CN113348368A - 基于生物标志物开具远程患者管理处方 - Google Patents

基于生物标志物开具远程患者管理处方 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于确定是否应当对被诊断为患有心血管疾病的受试者开具远程患者管理处方的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的特定生物标志物。因此，本发明涉及一种用于对被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法，所述方法包括：提供患者的至少一个样品；确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或一个或多个片段的水平；以及将所述至少一种生物标志物的所述水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。在一些实施例中，所述至少一种生物标志物的低获益水平指示不开具远程患者管理处方，而在一些实施例中，所述至少一种生物标志物的高获益水平指示开具远程患者管理处方。在一些实施例中，所述心血管疾病是心力衰竭，具体地说，导致最近12个月内住院的慢性心力衰竭。

Description

基于生物标志物开具远程患者管理处方
技术领域
本发明涉及医学诊断领域，具体地说，基于分子生物标志物的预后和治疗指导。
本发明涉及一种用于确定是否应当对被诊断为患有心血管疾病的受试者开具远程患者管理处方的方法，所述方法包括测量来自所述患者的样品中的特定生物标志物。因此，本发明涉及一种用于对被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法，所述方法包括：提供患者的至少一个样品；确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平；以及将所述至少一种生物标志物的所述水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。在一些实施例中，所述至少一种生物标志物的低获益水平指示不开具远程患者管理处方，而在一些实施例中，所述至少一种生物标志物的高获益水平指示开具远程患者管理处方。在一些实施例中，所述心血管疾病是心力衰竭，具体地说，导致最近12个月内住院的慢性心力衰竭。
背景技术
远程患者管理(也被称为远程医疗)使医疗保健提供者可以使用远程通信代替亲临探访或与亲临探访同时进行来远程诊断和治疗患者(Cowie等人，2016年)，因此，由于距离无关的应用，增加了获得患者护理的机会。这弥合了患有疾病或有可能患上与流行病相关的并发症的风险的门诊患者无法获得医疗保健的缺口。远程医疗具有通过相同技术简化并实现护理人员之间的实时咨询的潜力，从而可以为患有慢性诊断的患者提供及时、优质的个性化护理。远程患者管理包含广泛的干预，包含在门诊环境中提高药物的滴定度、对患者进行教育以及对普遍的疾病或合并症的管理以及对关键事件的早期识别。与传统上集中于临床恶化的早期检测的远程监测方法相比，该方法通常可以涵盖更多的干预。互动和实时数据交换的紧密可能性可以改善患者的整体结果，并且可以避免严重的健康状况，从而降低(重新)住院率、死亡率和医疗保健系统的成本(Andrès等人，2018年)。
心力衰竭是一种慢性疾病，心力衰竭的管理可能会受益于远程患者管理方法(Cowie等人，2014年；van Riet EE等人，2016年；Chioncel等人，2017年；Ponikowski等人，2016年)。具体地说，远程患者管理可能有助于检测心脏代偿失调的早期征兆和症状，从而能够在心力衰竭代偿失调的完整表现之前迅速开始适当的治疗和护理。
心力衰竭是成年人中常见的一种普遍疾病，并导致全球范围内大量的发病和死亡。据估计，发达国家有1-2％的人患有心力衰竭，在70岁以上的群体中，这种患病率增加到10％。在欧洲，据估计有1000万人患有伴随心室功能障碍的心力衰竭，另有1000万人患有伴随射血分数保留的心力衰竭(HFPEF)(Hunt等人，2009年；McMurray等人，2012)
尽管许多疗法(如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)、β阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂以及先进的装置疗法)对射血分数降低的心力衰竭患者有效，由于人口老龄化和急性心血管事件治疗的改善，心力衰竭的患病率正在增加(Marco等人，2017年)。
慢性心力衰竭会导致预期寿命差、生活质量下降、反复住院，并给社会造成可观的经济负担。在过去的几年中，人口老龄化和医疗保健费用的上涨共同增加了这些患者对替代护理策略的需求。
考虑到疾病的盛行和治疗方法的复杂性，心力衰竭患者管理中最具挑战性的问题之一是减少因心力衰竭恶化导致的住院率和再入院率(Cowie等人，2014年)。
现代心力衰竭护理计划的重点是改善门诊性心力衰竭护理，以减少复发性心力衰竭住院的风险。心力衰竭住院后的第二年，医院再入院率约为50％，并且1年死亡率为15–20％(Cowie等人，2014年；van Riet等人2016年)。因心力衰竭代偿失调住院的费用约占治疗心力衰竭的总支出的60％(Gheorghiade等人，2005年)。当前的远程医疗心力衰竭概念是整体项目，其包含远程监测和远程医疗干预、基于指南的门诊护理和结构化的患者教育，这些被组合在一起并被称为远程患者管理(Anker等人，2011年；Andrès等人，2018年)。
许多随机对照试验研究了心力衰竭患者中的远程患者管理对不同临床结果的影响-包含BEAT-HF(Ong等人，2016年)、CardioBBEAT(Hofmann等人，2015年)、TIM-HF(Koehler等人，2011年；Koehler等人，2012a)、REM-HF(Morgan等人，2017年)、OptiLink HF(
Figure BDA0003179303630000021
等人，2016年)、IN-TIME(Hindricks等人，2014年)和CHAMPION(Abraham等人，2011年)。
这些研究的结果在发病率和死亡率方面并不完全一致。这可能是由于所使用的远程干预的差异以及研究中所包含的异类患者群体的性质所致。尽管研究设计和所使用的远程患者管理干预(包含侵入性或非侵入性远程监测)存在差异，但一个普遍的迹象是，最近(即≤12个月)因心力衰竭住院然后才开始进行远程患者管理的不稳定的心力衰竭患者似乎会降低心力衰竭的再入院率、降低死亡率并改善生活质量。
最近的一项荟萃分析(meta-analysis)表明，最近因心力衰竭住院后，护士家访和疾病管理临床可以降低全因死亡率和再入院率(Van Spall等人，2017年)。
2016年，欧洲心脏病学会(ESC)在治疗急性和慢性心力衰竭的指南中推荐IIb类用于侵入性远程医疗装置的远程监测(Ponikowski等人，2016年)。对评估心力衰竭患者血流动力学指导的护理的完整临床试验数据进行的荟萃分析得出的结论是，在减少仍然有症状患者的住院风险方面，使用永久植入的传感器并频繁评估充盈压的血流动力学指导的心力衰竭管理优于传统的临床管理策略(Adamson等人，2017年)。
最近，一项前瞻性随机、对照、无掩蔽的多中心试验，即心力衰竭的远程医疗干预管理II(TIM-HF2)已完成，并证明了在有明确心力衰竭的群体中使用结构化的远程患者管理干预可以减少因计划外的心血管病入院和全因死亡率所导致的损失天数百分比(Koehler等人，2018a；oehler等人，2018b)
因此，现有技术表明，远程患者管理在改善患有心力衰竭的患者的生活质量和寿命方面是有价值的。
然而，有效的远程患者管理与大量的技术设备、个人工作以及财务负担相关联，并将远程监测与远程专家和远程咨询结合在一起。考虑到现代社会中如心力衰竭等心血管疾病的盛行，仅将远程患者管理分配给患有心血管疾病的任何或所有患者就有可能给医疗保健务提供者带来可观的经济负担和技术挑战。
仅很少的现有技术文献讨论了用于确定远程患者管理可能对哪些患者有益的标准。
Koehler等人(2012b)提出，患有心力衰竭的患者亚群可能从远程患者管理中受益不同。具体地说，提出了左心室射血分数中位数(LVEF)、PHQ-9抑郁评分和先前的HF代偿失调作为临床评分，其可用于指导远程患者管理处方开具。
Xiang等人(2013年)是一项关于远程患者管理对心力衰竭患者的益处的荟萃研究，表明在NYHA评分高且年龄低的患者中，疗效更高。
Melilo等人(2014年)提出了一个模型，其用于选择可以从远程患者管理中受益的心力衰竭患者的目标群体。针对NYHA为2或3、射血分数(EF)<40并且年龄>68，报道了益处。
因此，目前仅知道很少的标准，这些标准可以帮助指导远程患者管理处方开具。
鉴于现有技术，需要提供额外的强力指导，以确定对于哪些心血管疾病患者远程患者管理将是有益的(并应开具处方)以及在哪些情况下远程患者管理不会带来显著改善(因此可以安全地省去)。
发明内容
鉴于现有技术中的困难，本发明所基于的技术问题是提供用于对心血管疾病患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的改进或替代手段。本发明的其它目的可以涉及提供用于提供关于患者是否将从远程患者管理中受益的指导，和/或提供关于是否对此类患者开具远程患者管理处方的指导的手段。
因此，本发明寻求提供一种用于对远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法、试剂盒和另外的手段，包含关于开具远程患者管理处方是否对患有心力衰竭的患者有益的指示。
本发明的一个目的是使用生物标志物或生物标志物的组合来指导关于患有心血管疾病的患者是否应该接受远程患者管理的决定。
在独立权利要求中提供了对本发明的技术问题的解决方案。在从属权利要求中提供了本发明的优选实施例。
本发明涉及一种用于对被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法，所述方法包括：
-提供所述患者的至少一个样品，
-在所述至少一个样品中确定至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平，所述至少一种生物标志物选自由肾上腺髓质素前体(proADM)、脑利钠肽前体(proBNP)和/或心房利钠肽前体(proANP)组成的组，
-将所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
本发明方法的患者在采集样品时已被诊断出患有心血管疾病，如心力衰竭。原则上，该患者组可以从远程患者管理中受益。一旦确定了生物标志物proADM、proBNP和/或proANP的水平，就可以评估远程患者管理的治疗益处，从而指导关于开具远程患者管理处方是否适当的决定。
所述方法对于患有心血管疾病的患者的大规模治疗指导、分层和/或监测可能是非常有用和有价值的。通过确定生物标志物的水平，提供了强力的手段以允许可靠的治疗决定。
如下数据所示，任何生物标志物proADM、proBNP和/或proANP都可能具有很高的统计置信度，其指示在治疗上是否建议进行远程患者管理，或者是否可以安全地省去远程患者管理，而无需冒着患者拒绝必要且有益的治疗方法的风险。
令人惊讶的发现是，通过一次测量确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组中的至少一种生物标志物或其一个或多个片段，可以就患者是否可以从远程患者管理中受益，或者远程患者管理是否仅产生额外费用而不会带来显著的治疗益处，得出准确而可靠的结论。就发明人所知，在确定是否开具远程患者管理处方的背景下，proADM、proBNP和/或proANP的这种预后能力是新颖且令人惊讶的。
可以通过源自以下详细数据的实例来说明在减轻医疗保健系统负担并确保将医疗资源分配给真正有需要的人方面的有利影响。
通过使用适当的生物标志物proADM、proBNP和/或proANP参考值，可以将三分之一的心力衰竭患者安全地排除在接受远程患者管理之外。对于这些患者，生物标志物proADM、proBNP和/或proANP的水平可靠地预测远程患者管理不会产生显著的治疗益处。无论是开具远程患者管理处方还是在没有远程患者管理的情况下采用常规护理，患者在统计学上均具有相同数量的不良事件，包含慢性心力衰竭的急性代偿失调或任何原因的死亡。而且，对于那些早就被生物标志物水平鉴定为无法从远程患者管理中受益的患者而言，住院时间不会减少。因此，这三分之一的患者在疾病进展或生活质量方面均无法收益。因此，可以安全地省去与额外采用的远程患者管理相关的成本和工作，而不会产生给患者带来不利的风险。
例如，在TIM-HF2试验中，平均而言，接受远程患者管理的患者每年与医疗专业人员的电话联系时间为143分钟。对于一千名患者，大约30％的患者被安全地排除在不必要的远程患者管理之外，从而每年可节省700多小时的电话工作量。这代表可以用来有效协助和照顾有实际需要的患者的时间。此外，可以显著降低与提供用于远程患者管理的装置、维护所述装置以及用于传输和分析数据的基础设施相关的成本，从而将资源精简给受益最大的那些人。
就发明人所知，现有技术的研究和方法既没有公开也没有建议使用选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的生物标志物来决定是否开具远程患者管理处方。
在这方面，另一个令人惊讶的发现是，生物标志物proADM、proBNP和proANP显示出与用于对已被诊断为患有心血管疾病(如心力衰竭)的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层或监测的标志物相似的潜力。
包括52个氨基酸的肾上腺髓质素肽(ADM)最初是从人的嗜铬细胞中分离出来的(Kitamura K等人，1993年)。已经证明ADM具有降压、免疫调节、代谢和血管作用。ADM是一种有效的血管扩张剂，并且其在组织中的广泛产生有助于维持向各个器官的血液供应。ADM可稳定微循环并防止内皮通透性和随之而来的器官衰竭，并已显示出可观的前景，尤其是在败血症(Andaluz-Ojeda等人，2015年)或以下其它疾病中，如下呼吸道感染(Hartmann等人，2012；Albrich等人，2013年)、高血压、慢性肾脏疾病(Jougasaki等人，2000年)、肝硬化(Kojima等人，1998年)、癌症，特别是心力衰竭(Pousset等人，2000；Albrecht等人，2009年)。
脑利钠肽(BNP)是最初由T.Sudoh和同事从猪脑中分离出的多肽(《自然(Nature)》1988；332:78-81)。在对编码该肽的CDNA进行克隆和序列分析后(T.Sudoh等人，1989年)，人BNP被显示出在人的心脏中产生。心脏心室响应于增加的机械负荷和壁舒展而产生B型利钠肽(BNP)。BNP可通过增加钠排泄和利尿作用、放松血管平滑肌、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及通过抵消心脏肥大和纤维化来保护心脏免受超负荷的不良结果。BNP由人心肌细胞合成为108个氨基酸的激素原(proBNP)，其可被切割为proBNP的32个残基BNP和76个残基的N端片段(NT-proBNP)。
患有导致心力衰竭的心脏病的患者中血浆BNP浓度升高。心脏单核细胞分泌另一种因子，即心房利钠因子(ANF)，但与ANF系统相比，在BNP系统中，对心力衰竭或初期心力衰竭的分泌反应似乎要大得多(Mukoyama等人,《临床研究杂志(J Clin Invest)》1991；87:1402-12)。如今，BNP被公认为是心脏功能障碍(具体地说，关于左心室功能障碍)的通用生物标志物以及心肌梗塞或心力衰竭的预测指标(Vuolteenaho等人，2005年)
心房利钠多肽(ANP)主要从健康成人的心房中以及左心室功能障碍患者的左心室中分泌。ANP的临床应用受到半衰期短的限制；然而，其前体NT-proANP在血浆中更稳定，半衰期更长。最近，作为利钠肽中间产物且更稳定的pro-A型利钠肽(MR-proANP)的中间区域序列已在临床上成功用作心血管疾病预后和诊断的生物标志物，如急性心力衰竭或冠状动脉疾病(Wild等人，2011年；Tzikas等人，2013年；Francis等人，2016年)。
因此，生物标志物proADM、proBNP和proANP在心血管系统方面表现出共同的生物学功能，并在心力衰竭期间被上调。不受理论的束缚，数据中证明的令人惊讶的发现，即proADM、proBNP和proANP在对患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测方面具有共同潜力，可能与它们作为与心血管疾病(具体地说，心力衰竭)相关的生物标志物的共同功能有关。
而且，所述方法作为不良事件风险的预测指标和在指导已被诊断为患有心血管疾病(优选地，心力衰竭)的患者的远程患者管理方面可能是有价值的。当生物标志物proADM、proBNP和proANP的水平指示不良事件的可能性升高时，可以开具远程患者管理处方，并且优选地可以调整远程患者管理的种类和/或强度。根据不良事件的预后，可以在远程患者管理中使用专门的诊断工具，并且可以按更频繁的间隔检查有关患者健康状态的数据。
在这方面，所述方法对于风险评估或分层特别有价值，并且允许将患者分组或分类到不同的组中，如需要更频繁的监测或额外诊断的风险组或接受某些差异化治疗措施的治疗组，这具体取决于其分类。
因此，本文所述的生物标志物的潜力不仅允许适当的治疗指导以改善患者的结果，而且还有助于采用资源节约型策略。
在一个实施例中，所述方法包括：将所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平与一个或多个参考值进行比较，以便确定所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的低获益水平指示不开具远程患者管理处方。
如本文所使用的，“低获益水平”优选地是指选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平，所述水平指示远程患者管理在治疗上无效并且不会为患者带来显著的改善。
如以下数据中所述，对于本文所述的生物标志物，可以可靠地建立低获益水平，其表明当开具远程患者管理处方时，不良事件(如因心力衰竭引起的代偿失调或由于任何原因导致的死亡)的数量不会显著减少。同样，对于确定了生物标志物低获益水平的患者，住院天数以及因此住院率也没有显著降低。
因此，本文所述的生物标志物的低获益水平允许将无法从这种治疗方法中获利的患者安全地排除在远程患者管理处方开具之外。因此，对于确定了低获益水平的患者，可以将与远程患者管理相关的时间和精力更有效地分配给有实际需要的患者。
在一个实施例中，所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的高获益水平指示开具远程患者管理处方。
如本文所使用的，“高获益水平”优选地是指选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平，所述水平指示远程患者管理在治疗上有效并且确实可改善患者结果。
如以下数据中所述，对于本文所述的生物标志物，可以可靠地建立高获益水平，其表明当开具远程患者管理处方时，不良事件(如因心力衰竭引起的代偿失调或由于任何原因导致的死亡)的数量显著减少。同样，对于确定了生物标志物高获益水平的患者，住院天数以及因此住院率也降低。
因此，本文所述的生物标志物的高获益水平允许向那些治疗方法有效并且确保患者最佳治疗结果的患者开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的低获益水平指示在至少10天(优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天)的时间段内不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的高获益水平指示在至少10天(优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天)的时间段内不开具远程患者管理处方。
完全令人惊讶的是，基于本文所述的生物标志物的测量，可以就患有心血管疾病的患者是否可以从远程患者管理中获利获得准确而可靠的结论，从而关于是否开具远程患者管理处方做出有充分根据的决定。proADM、proBNP和/或proANP在特定环境中的这种预后能力-具体地说，在本文所述的至少10天(优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天)的时间段内-是新颖且令人惊讶的，并能为远程患者管理提供资源节约型治疗指导，作为改善心血管疾病患者的临床结果的新兴治疗方法。
在一些实施例中，其中至少一种生物标志物或其一个或多个片段的低和/或高获益水平指示在至少10天(优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天)的时间段内不开具远程患者管理处方，优选地，在首次确定生物标志物的水平后的10天(优选地，30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天)的时间段之后，确定如本文所述的生物标志物水平的第二个样品，以便重新评估分配远程患者管理是否适当。
在一些实例中，优选地，如果患者注意到其健康状况恶化，则患者将咨询医务人员以重新评估关于是否开具远程患者管理处方的决定。
根据本发明，在“指示开具远程患者管理处方”和“指示不开具远程患者管理处方”的上下文中，术语“指示”旨在作为可能性的量度。优选地，“指示”涉及存在或不存在治疗效果的可能性，例如与避免不良事件有关，并且通常不应以限制性方式被解释为明确指向绝对存在或不存在治疗效果，例如在开具或不开具远程患者管理处方的情况下，绝对避免发生不良事件。
牢记以上几点，使用本文公开的参考值允许对远程患者管理进行可靠的治疗指导、分层和/或监测以及评估与不良事件发生有关的风险(这取决于是否开具远程患者管理处方)，并允许医疗专业人员采取适当的措施。
还应理解，在本发明的实施例中，还公开和要求保护与以下公开的可能的参考值的偏差，如±20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％的偏差，以及准确的参考值。
本文公开的参考值优选地是指通过Thermoscientific B.R.A.H.M.S KRYPTOR测定法或适用于自动化系统的测定法从患者获得的血浆样品中proADM、proBNP和/或proANP或其片段的蛋白质水平的测量结果。因此，本文所公开的值可以根据所采用的检测/测量方法而在一定程度上变化，并且本文所公开的特定值还旨在读取通过其它方法确定的对应值。
本文公开的涉及标志物或生物标志物(如proADM、proBNP或proANP)水平的所有参考值应被理解为“等于或高于”某个参考或“等于或低于”某个参考值。例如，涉及高于0.75nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平的实施例应被理解为涉及等于或高于0.75nmol/L的proADM或其一个或多个片段的水平。
涉及确定proADM的实施例
在一个实施例中，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0.75nmol/L到1.07nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06或1.07nmol/L。特别优选的参考值为0.86nmol/L±20％，优选地，0.75nmol/L±20％。
在优选的实施例中，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于1.07nmol/L±20％或更低，优选地，0.98nmol/L±20％或更低、低于0.91nmol/L±20％或更低、低于0.86nmol/L±20％或更低或低于0.75nmol/L±20％或更低。
在一个实施例中，proADM或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或更高，其中参考值选自0.75nmol/L到1.07nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05、1.06或1.07nmol/L。特别优选的参考值为0.86nmol/L±20％，优选地，0.75nmol/L±20％。
在优选的实施例中，proADM或其一个或多个片段的高获益水平高于1.07nmol/l±20％或更高0.98±20％或更高，优选地，高于0.91nmol/L±20％或更高、高于0.86nmol/L±20％或更高或高于0.75nmol/L±20％或更高。
如以下数据中详细描述的，proADM的低和高获益水平允许准确地确定远程患者管理是否适当(即治疗有效)以及因此是否应开具远程患者管理处方，或者是否可以安全地省去和不开具远程患者管理处方。关于不良事件或风险(如因心力衰竭引起的急性代偿失调或由于任何原因导致的死亡)，优选地，在提供样品后至少10天、30天、最优选地至少90天的时间段内，上述参考值范围0.75nmol/l到1.07nmol/L确保最大灵敏度范围为100％到80％，其中proADM或一个或多个片段的优选参考值0.75nmol/L表现出100％的灵敏度，而proADM或其一个或多个片段的优选参考值0.86nmol/L表现出至少95％的灵敏度，而proADM或其一个或多个片段的参考值0.91nmol/L表现出至少91％的灵敏度，而proADM或其一个或多个片段的参考值0.98nmol/L表现出至少86％的灵敏度。对于1.07nmol/l的参考值，建立了至少80％的灵敏度。
不推荐对低于这些截止值且灵敏度为100-80％的患者开具远程患者管理处方(排除)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proADM进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为非远程患者管理组或远程患者管理组。
推荐对高于这些截止值且灵敏度低于80％的患者开具远程患者管理处方(纳入)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proADM进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为远程患者管理组或非远程患者管理组。
注意，优选的参考值以及相关的高和低获益水平可以取决于proADM水平应指示开具或不开具远程患者管理处方的时间段。通常，将患者排除在接受远程患者管理之外将需要较低的参考值作为低获益水平的上限。在一些实施例中，优选的低获益水平的上限可以与用于诊断心血管疾病(优选地，心力衰竭)的已知阈值一样低。
上述参考值以及高益处和低获益水平可能是特别优选的，因为其指示在至少10天(优选地，至少30天、60天或至少90天)的时间段内开具或不开具远程患者管理处方。对于相当长的较长时间段，例如至少150天、180天、270天或365天，较低的参考值可能是优选的。
在一些实施例中，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0.60nmol/L到0.75nmol/L(优选地，0.63nmol/L到0.75nmol/L或0.69nmol/L到0.75nmol/L)的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74或0.75nmol/L。
特别优选的参考值为0.75nmol/L±20％，优选地，0.72nmol/L±20％、0.69nmol/L或0.63nmol/L±20％。
在优选的实施例中，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.75nmol/L±20％或更低，优选地，低于0.72nmol/L±20％或更低、低于0.69nmol/L±20％或更低或低于0.63nmol/L±20％。
在一些实施例中，proADM或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或更高，其中参考值选自0.60nmol/L到0.75nmol/L(优选地，0.63nmol/L到0.75nmol/L或0.69nmol/L到0.75nmol/L)的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。
例如，0.6、0.61、0.62、0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74或0.75nmol/L。特别优选的参考值为0.75nmol/L±20％，优选地，0.72nmol/L±20％、0.69nmol/L±20％或0.63nmol/L±20％。
在优选的实施例中，proADM或其一个或多个片段的高获益水平高于0.75nmol/L±20％或更高，优选地，高于0.72nmol/L±20％或更高、高于0.69nmol/L±20％或更高或高于0.63nmol/L±20％或更高。
所述参考值可能是特别优选的，因为其指示在至少150天、180天、270天、最优选地至少365天的时间段内开具或不开具远程患者管理处方。
关于不良事件或风险(如因心力衰竭引起的急性代偿失调或由于任何原因导致的死亡)，优选地，在提供样品后至少150天、180天、270天、最优选地至少365天的时间段内，上述参考值范围0.69nmol/l到0,75nmol/L确保最大灵敏度范围为100％到95％，其中proADM或一个或多个片段的优选参考值0.63nmol/L或0.69nmol/L表现出100％的灵敏度，而proADM或其一个或多个片段的优选参考值0.72nmol/L表现出至少98％的灵敏度，而proADM或其一个或多个片段的参考值0.75nmol/L表现出至少95％的灵敏度。
如实例中所详述的，灵敏度和参考值之间的关系还可以取决于对不良事件的考虑，即选择场景的终点，例如关于每年损失的天数或因任何原因导致的死亡(参见表15)。
涉及确定proBNP的实施例
在一个实施例中，proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，所述参考值选自237.6pg/ml到1595.8pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1107.9、1110、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1402,95、1403、1425、1450、1475、1500、1525、1550或1575pg/ml。特别优选的参考值为1595.8pg/ml，优选地，1402.95pg/mol、1107.9pg/mol、609.4pg/ml、237.6pg/ml。
