HUT63332A

HUT63332A - Anti-viral materials containing hetero-poly-tungstate

Info

Publication number: HUT63332A
Application number: HU9204137A
Authority: HU
Inventors: Helmut Weigold; George Holan; Sebastian Mario Marcuccio; Christopher John Birch; Ian David Gust
Original assignee: Commw Scient Ind Res Org; Fairfield Hospital Board; Macfarlane Burnet Centre For M
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-28
Publication date: 1993-08-30
Also published as: NO924966L; CA2086263A1; CZ396292A3; AU647800B2; HU9204137D0; FI925908A0; WO1992000078A1; FI925908A; EP0536224A1; NO924966D0; BR9106596A; JPH06501451A; AU8006491A

Abstract

Heteropolytungstate compounds of general formulae (I), wherein M is Co, Fe, Zn, FeOA, FeO1/2; Cp represents an optionally substituted cyclopentadienyl residue; A is a monovalent or divalent cation or mixture of such cations; m is the number of cations necessary for electrical neutrality of the molecule; or pharmaceutically acceptable derivatives thereof. Pharmaceutical compositions or methods for the treatment or prophylaxis of retrovirus-associated infection which involve the use of such compounds.

Description

A találmány heteropolivolfrámátokra és gyógyászatilag elgadható származékaikra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és ezen vegyületeknek gyógyászatban, különösen bizonyos vírusfertőzések, így retrovírusfertőzések, például szerzett immunhiányos tünetegyüttes (AIDS) kezelésére vagy megelőzésére való felhasználására vonatkozik.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to heteropolyvolframates and pharmaceutically acceptable derivatives thereof, to pharmaceutical compositions containing them and to their use in medicine, in particular for the treatment or prevention of certain viral infections such as retroviral infections such as acquired immune deficiency syndrome (AIDS).

Mivel a vírusok gátlása nehéz a nem fertőzött sejtek károsítása nélkül, ezért jelenleg csak néhány vírusellenes hatóanyag van széleskörű klinikai használatban. Ez különösen igaz a Retroviridae családba tartozó vírusok esetében. Az AIDS okozója, a humán immunhiányos tünet vírus (Humán Immunodéiiciency Vírus), amely humán T-sejt limfotrop vírus III (Humán Lymphotropic Vírus III; HLTV-III) néven is ismert, ennek a családnak a tagja. Ezt a vírust a leírás során a továbbiakban a HÍV rövidítéssel jelöljük. A HÍV fertőzés a T4 limfociták számának lecsökkenésével, agykárosodással és rák bizonyos típusaival — beleértve a Kaposi-szarkómát — társul. A vírussal fertőzött paciensek esetében magas az alkalomszerű egyéb fertőzések előfordulása is, és jelentősen csökken a várható élettartam. Egy másik, ugyanezen családba tartozó vírus, az 1 típusú humán T-sejt limfotrop vírus (Humán T-cell Lymphotropic Vírus Type 1; HLTV-1), a felnőttkori T-sejt leukémia (aduit T-cell leukaemia) okozója, amely fertőzés esetében egy földrajzilag jól elhatárolható területen magas elhalálozási arány fordul elő.Because viral inhibition is difficult without damaging uninfected cells, there are currently only a few antiviral agents in widespread clinical use. This is especially true for viruses of the Retroviridae family. The causative agent of AIDS, the Human Immunodeficiency Virus, also known as human T-cell lymphotropic virus III (Human Lymphotropic Virus III; HLTV-III), is a member of this family. This virus is hereinafter referred to as "HIV". HIV infection is associated with a decrease in the number of T4 lymphocytes, brain damage, and certain types of cancer, including Kaposi's sarcoma. Patients infected with the virus also have a high incidence of other occasional infections and a significant reduction in life expectancy. Another virus of the same family, human T-cell lymphotropic virus type 1 (HLTV-1), is a causative agent of adult T-cell leukemia, which in the case of infection high mortality rates in a geographically demarcated area.

