JPH0655741B2 - 巨大多環式化合物およびその特性を利用する錯体とその利用方法 - Google Patents

巨大多環式化合物およびその特性を利用する錯体とその利用方法

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JPH0655741B2
JPH0655741B2 JP60213587A JP21358785A JPH0655741B2 JP H0655741 B2 JPH0655741 B2 JP H0655741B2 JP 60213587 A JP60213587 A JP 60213587A JP 21358785 A JP21358785 A JP 21358785A JP H0655741 B2 JPH0655741 B2 JP H0655741B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、蛍光物質に関し、特に免疫学的測定における
トレーサとして用いるに適した蛍光性巨大多環式希土類
錯体に関する。
（従来の技術） 蛍光を利用する種々の検出方法は本質的に非常に敏感で
あり、放射能測定によれば、その検出限度をレーザ光源
を使用する検出方法における検出限度よりさらに低減さ
れたものとできることが知られている。
しかしながら、実際の蛍光を利用しての検出にあって
は、斯かる低減された検出限度は達成することは困難で
ある。なぜなら、最適条件を達成するのに必要とされる
特性を有していないマトリックスにおいて測定が行われ
るからである。即ち、一般に、測定媒体は濁体であって
蛍光の放散を呈するものとなり、さらには、測定媒体中
に同じ波長で蛍光を発する他の分子が存在することが少
なくないのである。また、測定設備についての改良がな
されても、検出限度を大幅に向上させるには充分でない
ことが多く、あるいは、非常に高価なものとなってしま
うことが多い。
斯かる状況は、濁体であり、蛋白質や蛍光性の他の分子
を含有していることがある生物学的媒体中で、非常に少
量の活性分子を測定しなければならない生物学及び免疫
学の分野での検出においては極めて深刻である。
蛍光トレーサを使用する免疫学的測定においては、抗原
または抗体を蛍光分子で標識化するにあたり、蛍光分子
が下記の如くの特性を有していることが要求される。
即ち、斯かる目的で用いられる蛍光分子は、 変性あるいは免疫学的特性の変化を生じることなく生物
学的分子と結合する化学機能を有するものであること、 ・モル吸収係数ができるだけ高いこと、 ・蛍光定量歩留りが充分に高いこと、 ・ストークス移動ができるだけ大であること、 ・蛍光波長が、望ましくは、５００nmより大であるこ
と、 ・水または緩衝溶液に対して可溶性であること、 等が必要とされるのである。このような特性は、例え
ば、E.SOINIによる論文：Clin.Chem.25,353(1979年）に
も記載されているが、この文献に開示されている蛍光分
子は、上述の特性を全て具えるものには程遠いものであ
る。
ところで、いくつかの希土類キレートの蛍光性が、レー
ザの分野におけるそれらの適用に関する研究を通じて長
年に亙って知られてきた。
これらの錯体は、蛍光エネルギの吸収に伴う一重項状態
の励起後、内系交差によって三重項状態を混成すること
ができる電子系を有するキレート化分子と、比較的大な
るイオン蛍光強度あるいは適度イオン蛍光強度を有し、
共鳴準位が錯化剤の三重項状態から非放射エネルギの伝
達によって混成される希土類イオンとで形成される。そ
して、希土類キレートの強い蛍光を得るためには、錯化
分子の三重項エネルギがイオンの共鳴準位の三重項エネ
ルギより大きく、かつ、充分な寿命を有することが必要
である。
この場合、キレートの吸収帯域における励起後、希土類
イオンの蛍光特性が得られる。
これらの化合物は、蛍光の測定による検出分野で極めて
有用であり、 ・大なるストークス移動， ・希土類元素のモル吸収係数εに対して高いモル吸光係
数ε， ・希土類元素を異なるものとすることによって複数のキ
レートについての同時検出が可能なこと， ・希土類元素の発光スペクトル特性（最大発光線スペク
トルλが500nmより大）及び長い寿命（μsecオーダー〜
msecオーダー）， 等によって特徴ずけられる。
米国特許第4058732号には、比較的長い寿命を有する蛍
光分子（希土類キレート）を用いた蛍光を利用する分析
分光方法が記載されている。斯かる方法においては、マ
トリックスの粒子による拡散及びマトリックスを構成す
る大部分の有機分子の蛍光が短命（一般に１μsec．未
満）の現象であることに鑑み、脈動励起、及び、確認さ
れるべき生物学的分子を標識化する機能化希土類キレー
トが勧められており、検出は、各脈動後不所望な現象が
実質的に減少するのに足る充分長い時間が経過した時行
われる。
米国特許第4058732号やE.SOINIによる論文：Clin.Chem.
25,353(1979年）等の従来技術を開示する文献において
は、希土類キレートは、特に免疫学的測定や細胞学にお
ける、さらには、細胞分類のための生物学的分子用のト
レーサとして理想的な蛍光分子の１分類を形成する条件
すべてを理論的に満たすものとして記載されている。
実際には、従来使用されているキレートはこれらの用途
に必要とされる下記の特性をすべて具えるものではない
ことが見出される。斯かる特性とは、 ・蛍光定量歩留り及びモル吸光係数が高いこと， ・キレート剤の三重項エネルギが適切であること， ・溶媒（水あるいはその他の溶媒）または測定が行われ
る媒体中に存在する分子による抑制を受けないこと， ・生物学的に重要な分子または他の分子との結合のため
の機能化が容易であること， ・測定媒体中に多量に存在することがある他のカチオン
を犠牲にして希土類を選ぶキレート化選択性を有するこ
と， ・免疫学的測定の適用条件下において水溶性であるこ
と， ・特に、低希釈のもとでの安定度が高いこと， 等である。
米国特許第4048732号に記載されたβ−ジケトンキレー
トは、水及び生物学的媒体に可溶であるにしても水溶性
は極めて小であり、また、その蛍光は水によって著しく
抑制される。
他のいくつかのキレートも免疫学的測定におけるトレー
サとして提案されている。特に、ＥＤＴＡ（エチレンジ
アミン四酢酸），ＨＥＤＴＡ及びＤＴＰＡから導出され
るキレート，イミジナセテート等が、例えば、Proc.Na
t.Acad.Sci.U,S,A72,4764(1975年），米国特許第437412
0号，ヨーロッパ特許出願第A-0068875号，及び，西ドイ
ツ公開特許第3033691号に記載されている。これらのキ
レートの効能は、一般に１０１０より大であるそれらの
安定性定数の高い値に起因するものと思われる。しか
し、Ｔｂ（III）ＥＤＴＡ錯体の寿命が蛋白質／キレー
ト結合を特徴とするアポトランスフェリンの添加によっ
て引き伸ばされることが分かっているので、熱力学的要
件だけに基づく斯かる評価は充分ではない。
米国特許第4374120号に記載されているもの等のＥｕ（I
II）ＥＤＴＡ系のトレーサを使用する場合、斯かるキレ
ートの不安定性を示すことになる、キレートから解離し
た遊離ユーロピウムを除去するため、ＤＴＰＡを含有す
る緩衝液を使用することが最近勧められてきた。斯かる
従来技術の状況によれば、特に、免疫学的測定におい
て、これまで用いられていた希土類キレートは他のカチ
オンを含有する水性媒体または生物学的媒体中の低い希
釈では使用することができず、速度安定性（錯体の解離
速度）及び希土類媒体の形成選択性などの評価が考慮さ
れるべきであるということになる。
さらに、それらの高い形成定数（一般に、＞１０１０）
により、従来の大部分のキレートは希釈水溶液で得られ
る比較的短い寿命のγ線放出重イオンを使用するγ像技
術に用途が見出される。次いで、キレート剤を担持する
生物学的に重要な分子へのイオンの固着が急速に起こら
なければならず、詳細には、キレートの形成速度が高く
なければならない。ｋ１及びｋ−１を夫々形成速度定数
及び解離速度定数として、下記の関係がある。
平衡の場合には下記の如くに示される。
従来使用されている錯体に関しては、上述の理由によっ