在优选的实施例中，proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于1595.8pg/ml±20％或更低、1402.95pg/mol±20％或更低、1107.9pg/mol±20％或更低、低于609.4pg/ml±20％或更低、低于237.6pg/ml±20％或更低。
在一个实施例中，proBNP或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或更高，所述参考值选自237.6pg/ml到1595.8pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1107.9、1110、1125、1150、1175、1200、1225、1250、1275、1300、1325、1350、1375、1400、1402,95、1403、1425、1450、1475、1500、1525、1550或1575pg/ml。特别优选的参考值为1595.8pg/ml，优选地，1402.95pg/mol、1107.9pg/mol、609.4pg/ml、237.6pg/ml。
在优选的实施例中，proBNP或其一个或多个片段的高获益水平高于1595.8pg/ml±20％或更高，优选地，1402.95pg/mol±20％或更高、1107.9pg/mol±20％或更高、高于609.4pg/ml±20％或更高、高于237.6pg/ml±20％或更高。
如以下数据中详细描述的，proBNP的低和高获益水平允许准确地确定远程患者管理是否适当(即治疗有效)以及是否应开具远程患者管理处方，或者是否可以安全地省去和不开具远程患者管理处方。关于不良事件或风险(如因心力衰竭引起的急性代偿失调或由于任何原因导致的死亡)，优选地，在提供样品后至少10天、30天、最优选地至少90天的时间段内，上述参考值范围237.6pg/ml到1595.8pg/ml确保最大灵敏度范围为100％到80％，其中proBNP的优选参考值237.6pg/ml表现出100％的灵敏度，而proBNP的优选参考值609.4pg/ml表现出95％的灵敏度。对于1595.8pg/ml的参考值，建立了80％的灵敏度。
不推荐对低于这些截止值且灵敏度为100-80％的患者开具远程患者管理处方(排除)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proBNP进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为非远程患者管理组或远程患者管理组。
推荐对高于这些截止值且灵敏度低于80％的患者开具远程患者管理处方(纳入)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proBNP进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为远程患者管理组或非远程患者管理组。
注意，优选的参考值以及相关的高和低获益水平可以取决于proBNP水平应指示开具或不开具远程患者管理处方的时间段。通常，将患者排除在接受远程患者管理之外将需要较低的参考值作为低获益水平的上限。在一些实施例中，优选的低获益水平的上限可以与用于诊断心血管疾病(优选地，心力衰竭)的已知阈值一样低(对于BNP，例如为125pg/mol，根据《2016年ESC指南(2016ESC Guidelines)》,Ponikowski等人，2016年)。
上述参考值以及高益处和低获益水平可能是特别优选的，因为其指示在至少10天(优选地，至少30天、60天或至少90天)的时间段内开具或不开具远程患者管理处方。对于相当长的较长时间段，例如至少150天、180天、270天或365天，较低的参考值可能是优选的。
在一些实施例中，proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自125pg/ml到383.3pg/ml或125pg/ml到413.7pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，125、125.1、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、380、383.3、385、390、395、400、405、410或413.7pg/ml。特别优选的参考值为413.7pg/ml±20％，优选地，383.3pg/ml±20％、145.4pg/ml±20％或125.1pg/mL±20％。
在优选的实施例中，proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于413.7pg/ml±20％或更低，优选地，383.3pg/ml±20％或更低、低于145.4pg/ml±20％或更低或低于125.1pg/ml±20％或更低。
在一些实施例中，proBNP或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或高低，其中参考值选自125pg/ml到237.6pg/ml、125.1pg/ml到383.3pg/mL或125.1pg/ml到413.7pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，125、125.1、135、145、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、380、383.3、385、390、395、400、405、410或413.7pg/ml pg/ml。特别优选的参考值为413.7pg/ml±20％、383.3pg/ml±20％，优选地，145.4pg/ml±20％或125.1pg/mL±20％。
在优选的实施例中，proBNP或其一个或多个片段的高获益水平高于413.7pg/ml±20％或更高、383.3pg/ml±20％或更高，优选地，高于145.4pg/ml±20％或更高或高于125.1pg/ml±20％或更高。
所述参考值可能是特别优选的，因为其指示在至少150天、180天、270天、最优选地至少365天的时间段内开具或不开具远程患者管理处方。
关于不良事件或风险(如因心力衰竭引起的急性代偿失调或由于任何原因导致的死亡)，优选地，在提供样品后至少150天、180天、270天、最优选地至少365天的时间段内，上述参考值范围125.1pg/ml到383.3pg/mL或125.1pg/ml到413.7pg/ml确保最大灵敏度范围为100％到95％，其中proBNP或一个或多个片段的优选参考值125.1pg/mL表现出100％的灵敏度，而proBNP或其一个或多个片段的优选参考值145.4pg/ml表现出至少98％的灵敏度，而proBNP或其一个或多个片段的参考值383.3pg/ml或413.7pg/ml表现出至少95％的灵敏度。
如实例中所详述的，灵敏度和参考值之间的关系还可以取决于对不良事件的考虑，即选择场景的终点，例如关于每年损失的天数或因任何原因导致的死亡(参见表15)。
涉及确定proANP的实施例
在一个实施例中，proANP或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，所述参考值选自106.9pmol/L到248.3pmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、186.2、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、235.6、240、245、250pmol/L。特别优选的参考值为158.5pmol/L，优选地，106.9pmol/L。
在优选的实施例中，proANP或其一个或多个片段的低获益水平低于158.5pmol/L±20％或更低，优选地，低于106.9pmol/L±20％或更低。
在一个实施例中，proANP或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或更高，所述参考值选自106.9pmol/L到248.3pmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、250pmol/L。特别优选的参考值为248.3pmol/L，优选地，235.6pmol/L、186.2pmol/L、158.5pmol/L或106.9pmol/L。
在优选的实施例中，proANP或其一个或多个片段的高获益水平高于248.3pmol/L±20％或更高，优选地，高于235.6pmol/L±20％或更高、186.2pmol/L±20％或更高、高于158.5pmol/L或更高、106.9pmol/L±20％或更高。
如以下数据中详细描述的，proANP的低和高获益水平允许准确地确定远程患者管理是否适当(即治疗有效)以及因此是否应开具远程患者管理处方，或者是否可以安全地省去和不开具远程患者管理处方。关于不良事件或风险(如因心力衰竭引起的急性代偿失调或由于任何原因导致的死亡)，优选地，在提供样品后至少10天、30天、最优选地至少90天的时间段内，上述参考值范围106.9pmol/L到248.3pmol/L确保最大灵敏度范围为100％到80％，其中proANP的优选参考值106.9pmol/L表现出100％的灵敏度，而proANP的优选参考值158.5pmol/L表现出95％的灵敏度，参考值186.2pmol/L表现出90％的灵敏度，参考值235.6pmol/L表现出85％的灵敏度。对于248.3pmol/L的参考值，建立了80％的灵敏度。
不推荐对低于这些截止值且灵敏度为100-80％的患者开具远程患者管理处方(排除)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proANP进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为非远程患者管理组或远程患者管理组。
推荐对高于这些截止值且灵敏度低于80％的患者开具远程患者管理处方(纳入)。在将来另一个时间点的常规护理情况下，应重复使用proANP进行评估。根据评估的风险，可以将患者重新分为远程患者管理组或非远程患者管理组。
注意，优选的参考值以及相关的高和低获益水平可以取决于proANP水平应指示开具或不开具远程患者管理处方的时间段。通常，将患者排除在接受远程患者管理之外将需要较低的参考值作为低获益水平的上限。在一些实施例中，优选的低获益水平的上限可以与用于诊断心血管疾病(优选地，心力衰竭)的已知阈值一样低。
上述参考值以及高益处和低获益水平可能是特别优选的，因为其指示在至少10天(优选地，至少30天、60天或至少90天)的时间段内开具或不开具远程患者管理处方。对于相当长的较长时间段，例如至少150天、180天、270天或365天，较低的参考值可能是优选的。
在一些实施例中，proANP或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自80pmol/L到106.9pmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，80、85、90、95、100、105或106.9pmol/L。
在一些实施例中，proANP或其一个或多个片段的高获益水平高于参考值±20％或更高，其中参考值选自80pmol/L到106.9pmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，80、85、90、95、100、105或106.9pmol/L。
另一个令人惊讶的发现是，相同的参考值可用于定义proADM、proBNP和/或proANP的低和高获益水平。在此，低获益水平对应于低于经鉴定的参考值的水平，而高获益水平对应于高于同一个经鉴定的参考值的水平。使用相同的参考值作为用于定义低和高获益水平的阈值可简化决策过程并消除模糊的灰色区域。
在一些实施例中，选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的高获益水平高于所公开的优选参考值，但低于上限阈值，其中上限阈值指示患者向高风险状态的过渡，可能需要住院。
在一个实施例中，心血管疾病是心力衰竭。
在一个实施例中，心血管疾病是心力衰竭，并且由于心力衰竭，所述患者曾在最近的12个月内住院。
术语住院优选地是指维持控制和/或评估医院中的患者的医疗状况，无论该患者是在急诊室、病房、重症监护站还是医院或诊所的其它区域中。
在一个实施例中，心血管疾病是慢性心力衰竭。
在一个实施例中，在提供样品之前至少3个月(优选地，至少6个月、9个月或12个月)，患者已被诊断出患有心血管疾病并且已经因心血管不良结果而住院。
在一个实施例中，心血管疾病是充血性心力衰竭。
在一个实施例中，根据纽约心脏协会(NYHA)的心力衰竭分类系统，心血管疾病是II级或III级心力衰竭。
在一个实施例中，心血管疾病是具有降低的射血分数(HFrEF)的心力衰竭和/或具有保留的射血分数的心力衰竭(HFpEF)。
在一个实施例中，心血管疾病是不良结果的风险升高的心力衰竭，优选地选自由急性代偿失调和/或死亡组成的组。
在一个实施例中，心血管疾病是不良结果的风险升高的心力衰竭，所述不良结果包含由于心血管事件而引起的计划外住院，优选地，由于代偿性心力衰竭、冠状动脉疾病、中风或短暂性脑缺血发作(TIA)、心律不齐、肺栓塞、心内膜炎或其它心血管事件而引起的计划外住院。
在本发明的优选实施例中，样品选自由以下组成的组：血液样品(如全血样品)、血清样品或血浆样品、唾液样品和尿液样品。
在一个实施例中，确定proADM或其一个或多个片段的水平包括确定样品中MR-proADM的水平。如以下实例所示，MR-proADM，优选地使用B.R.A.H.M.S GmbH(德国Hennigsdorf)的已建立的免疫测定产物确定，显示出根据本文所述方法的可靠且有效的预后。也可以使用替代的ADM分子，如PAMP或成熟的肾上腺髓质素(包含生物活性形式，也被称为bio-ADM)，包含前体或片段。
在一个实施例中，确定proBNP或其一个或多个片段的水平包括确定样品中NT-proBNP的水平。如以下实例所示，NT-proBNP，优选地使用B.R.A.H.M.S GmbH(德国Hennigsdorf)的已建立的免疫测定产品确定，显示出根据本文所述方法的可靠且有效的预后。也可以使用替代的BNP分子，如成熟的BNP，包含前体或片段。
在一个实施例中，确定proANP或其一个或多个片段的水平包括确定样品中MR-proANP的水平。如以下实例所示，MR-proANP，优选地使用B.R.A.H.M.S GmbH(德国Hennigsdorf)的已建立的免疫测定产品确定，显示出根据本文所述方法的可靠且有效的预后。也可以使用替代的ANP分子，如NT-proANP，包含前体或片段。
在一个实施例中，在第一时间点从患者中分离出第一样品，并且在第二时间点从患者中分离出第二样品。
在本发明的上下文中，确定与第一样品相比第二样品中标志物的水平较低可以指示随着观察时间推移患者中相应标志物水平的降低。相反，与第一样品相比，第二样品中水平的升高可以指示随着观察时间推移标志物水平的升高。
可能优选的是，在第一时间点和第二时间点之间，至少经过了1天、1周、2周、一个月或三个月。还可能优选的是，经过少于12个月或更短、6个月、3个月，使得两次样品分离之间的优选时间跨度可以例如介于1周和3个月之间、一个月和3个月之间、1周和一个月之间或上述优选时间跨度的任何其它组合。
在一个实施例中，在第一时间点从患者中分离出第一样品，并且在第二时间点从患者中分离出第二样品，并且其中关于第一和第二时间点，选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平的绝对差异、比率和/或变化率指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
关于所述第一时间点和第二时间点，一种或多种生物标志物的水平的变化率优选地是指在所述第一时间点和第二时间点之间的时间差上的一种或多种生物标志物的水平的绝对差异。然而，变化率也可能涉及在所述第一时间点和第二时间点之间的时间差上的一种或多种生物标志物的水平的相对差异，例如，作为增加百分比和/或减少百分比。
应当理解，关于第一和第二时间点，本文公开的用于分离样品的时间点的任何组合可能是优选的。
此外，在一些实施例中，可能优选的是，在对应的第三、第四等时间点分离另外的样品(如第三样品、第四样品等)，以便使用关于不同时间点的生物标志物水平的绝对差异、比率和/或变化率来开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平指示开具远程患者管理处方的种类，优选地指示重复收集的关于患者健康状态的数据的范围或类型、医务人员或自动化医疗系统检查数据的频率、药物剂量修订的频率和/或远程患者咨询的频率。
如本文所公开的，生物标志物的高获益水平指示治疗效果，从而证明远程患者管理处方开具是合理的。在一些实施例中，生物标志物的水平不仅指示开具远程患者管理处方，而且还允许进一步指定远程患者管理的种类和/或类型。
处于高获益水平的较低端的生物标志物水平优选地指示较低强度的远程患者管理，其特征可以在于：与处于高获益水平的较高端的生物标志物水平相比，收集更少的关于患者健康状态的数据、减少医务人员或自动化医疗系统检查数据的频率以及减少药物剂量修订或远程患者咨询的频率。
因此，这种实施例允许进一步简化远程患者管理以在适当的工作下为每个患者提供最佳支持，这反映了患者从所开具的远程患者管理处方的远程监测和/或远程医疗干预中可能获得的益处。
在一个实施例中，确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的两种或三种生物标志物或其一个或多个片段的水平，并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，确定proADM和proBNP的水平并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，确定proADM和proANP的水平并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，确定proBNP和proANP的水平并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，确定proADM、proBNP和proANP的水平并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一些实施例中，确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的两种生物标志物或其一个或多个片段的水平，并且两个确定的生物标志物的低获益水平均指示不对所述患者开具远程患者管理处方。
在一些实施例中，确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的两种生物标志物或其一个或多个片段的水平，并且两个确定的生物标志物的高获益水平均指示对所述患者开具远程患者管理处方。
在一些实施例中，确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的两种或三种生物标志物或其一个或多个片段的水平，并且至少一个确定的生物标志物的低获益水平指示对所述患者开具远程患者管理处方。
确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的两种或三种生物标志物或其一个或多个片段可以实现统计学上特别有把握的对远程患者管理的治疗指导、分层和监测，从而确保最大数量的可能从远程患者管理中受益的患者接受治疗，而最大数量的无法受益的患者可以被安全地排除在外，以节省资源。
当确定proADM和proBNP或其一个或多个片段的水平时，可以实现对远程患者管理的特别有把握的治疗指导。
涉及确定proADM和proBNP的实施例
在一个实施例中，在患者中确定proADM和proBNP的水平并将其与一个或多个参考值进行比较，以确定所述水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，低于参考值±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平(其中参考值选自0.63nmol/L到0.75nmol/L的值范围)和低于参考值±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平(其中参考值选自125pg/ml到413.7pg/ml的值范围)指示不开具远程患者管理处方。
对于proADM或一个或多个片段的水平，在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74或0.75nmol/L。特别优选的参考值为0.63nmol/L±20％，优选地，0.69±20％、0.72nmol/L±20％或0.75nmol/L±20％。
对于proBNP或一个或多个片段的水平，在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，125、125.1、135、145、145.4、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、380、383.3、385、390、395、400、405、410或413.7pg/ml。特别优选的参考值为413.7pg/ml±20％、383.3pg/ml±20％，优选地，145.4pg/ml±20％或125.1pg/mL±20％。
因此，用于根据对proADM和proBNP的确定选择哪些患者不应被推荐远程患者管理的截止值对于NT-proBNP可能显示125.1和413.7pg/ml的水平，而对于MR-proADM则显示0.63和0.75nmol/L的水平，这取决于期望的安全性(灵敏度为100％；98％；95％)和患者选择标准(由于计划外的CV住院治疗或全因死亡，每年至少损失30天；全因死亡)。通常，期望的灵敏度越低，关键的生物标志物截止值应越高，并且不被推荐远程患者管理的患者比例也越高(参见表15)。
在一个实施例中，低于参考值0.63nmol/L±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平和低于参考值125.1±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平指示不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，低于参考值0.69nmol/L±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平和低于参考值125.1±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平指示不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，低于参考值0.72nmol/L±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平和低于参考值145.4±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平指示不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，低于参考值0.75nmol/L±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平和低于参考值383.3±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平指示不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，低于参考值0.75nmol/L±20％或更低的proADM或其一个或多个片段的水平和低于参考值413.7±20％或更低的proBNP或其一个或多个片段的水平指示不开具远程患者管理处方。
关于不良反应或风险，如因心力衰竭导致的急性代偿失调、因任何原因导致的死亡或因计划外住院或死亡而导致的天数损失，上述proADM和proBNP的水平的组合可确保100％到95％的最大灵敏度范围为(参见表15)。
与单一生物标志物相比，使用proADM和proBNP的组合可以进一步安全地减少远程患者管理有益的患者的数量。
通过联合使用proBNP和proADM减少被推荐进行RPM的群体，可以排除proBNP水平较高的无事件患者(但其proADM水平较低，反之亦然)，这将根据仅使用一种生物标志物进行风险分层而开具处方。
例如，如以下实例所述，对于100％的最大灵敏度，仅基于proBNP水平的治疗指导可能会将使用远程患者管理的群体减少3.4％(就全因死亡而言)。通过使用proBNP和proADM的组合，被推荐RPM的群体可以安全地减少13.9％(全因死亡而言)。因此，在这种情况下，生物标志物的组合允许在不影响患者安全的情况下将资源减少三分之一。
此外，所公开的用于使用proBNP和proADM的组合的治疗指导的参考值同样允许安全地包含应当接受远程患者管理的患者。
在一个实施例中，高于参考值±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平(其中参考值选自0.63nmol/L到0.75nmol/L的值范围)和高于参考值±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平(其中参考值选自125pg/ml到413.7pg/ml的值范围)指示开具远程患者管理处方。
对于proADM或一个或多个片段的水平，在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.63、0.64、0.65、0.66、0.67、0.68、0.69、0.7、0.71、0.72、0.73、0.74或0.75nmol/L。特别优选的参考值为0.63nmol/L±20％，优选地，0.69±20％、0.72nmol/L±20％或0.75nmol/L±20％。
对于proBNP或一个或多个片段的水平，在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，125、125.1、135、145、145.4、155、165、175、185、195、205、215、225、235、245、255、265、275、285、295、305、315、325、335、345、355、365、375、380、383.3、385、390、395、400、405、410或413.7pg/ml。特别优选的参考值为413.7pg/ml±20％、383.3pg/ml±20％，优选地，145.4pg/ml±20％或125.1pg/mL±20％。
在一个实施例中，高于参考值0.63nmol/L±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平和高于参考值125.1±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平指示开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，高于参考值0.69nmol/L±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平和高于参考值125.1±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平指示开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，高于参考值0.72nmol/L±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平和高于参考值145.4±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平指示开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，高于参考值0.75nmol/L±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平和高于参考值383.3±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平指示开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，高于参考值0.75nmol/L±20％或更高的proADM或其一个或多个片段的水平和高于参考值413.7±20％或更高的proBNP或其一个或多个片段的水平指示开具远程患者管理处方。
在另外的实施例中，用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法另外包括
-确定至少一种另外的生物标志物的水平，优选地，心血管生物标志物(如肌钙蛋白、C反应蛋白(CRP)、内皮素原-1、加压素原或其片段)和/或肾功能标志物(如肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C、β-痕迹蛋白(BTB)或菊粉)，
-其中将所述至少一种另外的生物标志物(优选地，心血管生物标志物和/或肾功能标志物)的水平和选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法另外包括
-确定至少一种临床参数，其中所述至少一种临床参数优选地是年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、MAGGIC心力衰竭风险评分、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、心电图(ECG)检测的心律、外周血氧浓度(SpO2)、自我评估的健康状态(量表)或指示肾功能的参数，优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率(GFR)。
-其中将所述至少一种临床参数和所述至少一种生物标志物或其片段的所述水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述至少一种临床参数和所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
在一个实施例中，在提供所述样品前不超过2周(优选地，不超过1周、1天)和在提供所述样品后不超过2周(优选地，不超过1周、1天)，确定至少一种其另外的生物标志物和/或至少一个另外的临床参数。最优选地，与选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的生物标志物同时，确定至少一种另外的生物标志物和/或至少一个另外的临床参数。例如，关于另外的标志物，可以使用相同的样品和/或可以同时提供不同的样品。
