JPH06509579A - 抗寄生虫剤としてのジオキサピロロマイシンの使用およびそれに有用な組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗寄生虫剤としてのジオキサピロロマイシンの使用およびそれに有用な組成物発 明の概要 本発明は、虫（ａ！虫）を撲滅ならびに抑制するための新しい方法および動物中 の虫を撲滅および抑制するための新しい組成物に関する。より詳細には、本発明 は、動物中の寄生虫を、ジオキサピロロマイシンで撲滅ならびに抑制するための 新しい方法およびジオキサピロロマイシンからなる新しい抗蛎虫組成物に関する 。

ジオキサピロロマイシンは式Ｉの一般的構造を有する。

発明の背景 一般的に嬬虫病といわれる群の疾患は、嬬虫として知られる寄生虫の動物への感 染による。嬬虫病および嬬虫症は流行性で、ヒツジ、ブタ、ラン、ヤギ、イヌ、 ネコ、ウマ、家禽およびヒトにおいて重大な経済的およびまたは健康上の問題を 引き起こす。蛎虫のうち、線虫、吸虫および条虫として知られる群の虫は、広く 分布しており、ヒトを含む種々の動物において重大な感染をしばしば引き起こす 。

上記した動物に感染する線虫、吸虫および条虫の最もありふれた属は、ジクチオ カウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）　、ヘモマウス（ｌｌａｅｍｏｎｃｈｕ ｓ）　、トリクストロンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、オス テルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）　、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕ ｓ）　、コオベリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）　、ブノストムム（Ｂｕｎｏｓｔｏｍ ｕｍ）　、オエソファゴストムム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｆｆｉｕ＋＋）　 、カベリタ（Ｃｈａｂｅｒｉｔａ）　、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌ ｏｉｄｅｓ）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）　、ファンオラ（Ｆａｓｃｉ ｏｌａ）、シクロコエリウム（Ｄｉｃｒｏｃｃ＋ｅｌｉｕｍ）　、エンテロビウ ス（Ｅｎｔｅｒｏｂｉｕｓ）　、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）　、トクサスカ リス（Ｔｏｘａｓｃａｒｉｓ）　、）クツカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）　、アスカ リノア（＾５ｃａｒｉｄｉａ）　、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）　、ヘ テラキス（Ｈｅｔｅｒａｋｉｓ）、アンンロストマ（＾ｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ） 　、ウンンナリア（Ｕｎｃｉｎａｒｉａ）　Ｎオンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒ ｅａ）　、タエニア（Ｔａｅｎｉａ）、モニエンア（ｌｌｌｏｎｉｅｚｉａ）　 、ジピリジウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕ＋＋）　、メタストロンギルス、（ｉｌｅ ｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）　、ヒオストロンギルス（Ｆｌｙｏｓｔｒｏｎｇｙ ｌｕｓ）およびストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）である。これらの属の 幾つかは最初に腸管に感染するが、他のものは胃、肺、肝臓および皮下組織に住 み付（。嬬虫病および嬬虫症を引き起こす寄生虫感染は、貧血、栄養不良、衰弱 、体重減少、消化吸収の悪化、胃腸管壁の重大な損失を起こし、そのままにして おけば感染動物は死亡する可能性がある。

ジオキサピロロマイシンの抗嬬虫活性は、以前には報告されていなかった。

情報開示の陳述 ７オキサビロロマイノン、ピロロマイノンＣおよびピロロマイノンＤを含むピロ ロマイシン類は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の種の既知 代謝産物である。

ジオキサピロロマイシン（化学名はなく、ＬＬ−Ｆ４２２４８アルファと命名さ れた）の発見は、レダーレ（Ｌｅｄｅｒｌｅ）研究所のシー・ティー・カーター （Ｇ、　Ｔ。

Ｃａｒｔｅｒ）らにより最初に報告された。ノー・ティー・カーターら、ジャー ナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　＝第４０巻 ：２３３頁（１９８７年）参照。そのすぐ後に、ジオキサピロロマイシンなる名 前が、インスティチュート・オブ・マイクロバイアル・ケミストリー（Ｉｎｓｔ ｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）のエイチ・ナカ マラ（［１，Ｎａｋａｍａｒａ）により用いられた。エイチ・ナカマラら、ジャ ーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第４０ 巻　−８９９頁（１９８７年）参照。

ジオキサピロロマイシンは、最初は、いくらかの限定された抗菌活性とともに、 グラム陽性細菌に対する活性があると報告された。そのＬＤ、、はマウスにおい て、経口投与で１３ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与で１２５〜２５０ｍｇ／ｋｇである と報告された。ジー・ティー・カーター（Ｇ、　Ｔ、　Ｃａｒｔｅｒ）ら、ジャ ーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第４０ 巻＝２３３頁（１９８７年）参照。ジオキサピロロマイシンの殺虫活性も知られ ている。ニーノーニス・ミーティング・アブストラクツ（＾Ｃ３Ｍｅｅｔｉｎｇ 　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）　、９７．　９８．　９９　（１９９１年春）参照。

ジー・ティー・カーター（Ｇ、　Ｔ、　Ｃａｒｔｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・ ケミカル・ソサエティ・ケミカル・コミュニケーノヨンズ（Ｊ、　Ｃｈｅｗ、　 Ｓｏｃ、　Ｃｈｅｗ、　Ｃｏｍ＋＊ｕｎ、　）　、（１９８９年）、１２７１〜 １２７３頁にはジオキサピロロマイシンの生合成が記載されている。

エヌ・エザキ（Ｎ、Ｅｚａｋｉ）ら、ジャーナル・オブ・アンチＩくイオテイク ス（ＪＡｎｔｉｂｉｏ、　）　、第３４巻　１３６３〜１３６５頁（１９８１年 ）、エム・カネダ（Ｉｌ、　Ｋａｎｅｄａ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイ オティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第３４巻　１３６６−１３６８頁 （１９８１年）、およびエム・コヤマ（ＩＩ、　Ｋｏｙａｍａ）ら、ジャーナル ・オブ・アン％ｚ　＜イオテイクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第３４巻 ：１５６９〜１５７６頁（１９８１年）にはピロロマイシンＡおよびＢの構造な らび↓こ合成が開示されている。