て、従来のキレートにより高いｋ１値〔Ｅｕ３＋ＥＤＴ
Ａの場合、1.9・１０２２Ｍ−１／分〕を得ることが
できる（J.inorg.nucl.Chem.33,127,(1971年））。しか
しながら、所定のｋ値の値のもとでは、解離速度定数は
比較的大きく、キレートと溶液との間のイオン交換速度
が比較的速いということになる。
巨大多環式希土類錯体は、選択性及び安定性、特に、水
性媒体及び生物学的媒体中の速度安定性に優れた特性を
有するものであることが知られている。斯かる巨大多環
式錯体は、蛍光を利用する免疫学的検出あるいは測定技
術における生物学的物質用の蛍光トレーサとして特に適
しており、さらに、ルミネセンス反応における試薬とし
ても適している。
希土類イオンをその発光準位より三重項エネルギの大き
いドナー単位を有する巨大多環式化合物によって錯化
し、そのドナー単位を励起することによって、水溶液中
の希土類イオンの発光性を高めることができるというこ
とが実際に知られている。希土類元素は一般に低いモル
吸光係数εを有するため、希土類イオンの励起によって
は非常に弱い蛍光が得られるだけであるが、巨大多環式
化合物のドナー単位の励起により希土類イオンの蛍光特
性を高めることができる。このようにして形成される希
土類錯体は、優れた蛍光トレーサであり、水性媒体中で
安定で、しかも、希土類イオンについて非常に高い選択
性を呈する。
（発明の開示） 本発明は、広くは上述の如くの希土類錯体に関し、本発
明に係る希土類錯体は、高い形成定数を特徴とする従来
のキレートとは対称的に、主要な特性として高い動力学
的安定性（低い解離速度）を有するものとなる。この特
性は極めて重要なものである。なぜなら、免疫学的検出
及び測定方法に使用される生物学的溶液が、一般に希土
類イオンを固着することができる蛋白質を含有している
からである。一方、本発明に係る希土類錯体において形
成速度はそう重要ではない。希土類イオン錯体の形成と
生成された希土類イオン錯体と生物学的分子との結合と
は別々に行われ得るものであり、本発明に係る希土類錯
体の形成は非生物学的条件下（有機溶媒の使用，エネル
ギ供給，時間設定等）で行うことができる。
そして、本発明は、 式： （Ｚは３価または４価の原子を示し、Ｒは、Ｚが３価の
原子であるときには何も無いことを、また、Ｚが４価の
原子であるときには水素，水酸基，アミノ基または炭化
水素基を示し、，及びは２価の基を示す。） で表され、，及びの夫々が、１個以上のヘテロ原
子を任意に含有して巨大複素環で断続された炭化水素鎖
であり、，及びのうちの少なくとも１つが、複素
環，巨大複素環もしくは多環原子単位を含有し、さら
に、，及びのうちの少なくとも１つが、その部分
を構成する少なくとも１つの三重項エネルギドナー基を
含有し、その三重項エネルギドナー基が錯化された希土
類イオンの発光準位より大きい三重項エネルギを有する
ものとされた巨大多環式化合物で錯化された少なくとも
１つの希土類塩より成る巨大多環式希土類錯体を提供す
る。
上記の如くの希土類錯体は、 式： （Ｒは水素またはアミノ基を示す） で表される巨大多環式化合物をもって得られるユーロピ
ウム錯体及びテルビウム錯体を除き、新規な化合物であ
る。
かくして、本発明は、上記の式〔Ｉ〕で表される巨大多
環式化合物で錯化された少なくとも１種の希土類塩より
なる巨大多環式希土類錯体であって、希土類塩がユーロ
ピウム塩またはテルビウム塩である場合には、Ｚは窒素
であって、は −（ＣＨ２）２−Ｏ−Ｃ６Ｈ３Ｒ−Ｏ−（ＣＨ２）２−
（Ｒは水素またはアミノ基を示す） であり、また、及びは、同時に、一方が −（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２
− となり、他方が −（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２ となることがないものとされたものを、新規な化合物と
して提供する。
斯かる錯体において、，及びを形成する炭化水素
鎖は、２個以上の炭素原子を含有することができ、か
つ、酸素，イオウまたは窒素原子よりなる群から選ばれ
た１個以上のヘテロ原子で任意に断続され得るものであ
る。ここで好ましい炭化水素鎖はポリエーテル鎖であ
り、詳細には、エトキシ化またはポリエトキシ化鎖であ
る。
本発明に係る巨大多環式希土類錯体においては、エネル
ギ伝達はドナー基の三重項準位から錯化希土類の発光準
位のうちの１つまで起こる。例えば、ユーロピウムは17
270cm-1で５Ｄ０の、また、19030cm-1で５Ｄ１さらには
５Ｄ２の発光準位を有し、テルビウムは20480cm-1で５
Ｄ４の発光準位を有する。
本発明に適した三重項エネルギドナー基は、希土類イオ
ンの発光準位の三重項エネルギより大きいかあるいはこ
れに等しい三重項エネルギを有していなければならな
い。例えば、本発明によるユーロピウム及びテルビウム
錯体の場合、ドナー基の三重項準位は17270cm-1より大
きくなければならない。
リン光現象は三重項状態の放射失活によるので、ドナー
基についての好ましい評価基準はこれらのドナー基のリ
ン光発光波長であるのがよい。例えば、選ばれたドナー
基は希土類の発光準位の混成に相当するものより低い波
長（高いエネルギ）でリン光を発光するものとされる。
この場合、ドナー基のリン光波長は580nm未満とされ
る。
本発明に係る錯体は，及びのすべて、または、一
部のいずれかを構成するドナー基を１種以上有するのが
よい。使用することができる三重項エネルギドナー基
は、必要な三重項エネルギを有する任意の三重項増感
剤、例えば、ヨーロッパ特許出願第Ａ−0068875号また
はSpectroscop.Inorg.Chem.2,255,(1971年）に記載され
たものである。そして、本発明の目的の特に好ましい三
重項エネルギドナー基は、フェナントロリン，アントラ
セン，ベンゼン，ナフタレン，ビフェニル及びターフェ
ニル，ビピリジン，ビスイソキノリンなどのビキノリ
ン、例えば、２，２′−ビピリジン，アゾベンゼン，ア
ゾピリジン，ピリジンまたは２，２′−ビスイソキノリ
ンである。
エネルギドナー基を含有する，及びの具体例とし
ては、下記の如くの鎖をあげることができる。
−Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−Ｃ６Ｈ４−Ｘ２ −Ｃ２Ｈ４ （Ｘ１及びＸ２は同一であっても相違してもよく、酸
素，窒素またはイオウを示す。）； −Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ −ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ２Ｈ４− （Ｘ１及びＸ２は同一であっても相違してもよく、酸
素，窒素またはイオウを示す。）； （Ｘは酸素または水素を示す。） 本発明に係る巨大多環式希土類錯体は、錯化用化合物と
被錯化カチオンを供与する化合物とを反応させることよ
りなる従来の金属錯体製造方法によって得ることができ
る。斯かる方法は、米国特許第3888377号，第3966766号
及び第4156683号に記載されている。
例えば、本発明に係る巨大多環式希土類錯体は、希土類
カチオンドナー化合物と上述された特性を有する巨大多
環式化合物とを、好ましくは、錯体形成に対して不活性
である同一溶媒または相溶性溶媒中で溶液状態として反
応させることによって得ることができる。一般に、溶媒
としてアセトニトリル，ＤＭＳＯまたはエタノールが使
用される。
使用することができる希土類カチオンドナー化合物は、
任意の希土類塩、好ましくは、クロリド，アセチルシセ
トネートまたはニトレートであり、反応は溶媒の沸点で
行われるのが好ましい。
形成された巨大多環式希土類錯体が反応溶媒に可溶であ
れば、蒸発乾燥によって溶媒からこの錯体を単離する。
形成された巨大多環式希土類錯体が反応溶媒から結晶化
すれば、濾過または任意の他の適切な従来手段によって
この錯体を分離する。このようにして得られた錯体は、
それを結晶化によって精製することができるものとな
る。
また、上記の反応は、巨大多環式化合物の溶液及び結晶
質形態のカチオンドナー化合物を使用して行わせること
