JPH06501451A - ヘテロポリタングステン酸塩を含む抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヘテロポリタングステン酸塩を含む抗ウイルス剤本発明は、ヘテロポリタングス テン酸塩及びその製薬上許容しうる誘導体、それらを含む医薬組成物に、並びに 治療での、特にある種のウィルス感染、例えばレトロウィルス感染、例えば後天 性免疫不全症候群（エイズ）の処置又は予防でのこれらの化合物の使用に関する 。

非感染細胞はそこなうことなく、ウィルスを阻害することの困難なため、ごくわ ずかの抗ウイルス医薬しか現在広範囲に及ぶ臨床上に使用されていない。これは レトロビリダニ科内のウィルスに特に本当である。エイズ、ヒト免疫不全ウィル ス［ヒトＴ−細胞リンパ（Ｌ　ｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ）ウィルスＩ［［（ＨＬ ＴＶ−１１［）としても知られるコはこの科の一員である。このウィルスは本明 細書ではＨＩＶとして示す。

ＨＩＶにより感染は、Ｔ、リンパ球の消耗、瓶肩及びカポジ肉腫を含む幾つかの 型の癌と関連する。ウィルスに感染した患者は又、日和見感染の高い偶発性と有 意に減少した寿命を有する。同じ科内の他のウィルスはヒトＴ細胞リンパ反応ウ ィルス型１（ＨＩＴＶ−１）成人Ｔ細胞白血病の原因因子であり、高死亡率の感 染が特有の地理的様式で起きる。

レトロピリダニ科の全員は、ユニークな酵素、それらの複製に必要である逆転写 酵素を有する。この酵素は通常感染していない細胞には存在しないので、抗ウィ ルス剤にとって標的と考えられる。複製の間、逆転写酵素を利用する他のウィル スは、Ｂ型肝炎ウィルス（ＨＢＶ）である。ＨＢＶは、広範囲の罹病率と死亡率 を生じさせ、又、ウィルスの慢性保菌者である個体での一次肝細胞癌の生な原因 である。ＨＢＶの共通の進化の原点及びレトロウィルスのために、ＨＢＶ感染個 体の、ＨＴＶに感染した患者の処置のためにここに提案された医薬の同じ生活規 制による処置が可能である。

背景 ヘテロポリタングステン酸塩化合物は１００年以上にわたって知られて来た。

それらの応用のほとんどは、それらの酸化還元反応化学及びそれらの高いイオン 重量と電荷から生じる。それらの酸化還元反応化学はそれらのほとんどの共通の 使用に導いた。有機基質の酸化、例えば、アクリル酸に対するプロピレン、アセ トアルデヒドに対するエチレンについての触媒。生物学的分野では、ヘテロポリ タングステン酸塩は電子顕微鏡法の電子高密度着色剤として、蛋白の分析試薬と して使用が見い出され、少しのものは、ウィルスＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ を阻害することが認められた（ジェイ９　ソー。チャーマン等、バイオケミカル ・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、１９７５．６ ５．１２２９、エム、ハーブ等、同上、１９８３．１１６．２２２）。ヘテロポ リタングステン酸アンチモン塩（ＮＩ（４）＋ｓ［ＮａＳｂｇＷ２１０Ｈコ、（ ＨＰＡ−２３）も許容細胞系（ＭＴ−２，ＭＴ−４）でＨＩＶに対し、辺縁活性 を有することを示したが、これらの場合、細胞毒性が高いので、治療係数１は低 い（約１０又はそれ以下）（ワイ６イノウエ等、ケム　ファルム　プル　１９９ ０．３８．２８５）。ごくわずかの抗ＨＩＶ剤しか、その間ずっと入手できなか ったので、ＨＰＡ−２３はこの低治療係数にもかかわらず臨床試験で試験された （ダブリュ、ローゼンバウム等、ランセット１９８５、■、４５０）。ＨＰＡ− ２３は他のインビトロスクリーンで、又、続く臨床試験で不活性であることを示 した（ジェイ、バルザリニ等、インターナショナル・ジャーナル・オン・キャン サー、１９８６．３７．４５１；エム　パーガード等、エイズ、１９８９．３． ６６５）。本発明の化合物は、抗ウイルス係数〉２０で一般に〉５０でＨＰＡよ り一般に低毒性でより活性であり、今まで試験した全ての細胞系で活性である。

最近の報告は又、Ｋ７［ＰＴｉｚＷ＋ｏＯｎｏコ・６Ｈ，ＯがＭＴ−４細胞を運 ぶＨＴＬＶ−１でＨＩＶの複製を阻害することを記載した（ライ。イノウニ等、 ケム、ファルム　プル、１９９０．３８．２８５）。

１冶療係数は、試験細胞の５０％に毒性である投与量対ウィルス数が５０％まで 減少するのに必要な投与量の比として定義される。

本発明のへテロポリタングステン酸塩は、１又は３の空位を運ぶケギン型及びタ ウリン型構造に基づく。これらの空間はＰ　Ｗ＋　ｚｏ４ｏ３−（ケギン）又は Ｐ　２Ｗｌ　ｓ　ＯＣ２６−（ダウラン）構造からＷＯ２又はＷ、０．６の抽出 により造られる。これらの不飽和（空隙の）ポリアキオンの異性体は空位の位置 の結果可能である。（アールマサート等、ジャーナル・オン・アメリカ・ケミカ ル・ソサエティ、１９８７．１０９．７４０２：ディー、ジェイ、アール、ウィ ークリイ、ポリへドロン、１９８７．６．９３１．アール　コンタント等、ジャ ーナル・オン・ケミカル・リサーチ（Ｓ）、１９７７．２２２．アール、ジー、 フイシン等、インオーガニック・ケミストリイ、１９８７．２６．３８８６；エ ム　ディー　ポーズ、「ヘテロポリ・アンド・イソポリ・オキソメタレイッ」ス ブリンカーーバーラグ、１９８３）。

Ｐ２ＷＢＯ，，１０−における空位の位置は、帯空位に対するプレフィックスα １又はキャップ空位に対するＣ２により定義される。プレフィックスα−又はβ −は、Ｗ３三価元素キャップの相対回転に関連する異性化を指す。３つのからの ポリアニオン、ＰＷ、０３４９−において、空位は２つの位置のいずれがで見ら れる。Ｂ形において、端結合したＷ３酸化物三価元素は失われ、一方Ａ形におい ては、がど結合したＷ３酸化物三価元素が除去された。不飽和へテロポリタング ステン酸塩はポリアニオンリガンドとしてふるまい、それらの、がらの部位で金 属イオンと結合できる。より安定な不飽和ポリアニオンはＣ２−（アール、コン タント等、ジャーナル・オン・ケミカル・リサーチ（Ｓ）、１９７７．２２２． ティ、シエイ、アール　ウィークリイ、ポリへドロン、１９８７．６．９３１） 及びＢ−型（ダブリニ、エイチ、ノス、オーガノメタリックス１９８５．４．６ ２）異性体であるように見える。型［Ｍ、（ＰＷ９０３４）”−の遷移金属イオ ン錯体は、ポリアニオンリガンドのＢ−ａ−異性体とだけが知られる。Ｎａ＋４ Ｃｕ［Ｃｕ４（ＨｚＯ）ｚ（Ｐ２Ｗ＋５Ｏｓａ）２］＋５３８２０についての最 近の構造決定（ティ・ジェイ、アール、ウィークリイ等、インオーガニック・ケ ミストリイ１９９０．２９．１２３５）は、Ｐ２Ｗ、、０５６１２＝リガンドの ４つの同一平面上銅原子の組への結合は、対応するＰＷｓＯ３４’−含有化合物 中に見られるものに類似することを示す。特にＰ、Ｗ、、Ｄ、、＋２−ポリアニ オンは（３つのタングステン原子を含んでいる）一つの端共有キャップの除去に よりａ−Ｐ、Ｗ、ｓＯ，□トから形成する。