A Retroviridae család valamennyi tagjában megtalálható egy különleges enzim, a reverz transzkriptáz, amely replikációjukhoz szükséges. Mivel ez az enzim normális esetben fér tőzetlen sejtekben nincs jelen, ezt tekintjük a vírusellenes hatóanyagok célpontjának. Egy másik, a replikáció során reverz transzkriptázt alkalmazó vírus a hepatitisz B vírus (HBV). A HBV széles körben terjedő megbetegedést és elhalálozást okoz, és a primer hepatocelluláris karcinóma fő oka olyan személyeknél, akik a vírus krónikus hordozói. A HBV és a retrovírusok közös fejlődési eredete miatt lehetséges a HBV-vel fertőzött személyeknek ugyanazokkal a hatóanyagokkal való kezelése, mint amelyeket a HIV-vel fertőzött paciensek kezelésére a találmány szerint javasolunk.Each member of the Retroviridae family has a special enzyme called reverse transcriptase, which is required for their replication. Since this enzyme is normally not present in non-target cells, it is considered a target of antiviral agents. Another virus that uses reverse transcriptase during replication is hepatitis B virus (HBV). HBV causes widespread morbidity and mortality and is the leading cause of primary hepatocellular carcinoma in individuals who are chronic carriers of the virus. Because of the common developmental origins of HBV and retroviruses, it is possible to treat HBV-infected individuals with the same active ingredients as those proposed for the treatment of HIV-infected patients in accordance with the present invention.

Heteropolivolfrámát vegyületek már több, mint 100 éve ismertek. Alkalmazásuk legtöbbnyire redox-kémiai tulajdonságaik és nagy molekulatömegük és töltésük kihasználásán alapszik. Redox-kémiájuk vezetett leggyakoribb felhasználásukhoz: katalizátorok szerves szubsztrátok oxidációjához, például propilén akrilsawá, etilén acetaldehiddé való oxidálásához. A biológia területén a heteropolivolfrámátok elektronmikroszkópiához elektron-tömör festékekként és proteinek analitikai reagenseiként kerülnek felhasználásra, néhányuk pedig virális DNS és RNS polimerázokat gátló hatást mutat [J.C.Chermann et al., Biochem. Biophys Rés. Comm., 65, 1229 (1975); M.Herve et al., Biochem. Biophys Rés. Comm., 116, 222 (1983)1. Úgy tűnt, hogy az antimon-heteropolivolfrámátok közé tartozó (NH4)χθ[NaSbgV^iOgg] (rövidítve: HPA-23) némi hatást mutat HÍV ellen permisszív sejtvonalakban (MT-2, MT-4), azonban ezekben az esetekben a sejtre való toxicitás olyan mértékű, hogy a terápiás index alacsony (körülbelül 10 vagy kevesebb) [Y.Inouye et al., Chem.Pharm.Heteropoly tungsten compounds have been known for over 100 years. Their application is mainly based on their redox chemical properties and high molecular weight and charge utilization. Their redox chemistry has led to their most common applications: catalysts for the oxidation of organic substrates such as propylene to acrylic acid, ethylene to acetaldehyde. In the field of biology, heteropolyvolframates are used for electron microscopy as electron-solid dyes and as analytical reagents for proteins, and some have inhibitory effects on viral DNA and RNA polymerases [J.C.Chermann et al., Biochem. Biophys Slit. Comm., 65, 1229 (1975); Herve et al., Biochem. Biophys Slit. Comm., 116, 222 (1983) 1. The (NH4) χθ [NaSbgV ^ iOgg] (abbreviated as HPA-23) of the antimony heteropolyvolframates (abbreviated as HPA-23) appeared to show some activity against HIV in permissive cell lines (MT-2, MT-4), but in these cases toxicity such that the therapeutic index is low (about 10 or less) [Y.Inouye et al., Chem.Pharm.

((

I • ·I • ·

Bull. £8, 285 (1990)]. (A terápiás indexet a vizsgálatoknál használt sejtek 50%-ára toxikus adagnak a vírusszám 50%-kal való csökkentéséhez szükséges adaghoz viszonyított arányaként definiálják.) Mivel kevés HIV-ellenes szer volt hozzáférhető, a ΗΡΑ-23-at ezen alacsony terápiás index ellenére is megvizsgálták klinikai kísérletekben [W.Rozenbaum et al., Láncét II: 450 (1985)]. A HPA-23 azóta is inaktívnak bizonyult más in vitro vizsgálatokban és ezt követő klinikai kísérletekben [J.Balzarini et al. , Int. J.Cancer, 37, 451 (1986); M.Burgard et al., AIDS 3., 665 (1989)]. A találmány szerinti vegyületek általában kevésbé toxikusak és hatásosabbak, mint a HPA-23, antivirális indexük >20 és általában >50, és a jelenleg vizsgált összes sejtvonalban hatásosak.Bull. 8, 285 (1990)]. (The therapeutic index is defined as the ratio of the toxic dose to 50% of the cells used in the assays relative to the dose required to reduce the viral load by 50%.) As few anti-HIV agents were available, ΗΡΑ-23 despite this low therapeutic index have been investigated in clinical trials (W.Rozenbaum et al., Chain II: 450 (1985)). HPA-23 has since been shown to be inactive in other in vitro assays and subsequent clinical trials [J.Balzarini et al. , J. Cancer Int. 37, 451 (1986); Burgard et al., AIDS 3: 665 (1989)]. The compounds of the invention are generally less toxic and more potent than HPA-23, have an antiviral index of > 20 and generally > 50, and are active in all cell lines currently tested.