确定其它生物标志物和/或其它临床参数的水平，可以进一步增强用于对远程患者管理进行治疗指导、分层和监测的统计置信度，并改善本文所述的益处(具体地说，在治疗措施的资源有效分配方面)，同时确保积极的患者结果。
在一个实施例中，用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法另外包括
-确定指示肾功能的至少一种参数，优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率(GFR)。
-其中将指示肾功能的所述至少一种参数(优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率)和所述至少一种生物标志物或其片段的水平与一个或多个参考值进行比较，以确定指示肾功能的所述至少一种参数(优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率)和所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平是否指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
发明人已经认识到，除了确定如本文所述的生物标志物之外，确定指示肾功能的标志物或参数(如肌酐清除率和/或肾小球滤过率)还可以优化如本文所述的治疗指导。
如下数据所示，当肾功能受损时，选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平升高可能部分归因于肾脏功能障碍，而与生物标志物在指导针对心血管疾病的远程患者管理中的预后潜力无关。
因此，当确定的参数(如肌酐清除率和/或肾小球滤过率)表明肾脏功能不正常时，优选地适配用于决定是否开具远程患者管理处方的参考值以及相关的生物标志物的低或高获益水平。
优选的是，当肾脏功能不正常时，升高参考值，使得低获益水平扩展至包含更大的生物标志物的确定水平。所述适配优选地可以解释上述发现，即本文描述的生物标志物水平升高可以部分归因于肾功能障碍而不是与心力衰竭相关的过程。
例如，如下面数据中所详述的，与未证实肾功能降低的患者的低于0.86nmol/l±20％的低获益水平相比，在肾功能受损的情况下，proADM或其一个或多个片段显示出95％的灵敏度的优选低获益水平可扩展至低于1.06nmol/l±20％的生物标志物水平。
通过扩展低获益水平，可以安全地将更多患者排除在接受远程患者管理的范围之外，从而进一步优化了对确实有需要的患者的资源分配。
涉及确定proADM和GFR的实施例
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)，其中在GFR低于50的情况下，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0.98nmol/L到1.06nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.98、0.99、1、1.01、1.02、1.03、1.04、1.05或1.06nmol/L。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于CKD-EPI的GFR低于50的情况下，proADM的上述参考值范围0.98nmol/l到1.06nmol/L确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中0.98nmol/L的优选参考值显示100％的灵敏度，而1.06nmol/L的优选参考值则产生至少95％的灵敏度(参见表10)
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)低于50，并且proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.98nmol/L±20％或更低，优选地，低于1.06nmol/L±20％或更低。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)，其中在GFR低于60的情况下，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0,97nmol/L到1.05nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.97、0.98、0.99、1、1.01、1.02、1.03、1.04或1.05nmol/L。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于CKD-EPI的GFR低于60的情况下，proADM的上述参考值范围0.97nmol/L到1.05nmol/L确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中0.97nmol/L的优选参考值显示100％的灵敏度，而1.05nmol/L的优选参考值则产生至少95％的灵敏度
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)低于60，并且proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.97nmol/L±20％或更低，优选地，低于1.05nmol/L±20％或更低(参见表10)。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)，其中在GFR低于50的情况下，proADM或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0,84nmol/L到1.05nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1、1.01、1.02、1.03、1.04或1.05nmol/L。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于Cockroft-Gault的GFR低于50的情况下，proADM的上述参考值范围0.62nmol/l到1.05nmol/L确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中0.84nmol/L的优选参考值显示99％的灵敏度，而1.05nmol/L的优选参考值则产生至少95％的灵敏度。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)低于50，并且proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.84nmol/L±20％或更低，优选地，低于1.05nmol/L±20％或更低。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)，其中在GFR低于60的情况下，proADM或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自0,75nmol/L到0.92nmol/L的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，0.75、0.76、0.77、0.78、0.79、0.8、0.81、0.82、0.83、0.84、0.85、0.86、0.87、0.88、0.89、0.9、0.91或0.92nmol/L。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)低于60，并且proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.75nmol/L±20％或更低，优选地，低于0.92nmol/L±20％或更低。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于Cockroft-Gault的GFR低于60的情况下，proADM的上述参考值范围0.62nmol/l到0.92nmol/L确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中0.75nmol/L的优选参考值显示99％的灵敏度，而0.92nmol/L的优选参考值则产生至少95％的灵敏度(参见表11)。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)低于30，并且proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于1.14nmol/L±20％或更低。在优选的实施例中，如肌酐清除率和/或肾小球滤过率等参数指示肾功能障碍，proADM或其一个或多个片段的低获益水平低于0.84nmol/L±20％或更低，优选地，0,98nmol/L±20％或更低、1.05nmol/L±20％或更低、1.06nmol/L±20％或更低或1.14nmol/L±20％或更低。
应当注意，所公开的对proADM或其一个或多个片段的优选低获益水平的适配类似地适用于proADM或其一个或多个片段的优选高获益水平
例如，在优选的实施例中，如肌酸酐清除率和/或肾小球滤过率等参数指示肾功能障碍，并且proADM或其一个或多个片段的高获益水平高于0.84nmol/L±20％或更高，优选地，0.98nmol/L±20％或更高、1.05nmol/L±20％或更高、1.06nmol/L±20％或更高或1.14nmol/L±20％或更高。
涉及确定proBNP和GFR的实施例
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)，其中在GFR低于50的情况下，proBNP或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自237.6pg/ml到273.7pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，240、250、260或270pg/ml。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)低于50，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于237.6pg/ml±20％或更低，优选地，低于273.7pg/ml±20％或更低。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)，其中在GFR低于60的情况下，proBNP或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自237.6pg/ml到402.6pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390或400pg/ml。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于CKD-EPI的GFR低于60的情况下，proBNP的上述参考值范围237.6pg/ml到402.6pg/ml确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中237.6pg/ml的优选参考值显示100％的灵敏度，而402.6pg/ml的优选参考值则产生至少95％的灵敏度。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于CKD-EPI的GFR)低于60，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于237.6pg/ml±20％或更低，优选地，低于402.6pg/ml±20％或更低。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)，其中在GFR低于50的情况下，proBNP或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自237.6pg/ml到454.4pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450pg/ml。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于Cockroft-Gault的GFR低于50的情况下，proBNP的上述参考值范围237.6pg/ml到454.4pg/ml确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中237.6pg/ml的优选参考值显示100％的灵敏度，而454.4.6pg/ml的优选参考值则产生至少95％的灵敏度。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)低于50，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于237.6pg/ml±20％或更低，优选地，低于454.4pg/ml±20％或更低。
在一个实施例中，另外确定的至少一种临床参数是GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)，其中在GFR低于60的情况下，proBNP或一个或多个片段的低获益水平低于参考值±20％或更低，其中参考值选自137.7pg/ml到402.6pg/ml的值范围。在该范围内的任何值都可以被认为是适当的阈值。例如，140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400pg/ml。对于不良事件或风险(因心力衰竭导致的急性代偿失调或因任何原因导致的死亡)，在基于Cockroft-Gault的GFR低于60的情况下，proBNP的上述参考值范围137.7pg/ml到402.6pg/ml确保最大灵敏度在100％至95％的范围内，其中137.7pg/ml的优选参考值显示100％的灵敏度，而402.6pg/ml的优选参考值则产生至少95％的灵敏度。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)低于60，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于137.7pg/ml±20％或更低，优选地，低于203.9pg/ml±20％或更低，更优选地，低于402.6pg/ml±20％或更低。
在优选的实施例中，GFR(优选地，基于Cockroft-Gault的GFR)低于30，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于237.6pg/ml±20％或更低。
在优选的实施例中，如肌酸酐清除率和/或肾小球滤过率等参数指示肾功能障碍，并且proBNP或其一个或多个片段的低获益水平低于203.9pg/ml±20％或更低，优选地，低于237.6pg/ml±20％或更低、低于273.7pg/ml±20％或更低、低于402.6pg/ml或更低或低于454.4pg/ml±20％或更低。
如以下数据中所述，将任何一种生物标志物单独与测量GFR结合使用可增强该方法的预测能力。然而，当将两种或更多种生物标志物(例如使用proBNP和proADM)与指示肾功能的参数(如GFR)结合使用时，可以实现该方法的预测能力的特别高的增强。如表10和表11(第6和9栏)和表13所示，通过将proADM和proBNP与GFR结合使用，与仅使用proBNP与GFR结合相比，可以安全地排除的接受远程患者管理的患者人数是原来的两倍或三倍以上。因此，该实施例允许将资源特别有效地分配给受益于远程患者管理的那些患者。
应当注意，所公开的对proBNP或其一个或多个片段的优选低获益水平的适配类似地适用于proBNP或其一个或多个片段的优选高获益水平。
例如，在优选的实施例中，如肌酸酐清除率和/或肾小球滤过率等参数指示肾功能障碍，并且proBNP或其一个或多个片段的高获益水平高于203.9pg/ml±20％或更高，优选地，高于237.6pg/ml±20％或更高、高于273.7pg/ml±20％或更高、高于402.6pg/ml或更高或高于454.4pg/ml±20％或更高。
在另外的实施例中，本发明涉及一种用于执行本发明方法的试剂盒，其中所述试剂盒包括
-用于确定患者样品中选自由proADM、proBNP和pro proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的检测试剂，以及
-参考数据，如用于确定选自由proADM、proBNP和pro proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值，具体地说，针对所述至少一种生物标志物的低获益水平和所述至少一种生物标志物的高获益水平的参考数据，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式被采用，所述计算机可执行代码被配置成将确定的至少一种生物标志物与所述参考值进行比较，
-任选地，用于确定来自患者的样品中的至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平的检测试剂和/或用于确定至少一种临床参数(优选地，年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、MAGGIC心力衰竭风险评分、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、心电图(ECG)检测的心律、外周血氧浓度(SpO2)、自我评估的健康状态(量表)或肾小球滤过率(GFR))和参考数据(如用于确定所述至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段和/或至少一种临床参数的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值)的手段，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式被采用，所述计算机可执行代码被配置成将确定的所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段和/或所述至少一种临床参数的水平与所述参考值进行比较。
具体实施方式
本发明涉及用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法。从本文呈现的数据显而易见，可以基于proADM、proBNP和/或proANP或其一个或多个片段的水平来预测对患有心血管疾病的患者开具远程患者管理处方的潜在益处，从而提供有关治疗指导、分层和/或监测的有价值的信息。
与常规方法相比，本发明具有以下优点：本发明的方法和试剂盒快速、客观、易于使用、可靠且精确，可用于对远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测。采用本文所述的方法和试剂盒可以在对可能受益的那些患者开具远程患者管理处方时进行有效的资源分配。通过不对早期基于生物标志物被鉴定可能不会从远程患者管理中受益的个体开具远程患者管理处方，可以节省大量的医疗工作和成本。
本发明的方法和试剂盒涉及医院或类似临床环境的常规方法中可容易测量的标志物，因为可以在常规获得的血液样品或另外的生物流体或从受试者获得的样品中确定proADM、proBNP和proANP的水平。因此，本文所述的方法和试剂盒可以在常规环境中使用，以指导已被诊断出患有心血管疾病的患者的远程患者管理。
如本文所使用的，“患者”或“受试者”可以是脊椎动物。在本发明的上下文中，术语“受试者”或“患者”包含人和动物两者，具体地说，哺乳动物以及其它生物体。
如本文所使用的，“心血管疾病”的特征在于供应心脏、大脑和其它重要器官的心肌或血管系统的功能障碍。术语“心血管疾病”涵盖多种疾病，包含动脉硬化、冠状动脉疾病、心瓣膜疾病、心律不齐、心力衰竭、高血压、体位性低血压、休克、心内膜炎、主动脉及其分支疾病、外周血管疾病系统、先天性心脏病或中风。
在本发明的上下文中，优选地在确定生物标志物的水平之前，优选地已经诊断出患者患有心血管疾病。为此，可以采用本领域中已知的用于诊断心血管疾病的任何手段。采用本发明不依赖于心血管疾病的先前诊断的类型。
对于一些实施例，诊断心血管疾病事件可以包含检测异常心电图(ECG)或电描记图。
术语“心电图”定义为来自一个或多个皮肤表面电极的心脏电信号，所述一个或多个皮肤表面电极放置在指示心脏电活动(去极化和复极化)的位置。心电图区段是指记录特定时间长度(如10秒)或特定心跳次数(如10次心跳)的心电图数据。患者心电图的PQ段通常是恰好在R波之前发生的心电图心跳的平坦段。
术语“电描记图”定义为来自一个或多个植入电极的心脏电信号，所述一个或多个植入电极放置在指示心脏电活动(去极化和复极化)的位置。电描记图区段是指记录特定时间长度(如10秒)或特定心跳数(如10次心跳)的电描记图数据。患者电描记图的PQ段通常是恰好在R波之前发生的电描记图的平坦段。心跳优选地是含有正好一个R波的电描记图或心电图区段的子区段。
心脏信号参数与在处理一个或多个心电图数据搏动期间创建的测量值或计算值有关，并且可用于确定是否发生了心血管事件。心脏信号参数包含PQ段平均值、ST段平均值、R波峰值、ST偏差、ST偏移、平均信号强度、T波峰高、T波平均值、T波偏差、心率和R-R间隔。
如本文所使用的，术语“心力衰竭”涉及本领域技术人员已知的心脏收缩和/或舒张功能受损并伴有明显的心力衰竭迹象。优选地，本文所指的心力衰竭也是“慢性心力衰竭”，因此是指不是突然出现而是在延长的时间段内表现出来的病症。
根据本发明的心力衰竭包含明显的和/或晚期的心力衰竭。在明显的心力衰竭中，受试者表现出本领域技术人员已知的心力衰竭症状。
心力衰竭一词包括美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南工作组的一份报告中所述的美国心脏病学会和美国心脏协会定义的充血性心力衰竭和/或慢性心力衰竭(Yancy等人2013:《ACCF/AHA心力衰竭治疗指南(ACCF/AHAguideline for the managementof heart failure)》)。
在一些实施例中，如本文所使用的，术语心力衰竭是指ACC/AHA分类的阶段C和D；在这些阶段中，受试者表现出典型的心力衰竭症状，即受试者显然不健康。患有心力衰竭并被分类为阶段C或D的受试者的心肌发生了永久性不可逆的结构和/或功能改变，并且由于这些改变，无法完全恢复健康。
具有ACC/AHA分类的阶段C甚至阶段D的受试者通常无法回到阶段B甚至阶段A。
根据纽约心脏协会(NYHA)，也可以将心力衰竭分类为功能分类系统。NYHA I级患者没有明显的心血管疾病症状，但已经有了功能受损的客观证据。身体活动不受限制，并且普通的身体活动不会引起过度疲劳、心慌或呼吸困难(呼吸急促)。NYHA II级患者的身体活动受到轻微限制。患者在休息时很舒适，但是普通的体育锻炼会导致疲劳、心慌或呼吸困难。NYHA III级患者表现出明显的身体活动受限。患者在休息时很舒适，但比平常的活动少，会引起疲劳、心慌或呼吸困难。NYHA IV级患者无法在不感到不适的情况下进行任何体育锻炼。患者在休息时表现出心脏功能不全的症状。有关NYHA分级系统的更多详细信息，请参阅“纽约心脏协会标准委员会(1994).《心脏和大血管疾病的命名法和诊断标准(第9版)(Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and GreatVessels(9th ed.))》波士顿：利特尔&布朗出版公司(Little,Brown&Co.)第253–256页。”
作为心脏的收缩功能和/或舒张功能受损的心力衰竭也可以通过例如超声心动图、血管造影、放射线描记法或磁共振成像来确定。这种功能障碍可能伴有上述心力衰竭症状(NYHA II-IV级)，但某些患者可能没有明显症状(NYHA I)。此外，心力衰竭还表现为左心室射血分数(LVEF)降低。更优选地，如本文所使用的，心力衰竭伴有小于60％(优选地，小于45％)的左心室射血分数(LVEF)。
心力衰竭典型的对心肌的永久性结构或功能损伤是本领域技术人员已知的，并且包含多种分子心脏重塑过程，如间质纤维化、炎症、浸润、瘢痕形成、细胞凋亡或坏死。
由于间质纤维化而导致的较硬的心室壁会导致舒张功能障碍中的心室充盈不足。心肌的永久性结构或功能损伤是由心肌细胞的功能障碍或破坏引起的。炎症或浸润可破坏心肌细胞及其组分。毒素和药物(如乙醇、可卡因和安非他命)会引起细胞内损伤和氧化应激。损伤的常见机制是引起梗塞和疤痕形成的局部缺血。心肌梗塞后，死去的心肌细胞被疤痕组织代替，从而对心肌的功能产生有害影响。在超声心动图上，这可以通过异常或无壁运动来体现。
心力衰竭的表现(症状)是呼吸困难、疲劳和体液潴留，这可能导致肺部充血和周围水肿，体格检查的典型体征是水肿和啰音(rale)。没有针对心力衰竭的单一诊断测试，因为其很大程度上是一种基于仔细病史和体格检查的临床诊断。心力衰竭的临床综合征可能由心包、心肌、心内膜或大血管疾病引起，但大多数心力衰竭患者患有左心室(LV)心肌功能受损。
心力衰竭可能与广泛的LV功能异常有关，例如正常的LV大小和保留的射血分数(EF)到严重扩张和/或EF明显降低。在大多数患者中，收缩功能异常和舒张功能异常并存。与EF降低的患者相比，EF正常的患者可能有不同的自然病史，并且可能需要不同的治疗策略。
LVH所见的收缩和舒张功能的各种改变显然可以发展为充血性心力衰竭(CHF)。
收缩性和舒张性心力衰竭可以通过本领域技术人员已知的方法诊断，优选地，超声心动图，具体地说，组织多普勒超声心动图(TD)。
通常，收缩性心力衰竭表现为左心室射血分数(LVEF)降低。在本发明的实施例中，如本文所使用的，心力衰竭伴有小于60％(优选地，小于45％)的左心室射血分数(LVEF)。
舒张性心力衰竭(DHF)占所有心力衰竭患者的50％以上，并且也被称为LVEF射血分数正常的心力衰竭(HFNEF)。诊断HFNEF需要满足以下条件：(i)心力衰竭的体征或症状；(ii)收缩性LV功能正常或轻度异常；(iii)舒张性LV功能障碍的证据。收缩性LV功能正常或轻度异常意味着LVEF>50％，并且LV舒张末期容积指数(LVEDVI)<97mL/m2。舒张性LV功能障碍优选地通过组织多普勒(TD)诊断，其中比率EIE'>15被视为舒张性LV功能障碍的诊断证据(E为二尖瓣早期流速；E'为早期TD延长速度)。如果TD产生提示舒张性LV功能障碍的EIE'比率(15>EIE'>8)，则需要进行另外的非侵入性检查(例如二尖瓣外侧环的多普勒、二尖瓣或肺静脉的多普勒、LV质量指数或左心房容积指数的回波测量、心房颤动的心电图证据)以诊断舒张性LV功能障碍。
有关舒张性LV功能障碍的更多详细信息，请参考欧洲心脏病学会心力衰竭和超声心动图协会关于诊断左心室射血分数正常的心力衰竭的共识声明(《欧洲心脏病杂志(European Heart Journal)》2007,28,2359-2550)
“急性心力衰竭(AHF)”也被称为“急性代偿性心力衰竭”，其被定义为由于心脏功能异常而引起的症状和体征的快速发作。其可能在有或没有心脏病的情况下发生。心脏功能障碍可能与收缩功能障碍或舒张功能障碍、心律异常或负荷前和负荷后失配有关。AHF可以表现为急性从头发作(在没有已知的心脏功能障碍的患者中新发AHF)或慢性心力衰竭的急性代偿失调(Nieminen等人2005.《欧洲心脏病杂志》26:384-416；Dickstein等人2008.《欧洲心脏病杂志》29:2388-442)。
心脏功能障碍可能与收缩功能障碍或舒张功能障碍、心律异常或负荷前和负荷后失配有关。其经常威胁生命，并且需要紧急治疗。根据已建立的分类，AHF包含针对患者的几种不同的临床病症：(I)急性代偿失调性充血性心力衰竭；(II)患有高血压/高血压危机的AHF；(III)患有肺水肿的AHF；(IVa)心源性休克/低输出综合征；(IVb)严重的心源性休克；(V)高输出衰竭；以及(VI)右侧急性心力衰竭。有关AHF的详细临床描述、分类和诊断，以及有关包含Killip分类、Forrester分类和“临床严重性”分类在内的另外的AHF分类系统的摘要，请参见Nieminen等人2005年(“急性心力衰竭诊断和治疗指南的执行摘要：欧洲心脏病学会急性心力衰竭特别工作组(Executive summary of the guidelines on thediagnosis and treatment of acute heart failure:the Task Force on Acute HeartFailure of the European Society of Cardiology)”《欧洲心脏病杂志》26:384-416)及其中的参考文献。
优选地，所述心脏功能障碍是收缩功能障碍，更优选地，其特征在于降低的左心室射血分数(LVEF)(优选地其中所述LVEF小于55％或小于50％或小于45％)和/或增加的心脏充盈压力。
如本文所使用的，术语“收缩功能障碍”具有其本领域确定的含义。通过进一步的指导，术语“收缩功能障碍”可以与本领域技术人员已知的同义术语互换使用，如“收缩性心室功能障碍或衰竭”或“收缩性心功能障碍或衰竭”。本质上，“收缩功能障碍”是指由于心室收缩力降低而导致的心脏泵功能衰竭。
如本文所使用的，术语“舒张功能障碍”具有其本领域确定的含义。通过进一步的指导，术语“舒张功能障碍”可以与本领域技术人员已知的同义术语互换使用，如“舒张性心室功能障碍或衰竭”或“舒张性心功能障碍或衰竭”。本质上，“舒张功能障碍”是指由于心室充盈受损而导致的心脏泵功能衰竭。
如本文所使用的，术语“(左)心室射血分数”是指在收缩期间(左)心室的输出，并且表示每次心跳时从(左)心室泵出的血液的分数。根据定义，紧接在收缩之前心室中的血液量被称为舒张末期容积。类似地，收缩结束时留在心室的血液量是收缩末期容积。舒张末期容积与收缩末期容积之间的差是搏动容积，即每次搏动所喷射的血液量。射血分数(EF)是每次搏动时喷射的舒张末期容积的分数；也就是说，其是每搏量(SV)除以舒张末期容积(EDV)：EF＝SV/EDV＝(EDV-ESV)/EDV。
“射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)”优选地是指射血分数小于50％(优选地，小于45％，更优选地，小于40％)的心力衰竭。
“具有保留的射血分数的心力衰竭(HFpEF)”优选地是指射血分数等于或大于50％的心力衰竭。
射血分数(EF)优选地是指左心室射血分数(LVEF)。
本发明的方法可以用于监测、治疗监测、治疗指导和/或治疗控制。“监测”涉及跟踪患者和潜在发生的并发症，以例如分析愈合过程的进展或特定治疗或疗法对患者健康状况的影响。