ができる。また、J.Chem.Phys.40,2790(1964年）及び4
1.157(1964年）に記載されている如く、失活に対する保
護用相乗剤をカチオンの配位領域に導入することもでき
る。
本願明細書における後述部では、本発明に係る巨大多環
式希土類錯体が「クリプテート」とも称され、また、巨
大多環式化合物が「クリプタンド」とも称される。そし
て、クリプテート及びクリプタンドを表すのに、ＬＥＨ
Ｎにより定められた命名法が採用される。(Struct.Bond
ing(Berlin)16,1,(1973年）及びAcc.Chem.Res.11,49,(1
978年）におけるJ.M,LEHNによる論文参照）。
本発明においては、全ての希土類イオンが適用可能とさ
れるが、最も強いイオン発光を示すもの、即ち、テルビ
ウム及びユーロピウムが選ばれるのが望ましく、それに
準じてサマリウム及びジスプロシウムが選ばれるのがよ
い。
本発明における巨大多環式化合物として、既知のクリプ
タンド、例えば、下記の１）〜４）のクリプタンドを使
用することが可能である。
１）下記の一般式で表されるベンゾ−クリプタンド。
（，及びは互いに独立した下記の基２Ｂ，２及び
１を表す： ２Ｂ＝−Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−Ｃ６Ｈ４−Ｘ２−Ｃ２Ｈ４−
または−Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−
Ｘ２−Ｃ２Ｈ４− ２＝−Ｃ２Ｈ４−Ｙ１−Ｃ２Ｈ４−Ｙ２−Ｃ２Ｈ４− １＝−Ｃ２Ｈ４−Ｚ−Ｃ２Ｈ４ 但し、Ｘ１，Ｘ２，Ｙ１，Ｙ２及びＺは各々酸素，イオ
ウ及び窒素よりなる群から選ばれたヘテロ原子を表し、
Ｘ１とＸ２、及び、Ｙ１とＹ２とは夫々同一であっても
相違してもよい。） このようなクリプタンドの例としては、，及びが
夫々、＝（２Ｂ１１）；（２Ｂ２１）；（２Ｂ２
２）；（２Ｂ２Ｂ２）；及び 式： で表される化合物であるものが挙げられる。
２）式〔Ｉ〕で表され、窒素複素環を含有するクリプタ
ンド。但し、式〔Ｉ〕中において、及びは同一であ
って、 −（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２
− を表し、はエネルギドナー基として窒素複素環を含有
する炭化水素鎖である。具体例としては、以下の化合物
が挙げられる。
（２２）ピリジンアミド （２２）ピリジンアミン （２２）ビピリジン （２２）ビピリジンアミド （２２）アゾピリジン ３）下記の式で表される化合物等の、ドナー基として複
数の窒素複素環を含有するクリプタンド。
４）芳香族単位を含有する多環式クリプタンド。
例えば、 式： で表される化合物、または、下記の式ので表される化合
物等の、式〔Ｉ〕で表されて、ドナー基を伴う炭化水素
鎖が巨大複素環で断続された化合物。
さらに、使用することができる他のクリプタンドとして
は、式〔Ｉ〕において、クリプテート化すべき希土類の
エネルギより大きい三重項エネルギを有する三重項エネ
ルギドナー基がエネルギ伝達の効率を増大することがで
きるか、あるいは、希土類クリプテートの励起スペクト
ルを変性すべき基（このような基の一例はフェニル基で
ある）によって適切な位置でできる限り置換されたフェ
ナトロリン，アントラセン，ビピリジン及びビスキノリ
ンよりなる群から選択された式〔Ｉ〕で表される巨大多
環式化合物がある。
これらの新規な巨大多環式化合物において、，及び
の少なくとも１つは好ましくは下記の式のうちの１つ
で表されるものとされる。
これらの巨大多環式化合物を特定する部類は、Ｚが窒素
であり、及びが２つのモノまたはポリエトキシ化
鎖、好ましくは、ジエトキシ化鎖であり、が上記の式
のうちの１つに相当するものとされた式〔Ｉ〕で表され
る化合物により構成されるものとなる。
また、これらの新規な巨大多環式化合物は、及びが
各々 式： で表される基であり、が うちの１つに相当する、式〔Ｉ〕表される化合物を含む
ものとなる。
これらの新規な巨大多環式化合物を特定する他の部類
は、Ｚが窒素であり、，及びが同一であって、上
記の複素環、即ち、２，２′−ピリジン及びフエナント
ロリンのうちの１つである式〔Ｉ〕で表される化合物に
より構成される。ドナー基部分がフェナントロリン，ア
ントラセン、ビピリジンまたはキノリンである式〔Ｉ〕
で表される巨大多環式化合物は、及びが夫々 式： −（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２
− の鎖であり、が 式： 表される基、または、 式： で表される基であるものを除き、新規な化合物である。
式〔Ｉ〕で表される巨大多環式化合物は主として縮合反
応及び／または付加反応を含む従来知られた化学的方法
によって得ることができる。このような方法の具体例と
して、フランス特許第7021079号（第2052947号）及び米
国特許第3888877号，第3966766号及び第4156683号に記
載された方法を挙げることができる。これらの方法はＺ
が窒素またはリンである式〔Ｉ〕で表される化合物の製
造には特に好適である。
また、Ｚが炭素であり、Ｒが上記の如くである式〔Ｉ〕
で表される化合物を得るには、縮合方法が使用され得
る。
いずれの場合にも、，及びのうちの１つ、及び、
置換ができる、あるいは、容易に除去することができる
末端基を含有する化学化合物を原料として使用すること
で足りる。そして、例を挙げると、Ｚが炭素であり、Ｒ
が水酸基であり、，及びが各々２，２′−ビピリ
ジンである式〔Ｉ〕で表される化合物は、６，６′−ジ
リチオビピリジンと６，６′−ジシアノ−２，２′−ビ
ピリジンとを縮合し、それにより得られた巨大環シアノ
基を加水分解し、その生成物と６，６′−ジリチオビピ
リジンとを縮合することによって得ることができる。
好ましい手法においては、Ｚが窒素であり、及びが
ポリエトキシ化鎖である式〔Ｉ〕で表される新規な巨大
多環式化合物は、２つのポリエトキシ化鎖よりなる巨大
窒素環と、上述された三重項エネルギドナー基を含有
し、かつ、例えば、ハロゲン基等の切離可能な末端基を
有する炭化水素鎖とを反応させることによって得ること
ができる。この結合反応は、好ましくは、無水溶媒、例
えば、ジメチルスホキド（ＤＭＳＯ）またはアセトニト
リル中において、水素化ナトリウムまたは炭酸ナトリウ
ム等の還元剤の存在下で行われ、巨大多環式化合物はナ
トリウム塩の形で得られる。さらに、この反応は、好ま
しくは溶媒の沸点末端の温度、例えば、６０℃から１０
０℃までの間で行われる。
遊離巨大多環式化合物は、次のようにして得ることがで
きる。即ち、上述のナトリウム塩と硝酸銀とを反応させ
て巨大多環式銀錯体を形成し、この錯体を硫化水素（Ｈ
２Ｓ）流で処理した後、形成された沈澱物をＮ（Ｃ
Ｈ３）４ＯＨ溶液で中和して、メチレンクロリドで抽出
するのである。
なお、本発明に係る巨大多環式希土類錯体は、遊離錯体
または、例えば、ナトリウム塩等のその塩から得ること
ができる。
上述の方法において、米国特許第3966766号に記載され
た窒素含有単環式巨大環のうちのいずれかを巨大環とし
て使用することができ、好ましい化合物は、 一般式： で表される１，７，１０，１６−テトラオキサ−４，１
３−ジアゾシクロオクタデカン、または 一般式： で表される１，７，１６−トリオキサ−４，１３−ジナ
ゾシツロデカンである。
このような巨大環から得られる本発明に係る好ましい錯
体は、炭化水素鎖のうちの少なくとも１つの中のエーテ
ル単位がエネルギドナー基（一般にはヘテロ原子を含有
するものとなり得る芳香族または多芳香族単位）で置換
された、２２２または２２１型のクリプテート誘導体と
考えることができる。
２２２または２２１型のユーロピウムクリプテートは、
形式定数は比較的低い程度（クリプテート２２１はＫ＝
１０６．８、クリプテート２２２はＫ＝１０５．９）で
あるが、水溶液中の解離速度が非常に低く、斯かるクリ
プテートは従来の安定性評価基準を満たさない。一方、
本発明に係る好ましい錯体をもたらすエネルギドナー基
によるエーテル単位の置換においては、これらのクリプ
テートの解離特性は変性しないが、エネルギドナー基の