Egy korábbi közlemény is hivatkozott arra, hogy aAn earlier Communication also referred to the fact that

K₂[PTÍ2W1QO4Q]·6H₂O gátolja a HÍV replikációját HLTV-l-et hordozó MT-4 sejtekben [Y.Inouye et al., Chem. Pharm. Bull. 38, 285 (1990)] .K ₂ [PTÍ2W1QO4Q] · 6H ₂ O in MT-4 cells, inhibit the replication of HIV in HTLV-l-bearing [Y.Inouye et al., Chem. Pharm. Bull. 38: 285 (1990)].

A találmány szerinti hetreropolivolfrámátok Keggin-típusú és Dawson-típusú szerkezeteken alapulnak, és vagy egy vagy három üreget tartalmaznak. Ezek az üregek a PWi₂O40^B_ (Keggin) vagy a P2^W18°62^B_ (Dawson) szerkezetből WO⁴⁺ vagy W3O ₆ ⁶⁺ kivonásával származtathatók. Ezeknek a telítetlen (üreges) polianionoknak izomereik lehetségesek, ez az üreg elhelyezkedésének következménye [R.Massart et al., Inorg.Chem., 16, 2916 (1977); T.L. Jorris et al., J. Am. Chem. Soc. , 109., 7402 (1987); T.J.R. Weakly, Polyhedron 1, 931 (1987); R. Contant et al.,The hetero-polyvinyl tungsten drams of the present invention are based on Keggin-type and Dawson-type structures and contain either one or three cavities. These cavities can be derived by subtracting WO ⁴⁺ or W ₃₀ O ₆ ⁶⁺ from the structure PW ₁₂ ^{O 40 B} (Keggin) or P2 ^W 18 ° 62 ^B_ (Dawson). These unsaturated (hollow) polyanions have possible isomers as a consequence of the location of the cavity (R.Massart et al., Inorg.Chem., 16, 2916 (1977); TL Jorris et al., 1987, J. Am. Chem. Soc., 109, 7402; TJR Weakly, Polyhedron 1, 931 (1987); Contant R. et al.

J.Chem.Rés.(S), 1977, 222; R.G. Finke et al., Inorg. Chem., ίJ. Chem. (S) 222 (1977); R. G. Finke et al., Inorg. Chem

· ·· ·

26, 3886 (1987); Μ.Τ. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometallates, Springer-Verlag, 1983]. Az üreg helyét a Ρ₂^17^ο61¹·θanionban övszerű üreg (beit vacancy) esetében az aj. előtaggal, vagy fedél üreg (cap vacancy) esetében a2- előtaggal határozzuk meg. Az a- vagy β- előtag a W3 triád fedél relatív elfordulásával kapcsolatos izomerizációra vonatkozik. A háromüregű PWgO34^^_ polianionokban az üreg két helyzet valamelyikében lehet jelen. A B-formában egy hegyesszög-alakú W3 oxid triád hiányzik, míg az A-formában egy derékszög-alakú W3 oxid triád marad üresen. A telítetlen heteropolivolfrámátok polianion ligandumokként viselkedhetnek, és üreges helyükön fémionokkal kerülhetnek kötésbe. A stabilabb telítetlen polianionoknak az a2- [R. Contant et al., J.Chem.Rés.(S), 1977, 222; T.J.R. Weak- ley, Polyhedron, 6, 931 (1987)] és B-típusú [W.H. Knoth, Organometallics 4, 62 (1985)] izomerek tűnnek. [M4(PWgO34)] típusú átmenetifémion-komplexek csak a polianion ligandum B-a-izomerével ismeretesek. A Na^Cu[CU4(H₂O)2(^p2^w15°56)2^ *53H₂Oon a közelmúltban végzett szerkezetmeghatározás [T.J.R. Weakley et al. , Inorg. Chem., 29., 1235 (1990)] azt mutatta, hogy a ^p2^w15°56’¹·^2- ligandumnak a négy koplanáris rézatom együtteséhez való kötődése hasonló ahhoz, amelyet a megfelelő PW34^--00 tartalmazó vegyületekben találtak. Különösen a P2^W15°56¹²polianion képződik egy P2^w18⁰62⁶~^-t>ól egy ékalakú (három volfrámatomot tartalmazó) rész eltávolításával.26, 3886 (1987); Μ.Τ. Popé, Heteropoly and Isopoly Oxometallates, Springer-Verlag, 1983]. The location of the cavity is a₂^ 17^ο61¹· θin the case of an anion in the anion, the aj. or, in the case of a cap vacancy, a2. The prefix α or β refers to isomerization associated with the relative rotation of the triad W3 lid. The three-cavity PWgO34 ^^_ in polyanions, the cavity may be present in either of two positions. In Form B, an acute-angle W3 oxide triad is missing, while in Form A, a right-angled W3 oxide triad is missing. Unsaturated heteropolyvolframates may behave as polyanion ligands and may be bonded to metal ions in their hollow position. The more stable unsaturated polyanions have a2- [R. Contant et al., J. Chem. Res. (S), 1972, 222; T.J.R. Weakley, Polyhedron, 6, 931 (1987)] and Type B [W.H. Knoth, Organometallics 4, 62 (1985)]. [M4 (PWgO34)] type transition metal ion complexes are known only with the B-α isomer of the polyanion ligand. A Na ^ Cu [CU4 (H₂O) 2 (^p2^w15 ° 56) 2 ^ * 53H₂Oon is a recent structure definition [T.J.R. Weakley et al. , Inorg. Chem., 29, 1235 (1990)] showed that a^p2^w15 ° 56 '¹·^2- The binding of the ligand to the four coplanar copper atoms is similar to that found in the corresponding compounds containing PW34-400. In particular, P2^W15 ° 56¹²polianion is formed in a P2^w18⁰62⁶~^-t>lead by removing a wedge-shaped part (containing three tungsten atoms).

