung der Mikrokapillarenspitzen, wenigstens eine Einrichtung mit Makrokapillaren in einem größeren 1-D bzw. 2-D Raster (z.B. 4,5 mm), wenigstens ein Makroelement zur definierten geometrischen Anordnung der Makrokapillarenspitzen und ein Makroelement zur definierten geometrischen Anordnung der Mikrokapillareneintrittsöffnungen vorhanden.
  • Bei der Erfindung werden die Makrokapillaren vorteilhafterweise über einen trennbaren Kupplungsmechanismus mit den Mikrokapillaren gekuppelt. Dabei ist mit jeder Makrokapillare wenigstens eine Pumpeinrichtung verbunden, und ist für die Flüssigkeitsströmung eine Steuerung bzw. Regelung vorhanden. Die Gesamtanordnung verfügt über eine robotergesteuerte Einrichtung, welche die Beweglichkeit und damit die genaue Positionierung des Systems mit den Mikrokapillarenspitzen separat in den x-, y-, z-Achsen ermöglicht.
    •
  • Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Figurenbeschreibung von Ausführungsbeispielen anhand der Zeichnung in Verbindung mit den Patentansprüchen. Es zeigen
  • 1 schematisch das Prinzip des Parallelspottens im Raster < 1 mm,
  • 2 eine schematisch dargestellte Vorrichtung mit Mikro- und Makrokapillaren in einem 2-D-Array,
  • 3 eine schematisch dargestellte Anordnung von Makrokapillaren mit Pumpeneinrichtungen und Kupplungsstelle für die Mikrokapillaren,
  • 4a bis 4g ein schematisch dargestellter Dispensierablauf in einzelnen Teilschritten und
  • 5 ein Ausführungsbeispiel der Kupplungsstelle einer Makrokapillare mit einer Mikrokapillare.
  • Zur Verwendung in der „InVitro"-Diagnostik soll ein Array aus einzelnen Spots für einen Biochip hergestellt werden. Die einzelnen Spots befinden sich auf einem Träger und enthalten Fänger, an die bei der späteren biochemischen Analyse Moleküle nach dem Schlüssel/Schloss-Prinzip andocken können. Zur Herstellung des Spot-Arrays ist eine geeignete Spotting-Lösung notwendig. Weiterhin sind technische Mittel zum Dispensieren erforderlich, um die Spots beispielsweise im Mikrometerabstand auf der Unterlage abzusetzen.
  • Für letzteren Zweck soll ein Verfahren zum gleichzeitigen, parallelen Dispensieren von verschiedenen Flüssigkeiten in einem Mikroraster, unter Ausnutzug einer Anordnung von Makrokapillaren im Makroraster, die für die Beladung der Mikrokapillaren dienen, realisiert werden. Dafür dient die weiter unten beschriebene Vorrichtung mit Mikrokapillaren, die von einem Mikroelement in Dispensierraster gehalten werden, wobei die Eintrittsöffnungen der Mikrokapillaren und die Austrittsöffnungen der Makrokapillaren von einem Makroelement in Titerplattenraster gehalten werden. Zwei Makroelemente bilden die Kupplungsstelle.
  • Anhand der 1 wird zunächst die zu bewältigende Problematik verdeutlicht. Mit 100 ist ein Substrat bezeichnet, auf das kleinste Mengen einer Dispensierflüssigkeit, und zwar wesentlich kleiner als 1 ml, zumindest im μl-Bereich, insbesondere aber bis in den Nanoliterbereich hinein, aufgebracht werden sollen. Dieser Vorgang wird Spotten genannt, wobei die gespotteten Flüssigkeiten ein so genanntes Spot-Raster bzw. -Array bilden.
  • In 1 sind auf dem Substrat 100 Spots 101i , d.h. singuläre Spots 101n–i , 101n bis 101n+m , dargestellt. Zum Absetzen der Spots 101i auf dem Substrat 100 werden Mikrokapillaren benötigt, die weiter unten bei der Beschreibung der Vorrichtung mit 23i bezeichnet sind und in 1 eine Durchnummerierung entsprechend 23n–1 , 23n , 23n+1 , ... bis 23n+m haben.
  • Wesentlich ist bei dem hier beschriebenen Verfahren, dass das Spotten über einen gleichzeitigen Kapillar-/Flüssigkeits-/Substrat-Kontakt, aber ohne Kapillar-/Substrat-Kontakt erfolgt. Dazu müssen die Kapillaren automatisiert im μm-Bereich, beispielsweise bis zu 1/10 μm, an das Substrat herangefahren werden, um ein genaues Spotten zu ermöglichen.