在本发明的上下文中，术语“治疗监测”或“治疗控制”是指例如通过获得有关疗法的疗效的反馈来对所述患者的治疗方法进行监测和/或调整。如本文所使用的，术语“治疗指导”是指基于一种或多种生物标志物的值/水平和/或临床参数和/或临床评分来应用某些疗法、治疗作用或医疗干预。这包含决定是否开具疗法、调整疗法或中止疗法的处方。在本发明的上下文中，可以通过使用远程患者管理或通过不进行远程患者管理的常规护理来实现对心力衰竭患者的“治疗监测”，这取决于患者通过使用生物标志物获得不良结果的预定风险。
在一些实施例中，本文描述的方法还可以涉及对已被诊断出患有心血管疾病的患者健康中的不良事件的诊断、预后、风险评估和/或风险分层。
在本发明的上下文中，“不良事件”涉及指示已被诊断出患有心血管疾病的患者的并发症或健康状况恶化的事件。此类不良事件包含但不限于心脏事件、心血管事件、急性心力衰竭、患者的一般临床体征或症状的急性代偿失调或恶化(如低血压或高血压、心动过速或心动过缓或患者死亡)。
不良事件可以进一步包含由于心血管事件引起的计划外住院，具体地说，由于代偿性心力衰竭、冠状动脉疾病、中风或短暂性脑缺血发作(TIA)、心律不齐、肺栓塞、心内膜炎或其它心血管事件引起的计划外住院。
“心血管事件”在本文中与术语“心脏事件”可互换使用，并且可以指心脏骤然死亡、急性冠状动脉综合征(如但不限于斑块破裂、心肌梗塞、不稳定型心绞痛)以及非心脏急性动脉血管事件，如腿部血块、动脉瘤、中风和其它动脉血管缺血事件，其中动脉血管血流和氧合被中断。心血管事件还可以指心率升高、心动过缓、心动过速或心律不齐，如心房纤颤、房扑、心室纤颤和心室或心房过早收缩(PVC或PAC)。优选地，心血管事件是急性心力衰竭(AHF)或心力衰竭的急性急性代偿失调(ADHF)。
在本文中，“非致命性心脏骤停”优选地是指不存在心律或存在混沌节律，其需要基本或高级心脏生命支持的任何组分。“急性心肌梗塞”优选地是指肌酐激酶同工酶作为心肌坏死的标志物并伴有以下至少一项时，肌钙蛋白水平的升高和逐渐降低或更快的升高和降低：缺血症状、ECG异常Q波、ST段抬高或压低、冠状动脉介入治疗(例如冠状动脉成形术)，或患者手术后在其峰值处检测到的肌钙蛋白水平升高的非典型下降。“充血性心力衰竭”优选地是指新的住院体征或症状：呼吸困难或疲劳、端坐呼吸、阵发性夜间呼吸困难、颈静脉压增高、体格检查发现肺啰音、心脏肥大或肺血管充血。“新的心律不齐”优选地是指心电图所证实的房扑、房颤或二级或三级房室传导阻滞。“心绞痛”优选地是指由于劳累或情感而引起的钝性弥漫性胸骨下胸腔不适，并通过休息或三硝酸甘油酯缓解。
如本文所使用的，在本发明的上下文中，“诊断”涉及对临床病症的识别和(早期)检测。同样，对严重性的评估可以涵盖在术语“诊断”中。
“预后”涉及对受试者的结果或风险的预测。这还可以包含对所述受试者的康复可能性或不良结果可能性的估计。
就不良事件的诊断或预后而言，该方法特别适合于风险评估或分层。这意味着，本发明的方法可以将更可能患有(进一步)并发症或状况在未来将变得更加危急的高风险患者与健康状况稳定或甚至有所改善的低风险患者区分开，使得预期所述低风险患者未曾遭受不良事件或将不会遭受不良事件，这可能需要采取某些治疗措施。优选地，该风险可能与由于心力衰竭的急性代偿失调而导致的死亡或住院有关。
在本发明中，术语“风险评估”和“风险分层”涉及根据受试者的进一步预后将受试者分为不同的风险组。风险评估还涉及用于应用预防性措施和/或治疗措施的分层。具体地说，术语“疗法分层”涉及将患者分组或分类为取决于其分类而接受某些有差别的治疗措施的不同组，如风险组或疗法组。术语“疗法分层”还涉及将患者分组或分类为需要接受某些治疗措施的组或不需要接受某些治疗措施的组。
本文所述的方法涉及基于对选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平的确定，对已被诊断出患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测。
具体地说，所述方法包括将生物标志物的水平与一个或多个参考值(如阈值或截止值和/或群体平均值)进行比较，以确定生物标志物的水平是否指示对患者开具或不开具远程患者管理处方。
如本文所使用的，术语“远程患者管理”优选地是指用于远程管理患有心血管疾病的患者的治疗方法，其中在患者现场(即门诊患者)重复收集关于患者的健康状态的数据，并将其传输到远程(地理上分开的)医务人员或自动化系统，所述自动化系统可能会或可能不会根据上述数据与患者联系、为患者提供建议、发起或更改伴随治疗或采取任何其它医疗干预来改善和/或稳定患者的健康状况。
远程患者管理优选地涵盖对患者健康状态的远程监测以及远程医疗干预、基于指南的门诊护理和/或结构化患者教育。
远程监测优选地是指在患者现场重复收集数据并将其远程传输到监测系统或装置，以允许医务人员或自动化医疗系统进行检查。
如本文所使用的，“医务人员”可以涉及但不限于医疗专业人员或医疗专业人员团队，包含医生、护士或护理人员。“自动化医疗系统”优选地是指基于计算机的系统，其允许对医疗数据的自动处理并生成相应的输出，例如生成针对远程管理患者的警报消息或建议。自动化医疗系统可以优选地采用基于人工智能和/或人工神经网络的计算机实施的方法，所述人工智能和/或人工神经网络可以访问和/或医疗数据以生成输出。
在优选的实施例中，在患者现场的数据收集是在通常的家庭环境中进行的，因此最小地干扰患者的日常活动。
远程传输意指将数据传输到不在患者现场的远距离医务人员或自动化医疗系统(即地理上分开的人员或系统)。例如，在典型环境中，数据是从不同的患者那里收集的，而这些患者在家中、在工作中或他们所服务的任何其它地方(例如门诊患者)，并且所述数据被传输到中央医疗中心，所述中央医疗中心被配备为监测和/或处理远程传输的数据。
在优选的实施例中，患者的位置与数据被远程传输到的医务人员或自动化医疗系统之间的距离为至少100m、至少1km、至少5km或更远。
在一些实施例中，当收集数据时，患者还可以在救护车中或住院。同样，在这些情况下，数据将被远程传输到医务人员或自动化医疗系统。例如，患者可能需要急救或在非专门治疗心血管疾病(如心力衰竭)的设施中住院，并且数据会传输到医疗中心，在所述医疗中心中，受过专门训练的医务人员或自动化的医务人员可以查看数据并发起适当的医疗干预。
关于健康状态的数据优选地是指适合于监测患者的健康状态的任何数据，优选地，关于心血管疾病的状态或进展的数据，最优选地，关于心力衰竭的数据。
在一个实施例中，关于患者的健康状态的数据包含生命体征或参数，所述生命体征或参数选自由体温、血压、脉搏(心率)、呼吸率(呼吸频率)、氧饱和度或血糖水平组成的组。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含血压。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含心电图(ECG)。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含外周血氧饱和度(SpO2)。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含体重。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含自我评估的健康状态。自我评估的健康可以例如涉及分级系统或量表，其涵盖对良好健康状态到较差健康状态的主观评估，即具有不同中间等级的“非常好”到“非常差”。等级的典型数字范围可以在3到10之间，优选为5。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含与心血管疾病(优选地，心力衰竭)进展相关的典型症状的自我评估指标，所述典型症状包含酸痛、呼吸困难、灼热、痉挛、不适、饱腹、沉重、消化不良、头晕、恶心、麻木、发麻、疼痛、压力、呼吸急促、出汗、晕眩、挤压、紧绷、呕吐、心律不齐、心悸、胸闷、疲劳、虚弱、存在周围水肿和/或任何其它合适的症状。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据包含选自由以下组成的组的两个或更多个(优选地，三个、四个、五个或更多个)数据类型：血压、ECG、SpO2、体重、自我评估的健康状态和/或与心血管疾病进展相关的症状。
在一个实施例中，收集关于患者的健康状态的数据并将其以规则的间隔传输到远程医务人员或自动化医疗系统。对于收集的不同类型的数据，数据收集之间的时间间隔可能会大大不同。例如，在通过移动式脉搏计监测心率的情况下，数据收集和传输几乎可以实时进行，状态每秒更新一次，而例如体重可以每天测量和远程传输。
为了收集数据，可以采用任何合适的装置或系统。包含系统，这些系统是放置在患者家中的独立单元，也可以是由患者携带的移动单元，如手表、放置在患者皮肤上或植入患者体内的电子探针。
心血管监测装置可以包含以下一项或多项：心跳循环记录器(例如，用于记录心律)、心率监测器、血压监测器、血流动力学监测器、生物信号检测器装置(例如，眼电图、肌电图、心电图、皮肤电反应、脑磁图等)、体重秤(例如，智能体重秤)和/或其它用于监测心血管活动的合适装置。在一种变型中，移动计算装置可以执行心血管装置的功能(例如，包含心率监测功能的智能手表)。
在现有技术中，各种监测装置以及用于远程监测关于患者健康状态的数据(具体地说，关于心血管疾病相关参数)的数据传输装置是已知的。
例如，通过Lewis，美国专利第3,943,918号以及Crovella等人，美国专利第4,121,573号描述的类型的早期遥测系统使用遥测技术将数据从附接到患者胸部的传感器装置通过RF传输到无线电遥测接收器，以根据需要进行显示和/或记录。S.S.Ng在题为“基于微处理器的ECG监测遥测系统”的文章中描述了另一种ECG监测遥测系统(IEEE/第九届医学与生物工程学会年会，CH2513-0，第1492-93页(1987年))。Ng在其中描述了一种用于通过PC AT手段通过无线链路提供连续的ECG监测和分析的系统。在Ng系统中，患者需要一个发射器，所述发射器由患者携带，用于通过无线链路感测患者的ECG信号并将其传输到中央基站。在基站处，接收器会同时从几个患者那里恢复原始的ECG信号，以进行显示。
Bornn等人在美国专利第4,784,162号；第4,827,943号；第5,214,939号；第5,348,008号；第5,353,793号；和第5,564,429号中描述了一种便携式生理数据监测/警报系统，其中一个或多个患者佩戴传感器线束(包含微处理器，所述微处理器检测可能威胁生命的事件)，并使用无线电调制解调器链路通过无线电遥测自动呼叫中央基站。在家庭或备用站点配置中，基站和远程单元之间的通信是通过商用电话线进行的。通常，当ECG监测器检测到异常时，系统会自动呼叫“911”或类似的紧急响应服务。
Segalowitz在美国专利第4,981,141号；第5,168,874号；第5,307,818号；和第5,511,553号中公开了一种无线生命体征监测系统，其包含心前区条形贴片，所述心前区条形贴片包含多层柔性结构，用于通过射频或单线将数据遥测到硬件记录设备和显示监测器。微型传感器和导电接触元件(CCE)安装在条形贴片上，以允许同时连续地检测、处理和传输12导联ECG、心脏输出、呼吸频率、外周血氧饱和度、患者温度以及通过单个波长的射频传输进行ECG胎儿心脏监测。
Platt等人在美国专利第5,634,468号中也公开了一种用于对患者进行无线生理监测的传感器贴片。Platt等人描述了用于监测来自非医院位置的患者的ECG信号的传感器和系统。在该系统中，将含有感测电极、信号处理电路系统以及无线电或红外线传输电路系统的传感器贴片连接到患者的身体，并优选地在其电源耗尽并扔掉传感器贴片之前至少佩戴一周。在患者附近的主要位置处的接收器接收传感器贴片传输的数据并存储感测到的数据。当患者感到不适或担忧时，或者如果便携式单元发出警报，则患者会拨打监测站的电话，并通过标准语音电信网络从便携式单元下载存储的数据。然后在监测站对下载的ECG数据进行监测和分析。在患者附近的接收器可以是由患者携带的便携式单元，其中所述便携式单元包含：接收器，用于处理接收到的数据以识别异常的处理器；存储器，用于存储感测到的数据；以及电路系统，用于与电话线接口以将ECG数据信号发送到监测站。监测站对接收到的ECG信号进行解码，并执行心跳和节奏分析，以对ECG数据进行分类。如果发现异常情况，则联系患者附近的医务人员。
在美国专利第5,522,396号中，Langer等人公开了一种用于监测患者心脏的遥测系统，其中，患者站包含遥测设备，所述遥测设备用于将患者电极的输出传输到通过电话线连接至监测站的遥测链接单元。如在Platt等人的系统中那样，Langer等人将ECG数据传输到中心位置。但是，与Platt等人的系统不同，Langer等人的系统检查ECO数据中是否存在预定事件，并在检测到此类事件时自动呼叫监测站。Davis等人在美国专利第5,544,661号中描述了一种类似的遥测系统，当检测到事件时，所述遥测系统启动从患者到中央监测位置的蜂窝电话链路。
US 6,416,471 B1公开了一种使用无线电遥测技术监测生命体征并从患者远程捕获数据的系统。该系统使用无绳的一次性传感器频带，其带有用于测量全波形ECG、全波形呼吸、皮肤温度和运动的传感器，以及用于检测和传输患者生命体征数据的传输电路系统。可以由患者佩戴在例如其皮带上或定位在附近的信号传输单元从传感器频带接收数据，然后通过例如无线电传输将其转发到被设计成连接至常规电话线的基站，所述常规电话线用于将收集到的数据传输到远程监测站，以供医务人员检查。基站还可以捕获另外的临床数据，如血压。
在概念验证研究中，Spethmann等人演示了通过手机记录、传输和分析心电图(在心电图流中)以远程传输到监测站的可行性(Spethmann等人，2014年)。
上述远程监测系统以及其中引用的参考文献将出于本文所述方法的目的而示出可在远程患者管理中采用的示例性装置和系统，而无意于进行限制。
如本文所使用的，远程患者管理依赖于如本文中所述用现有技术中已知的适当手段收集数据并将其传输到远程医务人员或自动化医疗系统。实现这些手段的不同技术手段是本领域技术人员已知的，因此在本文中将不进行详细描述。
在特定的优选实施例中，基于蓝牙系统使用用于远程患者管理的装置，其中以数字平板电脑(
Figure BDA0003179303630000381
PG 1000,GETEMED Medizin-und Informationstechnik AG)为中心结构元件，用于从患者家中向医疗中心的监测站传输重要的测量数据。优选地，该系统包括不同的测量装置，优选地，收集某些时间跨度(例如2分钟)或流式ECG测量结果的3通道ECG装置(
Figure BDA0003179303630000392
PM 1000GETEMED Medizin-und Informationstechnik AG)、收集外周毛细血管血氧饱和度的装置(SpO2；Masimo信号提取技术
Figure BDA0003179303630000391
)以及收集血压的系统(UA767PBT，A&D有限公司)和体重秤(Seca 861，seca GmbH&Co KG)。每个装置优选地配备有蓝牙芯片并连接至数字平板电脑。作为远程医疗中心监测站上的软件，“Fontane”(eHealthConnect 2.0,T-Systems International GmbH)是专门为在TIM-HF2研究中使用而开发的，并由Koehler等人(2018年)描述。
在优选的实施例中，关于患者的健康状态的数据被传输到监测站，以供医务人员或医疗自动化系统检查。特别优选的是，监测站包括用于处理传输的数据的装置，优选地用于警告和/或指导医务人员的检查。
在优选的实施例中，对于每种类型的传输数据，可以分配警报区域。例如，一旦给定的传输数据类型或数据类型组合处于警报区域中，则监测站可以主动处理传输的数据并引起警报，表明疾病恶化或不良事件的风险增加。结果，监测站可以直接向医务人员的移动电信装置显示、发出声音或向其发送警报。
在优选的实施例中，远程患者管理包括远程医疗干预，所述远程医疗干预优选地涉及由远程医务人员或自动化医疗系统发起的与患者的任何联系。在优选的实施例中，通过电话、视频呼叫、电子邮件、聊天程序、SMS或其它方式通过其它电子消息传递装置发起联系。
在一些实施例中，在关于健康状态的数据进入警报区域的情况下，远程患者管理包括电话呼叫或视频呼叫形式的远程医疗干预。
在一些实施例中，远程患者管理包括定期在医疗人员和患者之间进行结构化的咨询，优选地通过电话进行。在结构化的咨询期间，医务人员优选地基于远程传输的数据与患者讨论疾病状态、评估抑郁症或任何其它疾病的症状、讨论当前的治疗(如医学处方、关于开始或改变当前治疗的建议)。
在优选的实施例中，定期进行结构化的咨询，联系之间的时间跨度为1天到3个月，优选地，1周到1个月，最优选地，每月一次。
在一些实施例中，当医务人员或自动化医疗系统认为适当时(例如当远程传输的数据表明疾病状态发生变化时)，在存在明显的技术问题的情况下，另外发起结构化的咨询，以验证生命体征测量结果或其它有关患者健康状态的数据。
在一些实施例中，远程患者管理使用一种算法来优先安排医务人员对远程管理患者的检查。为此，例如可以为可从传输的数据得出的参数(如心动过缓心率、心动过速心率、SpO2、体重、血压或自我评估的健康状态)定义截止值。
基于优先级，可以优化远程患者管理的工作量和工作流程的工作负荷，以确保可以迅速照顾到特别有需要的患者。
在优选的实施例中，由医务人员以规则的间隔对传输的数据进行检查，优选地，检查之间的时间跨度小于1周，优选地小于3天、小于一天或小于12小时。在一些实施例中，由医务人员或医疗自动化系统实时地检查传输的数据。当使用用于优先安排医务人员对远程管理患者的检查的算法时，可以相应地选择这些时间跨度，以便更频繁地检查优先患者(例如，每天两次)，而非优先的患者则每天或隔天检查一次。
在一些实施例中，远程患者管理包括关于远程管理患者的药物或医治的咨询、建议或指导。
在本发明的上下文中，“药物”可以包括各种治疗和治疗策略，针对心血管疾病(优选地，心力衰竭)，其包括但不限于施用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II-受体阻滞剂(ARB)、醛固酮拮抗剂、β阻滞剂、利尿剂和/或钙拮抗剂。
远程患者管理可以优选地包含咨询、开始住院、开始增加患者护理、关于药物的类型、频率和/或剂量的建议或指导，优选地针对治疗心血管疾病(如心力衰竭)。
在一些实施例中，对于传输的数据的每种类型或组合，可以分配安全区域或改善区域。例如，基于有关患有心血管疾病的患者的医疗数据，可以定义尽管患病但患者仍感觉最佳的区域和/或预期疾病症状将改善的区域。与仅使用远程患者管理系统来预防急性和不良事件相反，这种远程患者管理可以使疾病的进展或症状得到改善，并对临床结果产生明显的积极影响。
例如，对于患有心力衰竭的患者的安全区域或改善区域，可以定义以下目标中的一个或多个目标或所有目标：对于窦性心律的患者，心率<75b.p.m.，血压控制：收缩期<140mmHg并且舒张期<90mmHg，对于新发房颤的患者，使用抗凝治疗作为长期治疗和抗心律不齐的治疗，对于NYHA II–IV级患者，则尽可能鼓励使用盐皮质激素受体拮抗剂。
正如Koehler等人(2018年)所证明的，除了本文所述的仅远程监测之外，可能通过适当的数据处理和/或刺激改善区域或保存区域来优先安排远程医疗干预的实施，这在改善患者的生活质量和寿命方面产生了特别好的结果。本文所述的方法的令人惊讶的附加见解涉及以下发现：可以使用早期生物标志物评估个体患者的治疗益处并确定是否开具远程患者管理处方。
本文所述的方法涉及基于对选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平的确定，对患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测。
表述“选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物”以及表述“proADM、proBNP和/或proANP”应被理解为涵盖所有可能的组合，包含确定所述三种生物标志物中的一种，即proADM、proBNP或proANP，以及确定所述生物标志中的两种，即proADM和proBNP、proADM和proBNP或proBNP和proANP的组合，或确定所有三种生物标志物proADM、proBNP和proANP。
还应进一步理解，所述表述不排除另外确定其它生物标志物或参数。
应理解，在本发明的上下文中，“确定proADM或其一个或多个片段的水平”等是指确定proADM或其片段的任何手段。片段可以具有任何长度，例如至少约5个、10个、20个、30个、40个、50个或100个氨基酸，只要片段允许对proADM或其片段的水平进行明确确定即可。在本发明的特别优选的方面，“确定proADM的水平”是指确定中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)的水平。MR-proADM是proADM的片段和/或区域。
“肾上腺髓质素前体”(“pro-ADM”)是指没有信号序列(第1到21位氨基酸)的pre-proADM，即指pre-proADM的第22到285位氨基酸残基。“中区肾上腺髓质素前体”(“MR-proADM”)是指pre proADM的第42到95位氨基酸。
SEQ ID NO:4中给出了MR-proADM的氨基酸序列。本文中还设想了，pre proADM或MR-proADM的肽及其片段可以用于本文描述的方法。例如，肽及其片段可以包括pre-proADM的第22-41位氨基酸(PAMP肽)或pre-proADM的第95-146位氨基酸(成熟的肾上腺髓质素)。proADM的C端片段(preproADM的第153到185位氨基酸)被称为肾上腺升压素。proADM肽的片段或MR-proADM可以包括例如至少约5个或更多个氨基酸。proADM肽的片段或MR-proADM的片段可以包括例如至少约5个、10个、20个、30个或更多个氨基酸。因此，proADM的片段可以例如选自由MR-proADM、PAMP、肾上腺升压素和成熟肾上腺髓质素组成的组，优选地在本文中，片段是MR-proADM。
此外，EP1488209B1中公开了用于诊断目的的中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)(Struck J,Tao C,Morgenthaler NG,Bergmann A.“脓毒症患者血浆中肾上腺髓质素前体片段的鉴定(Identification of an Adrenomedullin precursor fragment in plasmaof sepsis patients.)”《肽(Peptides)》2004；25:1369-72；Morgenthaler NG,Struck J,Alonso C,Bergmann A.“用免疫荧光测定法测定血浆中区中肾上腺髓质素的含量(Measurement of mid-regional pro-adrenomedullin in plasma with animmunoluminometric assay.)”《临床化学(Clin Chem)》2005；51:1823-9；Christ-CrainM,Morgenthaler NG,Stolz D,Muller C,Bingisser R,Harbarth S等人“肾上腺髓质素前体可预测社区获得性肺炎的严重性和结果(Pro-adrenomedullin to predict severityand outcome in community-acquired pneumonia)”[ISRCTN04176397].Crit Care 2006；10:R96；Christ-Crain M,Morgenthaler NG,Struck J,Harbarth S,Bergmann A,MullerB.“中区肾上腺髓质素作为败血症的预后标志物：一项观察性研究(Mid-regional pro-adrenomedullin as a prognostic marker in sepsis:an observational study.)”《危重症监护(Crit Care)》2005；9:R816-24)。
肽“肾上腺髓质素(ADM)”于1993年首次描述(Kitamura等人(1993),《生物化学和生物物理学研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》192:553-560)为包括52个氨基酸的新型降压肽，其已被从人类嗜铬细胞瘤中分离出来。同年，还描述了编码包括185个氨基酸的前体肽的cDNA和该前体肽的完整氨基酸序列(Kitamura等人(1993),《生物化学和生物物理学研究通讯》194:720-725)。前体肽，其尤其包括在N端的21个氨基酸的信号序列，被称为“前肾上腺髓质素前体”(pre-pro-ADM)。ADM肽包括pre-pro-ADM的第95到146位氨基酸，通过蛋白水解切割由其形成ADM肽。已经详细鉴定了在pre-proADM的切割中形成的ADM肽中的一些肽片段，具体地说，生理活性肽肾上腺髓质素(ADM)和“PAMP”，其是一种包括紧随pre-Pro-ADM中的信号肽的21个氨基酸的20个氨基酸(22-41)的肽。功能未知且离体稳定性高的另一个片段是中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)(Struck等人(2004),《肽》25(8):1369-72)，为此已经开发了一种可靠的定量方法(Morgenthaler等人(2005),《临床化学》51(10):1823-9)。ADM是有效的血管扩张药。降压作用尤其与ADM的C端部分中的肽片段有关。
另一方面，ADM的N端的肽序列表现出高血压作用(Kitamura等人(2001),《肽》22,1713-1718)。在EP0622458B1中也已经描述了用于诊断的(前)肾上腺髓质素前体的N端片段，如PAMP(Hashida S,Kitamura K,Nagatomo Y,Shibata Y,Imamura T,Yamada K等人“开发一种用于人肾上腺髓质素前体N端肽的超灵敏酶免疫测定法，并直接测量健康受试者和心血管疾病患者血浆中PAMP的两种分子形式(Development of an ultra-sensitiveenzyme immunoassay for human pro-adrenomedullin Nterminal peptide and directmeasurement of two molecular forms of PAMP in plasma from healthy subjectsand patients with cardiovascular disease.)”《临床化学》2004；37:14-21)。
在EP2111552B1中也已经描述了用于诊断的(前)肾上腺髓质素前体的C端片段，即CT-pro-ADM(肾上腺升压素)。
此外，现有技术描述了如何通过放射免疫测定法在人血浆中测定诊断中的肾上腺髓质素前体(proADM)和肾上腺髓质素(EP0622458B1，Lewis LK,Smith MW,Yandle TG,Richards AM,Nicholls MG.“放射免疫法测定人血浆中的肾上腺髓质素(1-52)：血浆浓度、吸附和储存(Adrenomedullin(1-52)measured in human plasma by radioimmunoassay:plasma concentration,adsorption,and storage.)”《临床化学》1998；44:571-7；Ueda S,Nishio K,Minamino N,Kubo A,Akai Y,Kangawa K等人“全身性炎症反应综合征患者血浆肾上腺髓质素水平升高(Increased plasma levels of adrenomedullin in patientswith systemic inflammatory response syndrome.)”《美国呼吸道与危重症监护医学杂志(Am J Respir Crit Care Med)》1999；160:132-6；Kobayashi K,Kitamura K,Etoh T,Nagatomo Y,Takenaga M,Ishikawa T等人“慢性充血性心力衰竭患者血浆肾上腺髓质素水平升高(Increased plasma adrenomedullin levels in chronic congestive heartfailure.)”《美国心脏病杂志(Am Heart J)》1996；131:994-8；Kobayashi K,Kitamura K,Hirayama N,Date H,Kashiwagi T,Ikushima I等人“急性心肌梗死中血浆肾上腺髓质素增加(Increased plasma adrenomedullin in acute myocardial infarction.)”《美国心脏病杂志》1996；131:676-80)，具体地说，用于诊断败血症(EP1121600B1)。
SEQ ID NO:1：pre-pro-ADM的氨基酸序列，185AS：
Figure BDA0003179303630000431
SEQ ID NO:2：pro-ADM的氨基酸序列(pre pro-ADM的AS 22-185)：
Figure BDA0003179303630000432
SEQ ID NO:3：PAMP的氨基酸序列(pre-pro-ADM的AS 22-41)：
Figure BDA0003179303630000433
SEQ ID NO:4：MR-pro-ADM的氨基酸序列(pre-pro-ADM的AS 45-92)：
Figure BDA0003179303630000434
SEQ ID NO:5：成熟ADM的氨基酸序列(pre-pro-ADM的AS 95-146)：
Figure BDA0003179303630000435
SEQ ID NO:6：肾上腺升压素或C端ADM片段的氨基酸序列(pre-pro-ADM的AS 148-185)：
Figure BDA0003179303630000441
(肾上腺髓质素的Uniprot号：P353118)
本文中还设想了，pre-proADM或MR-proADM的肽及其片段可以用于本文中描述的方法。例如，肽或其片段可以包括pre-proADM的第22-41位氨基酸(PAMP肽)或pre-proADM的第95-146位氨基酸(成熟肾上腺髓质素，包含生物活性形式，也被称为bio-ADM)。proADM的C端片段(pre proADM的第153到185位氨基酸)被称为肾上腺升压素。proADM肽的片段或MR-proADM的片段可以包括例如至少约5个、10个、20个、30个或更多个氨基酸。因此，proADM的片段可以例如选自由MR-proADM、PAMP、肾上腺升压素和成熟肾上腺髓质素组成的组，优选地在本文中，片段是MR-proADM。
对这些不同形式的ADM或proADM和其片段的确定还涵盖测量和/或检测这些分子的特定子区域，例如通过采用针对分子的特定部分的抗体或其它亲和试剂，或通过借助于使用质谱法对蛋白质的一部分进行测量确定分子的存在度和/或量。本发明中可以采用本文中描述的“ADM肽或片段”中的任何一个或多个。