Ａ−α−ＰＷｅｏ３４９−アニオンが遷移金属イオンと錯体を形成できることが 知られている。ＣＯ２で、形成した種は、水性溶液中加温でＢ−α−構造［Ｃ０ ４（Ｎ２０）２（ＰＷ９０３４）］”−に変換する［Ｃｏｓ　（Ｈ２０）　２　 （Ｐ　Ｗ　９０３４）２］１２−である（ダブリュ・エイチ　ノス等、オーガノ メタリクス１９８５．４．６２）。

化合物Ａ１０［Ｍ４（Ｎ２０）２ＰＷｅｏｓ４）２１　・ｎＨ２Ｏ、Ａｍに、Ｍ ＝Ｍｎ（ＩＩ）、Ｃｏ（ＩＩ）、Ｎ１（ＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）の 製造は、ティ・ジエイ　アール、ウイークリイ等、Ｊ、Ｃ，Ｓ、ケム　コミュン 、１９７３．１３９、によりノートに記載された。これらの研究者による幾つか の化合物の合成及び構造についての全論文がもつと最近に出現した（エイチ　テ ィ　エバンス等、Ｊ、　Ｃ，Ｓ、ダルトン・トランス、１９８６．２６９９）。

予め形成したＰＷ、０３４′−ポリアニオンを用いる別の準備方法がアール、シ イ、フイシン等により開発された（ンヤーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ ソサエティ１９８１．１０３．１５８７：インオーガニ・ンク・ケミストリイ１ ９８７．２６．３８８６）。上述されるように、化合物の構造は、ＰＷ、○５４ ９−ａつのからのポリアニオンのＢ−α−異性体に基づく。４つの転移金１ｊＥ （Ｍ４）は２つのＢ−α−ＰＷｅＯ３４’−ポリアニオンに転位し、間に位置す る。

上述したように１又は３空位を有するケギン及びタウリン型構造から誘導された リン含有コンプレックスへテロポリタングステン酸塩がＨＴＶ感染の阻止因子で あることが発見された。

従って、本発明は、５０又はそれより大の（既に定義したように）治療係数を有 する一般式１をヘテロポリタングステン酸塩化合物の用途を含むレトロウィルス 関連感染の処置又は予防方法を提供する。

Ａｍ［ＣｐＴｉＰＷ１１０３ｅ］・ｎＨ２Ｏ’　Ｉ（ａ）、Ａｍ［ＣｐＴｉＰ２ Ｗ＋７０ｇ＋］＋ｎＨ２Ｑ　Ｉ（ｂ）ＡｌｌＣＭ４（Ｎ２０）２（ＰＷｅ○３４ ）２コ・ｎＨ２ＯＩ　（ｃ）Ａｍ［ｍ４（Ｎ２０）２（Ｐ２Ｗ＋５Ｏｘｓ）２） 　・ｎＨ２Ｏ１（ｄ）、’ｖｊＭｇＰｓＷ２ｔＯ＋＋ｅＨ＋ｔコ　・　ｎＨ２Ｏ 工　（ｅ）式Ｉ。

式中、 ＭはＣｏ、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｆｅ０Ａ、ＦｅＯ＋／ｚである、Ｃｐは所望により置換 されたシクロペンタジェニル基を示す、Ａはｍ個又は二価のカチオン又はかかる カチオンの混合物である、躊は分子の電気中性に必要なカチオンの数である。

本発明の化合物は電気中性のための結合アニオン（Ａ）を有するポリアニオンで ある。それらは生成物回収及び後処置の条件に依存する結晶化（ｎ）の水の種々 の数の分枝と結晶化する。全てのかかる水和物は本発明の範囲内に降下を形成す る。

−価のカチオンについて、式Ｉの化合物に対するカチオンの数（Ｉｌｌ）は以下 の通りである。

化合物　ｍ 二価のカチオン又は−価及び二価のカチオンの混合物が存在するとき、より少な い数で電気中性に十分であり、ｍはより小となる。好ましいカチオンは、ナトリ ウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム、カチオンア ルカリ金属クラウンエーテル錯体、マグネシウム又はカルシウムである。

シクロベンタンジエニル残基に関し、用語「所望により置換された」は残基が１ 又はそれ以上の置換分を含みうることを意味する。適当な置換分はシクロペンタ ンンエニルーチタニウム錯体の既知化学を基に選択される。一般に置換分は、（ １）それらはチタニウム原子へのシクロペンタンジエニル環のπ結合を妨げない 、（２）それらは式１の化合物の形成を妨げない、及び（３）それらは、化合物 の抗ウイルス性質に対する有害な作用を有しないことを基に選択される。

広範囲の適当な置換分がシクロペンタンジェニル化合物の分野での当業者にとっ て知られている。これらは、例えば一連のダメリン・ハンドブックス・オン・チ タニウム−オーガニック・コンパウンダで、及びカーナ等による論文で論じられ る（ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９８５．１０７． ６７１４、同上、１９８６．１０８．７９５１、同上、１９８６．１０８．７９ ５７、ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ１９８７．５２．３５７ １）。

「製薬上許容しつる誘導体」は、レシピエンドへの投与で、（直接又は間接に） 一般式Ｉのへテロポリタングステン酸塩、又は抗ウイルス的活性な代謝物又はそ の分解産物を与えることが可能である全ての製薬に許容しつる塩、又は全ての他 の化合物を意味する。

本発明の化合物は、又レトロウィルス関連感染の処置又は予防のための医薬の製 造に用いうろことが理解されよう。

他の局面では、本発明は、製薬上許容しうる担体又は希釈剤と共に、有効量の一 般式１の化合物を含む、レトロウィルス関連感染の処置又は予防のための医薬組 成物を提供する。

本発明は又、レトロウィルス関連感染の処置又は予防方法に及び、それらはかか る処１又は予防を必要とする患者に有効量の一般式１の化合物を投与することを 含む。

本発明の範囲内に入る式１の化合物の例は以下のもの２を含むとされたＫを含ん でいる化合物を意味する。

１、に４［ＣＩ）ＴｉＰＷ＋＋０３＊］＋ｎＨ２Ｏ２、（Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈｓ）４ ）４［ｃｐＴｉＰＷ、、０３．コ−ｎＨ２０７３、Ｃａｓ［ＣｏｅＰ　５Ｗ２７ ０１１９Ｈ１７］　°ｎＨ２Ｏ１２１，Ｉ’＋ａ［（ＦｅＯＫ）＜（ＰＷｅＯｓ ＜）ｚコ−ｎＨ２Ｏ１２４、Ｎａ＋ｏ［（ＦｅＯＮａ）４（ＰＷｅＯｓ４）ＪＨ ｎＨ２０１２３、Ｌｉ＋ｏ［（ＦｅＯＬｉ）ａ（ＰＷｅＯｓＪｚコ　・　ｎＨ２ Ｏ１２４、（Ｎ　ＨＭｅｓ）＋　ａ　［（Ｆ　ｅｏ　（Ｎ　ＨＭｅ３））４（Ｐ 　Ｗ＠　０３４）　２］　・ｎＨ２０１２５、Ｎａ＋ａ［Ｆｅ＜（ＨｚＯ）２（ Ｐ　２Ｗ＋５０３６）２コ−ｎＨ，０１２６、Ｌｉ＋ＪＦｅｎ（ＨｚＯ）２（Ｐ ｚＷ＋ｓｏｓｇ）２コ−ｎＨ２Ｏ１２４、（ＮＨｉ）＋ｏ［（ＦｅＯＮＨ４）＜ （ＰＷｅＯｓ４）２］　・ｎＨ２Ｏ１２８、に＋ｏＣ（ＦｅＯ＋／ｚ）ａ（（Ｐ ＷｅＯ３ａ）２］ＨｎＨ２０上で記載した化合物のうち、１．２．６．９．１１ ．１３．２２．２３．２６．４１．４７．４８及び７０のものは既知である。

本発明は又、式１の新規化合物を提供し、既知であるとして記載したものを除く 、上に記載した特異的化合物を含む。

本明細書で「活性成分（複数もあり）」ともいう本発明の化合物は、口腔、直腸 、鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び陵 内を含む）を含む全ての適当な経路により治療のために投与しつる。好ましくは 、投与は経口によるが、好ましい経路はレシピエンドの条件と年令及び選ばれた 活性成分の性質で変わることが認められる。