その吸収帯域における励起により、クリプテート化希土
類についての極めて高められた蛍光特性を得ることがで
きる。
本発明の要部を成す希土類クリプテートが、活性分子を
共有結合により生物学的に標識化すべく使用される場合
には、その成分原子のうちの１つ以上について、生物学
的分子とその生物学統合性に適合する操作条件下で共有
結合する１つ以上の三重項エネルギドナー基を有する少
なくとも１つの反応性に富む置換基による置換がなされ
る。
これらの三重項エネルギドナー基の例（本発明を限定す
るものでない）として挙げることができるものとして、
アルキルアミノ，アリールアミノ，イソチオシアノ，シ
アノ，イソシアノ，チオシアノ，カルボキシ，ヒドロキ
シル，メルカプト，フェノール，イミダゾール，アルデ
ヒド，エポキシド，チオニルハライド，スルホニルハラ
イド，ニトリルベンゾイルハライド，カルボニルハライ
ド，トリアゾ，スクシンイミド，酸無水物，ハロゲンア
セテート，ヒドラジノ，ジハロゲノトリアジニル及びそ
の他の基がある。巨大多環式錯体を生物学的分子に結合
する腕の長さは、例えば、１個の原子から２０個の原子
まで変化することができ、かつ、炭素原子ならびに窒
素，酸素，硫黄及び燐などのヘテロ原子を含有すること
ができる。従って、本発明は、結合または吸着によって
巨大多環式希土類錯体に会合する生物学的分子からなる
生物学的錯体にも関するものとなる。
斯かる結合は、後述される試薬のいずれかを使用して行
うことができ、標識化された分子は任意の適当な分離手
段（例えば、ゲル濾過）によって未反応の巨大多環式希
土類錯体から分離することができる。そして、本発明の
要部を成す希土類クリプテートにより好ましい態様で標
識化することができる生物学的重要分子の中には、抗
原，抗体，単分枝系抗体，フラグメント及び抗体／フラ
グメント組合せ，薬剤，受容体，モルホン、モルホン受
容体，バクテリア，ステロイド，アミノ酸，ペプチド，
ビタミン，ビールス，交配方法におけるヌクレオチドま
たはポリヌクレオチド，酸素及び他の物質，レクチン，
核酸，ＤＮＡ及びＲＮＡ等が含まれる。
そして、本発明に係る巨大多環式希土類錯体には、均一
相または不均一相のもとでの、所謂、競争測定方法また
は過剰測定方法のいずれかの免疫学的測定において、蛍
光トレーサとして用いられる重要な用途がある。
不均一相方法では、好ましくは、被測定物質に適した抗
体で被覆されたチューブを使用し、そのチューブを通し
て蛍光を読み取ることや、異なる固体相、詳細には、特
定の抗体を分有する媒体を予め付着させた幅の狭いスト
リップまたはゼラチン質フィルムを使用して蛍光を励起
及び励起波の反射から異なる角度で読み取ること、ある
いは、支持体が透明であればその支持体を通して蛍光を
読み取ることが可能である。
これらのトレーサの線スペクトルのを利用して、蛍光線
が重なり合わない異なる希土類（例えば、Ｔｂ及びＥ
ｕ）のクリプテートを使用する、あるいは、従来の蛍光
トレーサ（フルオレセインまたはロダミン）と本発明に
よるトレーサとを使用するようになすことにより、複数
の抗原を同時に検出することが可能とされる。
本発明に係る巨大多環式希土類錯体は、標識化細胞の蛍
光を顕微鏡検査によって検出する免疫化学の分野におい
ても用いられ得るものであり、また、細胞学及び細胞分
類に関して用いられ、短波長の線スペクトルを有するト
レーサと従来のトレーサとの併用により多パラメータ分
析を行うことができるものとされる。
さらに、所定のクリプタンド及び異なる複数の希土類イ
オンのもとに、エネルギを伝達する三重項エネルギドナ
ー基の物であって、単一源（例えば、レーザ）で発生さ
れる単一励起波長により、２種のクリプテート化イオン
（例えば、Ｔｂ及びＥｕ）の二蛍光線特性を得て、クリ
プテートが固着された夫々の生物学的分子を明らかにす
ることが可能である。
本発明による希土類クリプテートのさらに他の用途とし
ては、遺伝子工学の分野における、ヨーロッパ特許出願
第Ａ−0070685号及びＡ−00706878号に記載されている
もの等の交配反応に際しての指示薬としての使用があ
る。
（実施例） 以下、本発明の実施例（本発明を例示するためのもので
あって、限定するものではない）について詳細に述べ
る。
（実施例−１） Ａ）（２２）フエノントロリン（以下（２２）phenと称
する）の生成 （２２）phenの生成は下記の式で示される。
この合成に使用する溶媒は、４Åモレキュラーシーブ上
で数日間に亙って水分を除去し、必要に応じて、真空抽
出されたＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）である。
水分が除去され、新たにクロマトグラフィ分離されたジ
ブロモメチルフェナントロリン化合物（ジ−ＣＨ２Ｂγ
−phen)1mmol(366mg）をＤＭＳＯ10〜20ｍに溶解し
た。これを乾燥された滴下ロートに移し、容量をＤＭＳ
Ｏを含めて100ｍとした。
ＮａＨ100〜200mgが混入されたオイルを乾燥された丸底
フラスコに入れ、この混合物にトルエン（またはヘキサ
ン）５ｍを添加して、これを沈降するままにした。こ
の溶液を真空（１torr）中で１時間蒸発させた。水分が
除去されたＤＭＳＯ ２０ｍに、ＮａＨを５０℃に加
熱しながら再溶解した（Ｈ２発生）。
Ｎ２Ｏ４巨大環１mmol（２６２mg）の水分の除去を行
い、それに水分が除去されたＤＭＳＯ 10〜20ｍを添
加した。
ＮａＨ溶液及びＮ２Ｏ４巨大環溶液を各々滴下ロートへ
導入し、容量をＤＭＳＯを含めて100ｍまでにした。
水分が除去されたＤＭＳＯ 100ｍを３つ首丸底フラ
スコに入れ、このフラスコに２つの滴下ロート，還流冷
却器及び乾燥系（シリカゲル）を備えつけた。フラスコ
を磁気攪拌しながら６０〜１００℃まで加熱し、２つの
滴下ロートの内容物を１〜２時間にわたって一滴ずつ同
時に滴下させた。
反応物を添加した後、反応混合物を１時間加熱し次い
で、混合物を真空中で蒸溜して溶媒を除去した。（ここ
で、ピドリド及び塩基を除去すべく、少量の水を添加す
ることも可能である。） 反応混合物を減圧乾燥して、乾燥された、即ち、ペース
ト状の赤色残留物を得た。
ＣＨ２Ｃ２100〜200ｍを添加し、ペーストを室温で
少なくとも３０分間磨り潰して、残留物を濾別し、洗浄
した。有機溶液相を真空中に保持して蒸発させ、得られ
た残留物を真空中で（１torr，少なくとも３０分）乾燥
した。
エチルエーテル100ｍをこの残留物に添加し、これら
の成分を混合して混合物を沈降するままにし、この操作
を３〜４回繰り返した。
単環式Ｎ２Ｏ４巨大環の残部をより完全に除去すべく、
ヘキサン50ｍ及びＣＨ３ＯＨ１ｍを残留物に添加
し、この溶液を濁りが現れるまで真空中で（穏やかに加
熱しつつ）蒸発させ、溶液をデカント濾過し、この操作
を数回繰り返した。
赤色残留物をスラブクロマトグラフィ(Macherey-Nagel
製のPolygram Alox N/UV254）によって試験した。その
結果、媒体ＣＨ２Ｃ２／ＣＨ３ＯＨ（９／１）中のマ
イグレーションは下記の値を示した。
（２２）phen Ｒｆ＝0.4〜0.8 単環式Ｎ２Ｏ４巨大環 Ｒｆ＝0.2〜0.5 ７０〜２３０メッシュの中性の活性酸化アルミニウムを
充填したカラム（２０cm，φ１５cm）で、溶離剤として
ＣＨ２Ｃ２／ＣＨ３ＯＨ（５％），ＣＨＣ３／Ｃ２
Ｈ５ＯＨ（５％），ＣＨ３ＯＨ／ヘキサン（９／１）の
混合物を使用して残留物をクロマトグラフィ分離した。
収率は操作条件に応じて１２〜３５％であった。
この結果、式：Ｎａ＋Ｃ（２２）phen−Ｂｒ．Ｈ２Ｏで
表される（２２）phenナトリウム塩が得られ、その元素
分析は次の如くであった。
実測値：Ｃ53.00 Ｈ6.21 Ｎ9.44 計算値：Ｃ53.16 Ｈ6.18 Ｎ9.55 Ｂ）錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）phen〕の生成 無水ＥｕＣ３0.07mol(19.4mg)を水分を除去されたＣ
Ｈ３ＣＮ４ｍに溶解し、溶液を還流下で１時間３０分
加熱した。ＣＨ３ＣＮ2.5ｍ中に予め得られた（２
２）phenナトリウム塩を３５mg添加し：混合物を還流下