エム・イノズカ（Ｉｆ、　ｌ５ｈｉｚｕｋａ）　、ティー・サワ（Ｔ、　５ａｖ ａ）およびティー・タケウチ（Ｔ、Ｔａｋｅｕｃｈｉ）　、ジャーナル・オブ・ アンチノくイオテイクス（］、＾ｎｔｉｂｉｏ、）　。

第３７巻　１２５３〜１２５６頁（１９８４年）にはピロロマイシンＢの免疫相 乗因子活性が開示されている。

ケイ・ウメザワ（Ｋ、　Ｕ■ｅｚａｗａ）ら、バイオケム・アンド・Ｉくイオフ イズ・リサーチ６コミコニケー／ヨノズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ａｎｄ　Ｂｉｏｐ ｈｙｓ、　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｗｎｉｃ、　）　、第１０５巻　８２〜８ ８頁にはピロロマイシンＡ、Ｂ、ＣおよびＤのごときピロロマイノン類による溶 血および細胞のアラキドン酸放出の促進が開示されてＬ）る。

エヌ・エザキ（Ｎ、Ｅｚａｋｉ）ら、二／ヤーナル・オブ・アンチノくイオテイ クス（ＪＡｎｔｉｂｉｏ、　）　、第３６巻　１２６３−１２６７頁（１９８３ 年）にはピロロマイシンＣ，ＤおよびＥが開示されており、エム・コヤマ（Ｉｌ 、　Ｋｏｙａ＋ｎａ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａ ｎｔｉｂｉｏ、　）−第３６巻：１４８３〜１４８９頁（１９８３年）にはそれ らの構造が開示されている。

米国特許第４．４９５．３５８号には、ストレプトミセス・スビーノズ（Ｓｔｒ ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ、　）を培！することにより調製された抗菌性のピロ ロマイシンＥが間示さねている。ピロロマイシンＡ、ｔ３．　ＣおよびＤも生産 されても）る。

グー−ファント・アブストうウド（Ｄｅｒｖｅｎｔ　Ａｂｓｔｒａｃｔ）　、　 アソンエーシタン番号８３−７５５・１９６には、ストレプトミセス・スビーン ズの種を培養すること１こより調製された抗菌剤ピロロマイシンＦが開示さねて いる。

エヌ・エザキ（Ｎ、Ｅｚａｋｉ）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス （Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第３６巻＋１４３１〜１４３８頁（１９８３ 年）には、発酵物に臭素を添加することにより得られるピロロマイシン代謝産物 であるピロロマイノンＦ１、Ｆｔｌ、７ｂおよびＦ３が開示されている。

欧州特許出願公開筒０　０８０　０５１号には、抗菌および抗微生物活性を有す る１−トリヨードアルキル−アリル−ビロール類およびそれらのアナログが開示 されている。これらは特に抗細菌剤として有用である。これらの化合物は、ピロ ロマイシンＡの構造的修飾の結果得られたものである。

発明の詳細な説明 詳細には、本発明は、動物に治療的または予防的な量のジオキづピロロマイノン を投与することからなる、寄生虫の宿主となっている動物あるいは寄生虫に感受 性のある動物における寄生虫の発生を撲滅または抑制するための方法を提供する 。

ジオキサピロロマイシンは、特に以下の寄生虫に対して有効である　ジクチオカ ウルス、ヘモツクス、トリクストロンギルス、オステルタギア、ネマトンルス、 コオベリア、ブノストムム、オエソファゴストムム、カベリタ、ストロンギルス デス、トリクリス、ファ／オラ、ジクロコエリウム、エンテロビウス、アスカリ ス、トクサス力リス、トクソカラ、アスカリノア、カビラリア、ヘテラキス、ア ンンロストマ、ウノンナリア、オンコセルカ、タエニア、モミエジア、ジビリジ ウム、メタストロンギルス、ヒオストロンギルスおよびストロンギルス。これら の虫は、ヒツジ、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、家禽およびヒトにおい て最もしばしば見られる。

本発明はまた、抗嬬虫に有効な量のジオキサピロロマイノンからなる、動物投与 用抗蛎虫組成物を提供する。

かかる組成物は、ヒツジ、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、家禽およびヒ トのごとき動物において有用である。

最後に、本発明は、ストレプトミセス・スビー／ズからのジオキサピロロマイ７ ンの製法において、約ＩＯないし約３０ｍｇの澱粉、約１０ないし約３０ｇのツ ルリス（Ｓｏｌ、ｕｌｙｓ）約２ないし約８ｇの肉エキスおよび約４ないし約６ ｇの塩化ナトリウムよりなるストレプトミセス・スピーンズを培養するための培 地を使用することからなる改良法を提供する。

該培地の好ましい成分は以下のごとし、ディフコ（Ｄｉｆｃｏ）社製可溶性澱粉 ２０ｇ／Ｉ：ソルリス（Ｓｏｌｕｌｙｓ）　２０　ｇ　：牛肉エキス４ｇ＋Ｎａ Ｃ１５ｇ；充分量の水道水（１リツトル）：ｐＨをＫＯＨで７２に調整。該培地 にＸＡＤ−２樹脂を添加することにより、この方法をさらに改良してもよい。

医薬上許容されるとは、薬理学的−毒物学的見地から患者に適用可能であり、組 成物、処方、安定性、を者の許容性ならびに生体利用性に関して物理学的−化学 的見地から製造に携わる薬化学者に受け入れられる性質および／または物質であ ることをいう。

本発明は、ジオキサピロロマイシンの抗嬬虫的使用および抗蛎虫組成物を包含す る。その構造を下記の化学式チャートの式Ｉに示す。ジオキサピロロマイシンは 既知化合物であり、ジー・ティー・カーター（Ｇ、　Ｔ、　Ｃａｒｔｅｒ）ら、 ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第 ４０巻：２３３頁（１９８７年）。

エイチ・ナカマラ（Ｉ（、Ｎａｋａｍａｒａ）ら、ジャーナル・オブ・アンチノ くイオテイクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第４０巻・８９９頁（１９８ ７年）記載の方法により調製できる。しかしながら、本発明は、７オキサビロロ マインンの製法の改良法を提供する。