  • Ein Spotten mit Kapillar-/Flüssigkeits-Substrat-Kontakt ist vom eingangs zitierten Stand der Technik zwar an sich bekannt. Bei diesem Stand der Technik können allerdings nur Spots mit vergleichsweise großem Abstand erzeugt werden, nicht aber in einem Raster mit Rasterabstand < 1 mm. Um dieses Ziel zu erreichen, müssen insbesondere die Kapillaren 23i im Endbereich parallel geführt werden und das zweidimensionale Mikroraster mit den Kapillarenden abbilden.
  • In 2 ist die Gesamtanordnung dargestellt, mit der Flüssigkeit aus einem Makroraster 3 in ein Mikroraster 30 überführt werden kann und die mit 1 bezeichnet ist. Die Anordnung 1 besteht aus einem ersten Makrokopf 10 mit Makrokapillaren 11, die in einem Makroelement 12 gehaltert sind. Es ist ein Dispensierkopf 20 vorhanden, der ein zweites Makroelement 21 aufweist, das in etwa spiegelbildlich zum ersten Makroelement 12 ausgebildet ist und Aufnahmen für die Makrokapillaren 11 des ersten Makroelementes 12 hat. Es ist somit eine Kupplungsstelle 19 gebildet. Der Dispensierkopf 20 mit dem zweiten Makroelement 21 verjüngt sich zu einem Mikroelement 22 mit einzelnen Mikrokapillaren 23', die das Mikroraster 30 bilden.
  • In 3 sind Makrokopf 10 und Dispensierkopf 20 in Schnittdarstellung gezeigt. Wesentlich ist, dass Makrokopf 10 die Makrokapillaren 11 mittels des Makroelementes 12 geführt sind, wobei rückseitig an den Makrokapillaren 11 jeweils einzelne Pumpen 15 vorhanden sind. Im Dispensierkopf 20 mit zweitem Makroelement 21 und Kupplungsstelle 19 sind Mikrokapillaren 23i vorhanden, in welche die Flüssigkeitsmengen aus den Makrokapillaren 11 überführt werden. Für definierte Rasterhaltung der Mikrokapillaren ist das Mikroelement 22 vorgesehen.
  • Einzelne Arbeitsschritte der Anordnung gemäß den 2 und 3 sind in 4 anhand der 4a bis 4g wiedergegeben. Diese Arbeitsschritte werden weiter unten anhand der Funktionsbeschreibung im Einzelnen erläutert. Vorher wird der Vollständigkeit halber auf 5 eingegangen.
  • Anhand der 5 ist der Aufbau des Makroelementes 12 aus 1 verdeutlicht. Wesentlich ist hier, dass die Makrokapillaren 11i jeweils gegen eine Feder 16i geführt sind, um die Ankopplung an der Kupplungsstelle 19 zu vereinfachen. Dafür ist die Kupplungsstelle 19 trichterförmig ausgebildet 29. Es ist weiterhin ersichtlich, dass im zweiten Makroelement die Flüssigkeit in die Mikrokapillaren 23i überführt werden.
  • Zur vorteilhaften Realisierung des gleichzeitigen, parallelen Dispensierens wird im Einzelnen folgendermaßen vorgegangen: Die Flüssigkeit wird vom Makrokopf 10 zum Dispensierkopf überführt, wobei der Dispensierkopf 20 mit mindestens einer Mikrokapillare 23 so ausgebildet ist, dass er mit mehreren Mikrokapillaren gleichzeitig parallel arbeiten kann. Die Mikrokapillarenaustrittöffnungen werden in einem bestimmten Dispensierraster mittels eines Mikroelements gehalten z.B. in Form von Mikroöffnungen, die das Dispensierraster vorgeben.
  • Das Dispensierraster kann z.B. eine Form eines Mikroarrays 30 bilden, das mit einem zweidimensionalen Rastermaß von 400 × 400 μm angeordnet ist. Ein solches Mikroelement-Array 30 besitzt mehrere 10 bis ca. 100 Positionen. Die Mikroelementöffnungen haben einen nahezu gleichen (≥) Durchmesser, wie der äußere Mikrokapillarendurchmesser, was die Mikrometergenauenhaltung der Mikrokapillaren im Dispensierraster zufolge hat. Die Mikrokapillaren 23 werden z.B. derart in dem Mikroelement platziert, dass die Mikrokapillarenaustrittsöffnungen wenige Millimeter (1 bis 3 mm) aus dem Mikroelement herausstehen, dass jeweils für die einzelnen Mikrokapillaren 23i ein Platz für die freie Tropfenbildung vorliegt.