一般に、適当な投与量は、１日当りレシピエンドのキログラム体重当り３．０な いし１２０ｍｇの範囲、好ましくは１日当りキログラム体重当り６ないし１９０ ｍｇの範囲、最も好ましくは１日当りキログラム体重当り１５ないし６０ｍｇの 範囲である。望ましい投与量は好ましくは１日を通じて適当な間隔で、投与され た２、３．４．５．６又はそれ以上の副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）として与 えられる。これらの副投与量は、例えば、単位供与量形当り１０ないし１５００ ｍｇ、好ましくは２０ないし１０００ｍｇ、そして最も好ましくは５０ないし７ ００１１ｇの活性成分を含む単位供与量形で投与しつる。

理想的には、活性成分は、約０１ないし約７５ｍＭ、好ましくは約２ないし１５ ＱｍＭの活性化合物の最大血漿濃度を達成するよう投与すべきである。これは、 例えば要すれば食塩水中、活性成分０１ないし１５％溶液の静脈内注射により達 成し得、又は約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇの活性成分を含むポーラスとし て経口的に投与しつる。望ましい血液水準は連続的注入により維持し得、約０． ４ないし約１５ｍｇ／ｍｇの活性成分を含む間歇注入により約０．０１ないし約 ５．０ｍｇ７時を与える。

活性成分はそれだけを投与することが可能であるが医薬組成物としてそれを与え るのが好ましい。本発明の組成物は、一般式（Ｉ）の少な（とも一つの化合物を 、１又はそれ以上のその製薬上許容しうる担体、及び所望により他の治療剤と共 に含む。各担体は、組成物の他の成分と共存できるという意味で製薬上許容し得 なければならず、又、患者に有害であってはならない。組成物は、口腔、直腸、 鼻、局所（頬及び舌下を含む）、膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び陵内 を含む）投与に適したものを含む。組成物は、単位供与量形で便利に与え得、又 、薬剤学の分野でよく知られた全ての方法により調製しつる。このような方法は 、活性成分を、１又はそれ以上の補助的成分を構成する担体と結合させる段階を 含む。一般に、組成物は、活性成分を液体担体又は細かく砕いた固体担体と均一 にそして密接に結合させ、次いで必要ならば生成物を成形することにより調製す る。

経口投与に適した本発明の組成物は、個別的単位、例えばそれぞれ予め定めた量 の活性成分を含むカプセル、袋（ｓａｃｈｅｔｓ）又は錠剤として、粉末又は顆 粒として、水性又は非水性液体中溶液又は懸濁液として、或いは水中油液体エマ ルジョン又は油中水液体エマルジョンとして与えつる。活性成分は、又、ポーラ ス、なめ薬又はペーストして与えうる。

錠剤は所望により、１又はそれ以上の補助成分と共に圧縮又は成型することによ り造りつる。圧縮錠剤は、適当な機械中、活性成分を、自由流動形、例えば粉末 又は顆粒で、所望により結合剤（例えば不活性希釈剤、防腐剤崩壊剤（例えば澱 粉グリコレートナトリウム、架橋結合ポビドン、架橋結合カルボキシメチルセル ロースナトリウム）界面活性又は分散剤をａ合して、圧縮することにより調製し うる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤て湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機 械中で成型することにより造りつる。錠剤は所望により被覆又は刻み目を入れ、 又、例えば望ましい放出プロフィールを与えるよう種々の割合にヒドロキシプロ ピルメチルセルロースを用い、活性成分の遅又は徐放出を与えるよう処方しつる 。

錠剤は、所望により、エンテリツクコーティングを行なって胃以外の腸の部分で の放出を与えつる。

口内での局所投与に適した組成物は、活性成分を風味を付けた基剤、通常スクロ ース及びアカシア又はトラガントガム中に含んでいるドロップ、活性成分を不活 性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカノアカム中ｌ こ含んでいるトローチ、並びに活性成分を適当な液体担体中に含んでいるうがい 薬を含む。

直腸投与量組成物は、例えばココアバター又はサリチル酸塩を含んでいる適当な 基剤を有する座剤として与えつる。

膣投与に適した組成物は、活性成分に加えてこの分野で適当であることが知られ ている担体を含んでいる、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、 フオーム又はスプレー処方として与えつる。

非経口投与に適した組成物は、抗酸化剤、緩衝液、細菌発育阻止剤及び意図した レシピエンドの血液と等調の組成物を与える溶質を含みつる水性及び非水性等調 無菌注射溶液、並びに懸濁剤及び濃化剤を含みつる水性及び非水性無菌懸濁液を 含む。組成物は、単位供与量又は多供与量密封容器、例えばアンプル及びバイア ルで与え得、そして、無菌液体担体、例えば使用の少し前に注射用の水の添加だ けしか必要としない凍結乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵しつる。即席の注射溶液及 び懸濁液は既に述べた種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製しうる。

好ましい単位供与量組成物は上述したように活性成分の、−日投与量又は単位、 −８副投与量を含むもの又はその適当なフラクションである。

本発明の化合物は、又獣医組成物の形での利用に示し得、それは例えばこの分野 で慣用である方法により調製しつる。このような獣医組成物の例は、（ａ）経口 投与、外部適用、例えば水薬（例えば水性又は非水性溶液又は懸濁液）錠剤又は ポーラス、＃ｌ料と混合するための粉末、顆粒又はペレット、舌に適用するため のペースト、 （ｂ）例えば皮下、筋肉内又は静脈内注射による非経口投与、例えば無菌溶液又 は懸濁液、或いは（適当には）懸濁液又は溶液が乳頭を経て乳房に導入される乳 房内注射により （Ｃ）局所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム、軟膏又はスプレーとして、 或いは （ｃｌ）膣内に、例えばペッサリー、クリーム又はフオームとして、適用される ものを含む。

投与された成分は、他の医薬と共に、又は骨髄又はリンパ球移植又は医薬、例え ばリンパ球数を増加するか、及び／又は適切であるように機能するレバミゾール 又はチモシンを含む他の免疫調節治療と共に治療に用いつる。

上で特に述べた成分に加えて、本発明の組成物は問題の組成物の型への関心を有 する分野で慣行の他の試薬を含みうる、例えば経口投与に適したものは、甘味料 、濃厚剤及び香味剤のようなそれ以上の試薬を含みうることを理解すべきである 。

調製の一般方法 １１、八１１１［Ｍ４（Ｈ２０ＸＰＷｅＯ３ｉ）２コ・ｎＨ２Ｏの調製　（１（ ｃ））これらの化合物の調製の２つの一般方法が用いられた、エイチ、ティ、エ バンス等（ＪＣ５，ダルトン・トランス、１９８６．２６９９）又はアール、シ イ−。

フィンク等の方法（インオーガニック・ケミストシイ１９８７．２６．３８８６ ）による。

（全温度はセ氏である。） エバンス等の方法により造られた化合物の例に１Ｇ［Ｃ０４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ ９０！４）２］　・２２１ｈＯノ調製６、１１ｇ（０，０２１モル）ＣＯ（Ｎ０ ３）２・６Ｈ２０を９．８ｇ（７０％ｖ／ｖ））（Ｎｏｗを含む１１０＠１Ｈ２ ０に溶解し煮沸した。１１０ｍ１Ｈ２０中２９．７ｇ（０，０９０％ル）Ｎａ２ ＷＯｎ２Ｈ２０及び３．９４ｇ（０，０１１モル）Ｎａ２ＨＰＯ４＋　１２Ｈｚ Ｏの溶液を、次いで徐々に加えた。この溶液の約２／３が環流している硝酸コバ ルト溶液に加えられた後、形成した沈澱は溶液の連続添加で再び溶解した。５時 間環流後澄明な赤味を帯びた溶液を４０ｇ固体ＫＣＩで処理する。形成した沈澱 を集めて室温でＨ２Ｏでよく洗浄した。粗生成物の収量１６．９ｇ、［洗浄によ り７．４ｇの粗に、ｓ［ｃｏｏＰ５Ｗ２７０１　Ｉ　Ｑ　ＨＩ　７を与える（以 下参照）コ生酸物を熱水に２回溶解し、過剰のＫＣＩで沈澱させ、次いで８５℃ で水から再結晶し、室温で放１することにより精製した。空気乾燥生成物の収量 ＝１４．６ｇ責−紫結晶。