Ismeretes, hogy az A-a-PWgC^^^- anion átmenetifémekkel komplexeket képezhet. Co²⁺-tal [C03(H₂O)3(PW9O34)₂]^12_ keletkezik, amely vizes oldatban melegítve a B-α- szerkezetű • · ιIt is known that the Aa-PWgC ^ ^{- -} anion can form complexes with transition metals. With Co ²⁺ [C03 (H ₂ O) 3 (PW9O34) ₂ ] ^12_ , which, when heated in aqueous solution, produces the B-α-structure.

[Cc>4 (Η2Ο) 2 (PW9O34) ) ¹⁰~ ionná alakul át [W.H.Knoth et al. , Organometallics 4, 62 (1985)].[Α] 4 (Η2Ο) 2 (PW9O34)) is converted to ¹⁰ ~ [WHKnoth et al. , Organometallics 4, 62 (1985)].

Az A^q[M4(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2θ általános képlettel ábrázolható olyan vegyületeket, amelyek képletében A=K, M=Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) vagy Zn(II) T.J.R. Weakley és munkatársai írják le egy cikkükben (J.C.S. Chem.Commun. 1973, 139) szereplő megjegyzésben. Néhány vegyület szintéziséről és szerkezetéről ezen szerzőktől egy teljes cikk mostanában jelent meg (H.T.Evans et al., J.C.S. Dalton Trans., 1986, 2699). R.G. Finke és munkatársai az előzetesen képződő PWcQ34^“ polianiont alkalmazó más preparatív eljárásokat dolgoztak ki [J.Am.Chem.Soc., 103, 1587 (1981); Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)]. A vegyületek szerkezete, amint előbb említettük, a háromüregű PW9O345” anion Β-α-izomerjén alapul. A négy átmenetifématom (M4) a két B-C1-PW9O349anionhoz koordinálódik, és közöttük helyezkedik el.The compounds of the general formula A ^ q [M4 (H2O) 2 (PW9O34) 2] · ηΗ2θ are those in which A = K, M = Mn (II), Co (II), Ni (II), Cu (II). or Zn (II) TJR Weakley et al., In a note in their article (J.C.S. Chem.Commun. 1973, 139). A full article on the synthesis and structure of some compounds has recently been published by these authors (H. T. Evans et al., J.C.S. Dalton Trans., 2699, 1986). R. G. Finke et al., Have developed other preparative methods using the preformed polyanion PWcQ34 → J. Am. Chem. Soc., 103, 1587 (1981); Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)]. The structure of the compounds, as mentioned above, is based on the α-α isomer of the tri-cavity anion PW9O345. The four transition metal atoms (M4) are coordinated to and located between the two B-C1-PW9O349 anions.