  • Es muss gewährleistet sein, dass alle Austrittsöffnungen der Mikrokapillaren 23i in einer Ebene angeordnet sind. Die Eintrittsöffnungen der Mikrokapillaren 23i werden gleichzeitig mit Hilfe vom zweiten Makroelement 21 in Titerplattenraster von z.B. 4,5 mm gehalten.
  • Wie beschrieben, ist bei der Anordnung ein Makrokopf 10 vorhanden. Der Makrokopf 10 wird von den Makrokapillaren 11i in einem Makroraster gebildet, wobei jede einzelne Makrokapillare 11i ist mit der separaten Präzisionspumpe 15i verbunden ist. Die Gesamtanordnung aus Dispensierkopf 20 und Makrokopf 10 wird in einer Achse realisiert, wobei mindestens ein Element des Dispensierkopfes 20 bzw. Makrokopfes 10 in dieser Achse freibeweglich ist. Die Makrokapillarenaustrittsöffnungen werden in einem bestimmten Titerplatteraster mittels des ersten Makroelements 12 gehalten z.B. in Form von Öffnungen die der Titerplatteraster vorgeben. Das Titerplattenraster kann z.B. eine Form von Array bilden, das mit einem zweidimensionalen Rastermaß von 4,5 × 4,5 mm versehen ist. Das Makroelement-Array 3 besitzt die gleiche Anzahl von Positionen die in dem Dispensierkopf 20 realisiert werden sollen. Die Öffnungen der Makroelemente haben einen nahezu gleichen (≥ =) Durchmesser wie der äußere Makrokapillarendurchmesser, was die Makrometergenauenhaltung der Makrokapillaren im Titerplattenraster zufolge hat. Die Makrokapillaren 11i werden z.B. derart im ersten Makroelement 21 platziert, dass die Makrokapillarenaustrittsöffnungen wenige Millimeter (10 bis 15 mm) aus dem Makroelement 21 herausstehen, so dass jeweils jede einzelne Makrokapillare 11i frei in eine Titerplattenöffnung hineinfahren kann.
  • Es muss gewährleistet sein, dass alle Makrokapillarenaustrittsöffnungen in einer Ebene angeordnet sind und dass jede einzelne Makrokapillare mittels eines Mechanismus, der in dem Makroelement realisiert wurde, gefedert werden kann.
  • Zur praktischen Umsetzung der neuen Dispensiermethode wird der Aufbau: Dispensierkopf 20/Makrokopf 10 auf einem Positionierungsmechanismus mit mehreren Roboterachsen befestigt, was die Beweglichkeit und genaue Positionierung ermöglicht. Dieses System kann z.B. zwei horizontale Achsen besitzen, die für die Positionsänderung der Mikrokapillarenaustrittsöffnungen in der horizontalen Ebene (x-, y-Achsen) zuständig sind und eine vertikale Achse, die für die Positionsänderung der Mikrokapillarenaustrittsöffnungen in der vertikalen Ebene (z-Achse) ausgelegt ist. Um die Trennbarkeit des Makrokopfes vom Dispensierkopf zu ermöglichen wird weitere vertikale Achse (z'-Achse) benötigt, die gemeinsam als System: Makrokopf – z'-Achse – Dispensierkopf zur z-Achse orientiert ist.
  • Vor der Inbetriebnahme des Systems muss der Makrokopf 10 bzw. müssen die Makrokapillaren 11i und Pumpen 15i mit Systemflüssigkeit befüllt werden, welche die Funktion als Transport und Waschmedium für die Mikrokapillaren 23 erfüllt. Die Systemflüssigkeit muss gasfrei eingefüllt sein, damit gewährleistet werden kann, dass im geschlossenen System Pumpe 15 – Makrokapillare 11 keine unerwünschte Komprimierung der Systemflüssigkeit stattfindet. Dieser Vorgang, d.h. die (Systemflüssigkeit-Befüllung), wird ggf. wiederholt, wenn sich im System unerwartet Gas gebildet hat, oder es zur einer Kontamination des Systems mit der Dispensierlösung gekommen ist. Dabei muss die Systemflüssigkeit gute Löslichkeit der Dispensierlösung aufweisen, damit sie auch als Waschmedium nutzbar ist.