フィンク等の方法により造られた化合物の例に＋ｏ［Ｆｅ＜（Ｈ２０ＸＰＷ、０ ３４）２コ−ｎＨ２０の調製この方法は予め形成したＰＷ９０３４Ｇ−＄リアニ オンと化学量論的量の金属塩との反応を含む。ＰＷ、０３４トアニオンを、１４ ｏ０での加熱処理で少なくとも一部Ｂ−形に変換した（ダブリュ、エイチ　ノス 等、インオーガニック・ケミストシイ１９８７．２６．３８８６）水和Ａ　Ｎａ ｇＨＰＷ９０３４としてアールマサート等の方法（インオーガニック・ケミスト シイ１９７７．１６．２９１６）により調製した。この異性化反応は完全には判 っていない。フィンク等に従って、この実験で用いたポリアニオンを１４０−１ ４５°で１−２時間、通常的１２／３時間加熱した。

４．７１ｇ（１２ｍモルＸＮＨ＊）２Ｆｅ（Ｓ０４）２−６Ｈ２０Ｘｔび１７． Ｉｇの加ＭＭＥＩしたＮａ８ＨＰＷ、０３．・２Ｈ２０を２５０ｍ１ノユレンス フラスコ中に入れた。真空下ガスを除去し、アルゴンによる空気の置換後、１２ ｏＩｌｌｌの脱気した水を加えて反応混合物を５時間環流した。次いで脱ガスし たＫＣＩ（約３０ｇ）を加えて混合物を室温で一夜放宣した。褐色固体をアルゴ ン中で集めて、１３．４ｇの粗生成物の収量を得た。化合物をアルゴン中８０− ８５６で１００ｍ１の脱気した水に再び溶解し、約２５ｇ脱ガスＫＣＩて処理し た。生成物をアルゴン中、冷反応溶液から集めて、次いでアルゴン中、８０−８ ５６て１００ｍｌ脱気水に再び溶解しＧ３フリット濾過棒を経て温濾過した。室 温で放置し、形成した褐色結晶をアルゴン中で集め、真空下に乾燥した。褐色結 晶生成物の収量は１３．８ｇであった。、それは空気感受性で酸化して黄色物質 となる。

Ｋ＋ｏ［（ＦｅＯＫ）ａ（ＰＷｅＯｓｎ）ｘコ・ｎＨ２Ｏの調製以下の調製は典 型的で高収量を与えるが、生成物を得るために予め形成した△−Ｎａ６ＨＰＷｇ Ｏ３４・１９Ｈ２０又はアニオン（ｍ）カルボン酸塩を使用することは強制的で はない。

アール　ジー　フインク、エム、ドローグ及びピー、ジエイ、ドマイル、インオ ーガニック・ケミストシイ、１９８７．２６．３８８６−３８９６に従って調製 した３　１ｇ（１１，２５ｍモル）の△−Ｎａ８ＨＰＷ９０ｓ４−１９Ｈ２０の 混合物及びアニオン（１１１［）カルボン酸塩（鉄に基づ＜２２．５ｍモル）を 混合し、１００ｍ１水を加えた。混合物をおだやかに加温しながら磁気撹拌した 。反応混合物を８−１２時間環流し、その間溶液は色が幾らか明るくなった。３ ５ｇＫＣｉの添加によって、反応混合物を室温まで冷却後溶液は黄色の固まりに 固化した。（収量３０．６ｇ）。

生成物を約２７５−３００ｍｌの沸騰水に溶解し、ワットマンＮｏ、５４０濾過 紙を通して温濾過した。次いで４０ｇＫＣｌを熱撹拌溶液に加えた。化合物（２ ４，４ｇ）を室温で集めた。これを沸点近くで約２５０ａ＋１の水に溶解し、ワ ットマンＮｏ。

５４２濾紙で濾過し、５−８ｇのＫＣＩを加えた。室温まで冷却することにより 、生成物が分離し、溶液の容量を満たす。化合物をフリット上で集め、３ｘ２５ ｔｎｌ水（室温で）で、次いでエタノールで洗浄し、フリット上で空気乾燥する 。収量２２．５ｇｏ真空下、シリカゲルと数日間保存保存し、約０．３ｇの重量 損失となった。

生成物に結合する水の量は可変性である。ＩＣＰによる分析はに７Ｆ２ＰＷｅの 原子比を示し、化合物が型に＋２［（ＦｅＯ）４（ＰＷｏＯｓ４）ｚコ・ｎＨ２ Ｏの式を有しうることを示唆した。「アンバーライト」樹脂、型ＩＲ−１２０． Ｈ形のカラムをＫＯＨで溶出することにより調製したプロトン化形の化合物の滴 定によって、溶液のｐＨが３５を越えたときだけ１４プロトンの約４が中和され るので、化合物は粉、Ｋ＋ｏＣ（ＦｅＯＫ）＜（ＰＷｏＯｓ＜）Ｊ　・ｎＨｚｏ としてよりよく式で表わされることが示唆される。

ＫＢｒでの化合物の赤外線スペクトルは、１０４０−１０８０ｃｍ”（リン酸塩 伸張）の間のトリプレット及び恐らくＷ−○伸張モして又、多分、この部位内に すると期待される（ディー　エム、クルッ、ジュニア　ケミカル・レビュー１９ ９０．９０．５８５−６０６参照）Ｆｅ−〇伸縮振動から起きる９４７．８７３ ．８０９及び７２４ｃｍ”での強いバンドにより特徴づけられる。Ｎａ及びＮＨ ４化合物は緑色を帯びた長博針状結晶として得ることができる。特にＮａ化合物 の場合、空気乾燥は結晶を崩壊させる。Ｎａ、Ｌｉ及びＮＨ４塩は比較したＫ又 はＮＭｅ３Ｈ塩よりも水に易溶である。

カチオンがカリウム以外の化合物は、イオン変換又は上の実施例に用いたＫＣｌ の代わりに必要とする塩（通常塩酸塩）の大過剰を添加することにより得ること ができる。有機溶媒（通常エタノール）を非常に可溶性の化合物の溶液に加えて それらの分離を達成した。環状ポリエーテル１８〜クラウン−６により錯体とし たＫを含んでいるこれらの化合物は、少し過剰のエーテルを純ＫＩＯ［Ｍ４（Ｈ ２Ｏ）２（ＰＷ、０３４）２］・ｎＨ２Ｏの化合物の水性スラリーに加えること により造った。分離した化合物は次いで水性エタノールで洗浄した。

カチオン変換による化合物の調製の例 （ＭＨ４）＋ｓ［Ｃ０９Ｐ５Ｗ２□０１□ｅＨ＋７ｊ　・ｎＨ２Ｏの調製　（１ （ｅ））この化合物のカリウム塩は、エイチ、ティ、エバンス等の方法にょるに 、、［Ｃ。

４（Ｈ２Ｏ）２（（ＰＷ９０３４）２１・Ｈ２Ｏの合成で副生成物として得られ る。粗に塩の分離はに１０ＣＣ０４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９０３１）２］　・ｎＨ ２Ｏの調製において記載した通りである。生成物（７，４ｇ）を温水（約７０ｍ １）に溶解して赤色溶液を得、これを濾過し、次いで１６ｇＮＨ４Ｃｌで処理し た。５°で１６時間放置後、桃色の生成物（５，３ｇ）を得た。この段階を繰り 返して５．１ｇの生成物を得、これを２０ｍ１の水に６５−７００で溶解し、濾 過し、５°で数日保った。生成物を集めて空気乾燥し、２０ｇを得た。溶媒の除 去により又はエタノールの添加でも化合物を得ることができる。

Ｐ　２ＷＩ５０３６”−アニオンの調製化合物をアール、ンイー、フィンク等の 方法により調製した。ａ−に、Ｐ２Ｗ１゜０６２−は、ＫＨＣＯ３の１Ｍ溶液の ほぼ理論量をα、β−に、Ｐ、Ｗ、、０．□にゆっくりと加え、反応溶液を再び 酸性化し、モしてＫＣＩで沈澱させることにより得た。