ノー・斗イー・カーター（Ｇ、　Ｔ、　Ｃａｒｔｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・ アンチノくイオ千イクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第４０巻　２３３頁 （１９８７年）において、タンク培養に用いられた培地は、糖蜜２０ｇ／Ｉ；デ キストリン１０ｇ、ソイペプトン１０ｇ；ＣａＣＯ５Ｉｇからなり、ｐＨをＫＯ ）（で７２に調整したものであった。本発明培地にはＣＢ５−１０を用いる。好 ましくは、ＣＢ５−１０はディフコの可溶性澱粉２０ｇ、／ｌ：ソルリス２０ｇ 、牛肉エキス４ｇ；ＮａＣ］　５ｇ：充分量の水道水（１リツトル）からなり、 ｐＨをＫＯＨで７．２に調整したものである。これらの成分は市販されている。

成分量は大体の値であり、当業者により適当に変更されつる。コーン・ステイー プ・リカーまたはスプレー乾燥したラード水をツルリスの代わりに用いてもよい 。この培地を使用するとジオキサピロロマイノン収量が２倍以上になる。この培 地の使用に加えてＸＡＤ−２樹脂（市販されている）を使用すると、該培地のみ の場合と比べて、ジオキサピロロマイ７ンン収量が２倍になるのみならず、２倍 純粋な化合物が得られる。他のかかる中性樹脂を用いてもよいが、ＸＡＤ−２が 好ましい。

よって、本発明のジオキサピロロマイシンの生産においては、力価増強剤として 中性樹脂（ＸＡＤ−２）を使用するのがよい。タンク培養において５０ｇ／ｌの ＸＡＤ−２を添加すると、文献記載の方法のみを用いた場合に比べて、２倍以上 の量の抽出可能な粗発酵生産物が得られることがわかった。このように生産物の 収量が増加することにより、たとえ他の発酵産物に対するジオキサピロロマイノ ンの生産量が増加しないとしても、回収可能なジオキサピロロマイシン量が増加 する。

本発明化合物を試験するために用いる生物学的試験は、自由生活性の線虫（カエ ノルハブジティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ　ｅｌｅｇａｎ ｓ）　）に対するインビトロでの影響、実験的に感染させたジャード（Ｊｉｒｄ ｓ）の標的線虫（ヘモツクス・コントルトラス（Ｈａｅ＋＊ｏｎｃｈｕｓ　ｃｏ ｎｔｏｒｔｕｓ）およびトリクストロンギルス　コルプリフォルミス（Ｔｒｉｃ ｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）　）を駆除する能力 、および子ヒツジに単一種として感染させたヘモツクス・コントルトラスの駆除 を包含する。

ジオキサピロロマイシンは、シー・エレガンス（Ｃ，ｅｌｅｇａｎｓ）のインビ トロ試験において、０．８２５ｐｐｍで活性を示す。表１に、エイチ・コントル トラス（Ｈ，ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）およびジャードのモデルにおける２番目の標 的寄生虫であるティー・コルブリフォルミス（Ｔ、　ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉ ｓ）に対するジオキサピロロマイシンの活性を示す。ジオキサピロロマイシンは この寄生虫に対して強力な活性を示した（０．３３ｍｇ／ジャード＝８．２５ｍ ｇ／ｋｇで≧９０．９％駆除；０．０３７ｍｇ／ジャード＝０．９２５ｍｇ／ｋ ｇで９６４％駆除）。ジオキサピロロマイノンは、ティー・コルプルフォルミス に対しては強力な活性を示さないが、この寄生虫に対して少しの活性（０，３３ ｍｇ／ンヤード＝８．２５ｍｇ／ｋｇで４１５％駆除）を示すことは注目すべき ことである。

表ＩＩに、ヒツジにおけるエイチ・コントルトラスに対するジオキサピロロマイ シンの活性を示す。ジオキサピロロマイシンは強力な活性（該寄生虫に対し１． ５６ｍｇ／ｋｇで９２２％駆除）を示した。

ジオキサピロロマイシンがヒツジにおいてエイチ・コントルトラスに対して強力 な活性を示したので、エイチ・コントルトラスの耐性株で感染させたジャードを 用いて、３つの主なりラスの広いスペクトルを有する抗嬬虫剤（イベルメクチン 、レバミゾールおよびベンツイミダゾール類）に対するジオキサピロロマイシン の交差耐性を試験した。表ＩＩＩに示すデータは、ジオキサピロロマイシンは、 試験した耐性および非耐性株に対して同等に有効であり、それゆえ主な広スペク トル抗嬬虫剤に対しては交差耐性を示さないことを示す。しかしながら、ジオキ サピロロマイシンは、エイチ・コントルトラスの駆除に用いられる狭スペクトル 抗嬬虫剤であるクロサンチルに対して交差耐性を示す。インビトロにおいて、エ イチ・コントルトラスのクロサンチル耐性株に影響するのに必要なジオキサピロ ロマイノン投薬量は、感受性株に要する量の約１７倍である。

要約すると、ジオキサピロロマイシンは、反部動物の寄生虫エイチ・コントルト ラスに対し非常に有効な活性を有している。ジオキサピロロマイシンは、非常に 弱いながらも、反鍔動物における２番目の標的寄生虫ティー・コルプルフォルミ スに対して何等かの活性を有しているようである。ジオキサピロロマイシンは、 ３種の主なりラスの広スペクトル抗嬬虫剤に関しては交差耐性を示さないが、狭 スペクトル薬剤であるクロサンチルについては交差耐性を示すことが示された。

それゆえ、ジオキサピロロマイシンは、虫、詳細には温血動物の寄生虫、そして さらに詳細にはヒツジ（めん羊）およびラン（畜生）の寄生嬬虫に対し有効であ る。

式Ｉのジオキサピロロマイシンを、純粋な化合物または純粋な化合物の混合物と して用いることができるが、実用的な理由から、好ましくは、該化合物を抗嬬虫 組成物として処方し、単独または他の抗嬬虫剤（例えば、アベルメクチン類、ベ ンツイミダゾール類、レバミゾール、ブラジクアンテル等）と組み合わせて、１ 回または複数回の服用物として処方する。例えば、水性または油状懸濁液を経口 的に投与することもでき、あるいは該化合物を、エサ用に固体担体とともに処方 することもできる。さらに、油状懸濁液を、水と混合することにより水性エマル ジョンに変えることもでき、該エマルジョンを筋肉内、皮下または腹腔内注射す ることができる。さらに、ジオキサピロロマイシン（以降「活性化合物」と称す ）を、慣用的なプアーオン（ｐｏｕｒ−ｏｎ）処方にして動物に局所的に投与す ることもできる。