可以通过如本文所述的免疫测定法来确定受试者样品中的proADM水平。如本文所使用的，还可以确定对“肾上腺髓质素前体”或“proADM”进行编码的核糖核酸或脱氧核糖核酸的水平。用于确定proADM及其一个或多个片段的方法是技术人员已知的，例如通过使用从赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)/勃拉姆斯有限公司(B·R·A·H·M·S GmbH)获得的产品。
应当理解，在本发明的上下文中，“确定proBNP或其一个或多个片段的水平”等是指确定proBNP或其片段的任何手段。片段可以具有任何长度，例如至少约5个、10个、20个、30个、40个、50个或100个氨基酸，只要片段允许对proBNP或其片段的水平进行明确确定即可。在本发明的特别优选的方面，“确定proBNP的水平”是指确定N端pro-B型利钠肽(NT-pro-BNP)的水平。NT-proBNP是proBNP的片段和/或区域。
“B型利钠肽(BNP)”是心力衰竭的定量标志物。使用B型利钠肽(BNP)及其氨基端片段，N端pro-B型利钠肽(NT-proBNP)可显著提高ED的诊断准确性[Januzzi,J.L.,Jr.等人,《美国心脏病学杂志(Am J Cardiol)》,2005.95(8):第948-54页；Maisel,A.S.等人,《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》,2002.347(3):第161-7页]，从而改善了对患者的评估和治疗[Moe,G.W.等人,《循环学(Circulation)》,2007.115(24):第3103-10页；Mueller,C.等人,《新英格兰医学杂志》,2004.350(7):第647-54页]。循环中心房利钠肽(ANP)的浓度比BNP高约50到100倍[Pandey,K.N.,《肽》,2005.26(6):第901-32页]。因此，增加的ANP反映出的生物学信号在病理生理上(并且在诊断上)甚至可能比BNP的信号更重要。尽管如此，关于ANP及其前体的诊断性能知之甚少[Cowie,M.R.等人,《柳叶刀(Lancet)》,1997.350(9088):第1349-53页]。成熟的ANP源自前体N端proANP(NT-proANP)，其在循环中比成熟肽明显更稳定，因此被认为是更可靠的分析物[Vesely,D.L.,《IUBMB Life》,2002.53(3):第153页-[Pandey,K.N.,《肽》,2005.26(6):第901-32页]。然而，由于NT-proANP可能会进一步断裂的事实[Cappellin,E.等人,《临床化学学报(Clin Chim Acta)》,2001.310(1):第49-52页]，用于测量中区proANP(MR-proANP)的免疫测定法可能具有优势[Morgenthaler,N.G.等人,2004.50(1):第234-6页]。
SEQ ID NO:7中给出了脑利钠肽(pre-pro-BNP)的134个氨基酸前体肽的序列。Pro-BNP涉及pro-pro-BNP的第27到134位氨基酸残基。pro-BNP的序列示于SEQ ID NO:8中。Pro-BNP被切割成N端pro-BNP(NT-pro-BNP)和成熟BNP。NT-pro-BNP包括第27到102位氨基酸残基，并且其序列示于SEQ ID NO:9中。SEQ ID NO:10示出了包括pre-pro-BNP肽的第103到134位氨基酸残基的BNP的序列。
SEQ ID NO:7：(pre-pro-BNP的氨基酸序列)：
Figure BDA0003179303630000451
SEQ ID NO:8：(pro-BNP的氨基酸序列)：
Figure BDA0003179303630000452
SEQ ID NO:9：(NT-pro-BNP的氨基酸序列)：
Figure BDA0003179303630000453
SEQ ID NO:10：(BNP的氨基酸序列)：
Figure BDA0003179303630000454
(BNP的Uniprot号：P16860)
在特别优选的实施例中，测量NT-proBNP以确定proBNP的水平。因此proBNP片段的长度优选地为至少12个氨基酸，优选地，大于20个氨基酸，更优选地，大于40个氨基酸。
对这些不同形式的proBNP及其片段的确定还涵盖测量和/或检测这些分子的特定子区域，例如通过采用针对分子的特定部分的抗体或其它亲和试剂，或通过借助于使用质谱法对蛋白质的一部分进行测量确定分子的存在度和/或量。本发明中可以采用本文中描述的“proBNP肽或片段”中的任何一个或多个。
可以通过如本文所述的免疫测定法来确定受试者样品中的proBNP水平。如本文所使用的，还可以确定对“B型利钠肽”或“proBNP”进行编码的核糖核酸或脱氧核糖核酸的水平。用于确定proBNP及其一个或多个片段的方法是技术人员已知的，例如通过使用从赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)/勃拉姆斯有限公司(B·R·A·H·M·SGmbH)获得的产品。
应当理解，在本发明的上下文中，“确定proANP或其一个或多个片段的水平”等是指确定proANP或其片段的任何手段。片段可以具有任何长度，例如至少约5个、10个、20个、30个、40个、50个或100个氨基酸，只要片段允许对proANP或其片段的水平进行明确确定即可。在本发明的特别优选的方面，“确定proANP的水平”是指确定中区proANP(MR-proANP)的水平。MR-proANP是proANP的片段和/或区域。
SEQ ID NO:13中给出了“心房利钠肽(ANP)”的氨基酸序列。pre-pro-ANP的153个氨基酸的序列示于SEQ ID NO:11中。在切割N端信号肽(25个氨基酸)和两个C端氨基酸(127/128)时，proANP(SEQ ID NO:12)被释放。ANP包括来自前体激素原pro-ANP的C端的第99-126位残基。该激素原被切割成成熟的28个氨基酸的肽ANP(也被称为ANP(1-28)或α-ANP)和氨基端片段ANP(1-98)(NT-proANP，SEQ ID NO:14)。中区proANP(MR-proANP)被定义为至少包括proANP的第53-90位氨基酸残基(SEQ ID NO:15)的NT-proANP或其任何片段。C端两个精氨酸残基(pre-pro-ANP中的第152和153位，SEQ ID NO:11)不存在于编码pre-pro-ANP的基因的另一个等位基因中，因此pre-pro-ANP可以仅包括第1到151位残基。这当然也适用于pre-pro-ANP的各个片段，特别是pro-ANP。
“心房利钠肽前体”或“proANP”是指包括128个氨基酸的激素原。如本文所使用的，包括激素原(proANP)的C端部分的28个氨基酸(99-126)的肽被称为实际激素ANP，所述激素原包括128个氨基酸。从其激素原proANP中释放ANP后，等摩尔量的proANP的其余较大部分肽，即N端proANP，由98个氨基酸组成(NT-proANP；proANP(1-98))，被释放到循环中。由于NT-proANP具有明显更长的半衰期和稳定性，因此NT-proANP可用作诊断、随访和治疗控制的实验室参数；参见例如，Lothar Thomas(编者),《实验室与诊断(Labor und Diagnose)》,第5版扩编,第2章,第2.14子章节,《心脏诊断(Kardiale Diagnostik》,第116-118页，以及WO 2008/135571。优选地在受试者的血浆或血清中测量proANP的水平。
利钠肽家族的成员“心房利钠肽(ANP)”调节几种生理参数，包含利尿和排泄，以及较低的动脉血压(BP)。其主要在心脏的心房中产生，并在循环中包括98％的利钠肽(VeselyDL.Life 2002；53:153-159)。ANP源自其前体激素原的切割，所述前体激素原在循环中比成熟肽明显更稳定。前体激素原的中区片段(NT-proANP的第53-90位氨基酸)被称为中区proANP(MR-proANP)，与以前的免疫测定法中使用的proANP的N端或C端的表位不同，其可以相对抵抗外切蛋白酶的降解(Morgenthaler NG等人《临床化学》2004；50:234-236；Gerszten RE等人2008.《美国生理学杂志肺细胞分子生理学(Am J Physiol Lung CellMol Physiol)》)。
SEQ ID NO:11：(pre-proANP的氨基酸序列，153AS)：
Figure BDA0003179303630000471
SEQ ID NO:12：(proANP的氨基酸序列)：
Figure BDA0003179303630000472
SEQ ID NO:13：(ANP的氨基酸序列，pre-proANP的AS 124-151)：
Figure BDA0003179303630000473
SEQ ID NO:14：(NT-proANP的氨基酸序列，pre-proANP的AS 26-123)：
Figure BDA0003179303630000474
SEQ ID NO:15：(MR-proANP的氨基酸序列，proANP的AS 53-90)：
Figure BDA0003179303630000475
(心房利钠肽的Uniprot号：P01160)
对这些不同形式的proANP及其片段的确定还涵盖测量和/或检测这些分子的特定子区域，例如通过采用针对分子的特定部分的抗体或其它亲和试剂，或通过借助于使用质谱法对蛋白质的一部分进行测量确定分子的存在度和/或量。本发明中可以采用本文中描述的“proANP肽或片段”中的任何一个或多个。
可以通过如本文所述的免疫测定法来确定受试者样品中的proANP水平。如本文所使用的，还可以确定对“心房利钠肽”或“proANP”进行编码的核糖核酸或脱氧核糖核酸的水平。用于确定proANP及其一个或多个片段的方法是技术人员已知的，例如通过使用从赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)/勃拉姆斯有限公司(B·R·A·H·M·SGmbH)获得的产品。
术语“片段”是指可衍生自较大蛋白质或肽的较小蛋白质或肽，其因此包括较大蛋白质或肽的部分序列。所述片段可通过从较大蛋白质或肽中缺失一个或多个氨基酸而衍生自较大蛋白质或肽。本文所述的生物标志物的“片段”优选地涉及长度为至少6个氨基酸的片段，最优选地，长度为至少12个氨基酸残基的片段。此类片段优选地可通过如本文所述的免疫测定法检测。
因此，本发明的方法和试剂盒还可以包括确定proADM、proBNP和/或proANP之外的至少一种另外的生物标志物、标志物、临床评分和/或参数。
如本文所使用的，参数是可以有助于定义特定系统的特性、特征或可测量的因素。参数是用于与健康和生理相关的评估(如疾病/障碍/临床风险，优选地，一种或多种器官功能障碍)、不良事件的风险评估或远程患者管理的需要或扩展的重要元素。此外，参数被定义为客观地被测量和评估为正常生物过程、致病过程、对治疗性干预的药理反应或疾病或健康状态(具体地税，患有心血管疾病的患者的疾病或健康状态)的指标的特性。
示例性参数可以选自由以下组成的组：年龄、体重、性别、体重指数、性别、体液摄入量、白细胞计数、钠、钾、温度、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、MAGGIC心力衰竭风险、ACC/AHA等级、心力衰竭风险评分(包含例如CHARM风险评分、CORONA风险评分、I-Preserve评分、ADHERE分类和回归树(CART)模型、EFFECT风险评分)、医疗类型、就医频率、血压(收缩压/舒张压)、心律、ECG检测的心律、氧气分压、外周血氧浓度(SpO2)、颈静脉压、周围水肿或端坐呼吸的存在、右心室隆起、自我评估的健康状态(量表)、自我评估的心血管疾病进展的症状(包含酸痛、呼吸困难、灼热、痉挛、不适、饱腹、沉重、消化不良、头晕、恶心、麻木、发麻、疼痛、压力、呼吸急促、出汗、晕眩、挤压、紧绷、呕吐、心律不齐、心悸、胸闷、疲劳、虚弱、存在周围水肿)、指示肾功能的参数(优选地，肌酐清除率、肾小球滤过率(GFR)或肌酐和尿素的至少一种废弃物的水平)或指示肝功能的参数。
在优选的实施例中，至少一种临床参数优选地是年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、MAGGIC心力衰竭风险评分、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、ECG检测的心律、SpO2、自我评估的健康状态(量表)、自我评估的心血管疾病进展的症状或肾小球滤过率(GFR)。
如本文所使用的，“年龄”是指个体已经存活的时间长度(以年计)。
如本文所使用的，“体重指数(BMI)”是从受试者的质量(体重)和身高得出的值。BMI被定义为受试者的身体质量(即，体重)除以受试者的身高的平方，并且通常以kg/m2为单位，这是由体重(公斤)和身高(米)得出的。还可以使用表格或图表(参考值)来确定BMI，所述表格或图表使用轮廓线或颜色针对不同的BMI类别将BMI显示为质量和高度的函数，并且可以使用两个不同的度量单位。BMI试图量化一个人的组织质量(肌肉、脂肪和骨骼)，然后根据该值将该人归类为体重过轻、正常体重、超重或肥胖。普遍接受的BMI范围是体重过轻：低于18.5，正常体重：18.5到25，超重：25到30，肥胖：超过30。
如本文所使用的，“重量”是指受试者的质量，以kg为单位。在本发明的上下文中，理论上可以根据德文公式(Devin Formula)或哈姆维方法(Hamwi method)来计算正常体重。根据哈姆维方法，男性的理想体重是48kg，加上1.5m内每2.54cm为2.7kg。对于女性，理想体重是45kg，加上1.5m内每2.54cm为2.3kg。低于或高于这些正常值的值会增加成为关键受试者的风险和/或表明疾病进展。
如本文所使用的，术语“肾小球滤过率(GFR)”是指肾脏过滤血液、去除多余废物和液体并提供测量剩余肾脏功能的计算的速率。通常，不是直接在人体中测量GFR，而是根据清除率测量结果或过滤标志物、主要通过肾小球过滤消除的外源性或内源性溶质的血清水平进行评估。可以使用本领域众所周知的数学公式来计算GFR，例如通过将一个人的大小、年龄、性别和/或种族与血清肌酐水平进行比较。
在一些实施例中，使用如Cockroft等人(1976年)所公开的用于估计的肌酸酐清除率(eCCr)的公式来计算GFR：
Figure BDA0003179303630000491
这里的wt是指以千克(kg)为单位的重量，而Scr是指以mg/100ml为单位的血清肌酐水平。如果患者是女性，则优选地将所得值乘以常数0.85。
当血清肌酐以μmol/L计量时，公式优选如下：
Figure BDA0003179303630000501
这里的wt是指以千克(kg)为单位的重量，而Scr是指以μmol/L为单位的血清肌酐水平。如果患者是男性，则优选地将所得值乘以常数1.23，如果患者是女性，则乘以常数1.04。所述实施例优选地被称为基于Cockroft-Gault的GFR。
在一些实施例中，使用被称为慢性肾脏病流行病学协作(CKD-EPI)方程的公式来计算GFR，如Levey,A.S.等人所公开的(2009年)参见：表2)：
Figure BDA0003179303630000502
所述实施例优选地被称为基于CKD-EPI的GFR。
应当理解，如本文所使用的，术语肾小球滤过率(GFR)不限于上述估计，而是可以等同地采用例如在Levey等人(2017年)以及其中引用的参考文献中描述的任何估计或测量技术。
在某些实施例中，使用少量血液样品监测肾功能。如本文所使用的，术语“肾功能”用于描述患者肾脏的健康状况，包含其排泄功能，如通过本文所述的测试或测定法确定的或本领域众所周知的。在一些实施例中，可以通过确定肾小球滤过率、通过确定肌酐清除率或通过确定肌酐和尿素的至少一种废弃物的水平来监测肾功能。
在一些实施例中，通过使用标准方法(参见例如，《阿尔法韦士曼ACE临床化学系统操作员手册(Alfawassermann ACE Clinical Chemistry System Operator's Manual)》，2005年8月修订版)确定样品中的肌酸酐、血尿素氮(BUN)或两者的水平来监测肾功能。如果肾脏功能正常，则男性的血肌酐水平将落在约0.6和约1.2mg/dL或约53和约106μmol/L内，女性的血肌酐水平将落在约0.5和约1.1mg/dL或约44和约97μmol/L内，青少年的血肌酐水平将落在约0.5和约1.0mg/dL内，儿童的血肌酐水平将落在约0.3和约0.7mg/dL内，并且新生儿的血肌酐水平将落在约0.3和约1.2mg/dL内。如果肾脏功能正常，则对于年龄在12个月以上的患者，BUN与肌酐之比介于约10:1到约20:1之间，而对于年龄在12个月以下的患者，BUN与肌酐之比为至多约30:1。
在一些实施例中，小于60(优选地，小于50，更优选地，小于30)的GFR指示肾功能障碍，即肾功能不正常。
在一些实施例中，除了如本文所述确定一种或多种生物标志物的水平以外，MAGGIC心力衰竭风险评分还用于确定是否开具远程患者管理处方。
MAGGIC心力衰竭风险评分已由Pocock等人引入(2013年)，并考虑了13个独立的临床参数(年龄、性别、糖尿病、COPD合并症、最近18个月内的心力衰竭诊断、吸烟状态、NYHA等级、β阻滞剂药物、ACEi/ARB药物、BMI、收缩压、肌酐和射血分数)。已经描述了荟萃分析全球工作组慢性(MAGGIC)心力衰竭风险评分，以辅助不良事件的预后，如心力衰竭患者的死亡率。然而，当与如本文所述的生物标志物测量结果组合时，MAGGIC心力衰竭还可以帮助增强关于开具远程患者管理处方的治疗决定的置信度。一般而言，MAGGIC心力衰竭风险评分的较低分数可能会扩大生物标志物的低获益水平，因此可以将具有生物标志物的低获益水平的患者安全地排除在远程患者管理之外。
如本文所使用的，术语“标志物”、“替代物”、“预后标志物”、“因子”、“生物标志物”或“生物学标志物”等术语可互换地使用并且涉及可测量且可定量的生物学标志物(例如，特定酶浓度或其片段、特定激素浓度或其片段、群体中的特定基因表型分布、生物物质或其片段的存在)，所述生物学标志物充当用于与健康和生理相关的评估(如疾病/障碍/临床病症风险)的指数。此外，生物标志物被定义为客观地被测量和评估为正常生物过程、致病过程或对治疗性干预的药理反应的指标的特性。生物标志物可以在生物样品上进行测量(例如血液、尿液或组织测试)，其可以是从人身上获得的记录(血压、ECG或动态心电图(Holter))，或者可以是影像学检查(超声心动图或CT扫描)(Vasan等人2006,《循环学》113:2335-2362)。生物标志物可以指示多种健康或疾病特性，包含暴露于环境因素的水平或类型、遗传易感性、对暴露的遗传反应、亚临床或临床疾病的生物标志物或对治疗的反应指标。因此，理解生物标志物的一种简单方法是作为疾病性状(风险因素或风险生物标志物)、疾病状况(临床前或临床)或疾病发生率(进展)的指标。因此，可以将生物标志物分类为先前的生物标志物(鉴定患病的风险)、筛选性生物标志物(筛选亚临床疾病)、诊断性生物标志物(识别明显的疾病)、分阶段生物标志物(归类疾病的严重性)或预后生物标志物(预测未来的病程(包含复发和对治疗的反应)并监测疗法的疗效)。生物标志物也可以充当替代终点。替代终点可以在临床试验中用作评估治疗的安全性和有效性的结果，以代替对所关注的真实结果的衡量。基本原则是，替代终点的变化与所关注的结果的变化密切相关。替代终点的优势在于，与发病率和死亡率等终点相比，其可以在更短的时间范围内以较少的费用进行采集，而发病率和死亡率等终点需要进行大量的临床试验才能进行评估。替代终点的另外的值包含以下事实：它们更接近所关注的暴露/干预，并且与更遥远的临床事件相比，可能更容易因果关联。替代终点的一个重要缺点是，如果所关注的临床结果受多种因素的影响(除替代终点外)，则残留的混杂物可能会降低替代终点的有效性。已提出，如果替代终点可以解释至少50％的暴露或干预对所关注结果的影响，则其有效性更高。可以通过测量相应的核糖核酸、脱氧核糖核酸、蛋白质、肽或其片段来进行生物标志物的定量。
所述受试者的所述至少一种另外的生物标志物和/或参数可以选自由以下组成的组：所述样品中的乳酸水平、肌酐水平、血红蛋白水平、血细胞比容水平、白细胞水平、血小板水平、钠水平、钾水平、可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)、组蛋白H2A、组蛋白H2B、组蛋白H3、组蛋白H4、精氨酸加压素(AVP)、心房利钠肽(ANP)、肌红蛋白、与肌酐激酶中性粒细胞明胶酶相关的载脂蛋白(NGAL)、肌钙蛋白、心肌钙蛋白T(cnTNT)、C反应蛋白(CRP)、胰腺结石蛋白(PSP)、在髓样细胞1上表达的触发受体(TREM1)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素1、白细胞介素24(IL-24)、白细胞介素22(IL-22)、白细胞介素(IL-20)、其它IL、前体素(sCD14-ST)、脂多糖结合蛋白(LBP)、α-1-抗胰蛋白酶、基质金属蛋白酶2(MMP2)、基质金属蛋白酶2(MMP8)、基质金属蛋白酶9(MMP9)、基质金属蛋白酶7(MMP7)、胎盘生长因子(PlGF)、嗜铬粒蛋白A、S100A蛋白、S100B蛋白和肿瘤坏死因子α(TNFα)、新蝶呤、α-1-抗胰蛋白酶、精氨酸加压素原(AVP、proAVP或和肽素(Copeptin))、内皮素-1、降钙素原(PCT)、CCL1/TCA3、CCL11、CCL12/MCP-5、CCL13/MCP-4、CCL14、CCL15、CCL16、CCL17/TARC、CCL18、CCL19、CCL2/MCP-1、CCL20、CCL21、CCL22/MDC、CCL23、CCL24、CCL25、CCL26、CCL27、CCL28、CCL3、CCL3L3、CCL4、CCL4L1/LAG-1、CCL5、CCL6、CCL7、CCL8、CCL9、CX3CL1、CXCL1、CXCL10、CXCL11、CXCL12、CXCL13、CXCL14、CXCL15、CXCL16、CXCL17、CXCL2/MIP-2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7/Ppbp、CXCL9、IL8/CXCL8、XCL1、XCL2、FAM19A1、FAM19A2、FAM19A3、FAM19A4、FAM19A5、CLCF1、CNTF、IL11、IL31、IL6、瘦蛋白、LIF、OSM、IFNA1、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA2、IFNA4、IFNA7、IFNB1、IFNE、IFNG、IFNZ、IFNA8、IFNA5/IFNaG、IFNω/IFNW1、BAFF、4-1BBL、TNFSF8、CD40LG、CD70、CD95L/CD178、EDA-A1、TNFSF14、LTA/TNFB、LTB、TNFa、TNFSF10、TNFSF11、TNFSF12、TNFSF13、TNFSF15、TNFSF4、IL18、IL18BP、IL1A、IL1B、IL1F10、IL1F3/IL1RA、IL1F5、IL1F6、IL1F7、IL1F8、IL1RL2、IL1F9、IL33或其片段。
在优选的实施例中，另外的生物标志物是“心血管标志物”，其与心血管疾病诊断和/或预后有关，如肌红蛋白、肌钙蛋白T(cTnT)和I(cTnI)、肌酸酐激酶MB(CK-MB)、FABP、GDF-15、ST-2、降钙素原(PCT)、C反应蛋白(CRP)，包含内皮素原-1及其片段(包含C端内皮素原-1(CT-proET-1)、大内皮素-1、内皮素-1、NT-内皮素原-1)、proANP及其片段(包含中区心房利钠肽前体(MR-proANP)、N端proANP(NT-proANP)、ANP)、加压素原及其片段(包含C端精氨酸加压素肽前体(CT-proAVP)、血管加压素、神经元II)、proBNP及其片段(包含BNP和N端proBNP(NT-proBNP))。
在优选的实施例中，另外的生物标志物是“肾功能标志物”，其与肾功能或肾脏疾病(包含急性肾损伤(AKI)或慢性肾脏病(CKD))的诊断和/或预后有关，如肌酐、血清肌酐、尿素、尿酸、胱抑素C、β-痕迹蛋白(BTB)、菊粉、碘海醇、放射性标志物、蛋白尿、尿白蛋白、肾损伤标志物1(KIM-1)、中性粒细胞明胶酶相关的载脂蛋白(NGAL)、白介素18、肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、不对称二甲基精氨酸(ADMA)、乳酸脱氢酶(LDH)、谷胱甘肽-S转移酶(GST)、N-乙酰基-β-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、丙氨酸氨基肽酶(AAP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、金属蛋白酶2(TIMP-2)和/或胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBPT)的组织抑制剂。
为了进一步检查与肾功能有关的优选生物标志物，本领域技术人员还可以依靠已发表的评论文章，如Krstic等人(2016年)或Gowda等人(2010年)。
如本文所使用的，术语“样品”是从患者或受试者获得或分离的生物样品。如本文所使用的，“样品”可以例如是指出于对所关注的受试者(如患者)进行诊断、预后、治疗指导、分层、监测或控制或评估的目的而获得的体液或组织的样品。在本文中优选地，样品是体液的样品，如血液、血清、血浆、脑脊液、尿液、唾液、痰、胸腔积液、细胞、细胞提取物、组织样品、组织活检、粪便样品等。具体地说，样品是血液、血浆、血清或尿液。
本发明的实施例涉及第一样品的分离和第二样品，任选地，涉及“第三样品”、“第四样品”等的分离。在本发明的方法的上下文中，术语“第一样品”和“第二样品”以及可能的“第三样品”或“第四样品”等涉及在本发明的方法中采用的样品的分离时间顺序的相对确定。当术语第一样品和第二样品用于详细说明本方法时，这些样品不应被视为对所取得的样品的数量的绝对确定。因此，可以在第一样品和/或第二样品的分离之前、期间或之后或者在第一样品或第二样品之间从患者分离另外的样品，其中这些另外的样品可以用于或可以不用于本发明的方法。因此，第一样品可以被视为是任何先前获得的样品。第二样品可以被视为是任何另外的或随后的样品。
在本发明的上下文中，“血浆”是离心之后获得的含有抗凝血剂的几乎无细胞的血液上清液。示例性抗凝血剂包含钙离子结合化合物(如EDTA或柠檬酸盐)和凝血酶抑制剂(如肝素盐或水蛭素)。无细胞血浆可以通过将抗凝血液(例如，柠檬酸盐血液、EDTA血液或肝素化血液)例如在2000到3000g下离心至少15分钟来获得。
在本发明的上下文中，“血清”是在允许血液凝结之后采集的全血的液体部分。当将凝固的血液(凝结的血液)离心时，血清可以作为上清液获得。
如本文所使用的，“尿液”是由肾脏通过称为排尿(或撒尿)的过程而分泌并且通过尿道排泄出的身体的液体产物。
根据本发明，proADM、proBNP和/或proANP和/或任选的其它标志物或临床评分用作用于对已被诊断出患有心血管疾病的患者进行治疗指导、治疗分层和/或治疗控制以及任选地对已被诊断出患有心血管疾病(优选地，心力衰竭)的患者健康中的不良事件进行预后、诊断、风险评估和风险分层的标志物。
技术人员能够根据标准分子生物学实践获得或开发用于对上述proADM、proBNP和/或proANP分子中的任何一种或其片段或变体以及本发明的其它标志物进行鉴定、测量、确定和/或定量的手段。
可以通过可靠地确定标志物的浓度的任何测定法来确定proADM、proBNP和/或proANP或其片段的水平以及本发明的其它标志物的水平。具体地说，可以采用质谱法(MS)和/或免疫测定法，如所附实例中例证的。如本文所使用，免疫测定法是通过使用抗体或抗体结合片段或免疫球蛋白测量溶液中大分子/多肽的存在度或浓度的生化测试。
在本发明的上下文中使用的确定proADM、proBNP和/或proANP或其它标志物的方法在本发明中是预期的。通过举例，可以采用选自由以下组成的组的方法：质谱法(MS)、发光免疫测定法(LIA)、放射免疫测定法(RIA)、化学发光免疫测定法和荧光免疫测定法、酶免疫测定法(EIA)、酶联免疫测定法(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速测试格式(如例如免疫色谱条测试)、稀有穴合物测定法和自动化系统/分析仪。
基于抗体识别来确定proADM、proBNP和/或proANP以及任选的其它标志物是本发明的优选实施例。如本文所使用的，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白(Ig)分子的免疫活性部分，即含有特异性地结合抗原(与抗原免疫反应)的抗原结合位点的分子。根据本发明，抗体可以是单克隆抗体以及多克隆抗体。具体地说，使用了特异性结合到至少proADM、proBNP和/或proANP或其片段的抗体。
如果抗体对所关注分子(例如，proADM、proBNP和/或proANP)或其片段的亲和力比含有所关注分子的样品中包括的其它分子高至少50倍、优选地高100倍、最优选地高至少1000倍，则抗体被认为是特异性的。如何开发和选择具有给定特异性的抗体在本领域是众所周知的。在本发明的上下文中，优选单克隆抗体。抗体或抗体结合片段特异性结合到本文中定义的标志物或其片段。具体地说，抗体或抗体结合片段结合到本文中定义的proADM、proBNP和/或proANP的肽。因此，本文中定义的肽也可以是抗体所特异性地结合的表位。进一步地，本发明的方法和试剂盒中使用了特异性地结合到ADM或proADM(具体地说，结合到MR-proADM、结合到proBNP，具体地说，结合到NT-proBNP和/或结合到proANP，具体地说，结合到MR-proANP)的抗体或抗体结合片段。
进一步地，本发明的方法和试剂盒中使用了特异性地结合到proADM、proBNP和/或proANP或其片段以及任选的本发明的其它标志物的抗体或抗体结合片段。示例性免疫测定法可以是发光免疫测定法(LIA)、放射免疫测定法(RIA)、化学发光免疫测定法和荧光免疫测定法、酶免疫测定法(EIA)、酶联免疫测定法(ELISA)、基于发光的珠阵列、基于磁珠的阵列、蛋白质微阵列测定、快速测试格式、稀有穴合物测定法。进一步地，还可以采用适于即时测试和快速测试格式(如例如免疫色谱条测试)的测定。自动化免疫测定法也是预期的，如KRYPTOR测定法。
可替代地，本发明的范围可以涵盖特异性地和/或选择性地识别proADM、proBNP和/或proANP的其它捕获分子或分子骨架而不是抗体。在本文中，术语“捕获分子”或“分子骨架”包括可以用于结合来自样品的靶分子或所关注分子即分析物(例如proADM、proADM、MR-proADM、proBNP、NT-proBNP、proANP和/或MR-proANP)的分子。因此，捕获分子必须在空间上以及在表面特征(如表面电荷、疏水性、亲水性、路易斯(lewis)供体和/或受体的存在或不存在)方面均充分成形，以特异性地结合靶分子或所关注分子。因此，结合可以例如通过以下进行介导：离子相互作用、范德华(van-der-Waals)相互作用、π-π相互作用、σ-π相互作用、疏水相互作用或氢键相互作用或上述相互作用中的两种或更多种相互作用的组合或者捕获分子或分子骨架与靶分子或所关注分子之间的共价相互作用。在本发明的上下文中，捕获分子或分子骨架可以例如选自由核酸分子、碳水化合物分子、PNA分子、蛋白质、肽和糖蛋白组成的组。捕获分子或分子骨架包含例如适体、DARpin(设计的锚蛋白重复蛋白)。包含Affimer等。