カリウム塩を、ＮａＣ１０，を用いてナトリウム塩に変換し、三価のポリアニオ ン塩Ｎａ１２Ｐ２Ｗ＋ｓ○５６・１８Ｈ２０をアール　シイ−、フィンク等によ り記載されるように反応溶液ｐＨをＮａ２ＣＯ３で９に上げることにより得た。

二価の遷移金属によるポリアニオンの錯体形成の例Ｎａ＋　ａ　［Ｍ４（Ｈ２０ ）２（Ｐ２Ｗ１５０５６）２］　・ｎＨ２Ｏの調製　（１（ｄ））式中、Ｍ−Ｃ ｏの化合物を、蒸留水（５０ｍｌ、３５−４００）中ＣｏＣｌ２−５Ｈ２０（０ ，５９ｇ、２．５ｍモル）及びＮａＣ１（３ｇ）の溶液にａ　Ｎａ＋　２　Ｐ　 ２Ｗ＋　５０ｓａ’ｘＨ３Ｏ（５ｇ）を加えることにより調製した。ヘテロポリ アニオンを数分にわたり溶解し、撹拌を１５−２０分間続け、溶液を濾過後５° で一夜保持した。赤味を帯びた母液中に形成した灰色固体をフリット上に集めた 。濾過は困難で遅かった。

生成物をエタノール及びジエチルエーテルで洗浄後、３．８ｇの空気乾燥生成物 を得た。約４５°に加温した少量の蒸留水から再結晶した。

式中、Ｍ＝Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ又はＭｎの化合物は、同様の手段で調製したとき、 より大きな結晶が得られ、それらは、対応するコバルト化合物よりはるかにより 容易に濾過により集められた。化合物Ｍ＝Ｚｎ、Ｃｕ、Ｎｉ又はＭｏの”Ｐｎｍ ｒスペクトルは、溶液（Ｄ２０）中ちょうど一つの異性体の存在を示した。しか しながら化合物Ｍ＝Ｃｏの”Ｐｎｏｒスペクトルは−６，９と２５．５ｐｐｍの 間に（８５％Ｈ３Ｐ０．外部参照）１２共鳴ピークまで有した。この化合物の溶 液を８０−９０°で数時間加熱することにより、”Ｐｎｍｒスペクトルは、９． ５と１１．９ｐｐｍに２つの非常に弱いピーク（総ピーク領域の２％より小を含 む）が側にある１０．８ｐｐｍに中央にある一つのピークに単純化した。この種 はコバルト化合物の高温形として引用する。

Ｎａ＋ａ［Ｃｏ＜（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ＋５Ｏｓａ）２］ＨｎＨｚｏの高温形の 調製上記のように調製したコバルト化合物（約１２ｇ）を蒸留水（７５＋ａｌ） に溶解し、水浴中、８０−９０°で７時間加熱した。加熱時間は最適ではなく、 かなり短時間でも十分である。ＮａＣ１（６ｇ）の添加化、赤色溶液を室温で放 置した。赤褐色の輝Ｘ板状結晶がフラスコの底に集まり、濾過により容易に分離 され、９．８ｇの空気乾燥生成物を得た。これを７ｍｌの蒸留水に溶解し、濾過 し、放置して冷却した。結晶を集め空気乾燥した。収量８．５ｇ％ｎは約５２で ある。

シクロペンタジェニル基を含む化合物の例ａ−Ａ、［（７７’　Ｃ５Ｈｓ）Ｔｉ ＰＶＩＨＯｓｅコ−ｎＨ２Ｏの調製　（１（ａ））［（Ｚ　（η５　（Ｃｓ）（ ｓ）ＴｉＰＷ＋＋０３ｓコ４−ポリアニオンを、無水条件下、ａ　−［（ｎ−Ｃ ＜Ｈｓ）４Ｎ］４Ｈ３ＰＷ＋＋ｏｓｅと（７７５−Ｃ５Ｈ５）Ｔｊ、Ｃ１３（７ ）反応ｉ：Ｊ：す７−ル、’Ｔイ　シー、ホ及びダブリュ、クレンベラー（ジャ ーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９７８．１００，６７７２ ）によりまず造った。Ｅアール。

ケイ、シー　ホ博士論文、コロンビア、ユニバーシティにおける調製の全記載、 １９７９．８２．８３頁］ダブリニー、ノス（ジャーナル・オン・アメリカン・ ケミカル・ソサエティ１９７９．１０１．７５９）は独立して水性条件下、（η ５−ＣｚＨｓ）ＴｉＣ１ｘ及びＰＷｘＯ４ｏ”−（ｐＨ７で）からポリアミンを 調製し、２異性体を得た。さらに最近シエイ、エフ、ダブリュ、キーナ等（ジャ ーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９８５．１０７．６７１４ ；同上１９８６．１０８．７９５１；同上１９８６．１０８．７９５７；ジャー ナル・オン・オーガニック・ケミストリイ１９８７．５２．２５７１）は生物学 的分子用の電子顕微鏡性標識として用いるためこのポリアニオン及び多数の置換 シクロペンタジェニル類似体を造った。

ホ及びクレンペラーの一般合成方法をこの化合物を造るのに用いた。３０ｇＮａ ２Ｗ○４”２ＨＩＯ及び２　、９７　ｇＮａ２ＨＰ○＜１２Ｈｚ○をビーカー中 、６０ｍ１Ｈ２０Ｉ：溶解した。撹拌溶液に７．２ｍ１１ＯＮＨＣ１を滴下した 。白色沈澱が形成した。

撹拌を続け１時間後、十分なｌ０ＮＨＣＩを加えて化合物を溶解した（約６５ｍ １）。

この溶液のｐＨは５と６の間であった。１２ｚ固体（ｎ　Ｃ４Ｈ９）４ＮＢｒの 添加により、白色沈澱が形成し、これを特に反応溶液ｐＨが４に達したのちゆっ くりと処理し、そして３ＮＨＣ１でｐＨが０．７ないし０．８に達するまで激し く撹拌しながら処理した。約１５ｍ１３ＮＨＣ１を要した。生成物を集め、Ｈ２ ０及びエーテルで洗浄し乾燥した。収量３０ｇ０ １０．９４ｇ（０，００３０モル）ａ　［（ｎ　Ｃ１Ｈｓ）４ＮＬＨｓＰＷｕｏ ｓ＊及び０，７０ｇ（０，ＯＯ３２ａ＋モルＸｙ＋５　ＣｚＨＪＴＩＣ１３をＮ ２中１５０１１１シユレンクフラスコに入れ、１２０ｖａｌ／１．２−ＣｘＨａ Ｃ１ｘＣアルゴン中、Ｐ、０．から蒸留した）を加えた。溶液をアルゴン流中、 ２−３時間、撹拌し６０℃に温めた。反応溶液色は反応の生じている間、オレン ジないし黄色がかった色から緑色がかった色に変化した。室温に冷却し、溶液を 濾過し、次いで２００ｉ１乾燥エーテルで処理した（アルゴン流による反応の経 過の間、約半分の１．２　ＣｚＨｎＣｂをＨＣＩで追い出した）。生成物を集め 、水及びエーテルでよく洗浄し空気乾燥した。収量８．５ｇ１これを約５５ｍ１ アセトンに溶解し、濾過し、黄色溶液をトルエンで濁るまで処理した。７ｇのα −［（ｎ　Ｃ４Ｈｏ）ａＮ］ｔ［（η５　Ｃ５Ｈｓ）ＴｉＰＷｕＯｉｅ］の黄色 結晶を得た。

６．４ｇのこのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩を１００ｍ１１．２−ＣＨｚ Ｃｌｚに溶解し、Ｋｌ（Ｌｏｇ）の飽和水性溶液を加えた。次いでＣＨＣｌｇを 撹拌混合物に、上層がほとんど無色となるまで加えた。有機層を除去し、幾らか の冑機物と共に水性溶液（約６ｍ１）を遠心分離した。幾らかの固体を分離し、 その結果水性溶液を１５ｍ１に希釈し、濾過し、真空デシケータ−中、Ｐ２Ｏ５ 上に置いた。溶液が約１０ｍ１まで濃縮したのち、形成したオレンジ色結晶を溶 液量が約５ｍｌになったとき集めた。収量２．９ｇオレンジのα−に４［（７７ ’−ＣｓＨｓ）ＴｉＰＷｕＯｓ＊コ・ｎＨ２０。