  • Anschließend wird ein computergesteuerter Dispensiervorgang realisiert. Anhand der 4a bis 4g wird der Dispensiervorgang verdeutlicht: In der Startstellung entsprechend 4a befindet sich das System in einer Parkposition, wobei hier der Dispensierkopf 20 und der Makrokopf 10 getrennt sind. Die Makrokapillaren 11i sind bis an die Austrittsöffnungen mit der Systemflüssigkeit gefüllt und bereit die Dispensierlösung anzusaugen. Es wird z.B. eine 384 Titerplatte verwendet (16 × 24 Kammern im 4,5 mm Raster), die mit verschiedenen Dispensierlösungen so befüllt wird, dass die Dispensierlösungen mit den Makrokapillarenmuster übereinstimmen. Die Füllung einer Titerplattenkammer kann z.B. 15 μl betragen. Die Titerplatte wird auf eine vorher im Programm festgelegte Stelle platziert.
  • Im getrennten Zustand des Systems: Makrokopf 10 – Dispensierkopf 20 entsprechend 4b ist es möglich, die Titerplatte 40 definiert anzufahren, mit der z'-Achse den Makrokopf zu senken, bis man in die Dispensierlösung eingetaucht ist. Die Dispensierlösung wird mit Hilfe der Pumpen 15i in die Makrokapillaren 11i definiert (z.B. 10 μl) angesaugt. Das Gesamtvolumen der Makrokapillaren 11i ist so ausgelegt, dass man ca. nur 1/4 der Makrokapillaren 11i mit der Dispensierlösung füllt, weitere 3/4 der Makrokapillaren 11i sind mit der Systemflüssigkeit befüllt.
  • In einem weiteren Schritt entsprechend 4c werden die Makrokapillaren 11i herausgezogen und es wird eine neue Stelle, die als Waschstation 50 für die Makrokapillaren 11i dient, angefahren. Diese Stelle ist mit Lösungsmittel gefüllt. Die Außenwände der Makrokapillaren 11i sind nach dem Eintauchen in die Dispensierflüssigkeit kontaminiert und müs sen von außen an dieser Stelle wiederholt in Waschflüssigkeit eintauchen, um damit gewaschen zu werden.
  • Nach diesem Schritt kann eine Parkposition entsprechend 4a angefahren werden. An dieser Stelle wird der Makrokopf 10 über die z' Achse so tief bewegt, bis entsprechend 4d die Makrokapillaren 11i die Kupplungsstelle 19 am Dispensierkopf 20 erreicht haben und über die Federkraft der Makrokapillaren abdichten. Anschließend kann das Gesamtsystem eine vorher definierte Stelle anfahren, die für den Fortgang des Waschens der Mikrokapillarenaustrittsöffnungen ausgelegt ist.
  • Diese Stelle 60 ist mit Lösungsmittel entsprechend 4e gefüllt. Die aus dem Mikroelement 22 herausstehende Mikrokapillaren 23 tauchen in das Lösungsmittel ein. Nun können die Mikrokapillaren 23 mit der Dispensierlösung gefüllt werden, in dem die Pumpen 15 durch die Makrokapillaren 11 die Dispensierlösung in die Mikrokapillaren 23 pumpen. Es wird ein definiertes Volumen der Dispensierlösung gepumpt, das die Mikrokapillaren 23i füllt. Anschließend werden die Pumpen 15i gestoppt, und die Mikrokapillarenaustrittsöffnungen mit einer wiederholten Bewegung der z-Achse gewaschen.
  • Die gewaschenen Mikrokapillarenaustrittsöffnungen werden in einer Trockenstation 70 entsprechend 4f von den Oberresten des Lösungsmittels befreit, in dem man die Oberreste mit Vakuum absaugt. Nach dieser Prozedur ist das System bereit das gleichzeitige, parallele Dispensieren von verschiedenen Flüssigkeiten auf ein Substrat durchzuführen.