Azt találtuk, hogy a Keggin és Dawson típusú szerkezetekből levezethető, foszfort tartalmazó komplex heteropolivolfrámátok, amelyek az előbb leírtak szerint vagy egy vagy három üreget tartalmaznak, a HÍV fertőzés inhibitorai.It has now been found that complex phosphorus-containing heteropolyvolframates derived from Keggin and Dawson-type constructs containing either one or three cavities as described above are inhibitors of HIV infection.

A találmány egyik tárgya tehát egy retrovírus-asszociált fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló eljárás, amely egy 50 vagy nagyobb terápiás indexszel (melyet az előbbiekben definiáltunk) rendelkezőThus, one aspect of the invention is a method of treating or preventing a retroviral associated infection having a therapeutic index of 50 or greater (as defined above).

Am[CpTiPWi1O39]·ηΗ2θ (la) , ^Amí^cP^Tip2^w17°61^ ’^nH2° (Ib) ,Am [CpTiPWi1O39] · ηΗ2θ (la), ^A mí ^c P ^Tip 2 ^w 17 ° 61 ^ 'n ^H 2 ° (Ib),

A_m[M₄(H₂O)₂(PW9O34)₂) -nH₂O (le) ,A _m [M ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O 34) ₂ ) -nH ₂ O (le),

A_m(^M4 (H₂O) 2 (^p2^w15°5 6) 2^ '^nH2° (Id) vagy ^Amí^M9^p5^w27°119^H17)l ’^nH2° (le) ιThe _m ^(M 4 (H ₂ O) 2 ^(P 2 ^W 15 O 5 6), 2 ^ ^'nH 2 ° (Id) or ^our ^M 9 ^P 5 ^W 27 ° C 119 ^H 17) l' ^nH 2 ° (Ie ) ι

• · · é ♦ • · · · általános képletű heteropolivolfrámát vegyület — a képletekben• heteropolyvolframate compound of the formula: - in the formulas

M jelentése Co, Fe, Zn, FeOA, FeOi/2'M is Co, Fe, Zn, FeOA, FeO 2/2 '

Cp jelentése adott esetben szubsztituált ciklopentadienil-csoport;Cp is an optionally substituted cyclopentadienyl group;

A jelentése valamilyen egyértékű vagy kétértékű kation vagy ilyen kationok keveréke; és m a molekula elektromos semlegességéhez szükséges kationok száma — alkalmazásából áll.A is a monovalent or divalent cation or a mixture of such cations; and m is the number of cations required for the electrical neutrality of the molecule.

A találmány szerinti vegyületek polianionokból és az elektromos semlegesítésre elegendő, velük asszociált (A) kationokból állnak. Változó számú (n) kristályvízmolekulával kristályosodnak a termék kinyerésének körülményeitől és az azt követő kezeléstől függően; az összes ilyen hidrát-forma a találmány oltalmi körébe tartozik.The compounds of the present invention consist of polyanions and cations associated with them (A) sufficient for electrical neutralization. They crystallize with varying numbers of (n) crystal water molecules, depending on the conditions of product recovery and subsequent treatment; all such hydrate forms are within the scope of the invention.

Egyértékű kationok esetében a kationok (m) száma a következő az (la) - (le) általános képletű vegyületekben:In the case of monovalent cations, the number of cations (m) in the compounds of formula (Ia) to (le) is as follows:

Vegyület Compound m m (la) (Ia) 4 4 (Ib) (Ib) 7 7 (le) (juice) 10 10 (ld) (Ld) 16 16 (le) (juice) 16. 16th

Amennyiben kétértékű kationok vannak a vegyületekben, vagy egyértékű és kétértékű kationok keveréke van jelen, akkor kisebb számú kation elegendő az elektromos semlegesség eléréséhez, és ιIf divalent cations are present in the compounds or a mixture of monovalent and divalent cations is present, a smaller number of cations is sufficient to achieve electrical neutrality, and ι

- 8 m kisebb szám lesz. Előnyös kationok a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, (alkil-ammónium)-ionok, alkálifém kationt tartalmazó koronaéter komplexek, magnézium- vagy kalcium-ionok.- 8 m smaller number. Preferred cations are sodium, potassium, lithium, ammonium, alkylammonium ions, crown ether complexes containing an alkali metal cation, magnesium or calcium ions.