で２時間３０分加熱した。混合物を４℃で一晩放置した
後、黄色の沈澱物を濾別した。
採取した沈澱物（11mg）は強い蛍光を示し、これはＨ２
Ｏ及びＣＨ３ＯＨ中での溶液状態にある場合に同様であ
る（ＵＶ254nm）。１０−４mol／未満の濃度の水溶液
では、３ケ月後、励起及び発光スペクトルノ変化は認め
られなかった。
（実施例−２） Ａ）（２２）フエナントロリンアミド（以下、（２２）
phenアミドと称する）の生成 （２２）phenアミドの生成は下記の式で示される。
この合成で使用する溶媒は、Ｐ２Ｏ５を使用して蒸溜し
たアセトニトリルである。この処理は乾燥されたガラス
装置で行った。
乾燥再結晶ジ−ＣＯＣ−phen305mg(1mmol)をＣＨ３Ｃ
Ｎ50ｍに溶解し、一晩後、溶液の濾過して滴下ロート
に移し、容量をＣＨ３ＣＮを含んで90ｍにした。
上記の式に示される（２２）の524mg(2mmol)を真空中
（１torrより大）で一晩乾燥した。生成物をＣＨ３ＣＮ
90ｍに溶解し、滴下ロートに移した。
２つの滴下ロートをＣＨ３ＣＮ１を収容した２〜３
丸底フラスコに取り付けた。２種の反応物を急速攪拌し
ながら２時間〜２時間３０分にわたって同時に添加し、
攪拌を添加後３０分間続けた。溶媒を５０℃の真空中で
除去し、残留物を１torrより大の状態で少なくとも１時
間乾燥した。そして、残留物をＣＨ２Ｃ２300ｍ中
に３０分間混合して濾別し、濾液を蒸発乾燥した。中性
活性化Alox９０（カラム３０cm，φ0.5cm）でＣＨ３Ｏ
Ｈ１％を含有するＣＨ３Ｃ２を溶出剤として、残留物
をクロマトグラフィ分離し、溶出された第１生成物を回
収した。
310mgの（２２）phenアミドが６３％の収率で回収さ
れ、生成物をトルエン／ヘキサン（１／１）混合物で再
結晶させた。
融点：３００−３０２℃ ＩＲ：１６３０cm-1でアミド帯域 マススペクトル：494でＭ＋，ＭＷ＝494.55 Ｂ）錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）phenアミド〕の生成 無水ＥｕＣ３45mg(0.17mモル）を水分が除去されたＣ
Ｈ３ＣＮ10ｍに溶解した。ＣＨ２Ｃ２２ｍ中に
（２２）phenアミド80mg(0.16mモル）が含まれた溶液を
還流下で３時間加熱し、ＣＨ３ＣＮ50ｍを添加し、混
合物をＣＨ３ＣＮの沸点まで加熱した（ＣＨ２Ｃ２は
蒸発除去される）。次いで、Ｅｕ３＋溶液を添加した。
混合物を還流下で２時間加熱し、室温で放置して、白色
沈澱物を濾過して回収した（５０mg）。この沈澱物は強
い赤色蛍光を示し（λ励起：254nm）、Ｈ２Ｏ，ＣＨ３
ＯＨ及びＤＭＳＯ中での溶液状態でも同じであった。
ＥｕＣ（２２）phenアミド（ＯＨ）Ｃ２・３Ｈ２Ｏに
ついての元素分析： Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ１０Ｃ２Ｅｕ ＮＷ＝788.47 １０−４ｍｏ／未満の濃度の水溶液では、３ケ月
後、この錯体の励起及び発光スペクトルの変化は認めら
れなかった。
（実施例−３） （２２）アントラセンアミドの生成 （２２）アントラセンアミドの生成は下記の式によって
示される。
この実施例では、高希釈方法が使用された。
酸ジクロリド１ 0.564g(1.7mmol)を無水ＣＨ２Ｃ２7
0ｍに溶解し、溶液を100ｍ滴下ロートに入れた。
また、巨大環（２２）0.446ｇ（1.7mmol）及びトリエチ
ルアミン0.47ｍ（２×1.7mmol）を無水ＣＨ２Ｃ２7
0ｍに溶解し、溶液を100ｍ滴下ロートに入れた。
トルエン0.4ｍ及び無水メチレンクロリド0.15を３
３つ首フラスコに入れ、滴下ロート中に入れられた上
述の２種の反応物を５時間に亙り、１時間当たり14ｍ
の割合でフラスコに同時に導入した。
有機相を採取して数ｍに濃縮し、次いで、圧力下でＳ
ｉＯ２カラムに移した（カラム直径3.5cm；高さ17cm；
溶出剤ＣＨ２Ｃ２／メタノール１％）。
この結果、下記の如くに、淡黄色の結晶質蛍光生成物を
得た。
収率：４５％ 薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）： 溶媒ＣＨ２Ｃ２／メタノール２％； ＳｉＯ２；Ｒｆ＝0.6１ Ｈ ＮＭＲ＝溶媒ＣＤＣ３／ＣＤ２Ｃ２（５／
５），２００ＭＨ２ 微量分析：C30H36O6N2 計算値：Ｃ69.20 Ｈ6.97 Ｎ5.38 実測値：Ｃ69.07 Ｈ7.00 Ｎ5.22 分子量520.55 この実施例で原料として使用される酸クロリド１は従来
の方法によって得ることができる。
（実施例−４） （２２）アントラセンの生成 （２２）アントラセンの生成は下記の式で示される。
ジアミド３ 380mg(0.73mmol)を、丸底フラスコに入っ
た無水ＴＨＦ20ｍに部分的に溶解した。
還流冷却器が装着されたたフラスコをアルゴン雰囲気下
に置き、無水ＴＨＦ中の1.1Ｍ Ｂ２Ｈ６８ｍを室温
で添加した。
全反応混合物を一晩還流下に保ち、次いで、過剰のジボ
ランを０℃で蒸溜水数滴により破壊した。溶媒を蒸発除
去し、６Ｎ・ＨＣ溶液40ｍを残留した白色固体に添
加した。そして、溶液をアルゴン雰囲気中で還流させて
３０分間加熱した。
これにより、溶液は暗緑色になった。
この溶液を放冷し、次いで、水を留去して生成固体をベ
ーンポンプで１時間乾燥させた。そして、蒸溜水50ｍ
に溶解させ、ＣＨ２Ｃ２50ｍを添加して２相を振り
まぜ、次いで、溶相を分離し、ＬｉＯＨ水溶液により０
℃で塩基性にしてpH１３にして、固体を沈澱させた。そ
の後、ＣＨ２Ｃ２をさらに50ｍ添加して２相を振り
まぜ、沈降するままにし、有機相を回収してＭｇＳＯ４
を用いて脱水した。
粗製生成物をアルミナカラムに移し、ＣＨ２Ｃ２／メ
タノール１％で溶出し、薄層クロマトグラフィ板上に純
粋な結晶質生成物を、つぎの如くに得た。
収率：６２〜７０％ 薄層クロマトグラフィ：Ａ２Ｏ３；溶出剤ＣＨ２Ｃ
２／ＭｅＯＨ６％；Ｒｆ＝0.33 融点：＞２６０℃１３ Ｃ ＮＭＲ：溶媒ＣＤＣ３ １ ＮＭＲ：溶媒ＣＤＣ３ ＰＰｍ2.39（ｔ）８Ｈ ＮＣＨ２巨大環2.55及び2.76
（ｍ） −２×４Ｈ ＯＣＨ２ 2.89及び3.19（ｍ） −２×４Ｈ ＯＣＨ２ 3.03及び3.82（ｔ） −２×４Ｈ −ＣＨ２−ＣＨ２ 微量分析：C30H40O4N2 （分子量492.6） 計算値：Ｃ73.13 Ｈ8.18 Ｎ5.6 実測値：Ｃ73.06 Ｈ8.04 Ｎ5.2 これに基づいて、錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）アントラセ
ン〕が、実施例１の説明部に記載された手順に従って生
成された。
（実施例−５） 式７で表される巨大多環式化合物及びそのユーロピウム
錯体の生成 この合成は下記の式に示される。
Ａ）６，６′−ビス−ブロモメチル−２，２′−ビピリ
ジンの生成 ６，６′−ビス−ブロモメチル−２，２′−ビピリジン
の生成は、下記の式により示される。
６，６′−ジメチル−２，２′−ビピリジン(2.76g,15m
mol)とＮ−ブロモスクシンイミド(5.10g,28.6mmolとの
混合物を還流下で３０分間加熱した。次いで、ベンゾイ
ルパーオキシド(30mg)を混合物に添加し、これを再び還
流下で２時間加熱して、スクシンイミドを濾別した。溶
液を０℃に冷却して固体を濾別し、メタノールで洗浄し
て白色結晶質固体の形態でビスジブロミドを次の如くに
得た（1.65ｇ）。
収率：３２％，融点：１８０−１８１℃ＣＣ４溶液を
濃縮し、カラム（シリカゲル）でメチレンクロリド／メ
タノール（９８／１）混合物による溶出によってクロマ
トグラフィ分離した結果、次の如くであった。
６，６′−ビス−ジブロモメチル−２，２′−ビピリジ
ン 0.9ｇ，１２％ ６，６′−ビス−ジブロモメチル−２，２′−ビピリジ
ン 1.38ｇ，２７％ ６−メチル−６′−ブロモメチル−２，２′−ビピリジ
ン 0.55ｇ，１４％ Ｂ）巨大多環式化合物の生成 アセトニトリル（200ｍ）中の式５で表されるビス−
ビピリジン巨大環(0.15g,0.38mmol)とＮａ２ＣＯ３（0.
4ｇ）との混合物を還流温度に加熱し、次いで、６，
６′−ブロモメチル−２，２′−ビピリジン（0.12g,0.