在本发明的某些方面，所述方法包括免疫测定法，所述免疫测定法包括以下步骤：
a)使样品与以下各项接触：
i.对proADM、proBNP和/或proANP的第一表位具有特异性的第一抗体或其抗原结合片段或衍生物，以及
ii.对proADM、proBNP和/或proANP的第二表位具有特异性的第二抗体或其抗原结合片段或衍生物；以及
b)检测所述两种抗体或其抗原结合片段或衍生物与proADM、proBNP和/或proANP的结合。
优选地，可以标记所述抗体中的一个抗体，而另一个抗体可以结合到固相或者可以选择性地结合到固相。在测定法的特别优选的方面，标记所述抗体中的一个抗体，而另一个抗体结合到固相或者可以选择性地结合到固相。第一抗体和第二抗体可以以分散在液体反应混合物中的形式存在，并且其中作为基于荧光或化学发光消光或扩增的标记系统的一部分的第一标记组分结合到所述第一抗体，并且所述标记系统的第二标记组分结合到所述第二抗体，使得在检测到所述两个抗体结合到proADM、proBNP和/或proANP或其片段之后，产生了允许对测量溶液中的得到的夹心复合物进行检测的可测量信号。标记系统可以包括与荧光或化学发光染料(特别是花青型染料)组合的稀土穴合物或螯合物。
在优选的实施例中，所述方法被执行为非均相夹心免疫测定法，其中所述抗体中的一个抗体固定在任意选择的固相上，例如涂覆试管(例如聚苯乙烯试管；涂覆管；CT)或微量滴定板(例如，由聚苯乙烯构成)的壁上，或者固定到颗粒，如例如磁性颗粒，由此另一个抗体具有类似于可检测标记或实现选择性地附接到标记的基团，并且所述基团用于检测形成的夹心结构。通过使用适合的固相来暂时延迟固定或进行随后的固定也是可能的。
根据本发明的方法可以进一步体现为均相方法，其中通过一个抗体/两个抗体和待检测的标志物proADM、proBNP和/或proANP或其片段形成的夹心复合物保持悬浮于液相中。在这种情况下，优选的是，当使用两个抗体时，用检测系统的各部分标记所述两个抗体，这在所述两个抗体整合到单个夹心结构中时导致信号的产生或信号的触发。此类技术应当具体地体现为荧光增强或荧光猝灭检测方法。特别优选的方面涉及应当成对地使用的检测试剂的使用，如例如US4882733、EP0180492或EP0539477和在其中引用的现有技术中描述的检测试剂。以此方式，仅检测到在反应混合物中直接包括单个免疫复合物中的两种标记组分的反应产物的测量变得可能。例如，此类技术以商标名
Figure BDA0003179303630000571
(时间分辨扩增穴合物发射)或
Figure BDA0003179303630000572
提供，从而实施上述应用的教导。因此，在特别优选的方面，使用诊断装置来执行本文中提供的方法。例如，确定proADM、proBNP和/或proANP或其片段的水平和/或本文中提供的方法的任何另外的标志物的水平。在特别优选的方面，诊断装置是
Figure BDA0003179303630000573
或相关的自动化系统。
还可以通过基于质谱(MS)的方法来确定本发明的标志物(例如proADM、proBNP和/或proANP或其片段)或其它标志物的水平。此类方法可以包括检测所述生物样品中的例如proADM、proBNP和/或proANP的一种或多种经过修饰的或未经修饰的片段肽或来自所述样品中的蛋白质消化物(例如，胰蛋白酶消化物)的存在度、量或浓度，以及任选地用色谱法分离样品，以及对制备的和任选地分离的样品进行MS分析。例如，选择反应监测(SRM)、多反应监测(MRM)或平行反应监测(PRM)质谱法可以用于MS分析，特别地以便确定proADM、proBNP和/或proANP或其片段的量。
在本文中，术语“质谱法”或“MS”是指用于通过化合物的质量来鉴定化合物的分析技术。为了增强质谱法的质量分辨能力和质量确定能力，可以在MS分析之前对样品进行加工。因此，本发明涉及可以与免疫富集技术、和样品制备和/或色谱法相关的方法、优选地与液相色谱法(LC)、更优选地与高效液相色谱法(HPLC)或超高效液相色谱法(UHPLC)组合的MS检测方法。样品制备方法包括用于裂解、分馏、将样品消化到肽中、耗竭、富集、透析、脱盐、烷基化和/或肽还原的技术。然而，这些步骤是任选的。可以用串联质谱法(MS/MS)进行分析物离子的选择性检测。串联质谱法的特征在于质量选择步骤(如本文所用，术语“质量选择”表示具有规定的m/z或窄m/z范围的离子的分离)、之后是使选择的离子片段化和对所得产物(片段)离子进行质量分析。
技术人员意识到如何通过质谱法对样品中标志物的水平进行定量。例如，如上所述，可以采用相对定量“rSRM”或绝对定量。
此外，水平(包含参考水平)可以通过基于质谱的方法来确定，如确定所关注蛋白或其片段的相对定量或确定所关注蛋白或其片段的绝对定量的方法。
相对定量“rSRM”可以通过以下实现：
1.通过将来自在样品中检测到的给定靶片段肽的SRM(选择反应监测)特征峰面积与至少第二、第三、第四或更多生物样品中的靶片段肽的相同SRM特征峰面积进行比较来确定靶蛋白的增大或减小的存在度。
2.通过将来自在样品中检测到的给定靶肽的SRM特征峰面积与从源自不同的单独生物源的其它样品中的其它蛋白质的片段肽产生的SRM特征峰面积进行比较来确定靶蛋白的增大或减小的存在度，其中相对于例如每个样品中分析的蛋白质的量将肽片段的所述两个样品之间的SRM特征峰面积比较归一化。
3.通过将给定靶肽的SRM特征峰面积与源自同一生物样品内的不同蛋白质的其它片段肽的SRM特征峰面积进行比较以便相对于在各种细胞条件下不改变其表达水平的其它蛋白质的水平将组蛋白的变化的水平归一化来确定靶蛋白的增大或减小的存在度。
4.这些测定可以应用于靶蛋白的未经修饰的片段肽和经过修饰的片段肽两者，其中修饰包含但不限于磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(单甲基化、二甲基化、三甲基化)、瓜氨酸化、泛素化，并且其中以与确定未经修饰的肽的相对量的方式相同的方式确定经过修饰的肽的相对水平。
给定肽的绝对定量可以通过以下实现：
1.将来自单独的生物样品中的靶蛋白的给定片段肽的SRM/MRM特征峰面积与掺入来自生物样品的蛋白质裂解物中的内部片段肽标准品的SRM/MRM特征峰面积进行比较。内部标准品可以是来自正在被询问的靶蛋白或带标记重组蛋白的片段肽的带标记合成版本。此标准品在消化之前(对于重组蛋白是强制性的)或之后以已知量掺入样品中，并且可以分别确定生物样品中的内部片段肽标准品和天然片段肽两者的SRM/MRM特征峰面积，然后比较所述两个峰面积。这可以应用于未经修饰的片段肽和经过修饰的片段肽，其中修饰包含但不限于磷酸化和/或糖基化、乙酰化、甲基化(例如，单甲基化、二甲基化、三甲基化)、瓜氨酸化、泛素化，并且其中以与确定未经修饰的肽的绝对水平的方式相同的方式确定经过修饰的肽的绝对水平。
2.还可以使用外部校准曲线对肽进行定量。常态曲线法使用恒定量的重肽作为内部标准品以及掺入样品中的不同量的轻合成肽。需要使用与测试样品类似的代表性基质来构造标准曲线以解释基质效应。此外，反向曲线法回避了在基质中的内源性分析物的问题，其中在内源性分析物顶部掺入恒定量的轻肽以产生内部标准品并且掺入不同量的重肽以产生一组浓缩标准品。要与常态曲线或反向曲线进行比较的测试样品掺有与掺入用于产生校准曲线的基质中的内部标准品相同的量的标准肽。
本发明进一步涉及试剂盒、试剂盒的使用和其中使用了此类试剂盒的方法。本发明涉及用于执行本文的上文和下文中提供的方法的试剂盒。本文提供的定义例如关于方法提供的定义也适用于本发明的试剂盒。具体地说，本发明涉及用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的试剂盒，其中所述试剂盒包括
-用于确定患者样品中选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的检测试剂，以及
-参考数据，如用于确定选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值，具体地说，针对至少一种生物标志物的低获益水平和至少一种生物标志物的高获益水平的参考数据，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式被采用，所述计算机可执行代码被配置成将确定的至少一种生物标志物与参考值进行比较，
-任选地，用于确定来自患者的样品中的至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平的检测试剂和/或用于确定至少一种临床参数和参考数据的手段，所述临床参数优选地是年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、MAGGIC心力衰竭风险评分、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、心电图(ECG)检测的心律、外周血氧浓度(SpO2)、自我评估的健康状态(量表)或指示肾功能的参数(优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率(GFR))，所述参考数据如用于确定至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段和/或至少一种临床参数的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式被采用，所述计算机可执行代码被配置成将确定的所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段和/或所述至少一种临床参数的水平与参考值进行比较。
如本文所使用的，“参考数据”包括proADM、proBNP和/或proANP以及本文所述的任选的另外的标志物的一个或多个参考水平。可以将受试者样品中的proADM、proBNP和/或proANP的水平与试剂盒的参考数据中包括的参考水平进行比较。参考水平在上文中进行了描述并且也在所附实例中进行了例证。参考数据还可以包含与proADM、proBNP和/或proANP以及任选的另外的生物标志物的水平进行比较的参考样品。参考数据还可以包含如何使用本发明的试剂盒的说明手册。
试剂盒可以另外包括可用于获得如血液样品等样品的物品(例如，试剂盒可以包括容器，其中所述容器包括用于将所述容器附接到套管或注射器的装置)、是适于血液分离的注射器、表现出低于大气压力的内部压力(如适于将预定体积的样品吸入所述容器中)和/或另外包括清洁剂、离液盐、核糖核酸酶抑制剂、螯合剂(如异硫氰酸胍、盐酸胍、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯、RNAse抑制剂蛋白和其混合物)和/或含有以下的过滤系统：硝基纤维素、二氧化硅基质、铁磁性球体、回收溢出的杯状物(a cup retrievespill over)、海藻糖、果糖、乳糖、甘露糖、聚乙二醇、甘油、EDTA、TRIS、柠檬烯、二甲苯、苯甲酰基、苯酚、矿物油、苯胺、吡咯、柠檬酸盐和其混合物。
如本文所使用的，“检测试剂”等是适于确定一种或多种本文描述的例如proADM、proBNP和/或proANP的标志物的试剂。此类示例性检测试剂是例如配体，例如抗体或其片段，所述配体特异性地结合到一种或多种本文描述的标志物的肽或表位。此类配体可以用于如上文描述的免疫测定法。在免疫测定法中用于确定所述一种或多种标志物的水平的另外的试剂也可以包括在试剂盒中并且在本文中被视为检测试剂。检测试剂还可以涉及用于通过基于MS的方法检测标志物或其片段的试剂。因此，此类检测试剂还可以是用于制备用于MS分析的样品的试剂，例如酶、化学品、缓冲剂等。质谱仪也可以被视为检测试剂。根据本发明的检测试剂还可以是一种或多种校准溶液，例如可以采用所述一种或多种校准溶液来确定和比较所述一种或多种标志物的水平。
术语“截止值”、“参考值”或“阈值”可以互换使用，并且本文所述的具体值在其它测定法中可能有所不同，如果已经与本发明中使用的测定系统不同地“校准”了这些值。因此，考虑到校准的差异，截止值或参考值应相应地应用于此类不同地校准的测定法。量化校准差异的一种可能性是通过使用两种方法测量样品中的相应生物标志物(例如，生物标志物x)，将所讨论的测定法(例如，生物标志物x测定法)与本发明中使用的相应生物标志物测定法(例如，测定法名称x)进行方法比较分析(相关性)。鉴于此测试具有足够的分析灵敏度，另一种可能性是用所讨论的测定法确定代表性正常群体的中位生物标志物水平，将结果与文献中所述的中位生物标志物水平进行比较(例如，对正常群体的引用)并根据通过此比较获得的差异重新计算校准。
诊断和/或预后测试的灵敏度和特异性不只是取决于测试的分析“质量”，其还取决于构成异常结果的特征的定义。实际上，受试者工作特征曲线(ROC曲线)通常是通过绘制“正常”群体(即，未患有感染的明显健康的个体)和“患病”群体(例如，患有感染的受试者)的变量的值相对于其相对频率来计算的。对于任何特定的标志物(如proADM、proBNP和/或proANP)，有和没有疾病/病症的受试者的标志物水平的分布可能会重叠。在此类条件下，测试不以100％的准确度绝对地区分正常与疾病，并且重叠区域可以指示测试无法区分正常与疾病的情况。选择阈值，低于所述阈值，测试被视为异常，而高于所述阈值，测试被视为正常，或者低于或高于所述阈值，测试指示具体病症，例如感染或心血管或脑血管事件。ROC曲线下面积是感知到的测量将允许正确地鉴定病症的可能性的量度。即使测试结果不一定给出准确的数字，也可以使用ROC曲线。只要可以对结果进行排序，就可以产生ROC曲线。例如，可以根据程度对“疾病”样品的测试结果进行排序(例如，1＝低、2＝正常并且3＝高)。此排序可以与“正常”群体中的结果相关，并且产生了ROC曲线。这些方法在本领域中是众所周知的；参见例如，Hanley等人1982.《放射学(Radiology)》143:29-36。优选地，选择阈值以提供大于约0.5、更优选地大于约0.7、再更优选地大于约0.8、甚至更优选地大于约0.85并且最优选地大于约0.9的ROC曲线面积。在此上下文中，术语“约”是指给定测量结果的+/-5％。
ROC曲线的横轴表示(1-特异性)，其随着假阳性率而升高。曲线的纵轴表示灵敏度，其随着真阳性率而升高。因此，对于选择的特定截止值，可以确定(1-特异性)的值，并且可以获得相应的灵敏度。ROC曲线下面积是测量的标志物水平将允许正确地鉴定疾病或病症的可能性的量度。因此，ROC曲线下面积可以用于确定测试的有效性。
纳入法(ruling-in)鉴定了将实际发展出疾病、障碍或不良事件的受试者的最小比例，并确保该真实阳性组中有足够大比例的受试者呈阳性。此类测试应达到最大的特异性和最大的阳性预测值(PPV)。在本文中，纳入法优选地是指指示远程患者管理是有益的并且将开具处方。
排除法(ruling-out)鉴定了肯定不会发展出疾病、障碍或不良事件的受试者的最小比例，并确保测试呈阴性的受试者中很少有受试者会发展出疾病(假阴性)。因此，此类测试应达到最大的灵敏度和最大的阴性预测值(NPV)。在本文中，排除法优选地是指指示远程患者管理是无益的并且将不会开具处方。
本发明的方法可以部分地是计算机实施的。例如，将检测到的标志物(例如，proADM、proBNP和/或proANP或其片段)的水平与参考水平进行比较的步骤可以在计算机系统中进行。在计算机系统中，可以将确定的一种或多种标志物的水平与受试者的其它标志物水平和/或参数组合以便计算评分，所述评分指示诊断、预后、风险评估和/或风险分层。例如，测定的值可以(由健康专业人员手动地或者从已经在其中确定了一个或多个相应标志物水平的一个或多个装置自动地)输入到计算机系统中。计算机系统可以直接位于远程医疗中心、护理点(例如，初级护理、ICU或ED)，或者计算机系统可以位于通过计算机网络(例如，通过互联网或专用医疗云系统)连接的远程位置，所述计算机网络任选地可与其它IT系统或平台(如医院信息系统(HIS))组合。通常，计算机系统将值(例如，标志物水平或参数(如年龄、血压、体重、性别等)或临床评分系统(如SOFA、qSOFA、BMI等))存储在计算机可读介质上并且基于预定义和/或预存储的参考水平或参考值计算评分。所得评分将显示和/或打印给用户(通常是健康专业人员，如医师)。可替代地或另外，关联的预后、诊断、评估、治疗指导、患者管理指导或分层将显示和/或打印给用户(通常是健康专业人员，如医师)。
在本发明的一个实施例中，可以采用软件系统，其中机器学习算法是显而易见的，优选地以使用来自电子病历(EHR)的数据鉴定有脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克风险的住院患者。可以使用来自患者的EHR数据(如实验室、生物标志物表达、生命特征和人口统计特征)在随机森林分类器上训练机器学习方法。机器学习是使计算机能够学习数据中的复杂模式而无需进行显式编程的类型的人工智能，这与基于较简单的规则的系统不同。早期研究使用了电子病历数据来触发警报，以检测总体上的临床恶化。在本发明的一个实施例中，可以将对proADM、proBNP和/或proANP水平的处理并入适当的软件中以与现有数据集进行比较，例如proADM、proBNP和/或proANP水平还可以在机器学习软件中进行处理以辅助诊断不良事件或预测不良事件的发生或决定是否开具远程患者管理处方。
如本文所使用的，术语“包括”和“包含”或其语法变体应被视为详细说明所述特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个另外的特征、整数、步骤、组分或其组。此术语涵盖术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
因此，术语“包括”/“包含”/“具有”意指可以(can/may)存在任何另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。术语“由……组成”意指可以存在任何另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)。
当在本文中使用时，术语“基本上由……组成”或其语法变体应被视为详细说明所述特征、整数、步骤或组分，但不排除添加一个或多个另外的特征、整数、步骤、组分或其组，但仅当另外的特征、整数、步骤、组分或其组实质上不改变所要求的组合物、装置或方法的基本特性和新颖特性时不排除。
因此，术语“基本上由……组成”意指那些具体的另外的组分(或同样地，特征、整数、步骤等)可以存在，即实质上不影响组合物、装置或方法的本质特性的那些。换句话说，术语“基本上由……组成”(其在本文中可以与“基本上包括”可互换地使用)除强制性组分(或同样地，特征、整数、步骤等)之外还允许组合物、装置或方法中存在其它组分，前提是其它组分的存在实质上不影响装置或方法的本质特性。
术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包含但不限于化学、生物学和生物物理领域的从业者所已知的或容易由已知方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
附图说明
通过参考以下附图进一步描述本发明。附图举例说明了非限制性的和潜在的优选实施例，所述实施例被提出用于进一步说明本发明。
附图简要说明
图1研究的试验流程图
图2试验档案
图3全因死亡的Kaplan-Meier累积事件曲线
图4亚组分析的森林图，其分析了因计划外心血管病入院和全因死亡率导致的损失天数的百分比
图5针对在初次测量后90天内死亡或急性代偿失调的proADM的ROC曲线(常规护理患者)
图6针对在初次测量后90天内死亡或急性代偿失调的proBNP的ROC曲线(常规护理患者)
图7针对在初次测量后90天内死亡或急性代偿失调的proANP的ROC曲线(常规护理患者)
图8RPM和常规护理组的Kaplan-Meier分析，其显示了90天时曲线的分裂和RPM组的显著益处(对数秩检验：0.017)
图9基于生物标志物的选择算法的描述，所述算法根据患者是否因全因死亡或计划外的CV入院而在一个研究年度中损失了至少一个月的时间(即在365个研究日中至少损失了30个研究日)，选择被推荐进行RPM的患者(是：红色，星形符号；不是：蓝色，矩形符号)。根据生物标志物指导，推荐绿色阴影区域中的患者进行RPM。(A)使用NT-proBNP并针对特定的期望安全性(灵敏度为95％)可以减少被推荐进行RPM的患者群体。(B)基于NT-proBNP和MR-proADM两者的RPM推荐可在这种环境中实现更准确、更有效的患者选择，以实现相同的期望安全性。
图10根据提出的生物标志物指导场景，被推荐使用RPM的组(即仅NT-proBNP≥413.7和MR-proADM≥0.75的患者)与不被推荐使用RPM的组(低于截止值的患者)之间的(A)紧急情况发生率和(B)远程医疗中心花费的医疗工作的比较。
图11Kaplan-Meier曲线和对数秩检验，其用于比较通过生物标志物指导场景降低的TIM-HF2亚群(即，仅考虑NT-proBNP≥413.7和MR-proADM≥0.75nmol/L的患者)中RPM对时间和全因死亡造成的影响。
图12有关主要TIM-HF2研究终点损失天数百分比与生物标志物(A)NT-proBNP和(B)MR-proADM的关系的原始数据。对于用于选择具有RPM推荐的患者的生物标志物截止值的规范，将事件定义为在一年的随访期间损失至少一个月，即每年至少损失30天，其相当于至少8.2的损失天数百分比(虚线)。
图13对所有TIM-HF2患者的ROC分析，其表征了就主要终点的损失天数百分比(归类为在一年的随访期间中损失一个月，上排图片)和次要终点全因死亡(下排图片)而言，与NT-proBNP相比(以及除NT-proBNP外)，生物标志物MR-proADM、LVEF和MAGGIC评分的预后潜力。A-F组中显示的所有ROC分析均使用了具有所有必需变量的完整数据的同一患者集合，以促进可比性(N＝1522)。
图14对SOC患者的ROC分析，其表征了就主要终点的损失天数百分比(归类为在一年的随访期间中损失一个月，上排图片)和次要终点全因死亡(下排图片)而言，与NT-proBNP相比(以及除NT-proBNP外)，生物标志物MR-proADM、LVEF和MAGGIC评分的预后潜力。A-F组中显示的所有ROC分析均使用了具有所有必需变量的完整数据的同一SOC患者集合，以促进可比性(N＝767)。
图15在TIM-HF2研究中，两个研究组RPM和SOC随时间变化的(A)NT-proBNP和(B)MR-proADM的季度生物标志物分布的箱线图可视化。图片编号“00”到“12”指示研究探访的月份。竖直轴是对数标度。
实例
通过参考以下非限制性实例进一步描述本发明。实例描述了非限制性的和实际的实施例，所述实施例被提出用于进一步说明本发明。
实例的方法：
研究设计和参与者
本研究是心力衰竭的远程医疗干预管理II(TIM-HF2)的一部分，该项随机对照试验研究了远程医疗对计划外心血管病住院和心力衰竭死亡率的影响。有关试验方法的详细信息以及部分结果已在Koehler等人(2018a)和Koehler等人(2018b)中发表，所述文献通过引用并入本文。
TIM-HF2试验是一项前瞻性，随机，对照，平行分组，无掩蔽(带有随机隐藏)，多中心试验，其中引入了用于数据收集的实用元素(ClinicalTrials.gov标识符：NCT01878630)。该试验在德国完成，并且患者从200所大学、地方和地区医院以及心脏病学和全科医生(GP)的实践中招募而来。总共包含了位于德国的人口超过20万人和/或有医学院的14个都会区(例如，柏林、德累斯顿、汉堡、斯图加特、美因河畔法兰克福、莱比锡、汉诺威)以及11个农村地区(即：勃兰登堡州、巴伐利亚州、图林根州、萨克森州、萨克森-安哈尔特州、黑森州、巴登-符腾堡州、下萨克森州、梅克伦堡-前波美拉尼亚州、北莱茵-威斯特法伦州、萨尔州)的113个站点。四十三个站点为医院，10个站点为大学医院，并且60个站点本地心脏病专家。此外，87位全科医生(GP)通过筛选和随访患者的方式进行了合作研究，如果患者在随机分组前12个月内因心力衰竭加重而入院、处于功能性纽约心脏协会II级或III级、左心室射血分数为45％或更低(或如果超过45％，则用口服利尿剂进行治疗)，则所述患者有资格被纳入研究。
如果患者患有严重的抑郁症(即，PHQ-9评分>9)、正在接受血液透析或在随机分组前7天内因任何原因入院，则将其排除在外。此外，排除了带有左心室辅助装置的患者或在随机分组前28天内进行了冠状动脉血运重建或心脏再同步治疗植入的患者，以及计划在随机分组后3个月进行冠状动脉血运重建、经导管主动脉瓣植入、二尖瓣植入或心脏再同步化治疗植入的患者。表1总结了纳入和排除标准。
TIM-HF2试验由独立的指导委员会设计、实施和监督。这份报告是由指导委员会准备并提交出版的。一个独立的数据安全监测委员会不断检查安全数据。掩蔽研究小组任务的临床终点委员会使用临床终点委员会章程中预先定义的标准来裁定所有死亡和住院情况。判决后的数据被用于有关住院和死亡的结果。19根据赫尔辛基宣言和德国适用的法律法规，该研究符合良好的临床实践。已从相应的道德委员会获得书面批准。
患者提供了书面知情同意书，并允许远程医疗中心与他们的健康保险公司联系，以核对研究者报告的入院记录与健康保险记录中的记录。此过程已获得德国联邦社会保险局的批准，并且适用于两个研究组的患者。
随机化和掩蔽
筛选符合条件的潜在患者，然后筛选同意参加并提供知情同意书的患者，并进行基线测量和评估。使用安全的基于网络的系统，将符合条件且愿意的患者随机分配(1:1)到远程患者管理加常规护理(远程患者管理组)或单独的常规护理(常规护理组)。为了确保两个研究组之间重要的临床协变量之间的平衡，我们使用了Pocock的最小化算法(具有10％残留随机性)。隐藏了随机分组，但是在此开放试验中，参与者和研究者均未被掩蔽到小组分配中。
程序和远程患者管理
远程患者管理干预包括以下内容：每天向远程医疗中心传输体重、收缩压和舒张压、心律、心律分析、外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)和自我评估的健康状态(量表范围为1到5)；使用基线和随访探访生物标志物数据以及每日传输的数据来定义患者的风险类别；患者教育；以及远程医疗中心与患者的GP和心脏病专家之间的合作。
家庭远程监测系统
随机分组后7天内安装在患者家中的远程监测系统是一种多组件系统：
所使用的系统基于带有数字平板电脑(
Figure BDA0003179303630000661
PG 1000,GETEMED Medizin-und Informationstechnik AG)作为中心结构元件的蓝牙系统，以将重要的测量结果从患者家中传输到Charité-柏林大学医学院的TMC。系统有四个测量装置：收集2分钟或流式ECG测量结果的3通道ECG装置(
Figure BDA0003179303630000662
PM 1000GETEMED Medizin-undInformationstechnik AG)、收集外周毛细血管血氧饱和度的装置(SpO2；Masimo信号提取技术
Figure BDA0003179303630000663
)、收集血压的系统(UA767PBT，A&D有限公司)和体重秤(Seca 861，seca GmbH&Co KG)。每个装置配备有蓝牙芯片并连接至数字平板电脑。所使用的TMC软件是“Fontane”(eHealth Connect 2.0，T-Systems International GmbH)，该软件是专门为TIM-HF2研究而开发的。Fontane的关键创新是一种新颖的自适应TMC中间件，由三个关键组件组成：
·一种用于传输患者数据以识别关键值或缺失数据的算法，该算法可以立即识别需要立即(医疗)关注的患者；
·电信软件，用于TMC员工、患者、GP和当地心脏病专家之间的直接通信；以及
·所有相关医疗信息(例如用药计划；有关先前住院的报告；实验室数据)的电子病历。
还为患者提供了手机，用于在紧急情况下直接与远程医疗中心联系。允许手机(DORO Easy 510/Doro HandlePlus 334gsm，Doro AB)在紧急情况下直接呼叫TMC。在这种情况下，也可以使用ECG装置启动实时ECG流。平板电脑使用移动网络以加密方式(通过VPN隧道通过GSM加密)将患者数据自动传输到由项目合作伙伴德国电信(Deutsche TelekomAG)提供的柏林TMC的中央服务器。只有在Charité-柏林大学医学院的服务器上才能执行将测量结果和个人数据与不同的信息代码结合在一起的操作。为了确保患者安全，需要事先确保将数据传输到TMC的平均传输时间必须小于90秒。移动网络连接的可用性由提供商Deutsche Telekom AG提供。完整的数据收集过程、传输和处理均严格遵守相关数据保护官同意并认证的最新机密性和技术标准。为了验证各个测量结果，所有数据传输均含有唯一的装置标识信息。与技术提供商签订了服务级别协议，以获取第一级和第二级支持以及相应的服务和升级概念。
远程患者管理
在远程监测系统的安装过程中，获得认证的护士为患者提供了有关系统的培训，并启动了心力衰竭患者教育计划；每月通过与患者进行的结构化电话访问继续进行后者。每月的电话访问是远程患者管理干预的组成部分。除了遵守远程患者管理干预以及其它社会和技术问题外，结合每天向远程医疗中心的数据传输，评估了患者的临床和症状状态以及伴随用药，在患者与远程医疗中心护士之间对此进行了讨论。通过将无线系统与数字平板电脑配合使用，将来自患者的数据将传输回中心。这是通过使用移动电话网络(通过虚拟专用网络隧道进行保护)完成的，并且每天在固定时间设置患者数据的传输。
在整个研究期间，远程医疗中心通过使用带有CE标志的远程医疗分析软件Fontane系统(德国法兰克福T-Systems International GmbH)，在整个研究期间全天24小时为医师提供医疗支持和患者管理。在系统中对算法进行了编程和实施，所述系统指导患者管理，并允许远程医疗中心医师迅速采取行动(例如，同时进行药物更换、由家庭医师启动门诊评估或使患者住院)并优先针对高风险危患者。
结合使用中区肾上腺髓质素前体(MRproADM)的值和患者传输的数据，将患者归类为低风险或高风险。
在基线探访和每次随访探访时，由独立实验室采集和分析生物标志物。将结果发送到CTC和TMC。根据中区肾上腺髓质素前体(MR-proADM)的定义的截止值，将患者归为以下几类：低风险患者(MR-proADM≤1.2nmol/L)和高风险患者(MR-proADM>1.2nmol/L)。高风险患主要由TMC医师随访(“医生护理”)，而低风险患者由注册的TMC护士随访(“护士护理”)。每3个月使用每次随访探访获得的MR-proADM结果对风险类别进行重新评估。
根据下面显示的标准管理有关传输数据的优先级，其中医师和护士对工作量和工作流程进行优先级排序，以便优先处理出现任何数据截止限制的患者：
○心动过缓，心率<50b.p.m
○心动过速，心律>100b.p.m.