Az adott esetben szubsztituált kifejezés a ciklopentadienil-csoport vonatkozásában azt jelenti, hogy a csoport egy vagy több szubsztituenst hordozhat. Alkalmas szubsztituensek a ciklopentadienil-titán komplexek ismert kémiája alapján választhatók. A szubsztituenseket általában az alábbi szempontok alapján válogatjuk:The term optionally substituted with respect to the cyclopentadienyl group means that the group may have one or more substituents. Suitable substituents may be selected based on the known chemistry of cyclopentadienyl titanium complexes. The substituents are generally selected according to the following criteria:

(1) ne zavarják aTC-kötés kialakulását a ciklopentadién-gyűrű és a titánatom között;(1) do not interfere with the formation of the aTC bond between the cyclopentadiene ring and the titanium atom;

(2) ne zavarják az (la) - (le) általános képletű vegyületek képződését; és (3) ne legyen káros hatásuk a vegyület antivirális tulajdonságaira .(2) do not interfere with the formation of compounds of formulas (Ia) to (Le); and (3) do not adversely affect the antiviral properties of the compound.

A szakterületen járatosak a ciklopentadienil-vegyületek részére számos alkalmas szubsztituenst ismernek. Ilyeneket ismertetnek például a Gmelin Handbooks sorozat Titanium-Organic Compounds kötetében és Keana és munkatársai cikkeiben [J.Am. Chem.Soc., 107, 6714 (1985); J.Am.Chem.Soc., 108, 7951 (1986); J.Am.Chem.Soc., 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)].Many suitable substituents for cyclopentadienyl compounds are known to those skilled in the art. Such are described, for example, in the Titanium-Organic Compounds volume of the Gmelin Handbooks series and in Keana et al., J.Am. Chem. Soc., 107, 6714 (1985); Soc., 108, 7951 (1986); Soc., 108, 7957 (1986); J. Org. Chem., 52, 2571 (1987)].

Gyógyszerészetileg elfogadható származék-on bármely olyan gyógyszerészetileg elfogadható sót vagy bármely más olyan vegyületet értünk, amely a recipiensnek való beadás után (közvetlenül vagy közvetve) egy (la) - (le) általános képletű heteropolivolfrámát vagy ennek valamilyen antivirálisan hatásos metabolitja vagy maradéka leadására képes.A pharmaceutically acceptable derivative is any pharmaceutically acceptable salt or other compound which, directly or indirectly, is capable of delivering to a recipient a heteropolyvolfram of Formula (Ia) to (Le) or an antivirally active metabolite or residue thereof.

• ·• ·

- 9 Magától értetődő, hogy a találmány szerinti vegyületek retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény gyártásánál is felhasználhatók.It will be understood that the compounds of the present invention may also be used in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of retroviral infection.

A találmány tárgya továbbá egy retrovírus által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló olyan gyógyszerkészítmény, amely egy (la) - (le) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva.The present invention also provides a pharmaceutical composition for treating or preventing a retroviral infection comprising an effective amount of a compound of Formula (Ia) to (Le) in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

A találmány tárgyát képező, egy retrovírus okozta fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszer egy (la) - (le) általános képletű vegyület ilyen kezelés vagy megelőzés szempontjából hatásos mennyiségének a paciensnek való beadásából áll.The method of treating or preventing a retroviral infection of the present invention comprises administering to a patient an effective amount of a compound of formula (Ia) to (le) for treating or preventing such infection.

A találmány oltalmi körébe tartozó (la) - (le) általános képletű vegyületek a következők:Compounds of formula (Ia) to (le) within the scope of the present invention are:

(A vegyületek képletében használt 18-C6K rövidítés a 18-korona-6-éter poliéter által komplexbe vitt K⁺-t tartalmazó vegyületeket jelent.)(The abbreviation 18-C6K used in the formulas refers to compounds containing K ⁺ complexed by 18-crown-6-ether polyether.)

1. First K₄[CpTiPW₁₁O3₉]-nH₂OK ₄ [CpTiPW ₁₁ O3 ₉ ] -nH ₂ O 2. Second (N(C₄H₉)₄]4[CpTÍPW₁₁O₃₉](N (C ₄ H ₉ ) ₄ ] 4 [C pTIP ₁₁ O ₃₉ ) •nH₂O• nH ₂ O 3 . 3. Na₄[CpTiPW₁₁O3₉]-nH₂ONa ₄ [CpTiPW ₁₁ O ₃ ₉ ] -nH ₂ O 4 . 4. Li₄[CpTiPW₁₁O₃₉]·ηΗ₂ΟLi ₄ [CpTiPW ₁₁ O ₃₉ ] · ηΗ ₂ Ο 5 . 5. (NH₄) 4 [CPT1PW44O39] -nH₂O(NH ₄ ) 4 [CPT ₁ PW 44 O 39] -nH ₂ O 6 . 6th K7[CpTiP₂W₄70g4]·ηΗ₂ΟK7 [CpTiP ₂ W ₄ 70g4] · ηΗ ₂ Ο 7 . 7th Ιιίγ [CpTiP₂W₄70g4] ·ηΗ₂ΟΙιίγ [CpTiP ₂ W ₄ 70g4] · ηΗ ₂ Ο 8. 8th Na7[CpTiP₂W470g4]·ηΗ₂ΟNa7 [CpTiP ₂ W470g4] · ηΗ ₂ Ο 9. 9th [NH(CH₃)3]7[CpTiP₂W₁₇0g4][NH (CH ₃ ) 3] 7 [CpTiP ₂ W ₁₇ 0g4] 1-nH₂O1-nH ₂ O