純粋な活性化合物、該活性化合物の混合物、またはそれらと固体担体との混合物 を、動物のエサに入れて投与することができ、あるいは錠剤、ピル、丸塊、ウェ ハース、ペーストおよび他の慣用的単位投薬形態のみならず、該活性化合物を数 日間、数週間または数カ月の長期にわたり供給する徐放性投薬形態にして投与す ることができる。本発明活性化合物のこれらの種々の形態すべてを、生理学的に 許容される担体および処方ならびに製造についての既知方法を用いて調製するこ とができる。

慣用的に用いられ、生理学的に許容される単位投薬処方物に適する代表的な固体 担体は、コーンスターチ、粉末ラクトース、粉末シュクロース、タルク、ステア リン酸、ステアリン酸マグネシウム、細分化ベントナイト等を包含する。該活性 化合物を、種々の割合、例えば、動物のエサ中約１００１重量％から、ピルもし くはカプセル巾約９０または９５％あるいはそれ以上の割合で担体と混合するこ とができる。後者の形態においては、該活性化合物粒子を結合させるに十分なだ けの担体を用いてもよい。

一般的に、該活性化合物を、１回分または１日に十分なエサの一定量と混合する ための安定な粉末または顆粒にして処方することができ、よって、面倒なことな く、治療上の有効性を得ることができる。調製され貯蔵されたエサまたは調合済 みのエサは管理を要する。推薦される実用形態は、顆粒状処方物をコーティング して該活性化合物を保護および保存するものである。約０．０２％の該活性化合 物を含有する調製されたブタ用エサであれば、１００ポンドの体重のブタ１匹に 対する１日のエサには、約１０ｍｇ／体重ｋｇの投薬量を与えるであろう。

固体希釈担体は全体的な均一性を必要としないが、異なる希釈担体の混合物は、 少ない比率の水のごときアジュバント、アルコール、スキムミルクのごとき蛋白 溶液および懸濁液、食用油、ンロップのごとき溶液、ならびにプロピレングリコ ール、ソルビトール、グリセロール、炭酸ジエチル等の有機アジュバントを含ん でいてもよい。

慣用的には、該活性化合物の固体担体処方物を単位投薬形態に調製する。したが って、体重９００ボンドのウマに、１０ｍｇ／体重ｋｇの割合で投薬するには、 約４．１ｇの活性化合物に相当する数個の丸塊（１個約２ｇ）が必要となる。同 様に、６０ポンドの子ヒツジに、１０ｍｇ／体重ｋｇの割合で投薬するには、０ ３ｇの該活性化合物を含有するピル、カプセルまたは丸塊が必要となる。他方、 約２０ボンドの体重の小型犬に、１０ｍｇ／体重ｋｇの割合で投薬するには、約 ９０ｍｇの総投薬量が必要となる。慣用的には、種々の大きさおよび該活性化合 物濃度に固体の単位投薬形態を調製して虫に寄生された種々の大きさの動物の治 療の便宜を図ることができる。

液体処方物も用いることができる。代表的な液体処方物は、水性懸濁液（等張セ イラインを含む）、油性溶液および懸濁液、および水中油エマルジョンを包含す る。活性化合物を水（好ましくは、カチオン性、アニオン性のごとき適当な界面 活性分散剤または非イオン性界面活性剤を含有する）に分散させることにより水 性呼濁液を調製する。代表的な適当な界面活性剤は、脂肪酸アルコールおよびソ ルビタンエステルのポリオキシアルキレン誘導体、脂肪酸のグリセロールおよび ソルビタンエステルである。種々の分散または懸濁剤が包含され、代表的なもの は、合成および天然ゴム、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸、デキスト ラン、ゼラチン、カルボキンメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、 ポリビニルピロリドンナトリウム等である。水性懸濁液中の活性化合物の割合を 、約１％から約２０％またはそれ以上まで変化させることができる。

活性化合物および油（例えば、綿実油、ビーナツツ油、ヤノ油、加工大豆油およ びゴマ油のごとき食用油）を混合することにより、油性溶液を調製する。通常、 油への溶解度は限られたものであり、さらに細かく分散させた該活性物質を油中 で混合することにより油性懸濁液を調製する。

活性化合物の油性溶液または懸濁液を水中で、好ましくは、上記界面活性剤およ び分散または懸濁剤の助けを借りて、混合および分散させることにより、水中油 エマルジョンを調製する。

一般的には、本発明処方物を動物に投与して、活性化合物の治療的または予防的 レベルを達成するようにする。現在のところ、ヒツジにおけるジオキサピロロマ イシン１．５６ないし１２．５ｍｇ／体重ｋｇの投薬量は、エイチ・コントルト ラスを有効に駆除するであろう。有効な治療的および予防的投薬量を、約２ない し約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲で考慮する。

他の動物および他の種類の寄生虫において、一定の投薬量が提案されている。

約１ｍｇないし約２０ｍｇ／体重ｋｇの割合で投薬量を考慮する。好ましい考慮 された投薬の割合は、約５ｍｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。このこ とについては、投与用に選択される処方物中の活性化合物の濃度は、多くの場合 があり、−概には言えない。濃度の低い処方物を大量に投与すると、濃縮した処 方物を少量投与するのと同じ治療的または予防的投薬量となる。少量の投薬を頻 繁に行うと、１回の多量の投薬と同様の結果となる。除数系（遅延送達処方物） を投与して、治療的および／または予防的投薬量を長期間にわたり提供すること もできる。本発明の単位投薬形態は、いかなる場合も、単位当たり活性化合物１ ｍｇ未満ないし５０ｇを含有しうる。

ヒツジ、ラン、ウマ、イヌ、ブタ、ヤギ、および家禽のごとき家畜の寄生嬬虫の 治療および／または予防においてジオキサピロロマイシンの主な用法が見い出さ れるであろうが、ヒトを含む他の温血動物の寄生嬬虫の治療においてもジオキサ ピロロマイシンは有効である。勿論、最良の結果を得るための最適用量は、治療 すべき動物の種、治療法および蛎虫感染の重篤性に依存する。一般的に、ジオキ サピロロマイシン約１ないし１０ｍｇ／動物体重ｋｇを経口または非経口投与（ かかる全用量を１度に、長期にわたり、あるいは１〜４日のごとくき短期間にわ たり何回にも分けて投与）することにより、良好な結果が得られる。これらの物 質を動物に投与する手法は獣医学および医学分野の当業者に知られている。