38mモル）溶液を３時間に亙って添加して、引続き、混
合物を還流下で２０時間加熱した。その後、Ｎａ２ＣＯ
３を濾別し、濾液を蒸発させた。短いアルミナカラムで
残留物をＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ（９８／２）による溶
出によって濾過し、白色固体の形態でトリス−ビピリジ
ン巨大ビシクロ化合物のナトリウム塩を得た（0.16ｇ，
７３％；融点２７０℃以上）。このナトリウム塩の特性
は、次の如くであった。
微量分析：C36H30N8，Ｎａ Ｂｒ（677，６） 計算値：Ｃ63.81 Ｈ4.46 Ｎ16.53 実測値：Ｃ63.79 Ｈ4.48 Ｎ16.49 ＮＭＲ １Ｈ：溶媒ＣＤＣ３ 3.85（ｓ，６ＣＨ２）； 7.33（ｄｄ，Ｊ＝7.2；１，２；６Ｈ；Ｈ−Ｃ（５）；
Ｈ−Ｃ（５′）） 7.82（ｔ，Ｊ＝7.2；６Ｈ，Ｈ−Ｃ（４）；Ｈ−Ｃ
（４′）） 7.90（ｄｄ，Ｊ＝7.2；１，２；６Ｈ；Ｈ−Ｃ（３）；
Ｈ−Ｃ（３′）） 硝酸銀ＡｇＮＯ３(15mg,0.08mmol)と上述の如くにして
得たナトリウム塩(20mg,0.03mmol)との混合物をＣＨ２
ＯＨ ５ｍとともに３０分間加熱した。メタノールを
蒸発させ、シリカゲルカラムでＣＨ２Ｃ２／ＣＨ３Ｏ
Ｈ（９６／４）を溶出剤として生成錯体を精製した。
この精製錯体(20mg)を水／メタノール混合物（１：1.5
ｍ）に溶解し、Ｈ２Ｓ流で１５分間処理した。それに
より得られた沈澱物を遠心分離し、溶液をＮ（ＣＨ３）
４ＯＨ（0.1Ｎ）で中和して、メチレンクロリド（3.5ｍ
）で抽出を行った。ＭｇＳＯ４を使用して溶液を脱水
し、蒸発させ、その結果生じた固体をシリカゲル（ＣＨ
２Ｃ／ＣＨ３ＯＨ（９６：４）を使用）で濾過して遊
離錯体（13mg，８６％）を得た。この錯体の特性は次の
如くであった。
ＮＭＲ１Ｈ：溶媒ＣＤＣ３ 微量分析：C36H30N8(574.7) 計算値：Ｃ75.37 Ｈ4.98 Ｎ19.41 実測値：Ｃ75.24 Ｈ5.26 Ｎ19.50 このようにして得られた巨大多環式化合物が使用され
て、錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（トリス−ビピリジン巨大多
環）〕が実施例１の説明部に記載された手順に従って生
成された。
（実施例−６） 式９で表されるビス−ビピリジンフェノントロリン巨大
多環式化合物及びそのユーロピウム錯体の生成 この合成は下記の式に示される。
ビス−ピリジン巨大環（５）0.58mmolを評量して500ｍ
２つ首丸底フラスコに入れ、Ｎａ２ＣＯ３0.75mmol
（ほぼ５倍過剰）及び新たに蒸溜されたＣＨ３ＣＮ105
ｍを添加した。混合物を還流下で攪拌しながら３０分
間加熱し、次いで、アセトニトリル100ｍ中等モル量
のジブロモフェナントロリン溶液を一滴ずつ添加した。
比較的遅い速度で行われた添加期間（２時間１０分）全
体に亙って還流及び攪拌を続けた。
次いで、混合物を同じ条件でさらに１８時間加熱し、得
られた溶液を蒸発乾燥した。そして、粗製精製物をＣＨ
２Ｃ２に溶解し、水で洗浄した。（ＣＨ２Ｃ２／Ｍ
ｅＯＨ ９０／１０を溶離剤としてのアルミナ薄層クロ
マトグラフィ。） この粗製精製物を標準化アルミナカラム（活性度II−II
I）でＣＨ２Ｃ２／ＭｅＯＨ ９８／２を溶出剤とし
て精製した。
精製物の特性は次の如くであった。
微量分析：C38H30N8，Ｎａ Ｂｒ，Ｈ２Ｏ（719，６） 計算値：Ｃ63.42 Ｈ4.45 Ｎ15.57 実測値：Ｃ62.77 Ｈ4.46 Ｎ15.31 ＮＭＲ １Ｈ：溶媒ＣＤＣ３ 3.91（ｓ，８Ｈ，ＣＨ２−ｂｐｙ） 4.07（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−ｐｈｅｎ） 7.36（ｄｄ，Ｊ＝7.2；１，３；４Ｈ；Ｈ−Ｃ（５）；
Ｈ−Ｃ（５′）（ビピリジン） 7.64（ｄ，Ｊ＝8.2；２Ｈ；Ｈ−Ｃ（３），Ｈ−Ｃ
（８）（フエノントロリン） 7.78（ｓ，２Ｈ，Ｈ−Ｃ（５），Ｈ−Ｃ（６）（フエナ
ントロリン） 7.83（ｔ，Ｊ＝7.2；４Ｈ；Ｈ−Ｃ（４）；Ｈ−Ｃ
（４′）（ビピリジン） 7.91（ｄｄ，Ｊ＝7.2；１，３：４Ｈ；Ｈ−Ｃ（３）；
Ｈ−Ｃ（３′）（ビピリジン） 8.27（ｄ，Ｊ＝8.2；２４；Ｈ−Ｃ（４）；４−Ｃ
（７）（フエナントロリン） かくして得られた巨大多環式化合物が使用されて、錯体
〔Ｅｕ３＋Ｃ（ビス−ビピリジンフエナントロリン巨大
多環）〕が実施例１の説明部に記載された如くの手順に
従って生成された。
この錯体の励起及び発光波長特性を下記の表に示す。
（実施例−７） 巨大多環式化合物（２２）ピリジンアミド及び（２２２
Ｂ）を夫々使用して、実施例１の説明部に記載された如
くの手順に従って下記の巨大多環式錯体を得た。
〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）ピリジンアミド〕 〔Ｔｂ３＋Ｃ（２２２Ｂ）〕 （実施例−８） 式１２で表される（２２）ビスイソキノリン巨大多環式
化合物及びそのユーロピウム錯体の生成 この合成は下記の式で示される。
ａ）式１０で表される１，１′−ビス（ブロモメチル）
−３，３′−ビスキノリンの生成 この化合物を式： で表される１−メチル−３−ヒドロキシイソキノリンか
ら生成した。Ｎ−（±）−フエニルエチル−ジエトキシ
アセトアミドの環化によって、１−メチル−３−ヒドロ
キシイソキノリンを生成した。従来の方法により生成
し、減圧下（１４０℃，0.1mmHg）での蒸溜により精製
したこの原料７２ｇを１０℃まで冷却された濃Ｈ２ＳＯ
４400ｍ中に、攪拌下で１時間に亙って一滴ずつ添加
した。添加中、反応混合物を冷却してその温度が１０℃
を越えないようにした。
次いで、反応混合物を室温で１０時間攪拌し、それから
氷600ｇ中に注入した。濾過後、透明な溶液を効率的な
冷却を行ったもとで２０％水性媒体により中和した。そ
れによって得られた黄色の沈澱物を濾別し、水で洗浄し
て真空乾燥し、41.5ｇの１−メチル−３−ヒドロキシイ
ソキノリンを得た（収率９０％）。次いで、この化合物
をトシル化した。次に、１−メチル−３−ヒドロキシイ
ソキノリン（41.5ｇ）懸濁液を氷水浴での冷却下でピリ
ジン（250ｍ）とともに攪拌し、Ｐ−トルエンスルホ
ニルクロリド（70ｇ，1.5当量）を３０分間にわたって
徐々に添加した。これにより、黄色の原料化合物が消え
た。この反応を薄層クロマトグラフィによって監視し
た。反応が終了するや否や、水（50ｍ）を添加し、攪
拌を１時間続けた。次いで、この反応混合物を水700ｍ
で希釈し、固形Ｎａ２ＣＯ３で中和した。その結果生
じた沈澱物を濾別し、水で充分に洗浄して乾燥した。そ
の結果、空気中で安定な非親水性生成物を70.5ｇ得た
（収率：８６％）。
次に、生成された１−メチル−３−Ｐ−トルエンスルホ
ニル−オキシイソキノリンを従来知られた製造方法を用
いて結合した。
アルゴンで洗浄された攪拌機を備えた３つ首フラスコ
に、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１ｍ，トリフェ
ニルホスフィン236.3ｇ及びＮｉＣ２・６Ｈ２Ｏ53.5
ｇを入れて、深青緑色の溶液を形成した。油浴の温度が
５０℃に達したとき、亜鉛粉末14.64ｇを添加した。こ
れにより、溶液の色は茶褐色に変化した。１時間後、原
料生成物、即ち、１−メチル−３−トルエンスルホニル
−オキシイソキノリンの溶液（ＤＭＦ200ｍ中70.5
ｇ）を５０℃で加熱，攪拌しながら一滴ずつ迅速に添加
し、この温度をさらに６時間維持した。そして、室温ま
で冷却した後、反応混合物を希釈アルミナ４（Ｈ２Ｏ
1.5及び２０％ＮＨ３500ｍ）中に注いだ。この懸濁
液に激しい空気流を通してＮｉ（Ｐｈ３Ｐ）４（Ｐｈ＝
フェニル）を酸化した。このとき、茶色の消失によって
酸化の終わりが指示された。この懸濁液を濾別し、水で
洗浄して、２０％ＨＣ400中に注入し、ビイソキノ
リンをその水溶性塩酸塩に変えた。次いで、懸濁液をエ
チルエーテル400ｍとを２回に分けて振りまぜてトリ