* ♦ · ·* ♦ · ·

10 . 10th (ΝΗ₄)7[CpTiP₂W₁₇O₆₁]·ηΗ₂Ο(ΝΗ ₄ ) 7 [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] · ηΗ ₂ Ο 11. 11th Κ₁₀ [Co₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)21 ·22Η₂ΟΚ ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) 21 · 22Η ₂ Ο 12. 12th Li-io ICO₄ (Η₂0) ₂ (PW₉O₃₄) 'ΠΗ₂ΟLi-io ICO ₄ (Η ₂ 0) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) 'ΠΗ ₂ Ο 13. 13th Na^g[Co₄(Η₂Ο)2 (PW₉O₃₄)₂]·ηΗ₂ΟNa ^ g [Co ₄ (Η ₂ Ο) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 14. 14th (ΝΗ₄)₁₀[Co₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂]·ηΗ₂Ο(ΝΗ ₄ ) ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 15. 15th [NH(CH₃)₃]₁₀[Co₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄) ₂] ·ηΗ₂Ο[NH (CH ₃ ) ₃ ] ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 16. 16th [NH(C₂H₅)31 10ÍCO₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂] ·ηΗ₂Ο[NH (C ₂ H ₅ ) 31 10ÍCO ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 17 . 17th [ΝΗ₃ (C₂H₅) ) 10 [θ°4 («2°) 2 (PW₉O₃₄) ₂1 ·ηΗ₂Ο[ΝΗ ₃ (C ₂ H ₅ )) 10 [θ ° 4 («2 °) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 18. 18th Rb₁₀ [Co₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1 ·ΠΗ₂ΟRb ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ΠΗ ₂ Ο 19. 19th Cs₁₀[Co₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂]·ηΗ₂ΟCs ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 20 . 20th (18-C6K)₁₀[Co₄(Η₂Ο)2(PW₉°₃₄)21 ·ηΗ₂Ο(18-C6K) ₁₀ [Co ₄ (Η ₂ Ο) 2 (PW ₉ ° ₃₄ ) 21 · ηΗ ₂ Ο 21. 21st Ca5[Co₄(Η₂Ο)2(pw₉o₃₄)₂1·πη₂οCa5 [Co ₄ (Η ₂ Ο) 2 (pw ₉ o ₃₄ ) ₂ 1 · πη ₂ ο 22. 22nd Κ₁₀[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂) ·ηΗ₂ΟΚ ₁₀ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ) · ηΗ ₂ Ο 23 . 23rd Li₁₀[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂]·ηΗ₂ΟLi ₁₀ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 24. 24th Rb₁₀[Ζη₄(Η₂Ο)2(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂ΟRb ₁₀ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 25. 25th Cs₁₀[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1 ·ηΗ₂ΟCs ₁₀ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 26. 26th Na₁₀[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂J ·ηΗ₂ΟWell ₁₀ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ J · ηΗ ₂ Ο 27 . 27th (ΝΗ₄) ₄q [Ζη₄ (Η₂Ο) ₂ (PW₉O₃₄) ₂1 ·ηΗ₂Ο(ΝΗ ₄ ) ₄ q [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 28. 28th [NH(C₂H₅)₃)ίο[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄) ₂1 ·ηΗ₂Ο[NH (C ₂ H ₅ ) ₃ ) ίο [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 29 . 29th [ΝΗ₃ (C₂H₅) ] ίο [Ζη₄ (Η₂0) ₂ (PW₉O₃₄) ₂1 ·πη₂ο[ΝΗ ₃ (C ₂ H ₅ )] ίο [Ζη ₄ (Η ₂ 0) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · πη ₂ ο 30. 30th (18-C6K)ίο[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1 ·ηΗ₂Ο(18-C6K) ίο [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 31. 31st Ca₅[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1 ·ηΗ₂ΟCa ₅ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 32. 32nd Mg₅[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂ΟMg ₅ [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 33 . 33. [NH(CH₃)₃]ίο[Ζη₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄) ₂1 ·ηΗ₂Ο[NH (CH ₃ ) ₃ ] ίο [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 34. 34th ^κ10 l^Re4 (^η2°) 2 (PW₉O₃₄) 2^ ήΗ₂0 ^κ 10 l ^Re 4 ( ^η 2 °) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) 2 ^ ήΗ ₂ 0 35 . 35. Liio[Fe₄(Η₂0)₂(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂ΟLiio [Fe ₄ (Η ₂ 0) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 36. 36th Naio[Fe₄(Η₂0)₂(PW₉O₃₄)₂J·ηΗ₂ΟNaio [Fe ₄ (Η ₂ 0) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ J · ηΗ ₂ Ο