１２２　Ａｔ［（ｙ＋’　Ｃ５Ｈｓ）ＴｉＰｘ’Ｗ＋７Ｃａ＋］　・ｎＨＯの調 製　（１（ｂ））ヘテロポリアニオン［η５−ＣｓＨｓ）ＴｉＰ２Ｗ、、Ｑ、、 コアーを含む化合物をジェイ。

エフ、ダブリュ、キーナ等（ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエ ティ１９８５．１０７．６７１４：同上１９８６．１０８．７９５１；同上１９ ８６．１０８．７９５７；ジャーナル・オン・オーガニック・ケミストリイ１９ ８７．５２．２５７１）によりまず調製した。化合物の多くで置換シクロペンタ ジェニル基が結合し、これらの化合物は透過型電子顕微鏡法での生物学的化合物 用の標識としての用途に設計された。不飽和化合物を、ダブリュ、ノスの方法（ ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９７９，１０１．７５ ９）により、しかし、ケギン型モノからポリアニオンの代わりにＣ２−ＫＩＯＰ ２Ｗｌ□０６Ｉを用い、（η’　Ｃ５Ｈｓ）ＴｉＣ１３から高収量で調製した。

調製／クロペンタジェニル化合物ハ、ＤＭＦ／ベンゼン中、（７７５−ＣｓＨ４ Ｒ）Ｔｉ（ＮＭＥ２）、、及びＣ２−に＋ｏＰ：Ｗ＋７０ａ＋からキーナ等によ り、そして反応中、少量の水性酸を加えて得た。

我々はこれらの型の化合物を、容易に入手しつる（η’　Ｃ５Ｈｓ）ＪｉＣ１□ 及び（（７７５−Ｃ３ＨＩＣＨ３）２ＴｊＣ１４がら、（１２ＫＩＯＰ２Ｗ＋７ ０６．の温水性溶液との反応１ｍ　ヨリ’Ａ’Ａ　Ｉ、ｆ＝。２　つ（７）化合 ｆｌＪ、１２ｚ−（ＮＭｅｓＨ）ｖ（７）５　ｃ５Ｈｓ）”ｒｉｐ２ｗ１９ｏ６ ミル２ｗ１９ｏ６エフウム塩は、ジニイ、エフ、ダブリュ、キーナ等により報告 されている（ジャーナル・オン・アメリカン・ケミカル・ソサエティ１９８５、 ｌＯ７，６７１４：同上４９８６．１０８．７９５１）。

（１２−”、　Ｎ　Ｍｅ　３　Ｈ］ｙ口ｎ　５−　Ｃｓ　Ｈ、）　Ｔ　Ｉ　Ｐ　 ２Ｗ　＋　７０６小ｎＨ２Ｏの調製（ｌ　Ｋ＋ｏＰｚＷ＋ｔｏａ＋　’　２２Ｈ ２０（２４，７ｇ、５ｍモル）　を１０１００−ｌ５０水に溶解した。この撹拌 溶液に、７０−８０’Ｃの温度に保ち、しかし少し低いかも知れない。有機溶媒 、通常テＩ・ラヒドロフラン、しかし低沸点の他のもの、例えばＣＨ２Ｃｌ□も 用いることができる、中、ビス（η５−シクロペンタジェニル）チタニウムンク ロリド（１，３−１，４ｇ、約５．５ｍモル）の溶液を加えた。有機金属を、反 応溶液から有機溶媒の排除につり合った速度で加え、ヘテロポリタングステン酸 塩の沈澱を最小にした。溶液を通るガスの流れは有機溶媒蒸発の速度を増すのに 用いることができる。反応の完了において、オレンジ色の溶液が得られ、それは 少しの沈澱を含みつる。

生成物の精製は、反応溶液を室温でアルミナ（例えば、酢酸で約ｐＨ５，６に酸 性にした１Ｍ酢酸ナトリウム溶液で、次いで水で洗浄したメルク、型１０９７． ５０−７５ｇ）上にデカント又は濾過し、水で溶出することにより達成する。オ レンジ色溶液はトリメチルアンモニウムクロリド（２５ｇ）で処理することによ り固体生成物が得られ、これを集め、冷水で洗い水（約７５°、Ｉｇ、７−８ｍ １水中生成物、から再結晶する。オレンジ色結晶を集め、空気乾燥する。収量（ 最適ではない）７−８ｇ、生成物はＤＭＳＯ及び温水に易溶であり、冷水に溶は 難い。

’Ｈｎｍｒ（２Ｈ６−ＤＭＳ　○、　ＴＭＳ　６０．０　０　０）；　δ　２． ９１（ｓ、　６　３Ｈ，ＣＨｓン。

δ６．３８（Ｓ、５Ｈ，Ｃ３Ｈ３）、δ８．９（ｂ、ＮＨ）。

’　Ｈｔ＋ｍｒ（Ｄ　２０．２Ｈ４Ｔ’ＭＳＰ（Ｎａ塩）ｄｏ、　００）＋６２ ．９９（ｓ、　６３Ｈ，ＣＨ３）。

δ６．７８（Ｓ、　５Ｈ，Ｃ４Ｈ５）、δ８．９（ｂ、ＮＨ）。

ヘテロポリタングステンのアルカリ金属塩を、必要とする酢酸アルカリ金属溶液 （約ｐＨ５，６）でアルミナカラムから反応生成物を溶出し、エタノールで生成 物を沈澱し、次いで再結晶することにより得る。

以下の実施例は例示のみを意図し、いずれにせよ本発明の範囲を限定することを 意図しない。実施例中で用いられる用語「活性成分」は式（１）の化合物又はそ の製薬上許容しうることを誘導体を意味する。

実施例１ 上記した適当な一般方法を用い、以下の化合物を合成した。

化合物番号　式 ％式％ ： 実施例１の化合物１ないし２１の抗ＨＩＶ活性を以下の試験により検定した。

約百万ヒト連続リンパ球（ＭＴ２）を、各試験化合物に、予めＭＴ２細胞に無毒 性であることが証明された濃度で（それは細胞数又は細胞形態学に薬物関連効果 がないことである）３７℃で２時間暴露した。次いで、それらをヒト免疫不全ウ ィルス（ＨＩＶ株２３７２８８、百方ＭＴ２細胞当り２００−１０，０ＯＯＴＣ Ｉ０５ｏ）に感染させ、試験化合物の存在下３７℃で培養した。新鮮量の試験化 合物を３８後適当な希釈で加えた。２つの型のコントロールを試験の各バッチで 実施した。

、Ａ、ＨＩＶ感染匪医薬処理 Ｂ８非感染非医薬処理 （ａ）全培養物は３日から毎日ウィルス−特異的細胞変性効果（ｃｐｅ）の有無 をモニターした。試験化合物の各濃度に関係するウィルス−特異的細胞変性効果 の範囲は以下の段階に従って評価した。

４７５〜１００％のｃｐｅを示しているＭＴ２細胞３５０−７５％のｃｐｅを示 しているＭＴ２細胞２　２５−５０％のｃｐｅを示しているＭＴ２細胞−４−５ −２５％のｃｐｅを示しているＭＴ２＋／−５％以下のｃｐｅを示しているＭＴ ２細胞−ｖｅ　ＭＴ２細胞中ａｐｅが観察されない（ｂ）試験化合物の活性は又 、各濃度での逆転酵素の阻害の程度により評価した。