○心室性心动过速
○新发房颤
○PQ间隔>200毫秒
○QRS持续时间≥120毫秒
○QTc间隔>460毫秒
○SpO2<94％
○体重(1天内体重增加>1kg，3天内体重增加>2kg
○8天内体重增加>2.5kg)
○收缩压：<90or>140mmHg；舒张压<40or>90mmHg
○自我评估的健康状态(等级为1-非常好到5-非常差：从1开始大约恶化2个等级，或4或5级)
Fontane系统还使远程医疗中心工作人员与患者以及患者的GP和当地的心脏病专家之间可以进行直接通信，所有这些人员都参与了患者的管理。远程医疗中心通过Fontane系统创建了针对特定研究的电子患者档案，远程医疗中心的工作人员和患者的护理提供者都可以访问所述电子患者档案。
两个研究组的患者都在随机分组后至少随访365天，最多随访393天。在筛选和基线探访以及最后的研究探访中，由治疗的心脏病专家会诊所有患者；后者是在随机分组后的第365天(28天的时间窗口)完成的。在此期间，患者探访计划在3、6和9个月时进行，并且由患者的GP或当地心脏病专家进行。在所有探访时，均以病例报告表的形式收集数据，(所述病例报告表中包含生命体征和体重)，并询问患者自上次研究联系以来入院的情况。研究流程如图1所示。每次探访时进行的评估如表2所示。
为了避免联系信息和数据收集偏差，考虑到与远程患者管理组中患者的日常联系，实施了质量控制系统，以确保在远程患者管理加常规护理组以及常规护理组中准确、完整地报告入院情况。此过程需要患者、研究者以及患者各自的健康保险公司的合作。使用来自健康保险公司的数据确认了有关入院数据的准确性，并对调查人员报告的入院情况进行了交叉核对。
因此，RPM干预具体地由以下要素组成：
·每天传输体重、血压(收缩压/舒张压)、心率、由2分钟的3通道心电图(ECG)得出的心律分析、外周毛细血管血氧饱和度(SpO2)和自我评估的健康状态(量表范围为1-5)
·使用基线和随访探访的生物标志物值确定患者风险类别
·患者教育，以及远程医疗中心(TMC)，患者的GP和心脏病专家之间在患者管理方面的合作(“医生到医生的远程医疗场景”)。
根据当前标准(即HF管理的ESC指南)，由主治医师酌情决定对随机分为UC组的患者进行随访(Ponikowski等人2016年)。
此外，分配给RPM组的患者将根据传输的数据对其伴随用药进行每日结构化检查。经研究现场医师同意，TMC医师将酌情优化伴随治疗，以实现以下目标：
·对于窦性心律的患者，心率<75b.p.m.。
·血压控制：收缩压<140mmHg并且舒张压<90mmHg。
·新发房颤患者：使用抗凝疗法作为长期治疗和抗心律不齐的疗法。
·NYHAII–IV级患者：在可能的情况下，鼓励使用盐皮质激素受体拮抗剂。目的是确保为患者开出达到这些目标的最大耐受剂量，此外，在体重增加和症状恶化的情况下，应调整利尿剂的剂量。
远程医疗团队通过电话、传真或电子邮件将每月电话联系、与急诊医师的联系或由于测量的远程医疗生命参数而对患者疗法进行的任何干预等任何新事件或重要临床发现告知患者的GP或护理医师。TMC优选地仅建议患者的主治医师-后者是全面负责促进患者医疗管理的人。
研究结果
主要结果是因计划外的心血管病入院或因任何原因引起的死亡而损失的天数百分比，将单个患者随访期间的远程患者管理加常规护理与单独的常规护理进行了比较。主要的次要结果是在个体患者的随访时间加上最后一次研究探访后28天到最多393天的期间内的全因死亡率和心血管病死亡率；因计划外的心血管病入院而损失的天数百分比，以及因计划外的心力衰竭入院而损失的天数百分比；明尼苏达州心力衰竭患者生存问卷调查(MLHFQ)总体评分的变化；以及在随机分组和最后一次研究探访之间，N端激素原脑利钠肽(NT-proBNP)和MR-proADM的变化。
将RPM与常规护理进行比较的主要次要结果包含：
a)个体患者随访期间(+最后一次探访的28天到最多393天)的全因死亡率
b)个体患者随访期间(+最后一次探访的28天到最多393天)的心血管病死亡率
c)在个体患者随访期间由于计划外的心血管病住院而损失的天数百分比
d)在个体患者随访期间由于计划外的HF住院而损失的天数百分比
e)基线和365天之间MLHFQ问卷总体评分的变化
f)基线和365天之间NT-proBNP和MR-proADM的水平变化
进行了以下周期性事件分析：
a)计划外的心血管病住院和心血管病死亡率。
b)计划外的心血管病住院和全因死亡率。
c)计划外的HF住院和心血管病死亡率。
d)计划外的HF住院和全因死亡率
对主要结果进行亚组分析，以评估以下亚组干预效果的一致性：
·都会区对比农村地区的医疗服务。
·男性对比女性。
·年龄中位数以上/以下。
·LVEF≤45％对比LVEF>45％。
·NYHA功能分级I/II对比III/IV。
·基线处的心脏再同步治疗(CRT)是/否。
·基线处的植入式心脏复律除颤器(ICD)是/否。
·基线处的MR-proADM≤1.2nmol/L对比>1.2nmol/L。
统计分析
TIM-HF试验中特定亚组的数据用于样品量计算。对于反映其打算包含在TIM-HF2试验中的群体的患者亚组，常规护理组在12个月时由于全因死亡或计划外的心血管病入院而损失了19天，而在远程患者管理组中则损失了12天，这对应于38％的减少。估计的合并SD为48，据计算，每组将需要750名患者，以80％的幂和5％的双面α来检测这种差异。
使用R(版本3.4.4)和Stata(版本14.2)进行分析。根据意向性治疗原则，在完整分析集上进行了主要和次要疗效分析。完整分析集由所有同意并开始分配护理的随机患者组成。
基线特征归纳为分类变量的患者数(％)和连续变量的平均值(SD)；对于所有基线实验室测试，均使用中位数和IQR。
为了对因全因死亡或计划外的心血管病入院而损失的天数百分比进行初步分析，将因死亡或计划外的心血管病住院而损失的随访时间的比例定义为损失的天数除以预期的随访。对于死亡的患者，计算了从死亡日期到计划进行随访的日期之间损失的天数，加上因心血管原因住院的天数。对于按计划完成研究或从随访中提前退出的患者，随访时间的百分数被定义为损失的天数(由于心血管病住院)除以实现的随访时间(即直至审查日期)。对于主要结果，使用排列检验比较两组之间损失的天数百分比的加权平均值。双面置换检验p值被计算为置换分数，当我们在相等的情况下应用mid-p校正时，其检验统计量的绝对值至少与观察到的检验统计量一样大。为了进行此分析，使用了2000个随机绘制的排列。
使用Garthwaite(Garthwaite PH.“随机检验的置信区间(Confidence intervalsfrom randomization tests.)”《生物统计学(Biometrics)》1996；52:1387–93)描述的方法计算置信区间(CI)，该方法基于Robbins-Monro方法。简而言之，此方法通过顺序更新估计值来对CI的每个端点进行单独搜索，其中步幅的大小由原始测试统计量和排列数据的测试统计量之间的距离以及步数控制。使用加权算术平均值对随访时间进行加权，并给出年平均值。
简而言之，此方法通过顺序更新估计值来对CI的每个端点进行单独搜索，其中步幅的大小由原始测试统计量和排列数据的测试统计量之间的距离以及步数控制。使用加权算术平均值对随访时间进行加权，并给出年平均值。
所有生存分析均在首次发生事件的基础上进行。根据Kaplan-Meier方法构建了全因死亡率的累积发生率曲线，并通过对数秩统计检验了曲线之间的差异。竞争性风险分析用于心血管病死亡率，以考虑到由于另一个先前的致命事件而无法发生所关注的事件。使用Cox比例风险回归模型来估计(原因特异性)风险比(HR)。事件发生率表示为每100个患者年的随访事件数，其中考虑了随访数据的审查。
使用统计分析计划中定义的随机分组后第393天审查的所有患者的完整分析集，对死亡率结果进行灵敏度分析，检查结果的稳健性。我们通过负二项式模型分析了住院事件数量的数据。对于如MLHFQ总体评分等连续变量，通过调整基线值的ANCOVA模型比较了两个研究组在12个月时的组均值变化。使用对数标度和ANCOVA模型分析生物标志物测试结果。
每天向远程医疗中心的数据传输的顺应性被定义为：从第一次将数据传输到远程医疗中心的那一天到患者个人随访结束之间的天数，减去患者出于任何原因而入院的任何天数。进行了相互作用的统计测试，以评估远程患者管理对主要结果的影响在预定的亚组中是否一致。通过将相互作用项添加到相应的模型中，进行了亚组分析的相互作用测试。
实例1：远程患者管理对HF患者的益处
在2013年8月13日到2017年5月12日之间，随机分配了1571名患者(796名患者进行远程患者管理加常规护理，仅775名患者进行常规护理，其中远程患者管理组中的765名患者和常规护理组中的773名患者包含在完整的分析集中；图2)。两组之间的基线临床和实验室特征以及心血管药物的使用情况相似(参见表3)。
所有患者的平均年龄为70岁(SD 10)，其中70％为男性。
对于被随机分配接受远程患者管理的患者，有743(97％)例至少70％符合每天将数据传输到远程医疗中心的要求。此外，在缺少数据传输的24小时内与所有患者进行了联系。所有患者的生存状态都是已知的，直至每个患者的最大随访时间(即，随机分组后直至第393天)。
远程患者管理组的765名患者中有265名(35％)，常规护理组的773名患者中有290名(38％)因计划外的心血管原因入院或死亡。与常规护理(6.64％，95％CI 6.19–7.13；比率为0.80，95％CI 0.65–1·00；p＝0·0460；表2)相比，分配给远程患者管理的患者(4.88％，95％CI 4.55–5.23)中，由于计划外的心血管病入院或全因死亡而损失的天数百分比在统计学上减少。分配给远程患者管理的患者加权平均每年损失17.8天，而针对此结果分配给常规护理的患者每年损失24.2天。
在远程患者管理组中，全因死亡率为每100人年随访7.9次，而在常规护理组中为每100人年随访11.3次(HR 0.70，95％CI 0.50–0.96；p＝0.0280；表4；图3)。心血管原因死亡在远程患者管理组和常规护理组之间的差异无统计学意义(HR 0.67，95％CI 0·45–1·01；p＝0.0560)。
分配给远程患者管理的患者因心力衰竭加重导致的计划外入院而损失的天数少于常规护理组(分别为平均每年3.8天[95％CI 3.5–4.1]对比每年5.6天[5.2–6·0])。远程患者管理组和常规护理组因该结果而损失的天数百分比分别为1.04％(95％CI.0·96–1.11)和1.53％(1.43–1.64)(比率为0.80，95％CI 0.67–0.95；p＝0.0070)。将远程患者管理组与常规护理组进行比较，针对全因死亡率进行的灵敏度分析获得了相似的结果(比率为0.74，95％CI 0.54–1.02；p＝0.0633)。
远程患者管理组因计划外心血管病入院而损失的天数百分比为1.71％(95％CI1.59–1.83)，而常规护理组为2.29％(2.13–2.45)(比率为0.89，95％CI 0.74–1.07；p＝0.208)。
明尼苏达州心力衰竭患者生活调查问卷(MLHFQ)在12个月时的总体评分与基线相比的变化在远程患者管理和常规护理组之间无统计学差异(表5)。
图3示出了主要结果的亚组分析结果。我们注意到，对于主要结果，预先指定的亚组对治疗组之间的差异没有影响。
临床终点委员会报告了2251例计划外的入院并对其进行了分类(附录第4页)。在这些住院中，有262例(在远程患者管理组中为14例，在常规护理组中为248例)在带有健康保险记录的交叉检查验证过程中被鉴定。1 026 078生命参数被传输至远程医疗中心(每个患者的中位数为1421[范围为6–3962])；表6汇总了传输的数据和采取的措施。
实例2：生物标志物的确定对于是否开具远程患者管理处方的预后能力
对研究群体以及如上所述和Koehler等人(2018a)和Koehler等人(2018b)所述从TIM-HF II试验收集的数据进行了进一步分析，以评估生物标志物proADM、proBNP和/或proANP的预后能力，从而预测开具或不开具远程患者管理处方的益处。
用于生物标志物分析的方法
如上所述，在TIM-HF II试验中，总共将1538名患者(中位年龄：73，IQR：64-78；70％男性)随机分配至RPM(N＝765)或SOC(N＝773)。术语SOC(护理标准)和常规护理组(UC)在本文中可以互换使用。在一年的随访时间内，每90天对患者进行一次研究探访。为了分析生物标志物，在基线和每次探访时抽取血液。
对NT-proBNP、MR-ANP和MR-proADM进行了以下评估：(i)三者与原始试验的主要终点(由于计划外的心血管病住院或全因死亡而损失的天数百分比)的关联性；(ii)三者与预先确定的终点(被认为对RPM患者选择具有决定性作用的心力衰竭的全因死亡或重新住院)的关联性；以及(iii)当结合使用以鉴定可以在接下来的90天内安全地从RPM中排除的患者(无全因死亡或因心力衰竭而再次住院)时，三者的预测性能。
对于后者，我们通过收集所有生物标志物的所有重复观察结果以及随后在SOC下对所有患者进行的90天随访来获得统计疗效(如预期的那样，没有观察到超出重复测量结果的趋势)。在通过eGFR(CKD-EPI公式)或基于Cockroft-Gault的GFR分层考虑了肾功能障碍及其与生物标志物水平的关联之后，我们计算了安全排除(100％、99％、95％灵敏度)的生物标志物截止值，并针对节省的RPM工作(从RPM中排除患者的百分比)以及所包含患者的RPM疗效(降低事件风险、需要治疗的人数NNT)计算了所述生物标志物截止值的假设表现。由于RPM患者具有唯一的可用数据集，因此可以使用有关紧急情况、电话和药物的详细数据进一步评估排除算法。
距基线90天内MR-proADM、proBNP或proANP的生物标志物分析结果
对于“因急性代偿失调导致的全因死亡或计划外的CV住院”的终点。距基线90天之内”，以ROC分析和对UC患者的性能生物标志物截止值的分析为基准。
图5-7示出了在初次测量后90天内死亡或急性代偿失调的ROC曲线(常规护理患者)。MR-proADM的曲线下面积(AUC)为0.755，NT-proBNP为0.736，并且MR-proANP为0.69。因此，所有生物标志物都具有很高的预后潜力，可将其用于对如本文所述的远程患者管理进行治疗指导、监测或分层。
在TIM-HF2基线探访时具有较高水平NT-proBNP或MR-proADM的患者，损失天数的比率较高，并且在试验年中更可能发生不良事件。这表明了他们有潜力分配RPM。
表7-9总结了生物标志物proADM、proBNP和proANP的截止值分析。具体地说，用于建立针对开具或不开具处方的低获益水平和高获益水平的优选截止值涉及灵敏度达到100％或95％的截止值。
如表7所示，对于MR-proADM，截止值0.75nmol/L产生100％的灵敏度，而0.86nmol/L产生95％的灵敏度。
如表8所示，对于NT-proBNP，截止值237.6pg/mL产生100％的灵敏度，而609.4pg/mL产生95％的灵敏度。
如表9所示，对于MR-proANP，截止值106.9pmol/L产生100％的灵敏度，而158.5pmol/L产生95％的灵敏度。
与确定距基线90天内的GFR相结合的生物标志物分析结果
当结合使用NT-proBNP-和MR-proADM-并确定指示肾功能的参数(如GFR)时，可以获得特别良好的结果。
通过eGFR<60和eGFR>＝60分层的基于NT-proBNP和MR-proADM的算法可以识别出在SOC下已经90天无事件的患者中的显著部分，而另一方面，识别出具有完美或接近完美灵敏度的事件的严重SOC患者。对于100％(99％、95％)的灵敏度，假设可以将9％(15％、25％)的SOC患者从RPM中排除。为了进行比较，在100％灵敏度下，单独使用NT-proBNP或与eGFR结合使用，分别只能安全地排除0.8％或2.7％的患者。
对于具有100％灵敏度的排除算法，对于SOC患者，在90天内发生事件的风险对于假设分配给RPM的患者为11％，而对于保留SOC的患者为0％。通过比较研究小组之间的这些亚群(再次汇总所有对生物标志物的观察结果以及随后的90天随访；没有观察到生物标志物超出重复测量结果的趋势)，表明了在假设包含的患者中，RPM可以将事件发生的风险从11％显著降低到8％。进一步地，NNT从42例(所有患者)降低至34例(假设包含的患者)。最后，与包含在RPM内的患者相比，通过本算法排除在RPM外的真正RPM患者出现紧急情况的几率显著降低、接受药物更换的次数更少并且与RPM医生的沟通也更少。这进一步表明，基于生物标志物的表征，与鉴定的高风险患者相比，鉴定的低风险患者对RPM的需要更少。
表10总结了通过基于CKD-EPI的GFR对生物标志物截止值进行分层的结果和有益影响。
表11和13总结了通过基于Cockroft-Gault的GFR对生物标志物截止值进行分层的结果和有益影响。
当结合使用proADM、proBNP和GFR时，可以获得特别好良好的结果。从两张表的第6列和第9列中可以看出，与仅使用proBNP和GFR而不使用proADM来开具或不开具远程患者管理处方的情况相比，在这种情况下可以安全地从远程管理中排除两倍或三倍的患者。
距基线一年内生物标志物分析的结果
此外，在随机化和样品分离后的一年内，评估了生物标志物对不良事件的预测能力。在基线处使用NT-proBNP和MR-proADM。主要终点为由于全因死亡或CV住院而损失数天，次要终点为随机分组后一年内的全因死亡。
对两种生物标志物的五分位数进行的主要终点预测初步分析表明，SOC组的发病率从1.4％的损失天数(MR-proADM≤0.75nmol/L；最低五分位数)增加到17.6％(最低五分位数)。在RPM组中，最低五分位数(1.4％)和最高五分位数12.1％处的值相似(p＝0.21对比SOC)。治疗效果(RPM相对于SOC的损失天数百分比)从0.98增至0.69(相互作用的p为0.29)。NT-proBNP具有相似的预后能力，治疗效果范围从最低的0.87到最高的五分位数0.63(相互作用的p为0.33)。次要终点(全因死亡)的发现类似。因此，观察到了具有更低的损失天数和死亡风险的趋势，以及对于生物标志物水平较低的患者，RPM带来的收益较小。在此基础上，探索了一种基于生物标志物的RPM患者选择算法，其旨在降低被推荐RPM的患者的比率。
一旦组合了生物标志物来鉴定没有事件(全因死亡)并因此无法从RPM中获益的患者，则MR-proADM<0.69nmol/L或NT-proBNP<125.1ng/L的患者中有13.7％被排除在SOC组之外。如果接受<2.5％或<5％的遗漏率，则被排除的患者的相对比重分别上升到16.9％或25.3％。在所有三种场景下，RPM有益治疗效果的风险比仍保持在0.71显著(p<0.05)，并且与主要研究中的风险比相同(HR＝0.70)。
因此，通过使用基于生物标志物的患者选择，可以将预防死亡所需的治疗人数从28降至26(灵敏度为100％，无遗漏事件)到最少23(灵敏度为95.5％，MR-proADM<0.75nmol/L，NT-proBNP<383.3ng/L)。
表12总结了结果并且图8示出了基于生物标志物的改良患者队列(根据上文针对100％灵敏度列出的生物标志物截止值，未排除任何事件的患者)的Kaplan-Meier曲线。
总之，单独或组合使用MR-proADM和NT-proBNP可以实现安全、更精确、有效并因此节省成本地将心力衰竭患者分配给远程患者管理。使用生物标志物方法，可以将通过RPM治疗挽救一条生命所需的数量从最初的研究中的28降低到23。
实例3：proBNP和ADM的组合对于是否开具远程患者管理处方的预后能力
对研究群体以及如上所述和Koehler等人(2018a)和Koehler等人(2018b)所述从TIM-HF II试验收集的数据进行了进一步统计分析，以确定使用proADM和/或proBNP来预测开具或不开具远程患者管理处方的益处的特别有益的场景。
结果和生物标志物分析
简而言之，作为结果，主要研究终点是“由于计划外的心血管疾病(CV)住院或在个体随访期间因全因死亡而损失的天数百分比”。常规个体随访期涵盖对所有患者进行随机随访后365天加上到最后一次研究探访的不同时间，所述最后一次研究探访应该在第365天后的4周内进行。次要终点包含全因死亡率(a)、CV死亡率(b)、因计划外的CV住院而损失的天数百分比(c)和因心力衰竭加重住院而损失的天数百分比(d)。
为了进行生物标志物分析，使用了基线处的NT-proBNP和MR-proADM水平。在研究探访期间通过静脉穿刺收集全血。用化学发光免疫分析法Roche NT-proBNP(RocheDiagnostics GmbH，曼海姆，德国)测量NT-proBNP，测量范围为5到35.000pg/ml，功能测定灵敏度为50pg/ml(制造商信息，包装说明书)。用免疫荧光测定法B·R·A·H·M·S MR-proADM KRYPTOR(B·R·A·H·M·S GmbH，亨尼希斯多夫，德国)测量MR-proADM。MR-proADM测定的总测量范围为0.05到100nmol/L，功能测定灵敏度为0.25nmol/L。
统计学
NT-proBNP和MR-proADM与终点的关联
使用线性和Cox比例风险回归分别测试了两种生物标志物与由于计划外CV住院而损失的天数百分比和全因死亡时间的相关性。为了建模，对生物标志物水平进行对数转换。同样，对于损失天数为0.0％的患者，将损失天数百分比估算为0.1％后，进行了对数转换，这与以前的分析一致。将包含两种生物标志物的模型与仅包含NT-proBNP作为预测变量的模型进行比较，以评估添加MR-proADM的重要性(分别通过F检验和似然比检验)。
补充地，计算出由于计划外的CV住院导致的平均损失天数百分比(使用个体随访时间平均加权，与之前的试验分析相一致)，以及这两种生物标志物所有五分位数的SOC组和RPM组的全因死亡率。对于每个五分位数，使用置换测试(由于计划外的CV住院导致的损失天数百分比)和Cox比例风险回归(全因死亡)来计算这些终点上RPM对比SOC的影响的p值。还计算了五分位数与RPM相互作用的p值，以探索有力的证据表明，RPM的影响在整个生物标志物五分位数之间存在差异。
被推荐RPM的患者的选择场景
为了确定可以根据其它生物标志物评估推荐RPM的原始群体亚组的标准，仅使用已分配给SOC研究组的那些患者。因此，这些充当了生物标志物指导的推导和评估的基准群体。原因是仅在该组中，可以假定RPM并未阻止任何临床终点。
对于主要终点，事件被定义为在365天的随访中至少损失30天，即比率为至少8.2％损失天数。在此实例的以下描述中，此场景将被称为“损失天数≥30/年”。通过这种方法，包含了绝大多数死亡患者(SOC组89名患者中的82名患者)，也包含了由于计划外的CV入院而在医院中度过了一个月或一个月以上时间的所有患者。通过这种二元测量，仅将那些距基线生物标志物测量时间相对较远的死亡(对于随访了一年的患者，至少11个月)归类为无事件。图12进一步说明了此事件定义。次要终点被预先指定为全因死亡。
针对被推荐RPM的患者进一步优化基于生物标志物的选择场景，以提高安全性。针对两个终点探索了不同的场景，期望的灵敏度分别为100％、98％和95％，这意味着在随访期间，定义的生物标志物截止值不应错过事件发生率超过0％、2％或5％的患者。为了利用两种生物标志物携带的信息，如果患者至少具有一定水平的NT-proBNP且同时至少具有一定水平的MR-proADM，则向该患者推荐RPM。
请注意，从理论上讲，对于所有灵敏度<100％的场景，生物标志物截止值的一种以上组合都可以实现期望的灵敏度。当前实例的分析仍然仅限于两种生物标志物自身达到相同灵敏度的情况。这等同于假设两种生物标志物在联合选择患者时应均等地权衡(而不是假设高水平的NT-proBNP比MR-proADM的水平更宽松，反之亦然)。图9说明了如何评估联合使用NT-proBNP和MR-proADM的生物标志物指导。为了进行比较，还计算了单独使用NT-proBNP时可能被排除在RPM推荐群体外的患者百分比。
针对RPM疗效评估场景
RPM的生物标志物指导的基本意图是将那些从中受益最大的患者分配到干预中，而不是排除那些不会从中受益的患者。因此，对于所有六个场景(两个终点(由于计划外的CV住院导致的损失天数百分比；全因死亡)和三个期望的灵敏度)而言，重要的是要显示如何通过回顾性地将原始群体减少到通过生物标志物而被推荐RPM的亚群来影响TIM-HF2的终点以及RPM在心力衰竭中的疗效。完全按照早期出版物中原始试验群体的所有统计程序，计算满足推荐标准(即，NT-proBNP和MR-proADM超过各自阈值)的亚群的效应估计值和p值(Koehler等人2018a)。
简而言之，对于治疗之间的损失天数百分比(主要终点和次要终点c和d)，将RPM组中损失天数百分比的几何平均值除以SOC组中损失天数百分比的几何平均值。在此之前，将损失天数为0.0％的患者的损失天数的值估算为0.1％。通过使用2000个排列进行的排列检验和均值差作为检验统计量来计算相应的p值。对于全因死亡(次要终点a)和CV死亡(次要终点b)的事件发生时间分析，使用Cox比例风险回归来估计风险比、置信区间和p值。对于结果的解释请注意，p值的向上变化至少在某种程度上是机械的，因为在减少的亚群中，统计检验在相同显著性水平下检测效果的能力较小。对于后一个终点，将非CV死亡视为定期审查事件(随访结束)。进一步地，针对患者选择场景之一的终点全因死亡，提供了Kaplan-Meier曲线和对数秩检验。
最有效场景的进一步分析：患者特性和RPM干预
对于最有效的双生物标志物指导的评估场景(最大程度地减少了被推荐RPM的群体)，即对于损失天数≥30天/年，灵敏度为95％，在推荐RPM的组和不推荐RPM的组之间比较了基线处的患者特性。此外，针对被推荐RPM的患者(即，作为先前小节中描述的终点计算基础的组)，在SOC组和RPM组之间比较了基线处的患者特性。
原始RPM组中患者的唯一电子病历数据和经过交叉验证的紧急数据的可用性允许进行进一步的比较。TMC在远程医疗过程中采用了各种干预，并记录了RPM患者的紧急情况发生。因此，这些RPM数据允许在本回顾性场景中被推荐RPM的患者(符合他们在试验中的原始随机分组分配)和在这种场景下不被推荐RPM的患者(违背他们在试验中的原始分组分配)之间比较(i)紧急情况的发生率、(ii)TMC医生平均花费的医疗时间。为了及时计算工作量，将电子患者记录中记录的TMC的所有干预归类为医疗相关行为和非医疗相关行为。通过经验值和电子病历中的值来计算每个动作的平均持续时间。将紧急情况和医疗工作按照Allen等人(2019年)的方法可视化。
进一步地，通过汇总在回顾性场景中不被推荐RPM但在原始试验中分配给RPM的所有患者的医疗工作和非医疗工作的时间，可以粗略估算通过采用探索的生物标志物指导而节省的工作量。
所有统计分析均使用R版本3.5.1(R.Core Team 2018)(即数据处理、统计计算和图形的语言和环境)通过脚本进行和记录。用生存包(package survival)2.42.3计算出Cox比例风险模型(Terry等人2000年)。
使用proBNP和ADM的组合开具远程患者管理处方的结果
NT-proBNP和MR-proADM与终点的关联
线性和Cox比例风险回归模型显示，NT-proBNP和MR-proADM均与因计划外的CV住院和全因死亡时间造成的损失天数百分比显著相关(所有p<0.001)。在模型比较中，包含两种生物标志物的线性和Cox比例风险模型的性能明显优于仅包含NT-proBNP作为预测因子的模型(所有p<0.001)。图12中示出了有关生物标志物与主要终点的关联的原始数据。
与此相吻合的是，对两种生物标志物的五分位数及其与主要终点事件发生率的关联的初步分析表明，对于MR-proADM，SOC组的损失天数百分比从五分位数的1.4％(MR-proADM≤0.75nmol/L；最低五分位数；表14A)增加到17.6％(MR-proADM直至实测最大值7.8nmol/L；最高五分位数)。在RPM组中，这一趋势相似(1.4％到12.1％)。对于NT-proBNP(表14A)以及终点全因死亡(表14B)，也可以看到遭受具有较高生物标志物水平事件的更高风险的相同趋势。
此外，RPM对这两个终点的影响在五分位数之间趋于增加。例如，在损失天数百分比方面，NT-proBNP对RPM的治疗效果具有预后能力，因为最低五分位数(≤487.9pg/ml)的患者在RPM中的损失天数百分比SOC中略多，但对于最高五分位数(3701.2-35000pg/ml)的患者，SOC组中的损失天数百分显著减少。MR-proADM以及终点全因死亡也有同样的趋势。
被推荐RPM的患者的选择场景
对于NT-proBNP，用于选择不被推荐RPM的患者的截止值介于125.1和413.7pg/ml之间，而对于MR-proADM，截止值介于0.63和0.75nmol/L之间，这取决于期望的安全性(灵敏度100％；98％；95％)和患者选择标准(由于计划外的CV住院或全因死亡导致的每年至少30天的损失天数；全因死亡)，如表15所示。
期望的灵敏度越低，关键的生物标志物截止值就越高，并且不被推荐RPM的患者的比例也就越高。同样，期望的灵敏度越低，生物标志物指导的阳性预测值(PPV)越高。例如，如果我们允许365天中遭受30天或以上天数损失的患者中有5％的患者没有接受RPM(灵敏度为95％)，则通过生物标志物组合而被推荐RPM的患者中有21.5％的患者会遇到这种事件。为了进行比较，在原始试验群体中，完全SOC组中该事件的发生率为16.4％。PPV的增加与被推荐给RPM的群体减少了27.0％相关。
生物标志物指导的这种场景如图9的图片B所示。因此，生物标志物可以更准确、更有效地定义关键群体。值得注意的是，在两种场景下，被推荐RPM的患者的比例都可以降低约四分之一，灵敏度为95％。即使对于100％的灵敏度，如果联合使用NT-proBNP和MR-proADM，仍然可以从RPM中排除10.8％和13.9％(表15)。
通过联合使用NT-proBNP和MR-proADM减少被推荐RPM的群体，可以排除NT-proBNP水平较高但MR-proADM水平仍然很低但无事件患者(图9B中的右下象限)。基于仅使用NT-proBNP进行风险分层，这些患者应被包含在RPM中(图9，图片A)。
比较单一生物标志物和探索的双重生物标志物指导，使用两种生物标志物的优越性对于高安全性尤其明显：对于有关365天中30天或更长时间的损失天数(分别为全因死亡)的100％灵敏度，单独使用NT-proBNP可使被推荐RPM的群体减少患者的3.4％(3.4％)，从而达到4.0％(3.9％)的特异性。当组合使用NT-proBNP和MR-proADM时，所述比率要高出三倍以上，其中被推荐RPM的群体可以安全地减少患者的10.8％(13.9％)，从而达到12.9％(15.7％)的特异性。
对于有关365天中30天或更长时间的损失天数的95％灵敏度，单独使用NT-proBNP可使被推荐RPM的群体减少患者的23.4％(图9，图片A)，从而达到27.1％的特异性。再次，当另外使用MR-proADM时，所述比率增加，其中被推荐RPM的群体可以减少患者的27.0％，从而达到31.4％的特异性(图9，图片B)。
请注意，对于所有灵敏度<100％，这些数字取决于用于整合两种生物标志物的信息的精确组合算法。例如，按照在两种生物标志物均重的实例中探索的方法(请参见方法)，在全因死亡灵敏度为95％的场景中，单独使用NT-proBNP会使被推荐RPM的群体减少32.3％(截止值≥383.3pg/ml)，而在这种场景下，对于双重生物标志物指导，发现仅降低了25.6％(表15)。通过在选择程序中另外使用MR-proADM(单一标志物的灵敏度为100％)，排除率可以进一步提高到36.0％。
针对RPM疗效评估场景
表15示出了相对于主要和所有次要终点，随机分组的基于生物标志物减少的效果。对终点的影响仍然主要是重要的，特别是对于最有效的场景和终点全因死亡率。更值得注意的是，由于p值受样品中基于生物标志物的减少的影响，效果评估仍与原始试验的结果高度相似，这表明RPM对于大多数终点的疗效。后一种场景的Kaplan-Meier曲线和终点全因死亡也突出了这一点(参见图11)。通过排除患者，可以降低针对全因死亡的需要治疗的人数(NNT)：对于损失天数≥30天/年(全因死亡)的95％灵敏度的场景，NNT从原始群体中的28降低至通过生物标志物选择的减少的亚群中的23(21)。
95％场景的进一步分析：患者特性和RPM干预
对于有关终点为损失天数≥30天/年(即，损失天数≥8.2％)的95％灵敏度的生物标志物指导场景，描述了已鉴定亚组的患者特性。这种场景下的生物标志物截止值如下：向NT-proBNP水平≥413.7pg/ml且MR-proADM水平≥0.75nmol/L的患者推荐RPM(见表16)。
由此，与主要终点相关，灵敏度为95％，n＝1098/1538(71.4％)患者保留在所选的生物标志物数据集中。表16a示出了随机治疗组的这些患者的特性，而表16b示出了被选择的患者与未被选择的患者的特性。表16a中的数据证实，尽管基于生物标志物进行选择，但两个随机治疗组仍保持可比性，而无显著差异。表16b显示，生物标志物选择的患者处于较高风险，LVEF较低而NYHA类别较高。
根据独特的电子病历数据获得了进一步的结果，该数据可用于试验期间RPM组中的患者。对于当前实例中探讨的场景，被排除在RPM外的患者的急诊率显著低于被推荐RPM的患者中的急诊率(中位数0，IQR 0-1对比中位数1，IQR 0-2；威尔科克森(Wilcoxon)秩和检验，p<0.001；图10A)。因此，该结果与旨在鉴定由于其经历不良事件的风险而更需要RPM的那些患者的目的相一致。此外，如预期的那样，鉴于探索的生物标志物指导场景，TMC工作人员为那些不被推荐RPM的患者所花费的医疗工作明显低于为被推荐RPM的患者所花费的工作(平均305分钟，SD 88分钟对比平均355分钟，SD 141分钟；t检验，p<0.001；图10B)。
基于可以从原始试验中分配给RPM的每个患者的电子病历中估算出的工作量数据，在这种生物标志物指导场景中可以节省大量的工作人员时间。TMC为试验的RPM组中的患者花费的医疗工作的总估计时间为4332小时(每个患者约5.7小时)。TMC花费的非医疗工作时间为356小时(每个患者约0.5小时)。如果未将RPM推荐给低于此处探索的生物标志物截止值的患者，则可以节省1170个小时的医疗工作和99个小时的非医疗工作(请参见表16a、b，以详细了解患者亚群)。应当注意，基于其它期望的灵敏度或其它终点(全因死亡)，这些结果在质量上与其它生物标志物指导场景相似。
进一步的结果与所选的关于终点全因死亡率灵敏度为95％的患者有关。图11示出了基于生物标志物的个性化队列中两个治疗组的Kaplan-Meier曲线。