ジオキサピロロマイシンを、経口的および／または非経口的投与により１〜２０ ｍｇ／体重ｋｇの投薬量で、ヒトの種々の嬬虫疾患（アスカリス、エンテロビウ ス、アンシロストマ、トリクリス、ストロンギロイデス、ファシオラ、り工ニア 、および／またはオンコセルヵまたは他のフィラリア線虫により引き起こされる ）の治療に用いることができることが考慮されるべきである。

以下の詳細な実施例／方法は、ジオキサピロロマイシンの生物学的試験および製 造を記載するものであり、単に例示的なものであり、上記開示を何等限定するの もではない。当業者は、記載された方法から容易に適当な変法を思い付くであろ う。

好ましい具体例の記載 実施例１　カエノルハブジティス・エレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ 　ｅｌｅｇａｎｓ）試験インビトロ試験における自由生活性の線虫であるシー・ エレガンスは、広く文献に記載されている。例えば、ケイ・ジー・ノンブキン（ Ｋ、　Ｇ、　Ｓｉｍｐｋｉｎ）およびジー・ジー・コールズ（Ｇ、　Ｃ，Ｃｏ１ ｅｓ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル・テクノロジー・アンド・バイオテクノ ロジー（Ｊ、　Ｃｈｅｔ　Ｔｅｃｈ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、　）　、第３１巻 二６６〜６９頁（１９８１年）参照。

ジオキサピロロマイシンは、ジー・エレガンス試験において、０．８２５ｐｐｍ で活性を示す。

実施例２　ヘモツクス・コントルトラスＱｌａｅ■ｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏｒ ｔｕｓ）　／　トリクストロンギルス・フルプリフォルミス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔ ｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒ＋＊ｉｓ）　／ジャードでの試験・ このインビトロ試験は、反部動物の２種の重要な標的寄生虫であるエイチ・コン トルトラスおよびティー・コルブリフォルミス（抗嬬虫剤感受性または耐性の虫 を用いることができる）に感染させたジャードを用いる。まず、ジー・エイ・コ ンジー（Ｇ、＾Ｃｏｎｄｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・バラシトロジー（Ｊ、　 Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　）　。

第７６巻・１６８〜１７０頁（１９９０年）記載のごとく、エイチ・コントルト ラスのみに対して活性を測定する。一方、ジー・エイ・コンジー（Ｇ、　Ａ、　 Ｃｏｎｄｅｒ）ら。

ジャーナル・オブ・パラントロジー（Ｊ、　Ｐａｒａｓｉｔｏｌ、　）　、第７ ６巻：１６８〜１７０頁（１９９０年）に概略が示された手法を用いて、引き続 いて実験を行うことにより、両種に対する活性を試験する。

表夏に、ジャードのモデルにおいて、ジオキサピロロマイシンに関して得られた 結果を示す。

実施例３　ヘモツクス・コントルトラス／ヒツジでの試験・試験用に飼育された 、蛎虫のいない子ヒツジを得る。到着後、子ヒツジをイベルメクチン（０，２ｍ ｇ／ｋｇ、皮下注射）で処理し、ただれた口に対してワクチン接種し、１匹毎に 共同おりに入れる。３週間後、それぞれの子ヒツジをレバミゾール塩酸塩（８， ０ｍｇ／ｋ　ｇ、経口投与）で処理する。レバミゾール処理２週間後、すべての 子ヒツジに〜７５００匹のエイチ・コントルトラスの幼虫を感染させる。感染１ ないし３日前に、それぞれの子ヒツジの直腸からフン試料を取り、２度遠心の手 法を後いて、感染前には動物にトリクストロンギルスがいないことを証明する。

接種後３２〜３４日目に、口重ぞれの子ヒツジからの直腸フン試料を、マクマス ター（ＭｃＭａｓｔｅｒ）計数チャンバーの手法を用いて再度試験して感染を確 認する。過当な感染を示さない動物を試験対象から外す。感染３５日目に、残り の子ヒツジを経口的に処理する。４〜５匹の動物には担体のみを与える。投与前 に、試験すべき物質に適した方法で試験材料を調製する。すべての子ヒツジにつ いて、治療による毒性の兆候をモニターする。治療後７日目（感染後４２日目） に子ヒツジを殺し、倒胃を結さくし、それぞれの動物から除去する。

それぞれの倒胃をたてに開き、内容物を８０メソシユのふるいに濯ぎ込む。ふる いの中のものを個々のコンテナーに集め、ホルモ−ルーアルコールで固定する。

後に、それぞれの試料を１０１００Ｏの目盛り付きシリンダーに移し、水道水で ４００〜１０１００Ｏにする。１０％の部分標品中の虫の総数を測定する。１０ ％の部分標品中に虫が見られない場合には、試料全部を試験する。個々の治療に ついて、子ヒツジ当たりの虫の総数および駆除された％数を算出する。駆除％を 以下の式に従い決定する： 駆除％＝［（担体を投与した対照の子ヒツジから回収された虫の平均数−治療さ れた子ヒツジから回収された虫の数）／担体を投与した対照の子ヒツジから回収 された虫の平均数コ×１００ 駆除が２９０％であれば、その物質を高活性と見なし、駆除が２７０％であるが 〈９０％であれば、中程度の活性と見なす。

表ＴＩに、ヒツジにおいて、エイチ・コントルトラス（単一種を実験的に感染さ せた）に対するジオキサピロロマイシンの結果を示す。

実施例４　ジオキサピロロマイシンの生産および単離細菌の培養 ストレプトミセス・スピーシズ９０４１３　（アップジョン・カルチャー・コレ ク’ｉＨン（ＵｐＪｏｈｎ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）番号９０ ４１３．ＵＣ″’１１０６５．　ミノガンう力ラマズーのアップジョン・カンパ ニー）は、ミンガン州の土壌から単離され、栄養増殖物の寒天培養凍結物として 液体窒素の蒸気中に保存されている。

ノー・ティー・カーター（Ｇ、　Ｔ、　Ｃａｒｔｅｒ）ら、ジャーナル・オブ・ アンチバイオティクス（Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏ、　）　、第４０巻・２３３ペー ジ（１９８７年）およびエイチ・ナカマラ（［１，Ｎａｋａｍａｒａ）ら、ジャ ーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、＾ｔ＋ｔｔｂｉｏ、　）。