  • Bevor man auf ein bestimmungsgemäßes Substrat dispensiert, wird noch eine Vorlaufstelle angefahren, die dazu dient, die Mikrokapillarenaustrittsöffnungen mit gleichmäßigen Tropfen der Dispensierlösung zu bedecken. Es wird somit ein Dispensierfortgang simuliert, in dem die Pumpen 15i ein genau definiertes Volumen der Dispensierlösung (1 μl bis ca. 1 nl) befördern. Die gebildeten Tropfen auf den Mikrokapillarenaus trittsöffnungen werden in gleichmäßigen zeitlichen Abstand auf das Vorlaufsubstrat abgesetzt, in dem man ein Kontakt über die Tropfen mit dem Vorlaufsubstrat realisiert Dies erfolgt durch Bewegung der z-Achse. Damit man nicht mehrmals auf die gleiche Stelle absetzt, wird das System: Makrokopf 10 – Dispensierkopf 20 mit der x-y-Achsen bewegt. Dieser Vorgang wird mehrmals wiederholt, bis sich an allen Mikrokapillaren gleichmäßige Tropfen der Dispensierlösung gebildet haben.
  • Nunmehr ist das System für das Dispensieren auf ein endgültiges Substrat entsprechend 4g vorbereitet. Es wird eine voraus festgelegte Stelle auf dem Substrat angefahren. Diese Stelle kann z.B. mit Hilfe eines Laserpointers, Kamerabildes od. dgl. festgelegt und automatisiert werden. Es kann auch ein Dispensiermuster ausgewählt werden, falls man mehrmals auf dem Substrat absetzen möchte.
  • Der Dispensiervorgang wird durchgeführt, indem die Pumpen ein genau definiertes Volumen der Dispensierlösung (1 μl bis ca. 1 nl) befördern. Die an den Mikrokapillarenaustrittsöffnungen gebildeten Tropfen werden in gleichmäßigen zeitlichen Abstand auf das Vorlaufsubstrat abgesetzt, in dem man ein Kontakt über die Tropfen mit dem Vorlaufsubstrat realisiert, womit eine Bewegung der z-Achse verbunden ist. Damit man ein festgelegten Muster realisieren kann, wird das System: Makrokopf – Dispensierkopf mit den x-, z-Achsen bewegt.
  • Nach dem Dispensieren wird das System: Makrokopf 10 – Dispensierkopf 20 entsprechend 4f gewaschen. Die übriggebliebene Dispensierlösung wird in der Waschstation ausgepumpt, in dem man die Systemflüssigkeit mit der Dispensierlösung, die sich in den Pumpen und Makrokapillaren befindet, durch die Mikrokapillaren auspumpt.
  • Anschließend wird die Waschstation für die Makrokapillaren entsprechend 4c angefahren. Hier werden die Makrokapillarenaußenseiten gewaschen und es wird die Systemflüssigkeit erneut aus der Waschstation befüllt, beispielsweise durch Ansaugen.
  • Das Programm endet in einer Parkposition und das System ist zu einem weiteren Einsatz bereit.
  • Mit dem beschriebenen Verfahren und der zugehörigen Vorrichtung können insbesondere Spotting-Lösungen verarbeitet werden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung Akt.Z. 103 61 395.1-52 „Verfahren und Spotting-Lösung zum Herstellen von Microarrays" mit gleicher Anmeldepriorität insbesondere zum Herstellen von Biochips beschrieben sind.

Claims (30)

  1. Verfahren zum Dispensieren von Flüssigkeiten im Mikroraster, insbesondere zum gleichzeitigen und parallelen Dispensieren (Spotten) verschiedener Flüssigkeitsmengen im Bereich << 1 μl in einem Raster < 1 mm auf einem Substrat, dadurch gekennzeichnet, dass entweder zumindest eine einzige Flüssigkeit an mehrere Spots oder mehrere, verschiedene Flüssigkeiten gleichzeitig aus Mikrokapillaren über einen gleichzeitigen einzelnen Kapillar-/Flüssigkeits-/Substrat-Kontakt, aber ohne Kapillar-/Substrat-Kontakt an das Substrat abgegeben werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeitsmengen von Makrokapillaren an die Mikrokappilaren abgegeben werden.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Makrokapillaren Flüssigkeitsvolumina, die einem Vielfachen der Dispensiervolumina entsprechen, aus Reservoirs entnommen werden.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Außenseiten der Makrokapillaren gewaschen werden, dass anschließend die Makrokapillaren bzw. das Array von Makrokapillaren mittels einer Kupplungseinrichtung zu den Mikrokapillaren bzw. dem Array der Mikrokapillaren gelangen, von denen die Dispensiermengen auf das Substrat abgesetzt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokapillaren mit den Dispensierlösungen gefüllt und gespült werden.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Absetzen der Dispensierlösungen die Austrittsöffnungen der Mikrokapillaren in einer Waschstation gewaschen und getrocknet werden.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem eigentlichen Dispensieren eine vorher definierte Vorlaufstelle (Strecke) angefahren wird, wobei das Absetzen von kleinsten Dispensiertropfen über ein Flüssigkeitskontakt mit dem Substrat der Vorlaufstrecke übertragen wird, womit ausgeglichene Druckverhältnisse erreicht werden.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum Dispensieren eine vorher definierte Stelle auf dem Substrat angefahren wird und durch Absetzen von kleinsten Dispensiertropfen über ein Flüssigkeitskontakt mit dem Substrat übertragen wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nicht aufgebrauchte Dispensierflüssigkeit in der Waschstation ausgespült wird und anschließend die Mikrokapillaren nach dem Dispensiervorgang in der Waschstation mit der Waschflüssigkeit aus der Makrokapillaren gewaschen werden.