上記した通りの５−７日インキ二ベーション後、各フラスコから上清液を除去し 、標準方法を用い逆転写酵素（ＲＴ）に結合したどりオンを試験した。

種々の投与量割合でのｃｐｅ効果及びＲＴ活性は以下の表１、ＩＡ及びＩＢに。

される。逆転写酵素の９０％以上の阻害は、ウィルス複製の有効コントロール従 ってＨＩＶ感染を示す。

表１ 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 １０　１　０．１　０．０１ ＨＰＡ２３−比較用の先行技術化合物 ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　６２　０　１１　＜１０ｃｐｅ　３＋　４＋　４＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９１６　８８．８　８２．３　１６．６　＞１０００ｃ ｐｅ　−ｖｅ　＋／−２＋　３＋ ＲＴ活性 （コント叶ルの％）　９９．７　９７．４　９ｇ、８　８２．５　＞１００ＲＴ 活性の阻害 （コントロールの％）　９７．６　９８．９　８７．４　０　＞２００ｃｐｅ　 −ｖｅ　−ｗｅ　＋　４＋ ＲＴ活性 （コントロールの％）　９７．１　８８．７　５８．１　５８．４　＞１０００ ｃｐｅ　−ｖｅ　＋／−２＋　３＋ 表１（続き） 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 １００　１０　１　０．１ ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％）　９９４　９９．４　０　＜１００ｃｐｅ　−ｖｅ　−ｖｅ 　４＋ ＲＴ活性 （コントロールの％）　９ｇ、８　８５．８　１２　＞５０ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９９，７　９９，２　８９．３　６０．１　＞１５００ ｃｐｅ　−ｖｅ　−ｖｅ　Ｄ　４＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９８．６　８１．４　２６．２　＞７５ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９９．３　１０．３　＞５０ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９３．２　９８．５　９３．７　＞５０表１（続き） 濃度（μｇ／ｖａ　Ｌ　）　治療係数 １００　１０　１　０．１ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％） ＲＴ活性 （コントロールの％）　９８．８　８４　＞５００表ＩＡ 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９６．１　７５．７　０　＞４０ＲＴ活性の阻害 （］ノドロールの％）　９９，７　９９，３　９３．６　３１．７　＞２０ＯＲ ，Ｔ活性の阻害 （コントロールの％） ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％） （コントロールの％）　９９，６　９１．４　１２　＞２０（コツト叶ルの駕） 　１９．４　７．７　＞２０ＲＴ活性の阻害 （コノトロールの％）　９７　７９　８　＞２０表ＩＡ（続き） 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 ５０　５　０．５　０．０５ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９４．６　４０　０　＞２０ａｐｅ　−ｖｅ　２＋　４ ＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　３３．６０　０　＞２０ｃｐｅ　２＋　４＋　４＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９５，１　６０．３　１５．４　＞１００ＲＴ活性の阻 害 （コント叶ルの％） ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％）　９７　８５　０　＞１００ｃｐｅ　−ｖｅ　ｌ＋　３＋ ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％）　９７，５　９７，３　７６．２　＞１００ｃｐｅ　−ｖｅ 　−ｖｅ　＋／− 表ＩＡ（続き） 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９１．３　Ｈｔ、４　２２．５　＞２０ＲＴ活性の阻害 （コント０−ルの％）　９８，０　９３．３　０　２０　＞１００ＲＴ活性の阻 害 （コントロールの％）　９７，１　９３゜５　２３　７．８　＞１００ＲＴ活性 の阻害 （フントロールの％）　９２．９　６３．８　０　＞５０ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　７４　１５，１　２３．４　＞５０ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％） ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　８４　７７　３０　＞１００表ＩＡ（続き） 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％） ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％） 表ＩＢ 濃度（μｇ／ｍＬ）　治療係数 ２５　２．５　０．２５　０．０２５ ＲＴ活性の阻害 （コント叶ルの％） ｃｐｅ　２＋　４＋　４＋　４＋　＞２０ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　〉２゜ Ｃｐｅ　＋／−３＋　４＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　８３　０　０　＞２０Ｃｐｅ　＋／−３＋　４＋ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　〉２゜ ＲＴ活性の阻害 （コントロールの％）　９９．８　７０．４　２７　０ｃｐｅ　−ｖｅ　＋／− ３＋　４＋ 実施例３ 以下の処方Ａはポビドンの溶液による成分の湿潤顆粒形成、続（ステアリン酸マ グネシウムの添加及び圧縮により調製しつる。

処方Ａ　ｍｇ／錠 （ａ）活性成分　２５０　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　２１０　２６（ｃ）ポビドンＢ、Ｐ、　１５　９ （ｄ）デンプングリコール酸ナトリウム　２０１２（ｅ）ステアリン酸マグネシ ウム　５３以下の処方Ｂは混合した成分の直接圧縮により調製しうる。

処方Ｂ　ｍｇ／カプセル 活性成分　２５０ 予めのり化したデンプンＮＦ　１５　１５０処方Ｃ（除放性処方） この処方はポビドンの溶液による成分の湿潤顆粒形成、続くステアリン酸マグネ シウムの添加及び圧縮により調製しつる。

ｍｇ／錠 （ａ）活性成分　５００ （ｂ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１１２（メトセルに４Ｍプレミウ ム） （ｃ）ラクトースＢ、Ｐ、　５３ （ｄ）ポビドンＢ、　Ｐ、　Ｃ，２８ （ｅ）ステアリン酸マグネシウム　−１実施例４．カプセル処方 処方Ａ カプセル処方は、上の実施例３における処方Ｂの成分を混合し、二部（ｔｉｉｏ −ｐａｒｔ）ハードゼラチンカプセルに詰めることにより調製しうる。

処方Ｂ（以下に）は同様の方法で調製しつる。

処方Ｂ　ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ラクトースＢ、Ｐ、　１４３ （Ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム　２５（ｄ）ステアリン酸マグネシウム 　」 処方Ｃ（除放性カプセル） 以下の除放性カプセル処方は、押出機を用い成分（ａ）、　（ｂ）及び（ｃ）を 押出し、次いで押出物の粒状化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）及び乾燥によ り調製しつる。

乾燥ペレットは次いで除放性Ｍ（ｄ）で被覆し、二部ハードゼラチンカプセルに 詰める。

ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）ミクロクリスタリンセルロース　１２５（ｃ）ラクトースＢ、Ｐ、　１２ ５ （ｄ）エチルセルロース　】３ 実施例５　注射され得る処方 処方 活性成分　０．２００ｇ 塩酸溶液、０．１Ｍ　適量加えてｐＨ５，０−７，０とする水酸化ナトリウム溶 液、０．ＩＭ　適量加えてｐＨ５，０−７，０とする無菌水　適量加え１０ｍ１ とする 活性成分は大部分の水（３５°−４０℃）に溶解し、適当に塩酸又は水酸化ナト リウムでｐＨを５．０と７．０の間に調節する。次いでバッチを水で容量まで調 節し無菌ミクロ細孔フィルターを通して無菌ＩＱｍｌコハク色ガラスバイアル（ 型１）に濾過し、無菌の蓋をし密封する。