第４０巻　８９９ページ（１９８７年）で同定された他のジオキサピロロマイシ ン生産ストレプトミセス・スビーンズは、本発明実施例の方法の上記種の代用種 に適当であろう。

発酵条件 ＣＢ５１０培地での１次発酵を、振とうフラスコ中、体積１００ｍ１として行う 。振とうフラスコ発酵を、５００ｍ１広ロフラスコ中、体積１００ｍ１として、 ２８℃で７２時間行う（振幅１５インチ、２５Ｏｒｐｍ）。振とうフラスコ種培 養物１００ｍ１　（ＧＳ−７培地ニゲルコ一ス２５ｇ／］、　ファーマメディア （Ｐｈａｒｍａｍｅｄｉａ）　２５　ｇ／　ｌ　、　ＮＨ４ＯＨでｐＨ＝７．２ に調製）から、振とうフラスコ培地（２および３リツトル）に５％（Ｖ／Ｖ）の 割合で接種する。

中性樹脂を用いた発酵生産 微生物をＧ５−７培地に接種する。接種した１００ｍ１容のＧ５−７を、上記の ごとく７２時間発酵させる。成熟した種培養を、発酵培地（ＸＡＤ−２含有ＣＢ ５ｌ０）の接種源（種培養の割合は５％）として用いる。ＣＢ５−１０は、ディ フコの可溶性澱粉２０ｇ、ツルリス２０ｇ、牛肉エキス４ｇ、ＮａＣ］　５ｇ１ および十分量の水（１リツトル）を含む。オートクレーブ前に、中性樹脂（ＸＡ Ｄ−２）　をｃＢｓ−１０１４ｍｔ６　（Ｎ濃Ｗｔ６０ｇ／Ｉ）、９マク発酵ニ おいては、滅菌したＸＡＤ−２を、接種後２〜３時間してから添加する（終濃度 ５０ｇ／］）。発酵培地のｐＨを、オートクレーブ（３０分／フラスコ、９０分 ／タンク）府にＫＯＨで７２に調整する。上記のＧ５−７に関する方法で、用意 したフラスコ培養（４日培養）を接種する。接種したＩＯＬのタンク（ラブラフ アーム（Ｌａｂｒａｆｅｒｍ）　）中の発酵物を、２５０ｒｐｍ、空気流速６〜 ７リツトル／ｍｉｎで、２８℃で４〜５日撹拌する。

試料調製、分析および収穫 振とうフラスコからの分析試料（１，５ｍ１）を遠心分離し、透明な上清を１２ ｍｌのマイクロチューブに移す。上記実施例記載のごとく、試料の活性を測定す る。

抽出方法 収穫時のｐＨで培養物全体を濾過する（必要ならば濾過助剤セラトンＦＷ−４０ を用いてもよい）。透明な濾液は捨ててもよい。以下のごと（菌体ケークを処理 する。ＸＡＤ−２樹脂は濾過中に菌体ケーク中に残り、ケークの一部として処理 する。

アセトンでの菌体ケークの分散 １、毎回、もとの培養物の１／６の体積のアセトンとともに菌体ケークを３回撹 拌する（アセトン−１，−２，−３）。１．２および３の抽出物を合一し、下記 のごとく処理する。

アセトン抽出物の抽出 １、アセトン抽出物の１／２の体積の塩化メチレンを抽出物に添加する。アセト ン層（上層）と有機層（下層）を分離させる。水層は捨ててもよい。塩化メチレ ン／アセトン有機層をＮａ２５Ｏ，で乾燥し、減圧濃縮して油状物質（標品Ａ） を得る。ついで、標品Ａを下記のごと（シリカゲルカラムクロマトグラフィーで 分画する。

シリカゲルカラムクロマトグラフィ− １、解放型シリカゲルカラム（７０〜２３０メツシユ、粗標品Ａ　Ｉｇにつきシ リカゲル２５ｇ）に、ベッド体積の２倍のｎ−ヘキサンを注ぎ、平衡化する。

上記標品Ａを、その２倍重量のシリカゲルに吸着させ、カラム上部にのせる。

２、ついで、シリカゲルカラムを以下の方法で溶出する：始め：ベッド体積の２ 倍のｎ−ヘキサンベッド体積の４倍のヘキサン８５：ＥｔＯＡｃ１５終わり二ベ ッド体積の２倍のＥｔＯＡｃ（注意　８５ヘキサン：１５ＥｔＯＡｃの溶媒をカ ラムに導入する際、カラム中に熱が発生する） ３　以下のごとく溶出液をベッド体積ごとに集めるブールＡ：ベッド体積１およ び２（捨てる）ブールＢ：ベラド体積３ ブールＣ：ベッド体積４ ブールＤ　ベッド体積５ プールＥ　ベッド体積６ ブールＦ、ベッド体積７および８ ４、ついで、上記シリカゲルカラムからのプールＢ−Ｆを、減圧乾固する。ブー ルＤに大部分のジオキサピロロマイシンが含まれており、標品Ｂとする。ブール ＣおよびＥには少量のジオキサピロロマイシンが含まれている。シリカゲルから のプールの組成を、以下に記載の分析ＨＰＬＣにより確認する。

標品Ｂの分析ＨＰＬＣ １試料の分析およびピークの同定のための分析ＨＰＬＣを、ダイオード・アレイ 検出器（ＤＡＤ）およびヒユーレット・パラカード（ＨＰ）ＰＣワークシステム を装備したヒユーレット・パラカード１０９０Ａにて行った。ＨＰ　２．ｌｍｍ Ｘ２００ｍｍ　ＯＤＳ　（ハイパーノル（＋１ｙｐｅｒｓｉｌ）　ＲＰ　（５μ ｍ）カラム（ＨＰ　ＯＤＳガードカラムを前に付ける）で分離を行った。ＡＣＮ ６５％：ＮＨ４０Ａｃ４０％（ｐＨ＝４．０）で５．０分間イソクラティック溶 出を行い、ついで、１００％ＡＣＮまでのグラジェント溶出を２０分間行った。

カラム温度を６５℃に維持し、カラムからの溶出物をＵＶ検出器（２４０ｎｍ） でモニターする。移動相の流速を分離の間ずっと０．５ｍｌ／ｍｉｎに維持した 。試料注入（１，０〜２５．０μｍ）を、ＨＰ１０９０Ａ　ＨＰＬＣにより自動 的に行った。