  10. Vorrichtung zum gleichzeitigen, parallelen Dispensieren (Spotten) kleiner Flüssigkeitsmengen in einem Raster, unter Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 oder einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei Mittel zur Verteilung(Dispensieren) von Flüssigkeitsmengen im Bereich von << 1 μl bis ca. 1 nl im Raster von kleiner < 1 mm bis ca. 100 μm vorhanden sind und wobei die flüssigkeitsdispensierenden Mittel Mikro-Kapillaren (23i ) sind, deren Austrittsöffnungen im Dispensierraster (30) angeordnet sind.
  11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Eintrittsöffnungen der Mikrokapillaren (23i ) in einem größeren Raster, z.B. im 4,5 mm-Raster einer 384er Titerplatte angeordnet sind.
  12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnungen der Mikrokapillaren (23i ) in einem kleineren Raster, z.B. 0,5 mm-Raster angeordnet sind.
  13. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Austrittsöffnungen der Makrokapillaren (11i ) im selben Raster wie die Eintrittsöffnungen der Mikrokapillaren (23i ) angeordnet sind.
  14. Vorrichtung nach den Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Eintrittsöffnungen der Mikrokapillaren (23i ) über reversible, d.h. trennbare, Kupplungsmechanismen (19) mit den Austrittsöffnungen von Makrokapillaren (11i ) verbindbar sind.
  15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (11i ) mit Pumpeinrichtungen (15i ) verbindbar sind.
  16. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung bestehend aus Mikrokapillaren (23i ), Kupplungsmechanismen (19i) und Makrokapillaren (11i ) in mindestens einer Raumrichtung bewegbar ist und/oder dass der Anordnung das zu bespottende Substrat zuführbar ist.
  17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (11i ) und Mikrokapillaren (23i ) in einem eindimensionalen System, vorzugsweise eine Reihe, angeordnet sind.
  18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (11i ) und Mikrokapillaren (23i) in einem zweidimensionalen System, vorzugsweise mehrere Reihen und Spalten, angeordnet sind.
  19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Mikrokapillaren (23i ) mit Hilfe von einem Mikroelement (22) definiert im Dispensierraster gehalten werden.
  20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (23i ) mit Hilfe von einem Makroelement (21) definiert im Titerplattenraster gehalten werden.
  21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (11i ) im von den Mikrokapillaren (23i ) getrennten Zustand mit einem Array von Flüssigkeitsreservoirs verbindbar sind.
  22. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Anordnung der Makrokapillaren (23i ) mit einer Transportflüssigkeit (Waschflüssigkeit) gefüllt ist.
  23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Transportflüssigkeit frei von komprimierbaren Stoffen ist.
  24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispensierlösung über einen Flüssigkeitskontakt mit dem Substrat übertragbar ist.
  25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Absetzen von Dispensierflüssigkeit auf das Substrat (100) mehrmals wiederholbar ist.
  26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Makrokapillaren (11i ) mit einem System verbunden sind, das die Bewegung der Flüssigkeit ermöglicht.
  27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass das System gleichzeitig die Flüssigkei ten in allen Makrokapillaren (11i ) bzw. Mikrokapillaren (23i ) definiert bewegt.
  28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das System aus einer Anzahl Präzisionsspritzen (15i ) besteht, die der Anzahl der Makrokapillaren (11i ) entspricht.
  29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass das System aus einer Anzahl Piezopumpen (15i) besteht, die der Anzahl der Makrokapillaren/Mikrokapillaren (11i /23i ) entspricht.
  30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass das System aus einer Anzahl Peristaltikpumpen besteht, die der Anzahl der Makrokapillaren/Mikrokapillaren (11i /23i ) entspricht.
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