フェニルホスフィンを除去し、酸相を濾別し、水100ｍ
及びアセトンで洗浄して痕跡量のＰｈ３Ｐ及びＰｈ３
ＰＯを除去した。塩化水素を２０％アンモニア200ｍ
とともに丸底フラスコに入れ、一晩攪拌して塩基を放出
した。かくして、得られた白色生成物を濾別し、水で充
分に洗浄し、真空中で乾燥した（収率：８１％）。この
生成物は溶媒のほとんどにあまり可溶でなく、ＣＨＣ
３及びＴＨＦよりわずかに可溶性が大である。このよう
にして得られた１，１−ジメチル−３，３′−ビイソキ
ノリンを臭素化して、１，１′−ビス（ブロモメチル）
−３，３′−ビイソキノリンを形成した。
１，１′−ジメチル−３，３′−ビシクロキノリン1.20
ｇを還流下のＣＣ４500ｍに溶解し、Ｎ−ブロモサ
クテンイミド（2.26ｇ，３当量）を添加した。１０分
後、さらに、２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオ
ニトリル）10ｇを添加した。そして、この反応を薄層ク
ロマトグラフィによって監視した。開始剤を２回に分け
て（各々10mgずつ１時間にわたって添加し、３時間後、
溶液を蒸発乾燥し、残留物をメタノール150ｍで処理
し、３０分間攪拌して濾別した。その結果得た固体をメ
タノール100ｍで洗浄した。濾過ケークを真空中で乾
燥し、沸騰トルエン（100ｍ）に溶解しさせて迅速に
濾過した。この結果、液中に、冷却装置において生成物
が沈澱した（1.28ｇ，収率：６８％）。
ｂ）式１２で表される巨大多環式化合物の生成 ＣＨ３ＣＮ150ｍ中にＮ２Ｏ４巨大環1.416ｇとＮａ２
ＣＯ３3.39ｇとが混入されて攪拌状態におかれた混合物
に、ＣＨ３ＣＮ（100ｍ）中の１−１′−ビス（ブロ
モメチル）−３，３′−ビスイソキノリン懸濁液を３時
間に亙って添加し、攪拌を２０時間続けた。濾過，ＣＨ
３ＣＮによる洗浄及び蒸発の後に粗製生成物を得、まず
アルミナで（溶出剤：ＣＨＣ３中で３％のＣＨ３Ｏ
Ｈ、次いでＣＨＣ３中で１０％のＣＨ３ＯＨ Ｖ／
Ｖ）、次に、シリカゲルで（溶出剤：ＣＨＣ３中で１
０％のＣＨ３ＯＨ）、２回クロマトグタフィ分離した。
２回の精製の後の収量は0.289ｇであって、従って、収
率１４％であった。そして、蒸気拡散によるエタノール
／エーテル混合物中での結晶化により再度精製を行っ
た。
ｃ）錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）ビイソキノリン〕の生成 無水硝酸ユーロピウム24.5mg（１当量）を無水ＣＨ３Ｃ
Ｎ0.5ｍに溶解した。ＣＨ３ＣＮ0.3ｍ中の（２２）
ビイソキノリンナトリウム錯体(37.0mg)を添加し、その
結果生じた混合物を実施例２ｂ）の説明部に記載された
方法に従って処理した。
このようにして得た淡黄色の沈澱物をアセトニトリル３
ｍに希釈して、２時間加熱した。そして、この溶液を
室温で数日間放置し、式１２で表される黄色結晶化生成
物を得た。
（実施例−９） 式１８で表されれる（２２）ジフェニルビピリジン巨大
多環式化合物の生成 この合成は下記の式で示される。
ａ）６，６′−ビス（ブロモメチル）−４，４′−ジフ
ェニル−２，２′−ビピリジン（１６）の生成 この化合物は、下記の方法により市販の４，４′−ジフ
ェニル−２，２′−ビピリジンから得た。
６，６′−ジメチル−４，４′−ジフェニル−２，２′
−ビピリジン 氷浴で冷却された無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中
の４，４′−ジフェニル−２，２′−ビピリジン（４
ｇ，13mmol）の攪拌状態にある懸濁液に、1.5Ｍメチル
リチウム（３当量）を窒素雰囲気下で一滴ずつ添加し
た。この添加後、溶液を同じ条件でさらに３０分間攪拌
し、次いで、得られた暗褐色の混合物を加熱し、窒素雰
囲気下で４０℃の条件のもとで３時間攪拌した。その
後、窒素雰囲気下で０℃の条件のもとで、過剰量の水を
ゆっくり添加し、。有機相を分離して水性相をジクロロ
メタンで３回抽出した。次いで、二酸化マンガン（原料
化合物の重量の２０〜４０倍）をオレンジ色の有機溶液
に添加した。この混合物を室温で３０〜５０分間攪拌し
た。そして、薄層クロマトグラフィ（Ａ２Ｏ３，溶離
剤：トルエン）によって反応の進行を監視した。
次に、硫酸マグネシウムを反応媒体に添加し、これをさ
らに３０分間攪拌した。次いで、濾過して濾液を得、こ
の濾液を蒸発させた。そして、残留物をアルミナクロマ
トグラフィ（溶出剤：トルエン／ヘキサン１：１）にか
け、２種の生成物を得た。結果は次の如くであった。
６，６′−ジメチル−４，４′−ジフェニル−２，２′
−ビピリジン：0.85ｇ，１９％ ６−モノメチル−４，４′−ジフェニル−２，２′−ビ
ピリジン：0.45ｇ，10.8％ ６，６′−ジメチル−４，４′−ジフェニル−２，２′
−ビピリジン−Ｎ，Ｎ′−ジオキシド クロロホルム（60ｍ）中に上述した化合物（0.28ｇ，
0.83ｍモル）が混入された溶液が氷冷却及び攪拌状態と
されて入れられた250ｍフラスコに、ｍ−クロロ過安
臭香酸(0.57g,3.3mmol)のクロロホルム（60ｍ）溶液
を徐々に添加した。そして、攪拌を３時間続け、この
間、混合物を室温に戻るままにした。この反応混合物を
３０分間攪拌しつつ重炭酸ナトリウム水溶液で処理し
た。
有機相を分離して真空中で蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（ＣＨ２Ｃ２）に再び溶解し、塩基性アルミナ
カラムに通した。標準アルミナでさらにクロマトグラフ
ィを行って生成物を完全に精製した（収量0.21ｇ，収率
６８％）。
６，６′−ビス（アセトキメチル）−４，４′−ジフェ
ニル−２，２′−ビピリジン 上述の化合物0.21g(0.57mmol)を無水酢酸（1.3ｍ）中
で還流状態として１時間加熱した。この溶液を真空中で
濃縮し、トルエンを共沸混合物が形成するまで添加し
た。
その結果生じた固体をジクロロメタンに再び溶解し、１
０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して溶媒を
蒸発させた。そして、得られた粗製生成物をシリカゲル
カラムに通し、ジクロロメタンで溶出して所望の化合物
を0.126ｇを得た（収率：４９％）。
６，６′−ビス（ブロモメチル）−４，４′−ジフェニ
ル−２、２′−ビピリジン（１６） 上述の化合物（0.053ｇ；0.117ｍモル）と、４７％臭化
水素酸（0.9ｍ）とよりなる溶液を、攪拌状態として
１３０℃で４時間加熱した。
次いで、この溶液をメタノール／氷浴で冷却し、これに
水15ｍ，クロロホルム40ｍ、次いで、重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液を溶液のpHがアルカリ性になるまで徐々に
添加した。その後、有機相を分離し、水性相をクロロホ
ルムで抽出し（10ｍずつ２回）、有機分留部すべてを
一緒にして蒸発させた。クロロホルムを溶出剤として、
残留物をアルミナカラムでのクロマトグラフィにかけ、
式（１６）で表されるジブロミドを40mg得た（収率：６
９％）。
ｂ）式１８で表される塩〔Ｎａ＋Ｃ（２２）ジフェニル
−ビピリジンＢｒ〕の生成 式１７で表されるＮ２Ｏ４巨大環 21.2mg(0.081mmol) 炭酸ナトリウム 43mg(0.40mmol) 式１６で表されるジブロミド 40mg(0.081mmol) を使用して：実施例５ｂ）の説明部に記載された方法を
繰り返し、式１８で表される錯体が29.8mg得られた（収
率：５３％）。
（実施例−１０） 下記の式１９で表されるジフェニルビピリジン−ビスビ
ピリジン巨大多環式錯体の生成 式１７で表されるＮ２Ｏ４巨大環に代えて式５（実施例
５）で表されるビス−ピリジン巨大環を使用して、上述
の実施例の方法を繰り返した。使用した物質は次の如く
である。
ビス−ピリジン巨大環（式５） 24.7mg(0.063mmol) 式１６で表されるジブロミド 31.1mg(0.063mmol) 炭酸ナトリウム 0.1mg(0.94mmol) 反応を２３時間続け、式１９で表される化合物を２０％