これらの分析ＨＰＬＣのパラメーターでのジオキサピロロマイシンの相対保持時 間は１．４分であり、ＤＡＤにより記録される特徴的なジオキサピロロマイシン のＵＶスペクトルによりピークの同定を行った。分析ＨＰＬＣにより標品Ｂの組 成を確認した後、以下のごとく調製ＨＰＬＣにより、標品Ｂから純粋なジオキサ ピロロマイシン最終標品を回収した。

調製ＨＰＬＣによる標品Ｂからのジオキサピロロマイシンの精製調製用ＨＰＬＣ による標品Ｂからのジオキサピロロマイシンの精製を、波長可変型ＵＶ／ＶＩＳ 検出器およびウォーターズ（ｆａｔｅｒｓ）　・７４５　Ｂ積分装置を装備した ウォーターズ・ブレプＬＣ３０００により行った。３本直列のウォーターズ・ラ ジアルパックＣ−１８カラム（２５Ｘ１００ｍｍ）（ウォーターズ　２５Ｘ１０ ｍｍ　ラジアルパックＣ−１８ガードカラムを連結しである）にて分離を行った 。ＡＣＮ６０％：ＮＨ４０Ａｃ４０％（ｐＨ＝４．０）で２５分間イソクラティ ック溶出を行った。カラムを室温に維持し、カラム溶出物をＵＶ検出器（２５４ ｎｍ）でモニターした。分離の間ずっと移動相の流速を３４．２ｍｌ／ｍｉｎに 維持した。カラム上部への試料注入（最大注入体積５０．０ｍ１）を、ポンプで 直接行った。

これらの調製ＨＰＬＣのパラメーターでのジオキサピロロマイシンの保持時間は ９００ないし１２．００分の間で、試料負荷量に依存した。これらのパランメー ターにてジオキサピロロマイシンのベースライン分析は可能であるが、フラクシ ョンを集める前に、調製ＨＰＬＣからのフラクションの純度を分析ＨＰＬＣによ りチェックすべきである。ジオキサピロロマイシンをＨＰ−２０樹脂に吸着させ 、該樹脂を水で洗浄することにより、調製ＨＰＬＣからの過剰のＮＨ，ＯＡｃ緩 衝液を試料から除去した。ついで、ジオキサピロロマイシンを該樹脂からＭｅＯ Ｈで抽出することにより回収した。ジオキサピロロマイシン結晶（標品Ｃ）が、 この最終精製段階の産物である。

ついで、以下のごとくスペクトル分析および他の分析により標品Ｃの構造の確認 を行った。

ジオキサピロロマイシンの同定 標品Ｃ（１）を細かい黄色針状物として得た。１のＵＶスペクトル分析は、１が 構造的にピロロマイシン類と関連していることを示唆した。１のＩＲスペクトル をスペクトルライブラリーに対してコンピューター検索し、ジオキサピロロマイ シンである可能性が最も高いことが分かった。これらのスペクトルを、文献のジ オキサピロロマイシンのＵＶおよびＩＲスペクトルと比較すると、それらは重な り合うことが分かった。

１の元素分析結果（Ｃ３７，４％、Ｈｌ、５％、Ｈ７，０％、Ｃ１３６，５％） は、ジオキサピロロマイシンの分子式（Ｃ，Ｈ，Ｎ２０．Ｃ１，、計算値Ｃ３７ ，５％。

８１．６％、Ｈ７，３５％、Ｃ１３７，０％）と矛盾しなかった。

１のＦＡＢ−ＭＳスペクトルは、弱いイオンクイラスター（ｍ／ｅ＝３８２゜３ ８４．３８６）を示し、ジオキサピロロマイシンの（Ｍ十Ｈ）”を予期させた。

３０６．３０８および３１０における最も強力なピークは、分子イオンからの１ 個のニトロ基および１個のホルムアルデヒドの損失（Ｍ　ＮＯ２ＣＨｚＯ）を示 す。

１のＨＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２中で得た）は、９．１４ｐｐｍに唯一の交換 可能なプロトンを示した。ピロロマイシンＣの同様の位置のプロトンと比較する と、この高磁場側のプロトンは、隣接するカルボニル基の不存在によるものと考 えられる。合計５個の交換できないプロトンが、５ないしｓｐｐｍの間の領域に 検出された。Ａ８４重線（５，５８，５，３７１）ｐｍ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）は、 メチレンノオキシ基の存在と矛盾しない。鋭い１重線（６，８５ｐ　ｐｍ）は、 ２個の芳香族系に挟まれたカルビノールのプロトンの存在と矛盾しない。７．３ １および６．８８ｐｐｍにおける２個の広い範囲でカップリングしたプロトン（ Ｊ＝２．１Ｈ２）は、１．　２．　３．　５−４置換フエニル基の存在と矛盾し ない。さらに、ピロロマイシンＣと比較すると、これら２個のプロトンの相対的 脱遮蔽は、カルボニル基のメチレンオキシ官能基への還元によるものと考えられ る。

１のＣＭＲシグナル（７５ＭＨｚ、重水素化ＭｅＯＨ中）は以下の通り：６１４ ６．２　（ｓ）、１３１．５　（ｓ）、１３０．５　（ｄ）、１３０．４　（ｓ ）。

１２７．３　（ｓ）、１２６．１　（ｄ）、１２５．５　（ｓ）、１２４．０　 （ｓ）。

１１７．５　（ｓ）、１０６．０　（ｓ）、９２．３　（ｔ）および７０．４（ ｄ）。上記すべてのシグナル（化学シフトおよび多重度）は、ジオキサピロロマ イシンの構造と一致するが、これらの値と報告されている値（８）（ＣＤＣＩｓ 中で得られた）との間に、溶媒効果の結果としての小さな相違が見られた。

ジオキサピロロマイシンの構造中に光学中心が含まれているので、１の０ＲＤ（ ｃ＝２．２３．ＭｅＯＨ）を得て１のキラリティーを決定した。結果（−７７° ）は、ジオキサピロロマイシンについて報告されている値（−８８°）とかなり 一致しており、それゆえ、１はジオキサピロロマイシンと同じ絶対配置を有する ことが示された。