总之，在本实例TIM-HF2的生物标志物子研究中，发现通过组合NT-proBNP(截止值<383.3pg/ml)和MR-proADM(截止值<0.75nmol/L)，可以选择72.5％的原始随机分组患者，其获益与原始队列相同。因此，通过在基线处简单地测量这两种生物标志物，可以将RPM适应症个性化为较高风险的群体。值得注意的是，生物标志物测试可以很容易地从任何护理人员那里进行，并且不需要其它预分析程序。血液样品可以通过标准的邮政服务发送到中央核心实验室，这在主要研究中证明是非常经济有效的(Koehler等人，2018a)。
实例3主要分析了NT-proBNP和MR-proADM的预后效果，它们均与结果显著相关。比较两个随机分组，两种标志物均未显著预测治疗效果。因此，最初采用使用这些标志物的方法来鉴定不能从RPM中获益的患者。这是通过分析没有任何事件的SOC组中的生物标志物完成的。通过这种方法确定的截止值应用于随机队列，并比较所选群体的疗效。
实例3表明，RPM的效果基本上保持相同。该方法能够个性化RPM的推荐，对于本实例，将符合条件的群体减少到整个群体的71.4％，从而有效地避免了不必要的费用密集型疗法。
表1.患者参与研究的纳入和排除标准
Figure BDA0003179303630000831
缩写：CRT，心脏再同步治疗；HF，心力衰竭；NYHA，纽约心脏协会；PHQ，患者健康调查表。
表2：在不同的探访中进行的研究流程和评估
Figure BDA0003179303630000841
缩写：EQ-5D-3L，EuroQol-5尺寸3级；G9-EHFScBS，德国9项欧洲心力衰竭自我护理行为量表；MLHFQ，明尼苏达州心力衰竭患者生活调查问卷；MR-proADM，中区肾上腺髓质素前体；MR-proANP，中区pro-A型利钠肽；NT-proBNP，N端B型利钠肽；PHQ-9D，患者健康调查表中的九个德语问题
表3：基线特性：
Figure BDA0003179303630000851
续表3：
Figure BDA0003179303630000861
表3续
Figure BDA0003179303630000871
表3续
Figure BDA0003179303630000881
数据是平均值(SD)或n(％)。所有实验室测试的中位数(IQR)。NYHA＝纽约心脏协会。LVEF＝左心室射血分数。PCI＝经皮冠状动脉介入治疗。TAVI＝经导管主动脉瓣植入。GFR＝肾小球滤过率。NT-proBNP＝脑利钠肽的N端激素原。MR-proADM＝中区肾上腺髓质素前体。ACE＝血管紧张素转化酶。ARB＝血管紧张素受体阻滞剂。ARN＝血管紧张素受体-中性溶素。NOAC＝新型口服抗凝剂。
表4：主要结果和关键的次要结果
Figure BDA0003179303630000891
*加权平均比率。
Figure BDA0003179303630000892
在个体患者的随访时间加上最后一次研究探访后28天到最多393天的期间内进行测量，
Figure BDA0003179303630000893
风险比。
表5：其它次要结果
Figure BDA0003179303630000894
MLHFQ＝明尼苏达州心力衰竭患者调查问卷。NT-proBNP＝脑利钠肽的N端激素原。LVEF＝左心室射血分数。MR-proADM＝中区肾上腺髓质素前体。*远程患者管理组变化与常规护理组变化的平均差异。f随机分组后最多393天进行最后一次研究探访时获得的数据。
表6：远程患者管理组中TMC医师和护士的所选干预
Figure BDA0003179303630000901
*生命参数是体重、血压、自我评估的健康状态和心电图，包含外周毛细血管血氧饱和度。TMC＝远程医疗中心。GP＝全科医生。N A＝不适用；仅知道总数，而不是每个患者的中位数。
表7：针对proADM的截止值分析
截止值 灵敏度 特异性 NPV PPV PredNeg PredPos
0.75nmol/L 100 18.8 100 12.7 16.8 83.2
0.86nmol/L 95.1 30.2 98.1 13.8 27.5 72.5
0.91nmol/L 91.4 35.7 97.2 14.4 32.9 67.1
0.98nmol/L 86.4 42.7 96.4 15.1 39.6 60.4
1.07nmol/L 80.2 51.2 95.6 16.2 47.8 52.2
表8：针对proBNP的截止值分析
Figure BDA0003179303630000902
表9：针对proANP的截止值分析
Figure BDA0003179303630000903
Figure BDA0003179303630000911
表10：通过基于CKD-EPI的GFR对生物标志物截止值的分层
Figure BDA0003179303630000912
表11：通过基于Cockroft-Gault的GFR对生物标志物截止值的分层
Figure BDA0003179303630000913
Figure BDA0003179303630000921
表12：
Figure BDA0003179303630000931
表13
Figure BDA0003179303630000932
表14A：SOC和RPM亚组的不同生物标志物五分位数的由于计划外CV住院治疗导致的平均损失天数百分比。给出了针对治疗效果以及治疗与五分位数相互作用的P值。
Figure BDA0003179303630000933
*上限包含在相应的五分位数中，下限不包含在内
表14B.SOC和RPM亚组的不同生物标志物五分位数的全因死亡率给出了针对治疗效果以及治疗与五分位数相互作用的P值。
Figure BDA0003179303630000941
*上限包含在相应的五分位数中，下限不包含在内
表15.基于生物标志物的RPM推荐场景以及主要和次要终点的相应的RPM效果。
Figure BDA0003179303630000951
表16a.按随机治疗组基于生物标志物选择的患者的特性
Figure BDA0003179303630000971
表16b.基于生物标志物的入选患者对比未入选患者的特性
Figure BDA0003179303630000981
SD，标准偏差；*p值RPM对比SOC；LVEF，左心室射血分数
表17.TIM-HF2群体中跨生物标志物五分位数的LVEF的中位数和四分位数范围(IQR)。NT-proBNP浓度与LVEF相关(Spearmanρ＝-0.30，p<0.001)，而MR-proADM与其不相关(Spearmanρ＝-0.01，p＝0.70)。
Figure BDA0003179303630000991
*上限包含在相应的五分位数中，下限不包含在内
表18.具有不同安全性水平的基于生物标志物的推荐场景(表第1部分：“被推荐RPM的患者的选择场景”)以及RPM干预效果的评估(表第2部分：“RPM干预效果评估：被推荐RPM的患者子集的RPM对比SOC”)，二者针对主要终点的更严格的二进制事件定义，所述主要终点是由于计划外的心血管病入院或全因死亡而损失的天数百分比，用于推导出基于生物标志物选择患者进行RPM推荐的截止值(损失天数≥15天/年，损失天数≥1天/年)；类似于表15(参见上文，损失天数≥30天/年)。
Figure BDA0003179303630001001
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PK,Rutten FH,SchwitterJ,Seferovic P,Stepinska J,Trindade PT,Voors AA,Zannad F,Zeiher A；欧洲心脏病学会2012年急性和慢性心力衰竭诊断和治疗工作组(Task Force for the Diagnosis andTreatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012of the European Society ofCardiology),Bax JJ,Baumgartner H,Ceconi C,Dean V,Deaton C,Fagard R,Funck-Brentano C,Hasdai D,Hoes A,Kirchhof P,Knuuti J,Kolh P,McDonagh T,Moulin C,Popescu BA,Reiner Z,Sechtem U,Sirnes PA,Tendera M,Torbicki A,Vahanian A,Windecker S,McDonagh T,Sechtem U,Bonet LA,Avraamides P,Ben Lamin HA,BrignoleM,Coca A,Cowburn P,Dargie H,Elliott P,Flachskampf FA,Guida GF,Hardman S,IungB,Merkely B,Mueller C,Nanas JN,Nielsen.
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Figure BDA0003179303630001061
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序列表
<110> B.R.A.H.M.S有限公司（B.R.A.H.M.S GmbH）
<120> 基于生物标志物的远程患者管理处方开具
<130> XII 2276/18WO
<150> EP19175720.2
<151> 2019-05-21
<150> EP19166382.2
<151> 2019-03-29
<150> EP19166425.9
<151> 2019-03-29
<160> 15
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 185
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Lys Leu Val Ser Val Ala Leu Met Tyr Leu Gly Ser Leu Ala Phe
1 5 10 15
Leu Gly Ala Asp Thr Ala Arg Leu Asp Val Ala Ser Glu Phe Arg Lys
20 25 30
Lys Trp Asn Lys Trp Ala Leu Ser Arg Gly Lys Arg Glu Leu Arg Met
35 40 45
Ser Ser Ser Tyr Pro Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys Ala Gly Pro Ala
50 55 60
Gln Thr Leu Ile Arg Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala Ser Arg Ser Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ser Ser Pro Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val Lys Arg Tyr Arg
85 90 95
Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg Phe
100 105 110
Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe Thr
115 120 125
Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro Gln
130 135 140
Gly Tyr Gly Arg Arg Arg Arg Arg Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly
145 150 155 160
Arg Thr Leu Val Ser Ser Lys Pro Gln Ala His Gly Ala Pro Ala Pro
165 170 175
Pro Ser Gly Ser Ala Pro His Phe Leu
180 185
<210> 2
<211> 164
<212> PRT
<213> 智人
<400> 2
Ala Arg Leu Asp Val Ala Ser Glu Phe Arg Lys Lys Trp Asn Lys Trp
1 5 10 15
Ala Leu Ser Arg Gly Lys Arg Glu Leu Arg Met Ser Ser Ser Tyr Pro
20 25 30
Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys Ala Gly Pro Ala Gln Thr Leu Ile Arg
35 40 45
Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala Ser Arg Ser Pro Glu Asp Ser Ser Pro
50 55 60
Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val Lys Arg Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn
65 70 75 80
Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val
85 90 95
Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp
100 105 110
Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser Pro Gln Gly Tyr Gly Arg Arg
115 120 125
Arg Arg Arg Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly Arg Thr Leu Val Ser
130 135 140
Ser Lys Pro Gln Ala His Gly Ala Pro Ala Pro Pro Ser Gly Ser Ala
145 150 155 160
Pro His Phe Leu
<210> 3
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 3
Ala Arg Leu Asp Val Ala Ser Glu Phe Arg Lys Lys Trp Asn Lys Trp
1 5 10 15
Ala Leu Ser Arg
20
<210> 4
<211> 48
<212> PRT
<213> 智人
<400> 4
Glu Leu Arg Met Ser Ser Ser Tyr Pro Thr Gly Leu Ala Asp Val Lys
1 5 10 15
Ala Gly Pro Ala Gln Thr Leu Ile Arg Pro Gln Asp Met Lys Gly Ala
20 25 30
Ser Arg Ser Pro Glu Asp Ser Ser Pro Asp Ala Ala Arg Ile Arg Val
35 40 45
<210> 5
<211> 52
<212> PRT
<213> 智人
<400> 5
Tyr Arg Gln Ser Met Asn Asn Phe Gln Gly Leu Arg Ser Phe Gly Cys
1 5 10 15
Arg Phe Gly Thr Cys Thr Val Gln Lys Leu Ala His Gln Ile Tyr Gln
20 25 30
Phe Thr Asp Lys Asp Lys Asp Asn Val Ala Pro Arg Ser Lys Ile Ser
35 40 45
Pro Gln Gly Tyr
50
<210> 6
<211> 38
<212> PRT
<213> 智人
<400> 6
Arg Arg Arg Arg Arg Ser Leu Pro Glu Ala Gly Pro Gly Arg Thr Leu
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Pro Gln Ala His Gly Ala Pro Ala Pro Pro Ser Gly
20 25 30
Ser Ala Pro His Phe Leu
35
<210> 7
<211> 134
<212> PRT
<213> 智人
<400> 7
Met Asp Pro Gln Thr Ala Pro Ser Arg Ala Leu Leu Leu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Leu His Leu Ala Phe Leu Gly Gly Arg Ser His Pro Leu Gly Ser Pro
20 25 30
Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly Leu Gln Glu Gln Arg Asn
35 40 45
His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln Val Glu Gln Thr Ser Leu
50 55 60
Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr Gly Val Trp Lys Ser Arg
65 70 75 80
Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His Arg Lys Met Val Leu Tyr
85 90 95
Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys
100 105 110
Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys
115 120 125
Lys Val Leu Arg Arg His
130
<210> 8
<211> 108
<212> PRT
<213> 智人
<400> 8
His Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly
1 5 10 15
Leu Gln Glu Gln Arg Asn His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln
20 25 30
Val Glu Gln Thr Ser Leu Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr
35 40 45
Gly Val Trp Lys Ser Arg Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His
50 55 60
Arg Lys Met Val Leu Tyr Thr Leu Arg Ala Pro Arg Ser Pro Lys Met
65 70 75 80
Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp Arg Ile Ser Ser
85 90 95
Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
100 105
<210> 9
<211> 76
<212> PRT
<213> 智人
<400> 9
His Pro Leu Gly Ser Pro Gly Ser Ala Ser Asp Leu Glu Thr Ser Gly
1 5 10 15
Leu Gln Glu Gln Arg Asn His Leu Gln Gly Lys Leu Ser Glu Leu Gln
20 25 30
Val Glu Gln Thr Ser Leu Glu Pro Leu Gln Glu Ser Pro Arg Pro Thr
35 40 45
Gly Val Trp Lys Ser Arg Glu Val Ala Thr Glu Gly Ile Arg Gly His
50 55 60
Arg Lys Met Val Leu Tyr Thr Leu Arg Ala Pro Arg
65 70 75
<210> 10
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<400> 10
Ser Pro Lys Met Val Gln Gly Ser Gly Cys Phe Gly Arg Lys Met Asp
1 5 10 15
Arg Ile Ser Ser Ser Ser Gly Leu Gly Cys Lys Val Leu Arg Arg His
20 25 30
<210> 11
<211> 153
<212> PRT
<213> 智人
<400> 11
Met Ser Ser Phe Ser Thr Thr Thr Val Ser Phe Leu Leu Leu Leu Ala
1 5 10 15
Phe Gln Leu Leu Gly Gln Thr Arg Ala Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val
20 25 30
Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys Asn Leu Leu Asp His Leu Glu
35 40 45
Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp Glu Val Val Pro Pro Gln Val Leu Ser
50 55 60
Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly Ala Ala Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val
65 70 75 80
Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro Ala Gln Arg Asp Gly Gly Ala
85 90 95
Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys
100 105 110
Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu Thr Ala Pro Arg Ser Leu Arg Arg Ser
115 120 125
Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu
130 135 140
Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr Arg Arg
145 150
<210> 12
<211> 126
<212> PRT
<213> 智人
<400> 12
Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys
1 5 10 15
Asn Leu Leu Asp His Leu Glu Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp Glu Val
20 25 30
Val Pro Pro Gln Val Leu Ser Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly Ala Ala
35 40 45
Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro
50 55 60
Ala Gln Arg Asp Gly Gly Ala Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser
65 70 75 80
Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu Thr Ala
85 90 95
Pro Arg Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg
100 105 110
Ile Gly Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
115 120 125
<210> 13
<211> 28
<212> PRT
<213> 智人
<400> 13
Ser Leu Arg Arg Ser Ser Cys Phe Gly Gly Arg Met Asp Arg Ile Gly
1 5 10 15
Ala Gln Ser Gly Leu Gly Cys Asn Ser Phe Arg Tyr
20 25
<210> 14
<211> 98
<212> PRT
<213> 智人
<400> 14
Asn Pro Met Tyr Asn Ala Val Ser Asn Ala Asp Leu Met Asp Phe Lys
1 5 10 15
Asn Leu Leu Asp His Leu Glu Glu Lys Met Pro Leu Glu Asp Glu Val
20 25 30
Val Pro Pro Gln Val Leu Ser Glu Pro Asn Glu Glu Ala Gly Ala Ala
35 40 45
Leu Ser Pro Leu Pro Glu Val Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro
50 55 60
Ala Gln Arg Asp Gly Gly Ala Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser
65 70 75 80
Asp Arg Ser Ala Leu Leu Lys Ser Lys Leu Arg Ala Leu Leu Thr Ala
85 90 95
Pro Arg
<210> 15
<211> 38
<212> PRT
<213> 智人
<400> 15
Pro Glu Val Pro Pro Trp Thr Gly Glu Val Ser Pro Ala Gln Arg Asp
1 5 10 15
Gly Gly Ala Leu Gly Arg Gly Pro Trp Asp Ser Ser Asp Arg Ser Ala
20 25 30
Leu Leu Lys Ser Lys Leu
35

Claims (15)

1.一种用于对被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法，所述方法包括：
-提供所述患者的至少一个样品，
-在所述至少一个样品中确定至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平，所述至少一种生物标志物选自由肾上腺髓质素前体(proADM)、脑利钠肽前体(proBNP)和/或心房利钠肽前体(proANP)组成的组，
-将所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平与一个或多个参考值进行比较，其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的低获益水平指示不开具远程患者管理处方和/或其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的高获益水平指示开具远程患者管理处方。
3.根据前述权利要求所述的方法，其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的所述低获益水平指示在至少10天，优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天的时间段内不开具远程患者管理处方和/或其中所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的高获益水平指示在至少10天，优选地，至少30天、60天、90天、150天、180天、270天或365天的时间段内开具远程患者管理处方。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中proADM或其一个或多个片段的所述低获益水平低于参考值±20％或更低和/或其中proADM或其一个或多个片段的所述高获益水平高于参考值±20％或更高，其中所述参考值选自0.75nmol/L到1.07nmol/L的值范围，更优选地，其中所述参考值为1.07nmol/L、0.98nmol/L、0.91nmol/L、0.86nmol/L，最优选地，0.75nmol/L。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中proBNP或其一个或多个片段的所述低获益水平低于参考值±20％或更低和/或其中proBNP或其一个或多个片段的所述高获益水平高于参考值±20％或更高，其中所述参考值选自237.6pg/ml到1595.8pg/ml的值范围，更优选地，其中所述参考值为1595.8pg/ml、1402.95pg/mol、1107.9pg/mol、609.4pg/ml，最优选地，237.6pg/ml。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其中proANP或其一个或多个片段的所述低获益水平低于参考值±20％或更低和/或其中proANP或其一个或多个片段的所述高获益水平高于参考值±20％或更高，其中所述参考值选自106.9pmol/L到248.3pmol/L的值范围，更优选地，其中所述参考值为248.3pmol/L、235.6、186.2pmol/L、158.5pmol/L，最优选地，106.9pmol/L。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭，并且由于心力衰竭，所述患者曾在最近的12个月内住院。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是不良结果的风险升高的心力衰竭，所述不良结果优选地选自由急性代偿失调和/或死亡组成的组。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中确定proADM或其一个或多个片段的水平包括确定MR-proADM的水平，其中确定proBNP或其一个或多个片段的水平包括确定样品中的NT-proBNP的水平和/或其中确定proANP或其一个或多个片段的水平包括确定MR-proANP的水平。
11.根据权利要求1所述的用于对已被诊断为患有心血管疾病的患者的远程患者管理进行治疗指导、分层和/或监测的方法，所述方法另外包括：
-确定至少一种临床参数，其中所述至少一种临床参数优选地是年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、心电图(ECG)检测的心律、外周血氧浓度(SpO2)、自我评估的健康状态(量表)或指示肾功能的参数，如肌酐清除率和/或肾小球滤过率(GFR)。
-其中所述至少一种临床参数和所述至少一种生物标志物或其片段的水平指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
12.根据前述权利要求所述的方法，其中所述至少一种临床参数是指示肾功能的参数，优选地，肌酐清除率和/或GFR。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第一时间点从所述患者中分离出第一样品，并且在第二时间点从所述患者中分离出第二样品，其中关于所述第一时间点和第二时间点，所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段的水平的绝对差异、比率和/或变化率指示对所述患者开具或不开具远程患者管理处方。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品选自由以下组成的组：血液样品(如全血样品)、血清样品或血浆样品、唾液样品和/或尿液样品。
15.一种用于执行根据前述权利要求中任一项所述的方法的试剂盒，所述试剂盒包括:
-用于确定患者样品中选自由proADM、proBNP和proANP组成的组的至少一种生物标志物或其一个或多个片段的检测试剂，以及
-参考数据，如用于确定所述至少一种生物标志物的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值，具体地说，针对所述至少一种生物标志物的低获益水平和所述至少一种生物标志物的高获益水平的参考数据，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或以计算机可执行代码的形式被采用，所述计算机可执行代码被配置成将确定的至少一种生物标志物值与所述参考值进行比较，
-任选地，用于确定来自患者的样品中的至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段的水平的检测试剂和/或用于确定至少一种临床参数和参考数据的手段，所述临床参数优选地是年龄、体重、体重指数、性别、种族背景、血肌酐、左心室射血分数(LVEF)、右心室射血分数(LVEF)、NYHA等级、医疗状况、血压(收缩压/舒张压)、心率、心电图(ECG)检测的心律、外周血氧浓度(SpO2)、自我评估的健康状态(量表)或指示肾功能的参数(优选地，肌酐清除率和/或肾小球滤过率(GFR))，所述参考数据如用于确定所述至少一种另外的生物标志物或其一个或多个片段和/或至少一种临床参数的水平是否指示开具或不开具远程患者管理处方的参考值，其中所述参考数据优选地存储在计算机可读介质上和/或呈计算机可执行代码的形式，所述计算机可执行代码被配置成将确定的所述至少一种生物标志物或其一个或多个片段和/或所述至少一种临床参数的水平与所述参考值进行比较。
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