の収率で得た。
（実施例−１１） 下記の式２０ので表されるビイソキノリンビス−ビピリ
ジン巨大多環式化合物 式１１で表されるＮ２Ｏ４巨大環に代えて式５で表され
るビス−ピリジン巨大環を使用し、実施例８の説明部に
記載された方法を繰り返した。その結果、式５で表され
る化合物及び式１０で表されるジブロミドを等モル量使
用したもとで、式２０で表される化合物を31.7ｇ得た
（収率：２０％）。
（実施例−１２） （２２）ビピリジン巨大多環式化合物の生成 実施例５の説明部に記載された方法に従い、式５で表さ
れるビス−ビピリジンに代えて式１１で表されるＮ２Ｏ
４巨大環を使用し、下記の式２１で表される巨大多環式
化合物を１２％の収率で得た。
（実施例−１３） 実施例１の説明部に記載された方法、ならびに実施例９
〜１１により得られる巨大多環式化合物を使用して、下
記の巨大環式錯体を夫々得た。
〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）ビピリジン〕 〔Ｅｕ３＋Ｃ（ビピリジン、ビピリジン，ビイソキノリ
ン）〕 〔Ｅｕ３＋Ｃ（２２）ジフェニルビピリジン〕 〔Ｔｂ３＋Ｃ（２２）ビヒリジン〕 同様に、実施例５の説明部に記載された方法を用い、
６，６′−ビス−ブロモメチル−フェナントロリン及び
ジアミンビス（フェナントロリンジイル）巨大環を使用
して、錯体〔Ｅｕ３＋Ｃ（巨大多環トリス−フェナント
ロリン）〕を生成した。対応する巨大多環式化合物は下
記の特性を有していた。
微量分析：C42H38N8，ＮａＢｒ，Ｈ２Ｏ(767.6) 計算値：Ｃ65.71 Ｈ4.17 Ｎ14.6 実測値：Ｃ65.23 Ｈ4.26 Ｎ13.1 ＲＭＲ １Ｈ：溶媒ＣＤＣ３ 4.03 4.45（非常に広い；ＡＢ，１２Ｈ，ＣＨ２） 7.66（ｄ，Ｊ＝8.1；６Ｈ；Ｈ−Ｃ（３）；Ｈ−Ｃ
（８）） 7.78（ｓ，６Ｈ，Ｈ−Ｃ（５）；Ｈ−Ｃ（６）） 8.27（ｄ，Ｊ＝8.1，６Ｈ，Ｈ−Ｃ（４）；Ｈ−Ｃ
（７）） 本発明に係るクリプテートの蛍光特性 ａ）所定の発光波長についての励起ピーク 各錯体ごとに、所定の発光波長，錯体の希土類イオン、
及び、励起波長について測定した結果、測定された励起
ピークは希土類イオン単独の場合のものには相当しなか
った。また、測定された励起ピークに相当する波長で錯
体を励起することによって、蛍光が最大になるのが希土
類イオンの特徴であることが明確にされた。
スペクトル計：ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ ＬＳ５を使
用して、上述の測定を下記の表Ｉに示す如くの条件で行
った。
ｂ）ユーロピウム及びテルビウムクリプテートの寿命τ
の測定 スペクトル計ＬＳ５で、ユーロピウムの場合について61
0nmから620nmまでの間及びテルビウムの場合について54
0nmから550nmまでの間に位置する発光ピークのスペクト
ルを記録した。その際、溶媒は吸収ピークのうちの１つ
で励起し、また、スリットの値を１ms＝ｔｇに固定して
リン光方法で行った。
記録はいくつかのｔｄ（時限）値、即ち、0.1；0.2；0.
3；0.4及び0.5msについて行った。
そして、発光ピークの大きさを測定し、寿命τを下記の
式に従って求めた。
ＩＯは曲線ｏｇＩｔを描くことによって求められ、τ
がｔｄの関数として算出される。得られた結果を下記の
表IIに示す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （Ｚは３価または４価の原子を示し、Ｒは、Ｚが３価の
    原子であるときには何も無いことを、また、Ｚが４価の
    原子であるときには水素，水酸基，アミノ基または炭化
    水素基を示し、，及びは２価の基を示す。） で表され、上記，及びの夫々が、１個以上のヘテ
    ロ原子を任意に含有して巨大複素環で断続された炭化水
    素鎖であり、上記，及びのうちの少なくとも１つ
    が、複素環，巨大複素環もしくは多環原子単位を含有
    し、さらに、上記，及びのうちの少なくとも１つ
    が、その部分を構成する少なくとも１つの三重項エネル
    ギドナー基を含有し、該三重項エネルギドナー基が錯化
    された希土類イオンの発光準位より大なる三重項エネル
    ギを有するものとされた巨大多環式化合物で錯化された
    少なくとも１つの希土類塩から成るものとされる巨大多
    環式希土類錯体。
  2. 【請求項２】炭化水素鎖がエトキシル化鎖またはポリエ
    トキシル化鎖であることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項記載の巨大多環式希土類錯体。
  3. 【請求項３】希土類イオンがユーロピウム，テルビウ
    ム，サマリウム及びジスプロシウムよりなる群から選択
    されたたものであることを特徴とする特許請求の範囲第
    １項または第２項記載の巨大多環式希土類錯体。
  4. 【請求項４】三重項エネルギドナー基が580nm未満の波
    長の蛍光を発することを特徴とする特許請求の範囲第１
    項，第２項または第３項記載の巨大多環式希土類錯体。
  5. 【請求項５】三重項エネルギドナー基がフェナントロリ
    ン，アントラセン，ベンゼン，ナフタレン，ビフェニ
    ル，アゾベンゼン，アゾピリジン，ピリジン，ビピリジ
    ン，ビイソキノリン及び式： −Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−Ｃ６Ｈ４−Ｘ２ −Ｃ２Ｈ４−： （Ｘ１及びＸ２は同一であっても相違してもよく、酸
    素，窒素または硫黄を示す。）； −Ｃ２Ｈ４−Ｘ１−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４ −ＣＨ２−Ｘ２−Ｃ２Ｈ４−； （Ｘ１及びＸ２は同一であっても相違してもよく、酸
    素，窒素または硫黄を示す。）； （Ｘは酸素または水素を示す。） で表される化合物よりなる群から選択されたものである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項から第４項まで
    のいずれかの項に記載の巨大多環式希土類錯体。
  6. 【請求項６】（２２）フェナントロリン；（２２）フェ
    ナントロリンアミド；（２２）アントラセン；（２２）
    アントラセンアミド；（２２）ビイソキノリン；（２
    ２）ビフェニル−ビピリジン；（２２）ビピリジン；
    （２２）ビピリジンアミド；巨大多環トリス−ビピリジ
    ンフェナントロリン−ビス−ピリジン，トリス−フェナ
    ントロリン，ビイソキノリンビスピリジン及びビスピリ
    ジン−ジフェニルビピリジンよりなる巨大環式化合物群
    のうちの１つによって錯化されたテルビウム・イオンま
    たはユーロピウム・イオンで成ることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項から第５項までのいずれかの項に記載
    の巨大多環式希土類錯体。
  7. 【請求項７】結合もしくは吸着によって生物学的に活性
    な分子に会合して生物学的錯体を構成するものとされた
    特許請求の範囲第１項から第６項までのいずれかの項に
    記載の巨大多環式希土類錯体。
  8. 【請求項８】生物学的に活性な分子が、抗体，抗原，単
    位枝系抗体，フラグメント，抗体／フラグメント組合わ
    せ，薬剤，受容体、モルホン，ホルモン受容体，バクテ
    リア，ステロイド，アミノ酸，ペプチド，ビールス，ビ
    タミン，ヌクレオチドまたはポリヌクレオチド，酸素及
    び他の物質，レクチン，核酸，ＤＮＡ及びＲＮＡよりな
    る群から選択されたものであることを特徴とする特許請
    求の範囲第７項記載の巨大多環式希土類錯体。
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