各寄生虫（ヘモツクス・コントルトラス（Ｈａｅｍｏｍｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔ ｏｒｔｕｓ）およびトリコストロンギルス・コルブリ７ｔルミス（Ｔｒｉｃｈｏ ｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｉｉｓ））の莢から出た感染性の 幼虫（〜１０００匹）を経口的に感染させたジャードに、感染１０日後にジオキ サピロロマイシンを経口的に与えて治療し、感染１３日後に剖検した場合の駆除 ％。

表ＩＩ 寄生虫（ヘモツクス・コントルトラス（Ｂａｅｍｏｍｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏ ｒｔｕｓ）　）の莢から出た感染性の幼虫（単一種のみ、〜７５００匹）を経口 的に感染させた子ヒツジに、感染３５日後にジオキサピロロマイシンを経口的に 与えて治療し、感染４２日後に剖検した場合の駆除％。

表ＩＩＩ 寄生虫（感受性、ラバミソール／ベンツイミダゾール耐性、またはイベルメクチ ン耐性のへモツクス・コントルトラス（Ｈａｅｍｏｉｏｎｃｈｕｓ　ｃｏｎｔｏ ｒｔｕｓ）　）の莢から出た感染性の幼虫（〜１０００匹）をジャードに経口的 に感染させ、感染１０日後にジオキサピロロマイノン、レバミゾール塩酸塩、ア ルベンダゾール、またはＸ残りの大部分はピロロマイノンＣである。

Ｎ、　Ｄ、　＝試験せず。

式チャート ＭｍｅＤり寵ｒ円＾ＮＫ １．、、ｌ□−ＰＣＴ／１１５　９２１０６２９ＯＮ＠ＰＣＴＡＩ５９２１０６ ２９０ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ， ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，Ｆ Ｉ、　ＨＵ。

ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＳ （７２）発明者　ツィーリンスキー、レイモンド・ジエイアメリカ合衆国ミシガ ン州４９０８０、プレインウェル、ノース・トウエルフス・ストリート１０６１ ４番 （７２）発明者　マーシャル、ビンセント・ビイアメリカ合衆国ミシガン州４９ ００８、カラマズー、ペイズリ−・コート２０３番

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．寄生虫の宿主となっているかまたは寄生虫に感受性のある動物中に存在する 寄生虫を撲滅あるいは抑制する医薬品を製造するためのジオキサピロロマイシン の使用。
2. ２．ジオキサピロロマイシンが式Ｉで表される請求項１記載の使用。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ
3. ３．寄生虫がジクチオカウルス（Ｄｉｃｔｙｏｃａｕｌｕｓ）、ヘモンクス（Ｈ ａｅｍｏｎｃｈｕｓ）、トリコストロンギルス（Ｔｒｉｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌ ｕｓ）、オステルタギア（Ｏｓｔｅｒｔａｇｉａ）、ネマトジルス（Ｎｅｍａｔ ｏｄｉｒｕｓ）、コオベリア（Ｃｏｏｐｅｒｉａ）、ブノストムム（Ｂｕｎｏｓ ｔｏｍｕｍ）、オエソファゴストムム（Ｏｅｓｏｐｈａｇｏｓｔｏｍｕｍ）、カ ベリタ（Ｃｈａｂｅｒｉｔａ）、ストロンギロイデス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄ ｅｓ）、トリクリス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓ）、ファシオラ（Ｆａｓｃｉｏｌａ） 、ジクロコエリウム（Ｄｉｃｒｏｃｏｅｌｉｕｍ）、エンテロビウス（Ｅｎｔｅ ｒｏｂｉｕｓ）、アスカリス（Ａｓｃａｒｉｓ）、トクサスカリス（Ｔｏｘａｓ ｃａｒｉｓ）、トクソカラ（Ｔｏｘｏｃａｒａ）、アスカリジア（Ａｓｃａｒｉ ｄｉａ）、カピラリア（Ｃａｐｉｌｌａｒｉａ）、へテラキス（Ｈｅｔｅｒａｋ ｉｓ）、アンシロストマ（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ）、ウンシナリア（Ｕｎｃｉ ｎａｒｉａ）、オンコセルカ（Ｏｎｃｈｏｃｅｒｃａ）、タエニア（Ｔａｅｎｉ ａ）、モニエジア（Ｍｏｎｉｅｚｉａ）、ジピリジウム（Ｄｉｐｙｌｉｄｉｕｍ ）、メタストロンギルス（Ｍｅｔａｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）、ヒオストロンギル ス（Ｈｙｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ）およびストロンギルス（Ｓｔｒｏｎｇｙｌｕ ｓ）である請求項２記載の使用。
4. ４．動物がヒツジ、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、家禽およびヒトであ る請求項３記載の使用。
5. ５．医薬品が約２ないし約２０ｍｇ／ｋｇの治療的薬用量のジオキサピロロマイ シンを含有する請求項４記載の使用。
6. ６．医薬品が約２ないし約２０ｍｇ／ｋｇの予防的薬用量のジオキサピロロマイ シンを含有する請求項４記載の使用。
7. ７．抗蠕虫に有効な量のジオキサピロロマイシンからなる動物投与用抗蠕虫組成 物。
8. ８．ジオキサピロロマイシンが式Ｉで表される請求項７記載の組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ
9. ９．抗蠕虫に有効な量のジオキサピロロマイシンが２〜２０ｍｇ／ｋｇである請 求項８記載の組成物
10. １０．動物がヒツジ、ブタ、ウシ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、家禽およびヒトで ある請求項９記載の組成物。
11. １１．ストレプトミセス・スピーシズ（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｓｐ．）か らのジオキサピロロマイシンの製造法における、 澱粉約１０ないし約３０ｍｇ、ソルリス（Ｓｏｌｕｌｙｓ）約１０ないし約３０ ｇ、肉エキス約２ないし約８ｇおよび塩化ナトリウム約４ないし約６ｇよりなる 培地を用いてストレプトミセス・スピーシズを培養することからなる改良法。
12. １２．培地がディフコ（Ｄｉｆｃｏ）の可溶性澱粉約２０ｇ／ｌ、ソルリス約２ ０ｇ、牛肉エキス約４ｇ、塩化ナトリウム約５ｇおよび水を含有する請求項１１ 記載の改良法。
13. １３．さらに培地がＸＡＤ−２樹脂からなる請求項１１記載の改良法。