国際調査報告 フロントベージの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０ＩＧ　４９１００　 Ｚ　９１５１−４Ｇ５１１００　Ｂ　９３４３−４Ｇ （８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ｈｉＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ５，ＤＥ、 　ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ （７１）出願人　マツクツエアライン・バーネット・センター・フォー・メディ カル・リサーチ・リミテッド オーストラリア連邦、３０７８、ヴイクトリア、フェアフィールド、ヤラ・ベン ト・ロード　（番地の表示なし） Ｅ （７２）発明者　ウェイゴールド、ヘルマットオーストラリア連邦、３１４９、 ヴイクトリア、マウント・ウェイバリー、リーズ・ロード５播 （７２）発明者　ホラン、ジョージ オーストラリア連邦、３１８６、ヴイクトリア、ブライトン、ワー・ストリート ８６番（７２）発明者　マルクッキオ、セバスチャン・マリオオーストラリア連 邦、３９７６、ヴイクトリア、ハンプトン・パーク、スチュアート・アベニュー ９番 （７２）発明者　バーチ、クリストファー・ジョンオーストラリア連邦、３１２ ７、ヴイクトリア、サリイ・ヒルズ、アンダーラン・ストリート１番 （７２）発明者　ガスト、イアン・ディピッドオーストラリア連邦、３０７９、 ヴイクトリア、アイパンホー、ザ・ブールバード８番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ Ａｍ［ＣｐＴｉＰＷ１１Ｏ３９］・ｎＨ２ＯＩ（ａ）Ａｍ［ＣｐＴｉＰ２Ｗ１７ Ｏ６１］・ｎＨ２ＯＩ（ｂ）Ａｍ［Ｍ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］ ・ｎＨ２ＯＩ（ｃ）Ａｍ［Ｍ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２ ＯＩ（ｄ）Ａｍ［Ｍ９Ｐ５Ｗ２７Ｏ１１９Ｈ１７］・ｎＨ２ＯＩ（ｅ）式Ｉ （式中、 ＭはＣｏ，Ｆｅ，Ｚｎ，ＦｅＯＡ，ＦｅＯ１／２である、Ｃｐは所望により置換 されたシクロペンタジエニル残基を示す、Ａは一価又は二価のカチオン又はかか るカチオンの混合である。 ｍは分子の電気中性に必要なカチオンの数である）のヘテロポリタングステン酸 塩又はその製薬上許容しうる誘導体の使用を含むことを特徴とするレトロウイル ス関連感染の処置又は予防方法。 ２．カチオンＡがナトリウム、カリウム、アンモニウム、アルキルアンモニウム 、カチオンアルカリ金属クラウンエーテル錯体、マグネシウム又はカルシウムで ある請求項１の方法。 ３．式Ｉの化合物が以下に挙げた化合物の一つ１．Ｋ４［ＣｐＴｉＰＷ１１Ｏ３ ９］・ｎＨ２Ｏ２．（Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）４）４［ＣｐＴｉＰＷ１１Ｏ３９］・ ｎＨ２Ｏ３．Ｎａ４［ＣｐＴｉＰＷ１１Ｏ３９］・ｎＨ２Ｏ４．Ｌｉ４［ＣｐＴ ｉＰＷ１１Ｐ３９］・ｎＨ２Ｏ５．（ＮＨ４）４［ＣｐＴｉＰＷ１１Ｏ３９］・ ｎＨ２Ｏ６．Ｋ７［ＣｐＴｉＰ２Ｗ１７Ｏ６１］・ｎＨ２Ｏ７．Ｌｉ７［ＣｐＴ ｉＰ２Ｗ１７Ｏ６１］・ｎＨ２Ｏ８．Ｎａ７［ＣｐＴｉＰ２Ｗ１７Ｏ６１］・ｎ Ｈ２Ｏ９．（ＮＨＭｅ３）７［ＣｐＴｉＰ２Ｗ１７Ｏ６１］・ｎＨ２Ｏ１０．（ ＮＨ４）７［ＣｐＴｉＰ２Ｗ１７Ｏ６１］・ｎＨ２Ｏ１１．Ｋ１０［Ｃｏ４（Ｈ ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・２２Ｈ２Ｏ１２．Ｌｉ１０［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ） ２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１３．Ｎａ１０［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ ｇＯ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１４．（ＮＨ４）１０［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ２）２（ＰＷ ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１５．［ＮＨ（ＣＨ３）３］１０［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ） ２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１６．［ＮＨ（Ｃ２Ｈ５）３］１０［Ｃｏ４ （Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１７．［ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５）］１ ０［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１８．Ｒｂ１０［Ｃｏ ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ１９．ＣＳ１０［Ｃｏ４（Ｈ２ Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２０．（１８−Ｃ６Ｋ）１０［Ｃｏ４（ Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２１．Ｃａ５［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２ （ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２２．Ｋ１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ ３４）２］・２２Ｈ２Ｏ２３．Ｌｉ１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４） ２］・ｎＨ２Ｏ２４．Ｒｂ１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎ Ｈ２Ｏ２５．ＣＳ１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２ ６．Ｎａ１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２７．（Ｎ Ｈ４）１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２８．（ＮＨ （Ｃ２Ｈ５）３］１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ２ ９．［ＮＨ３（Ｃ２Ｈ５）］１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ ｎＨ２Ｏ３０．（１８−Ｃ６Ｋ）１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２ ］・ｎＨ２Ｏ３１．Ｃａ５［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２ Ｏ３２．Ｍｇ５［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３３．［ ＮＨ（ＣＨ３）３］１０［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ ３４．Ｋ１０［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３５．Ｌｉ １０［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３６．Ｎａ１０［Ｆ ｅ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３７．（ＮＨ４）１０［Ｆｅ ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３７Ａ．［ＮＨ（ＣＨ３）３］ １０［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３８．（１８−Ｃ６ Ｋ）１０［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ３９．Ｋ１６［ Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４０．（ＮＨ４）１６ ［Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４１．Ｎａ１４［Ｃ ｏ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４２．Ｌｉ１６［Ｃｏ４ （Ｈ２Ｏ）３（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４３．（ＮＨＭｅ３）１６［ Ｃｏ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４４．Ｍｇ８［Ｃｏ４ （Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４５．Ｋ１６［Ｚｎ４（Ｈ２ Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４６．（ＮＨ４）１６［Ｚｎ４（Ｈ ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）・ｎＨ２Ｏ４７．Ｎａ１６［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２ （Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４８．Ｌｉ１６［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ４９．（ＮＨＭｅ３）１６［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ） ２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ５０．Ｍｇ８［Ｚｎ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ６８．Ｍｇ８［Ｍｎ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１ ５Ｏ５６）２］・ｎＨ２Ｏ６９．（ＮＨ４）１６［ＣＯ９Ｐ５Ｗ２７Ｏ１１９Ｈ １７］・ｎＨ２Ｏ７０．Ｋ１６［Ｃｏ９Ｐ５Ｗ２７Ｏ１１９Ｈ１７］・ｎＨ２Ｏ ７１．Ｌｉ１６［Ｃｏ９Ｐ５Ｗ２７Ｏ１１９Ｈ１７］・ｎＨ２Ｏ７２．Ｎａ１６ ［Ｃｏ９Ｐ５Ｗ２７Ｏ１１９Ｈ１７］・ｎＨ２Ｏ７３．Ｃａ８［Ｃｏ９Ｐ５Ｗ３ ７Ｏ１１９Ｈ１７〕・ｎＨ２Ｏ１２１．Ｋ１０［（ＦｅＯＫ）４（ＰＷ９Ｏ３４ ）２］・ｎＨ２Ｏ１２２．Ｎａ１０［（ＦｅＯＮａ）４（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ ｎＨ２Ｏ１２３．Ｌｉ１０［（ＦｅＯＬｉ）４（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２Ｏ １２４．（ＮＨＭｅ３）１０［（ＦｅＯ（ＮＨＭｅ３））４（ＰＷ９Ｏ３４）２ ］・ｎＨ２Ｏ１２５．Ｎａ１６［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ３６）２］ ・ｎＨ２Ｏ１２６．Ｌｉ１６［Ｆｅ４（Ｈ２Ｏ）２（Ｐ２Ｗ１５Ｏ５６）２］・ ｎＨ２Ｏ１２７．（ＮＨ４）１０［（ＦｅＯＮＨ４）４（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ ｎＨ２Ｏ１２８．Ｋ１０［（ＦｅＯ１／２）４（（ＰＷ９Ｏ３４）２］・ｎＨ２ Ｏ又はその製薬上許容しうる誘導体であることを特徴とする請求項１の方法。 ４．式Ｉの化合物が５０又はそれ以上の（先に定義した通りの）治療係数を有す ることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１つの方法。 ５．請求項１ないし４のいずれかのつで定義した通りの、式Ｉの化合物のレトロ ウイルス関連感染の処置又は予防のための医薬の製造での用途。 ６．請求項１ないし４のいずれか一つで定義した通りの一般式Ｉの化合物の有効 量を処置又は予防の必要な患者に投与することを含むことを特徴とするレトロウ イルス関連感染の処置又は予防法。 ７．請求項１ないし４のいずれか一つで定義した通りの、一般式Ｉの化合物を、 製薬上許容しうる担体又は希釈剤と共に含むことを特徴とするレトロウイルス関 連感染の処置は予防のための医薬組成物。 ８．１、２、６、９、１１、１３、２２、２３、２６、４１、４７、４８及び７ ０の番号を付したものを除く、請求項１ないし４のいずれか一つで定義された通 りの式Ｉの化合物。