% . (ΝΗ₄) ίο [Fe₄ (Η₂Ο) ₂ (PW₉O₃₄) ·ηΗ₂Ο%. (ΝΗ ₄ ) ίο [Fe ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) · ηΗ ₂ Ο

37Α. [NH(CH₃)₃110 í^Fe4(^Η2°> 2(^pw9°34 > 21 ·ηΗ₂Ο37Α. [NH (CH ₃ ) ₃ 110 ^{Fe Fe} 4 ( ^Η 2 °> 2 ( ^pw 9 ° 34> 21 · ηΗ ₂ Ο

38. (18-C6K)₁₀[Fe₄(Η₂Ο)₂(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂Ο38. (18-C6K) ₁₀ [Fe ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο

39. Κ₁₆[Οθ₄(Η₂0)2(Ρ2^ΐ5θ56)21 ·πΗ₂Ο39. Κ ₁₆ [Οθ ₄ (Η ₂ 0) 2 (Ρ2 ^ ΐ5θ56) 21 · πΗ ₂ Ο

40. (ΝΗ₄)16[Co₄(Η₂°)2(^p2^w15°56)21 ·^ηΗ2°40. (ΝΗ ₄ ) 16 [Co ₄ (Η ₂ °) 2 ( ^p 2 ^w 15 ° 56) 21 · ^ηΗ 2 °

41. Νβιθ[Co₄(Η₂Ο)2(P2^W15°56)21’^ηΗ2°41. Νβιθ [Co ₄ (Η ₂ Ο) 2 (P2 ^W 15 ° 56) 21 ′ ^ηΗ 2 °

42. Lilg[C04(Η₂Ο)₂(P₂W15°56)21·ηΗ₂Ο42. Lilg [C04 (Η ₂ Ο) ₂ (P ₂ W15 ° 56) 21 · ηΗ ₂ Ο

43. [NH(CH₃)₃]16[Co₄(Η₂Ο)₂(P₂Wi₅O₅6)21 ·πΗ₂Ο43. [NH (CH ₃ ) ₃ ] 16 [Co ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (P ₂ Wi ₅ O ₅ 6) 21 · πΗ ₂ Ο

44. Mgg[C04(Η₂Ο)2 (P₂W15°56)21 ·πΗ₂Ο44. Mgg [C04 (Η ₂ Ο) 2 (P ₂ W15 ° 56) 21 · πΗ ₂ Ο

45. Κΐ6[Ζη₄(Η₂Ο)₂(P₂W15°56)21·^ηΗ2°45. Κΐ6 [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (P ₂ W15 ° 56) 21 · ^ηΗ 2 °

46. (ΝΗ₄)i₆[Zn₄(H₂O)₂(P₂Wi₅O₅₆)₂]·ηΗ₂Ο46. (ΝΗ ₄ ) i ₆ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ Wi ₅ O ₅₆ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο

47. Na_i6[Ζη₄(Η₂Ο)₂(P₂Wi₅O₅6)21·ηΗ₂Ο47. Na _i6 [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (P ₂ Wi ₅ O ₅ 6) 21 · ηΗ ₂ Ο

48. Lilg[Ζη₄(Η₂Ο)₂(?2^15θ56)21·ηΗ₂Ο48. Lilg [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (? 2 ^ 15θ56) 21 · ηΗ ₂ Ο

49. [NH(CH₃)₃]16[Ζη₄(Η₂Ο)2(Ρ₂^15θ56121·ηΗ₂Ο49. [NH (CH ₃ ) ₃ ] 16 [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) 2 (Ρ ₂ ^ 15θ56121 · ηΗ ₂ Ο

50. Mgg[Ζη₄(Η₂Ο)₂(P2^W15°56) 21 ·ηΗ₂Ο50. Mgg [Ζη ₄ (Η ₂ Ο) ₂ (P2 ^W 15 ° 56) 21 · ηΗ ₂ Ο

68. Mgg[Μη4(Η2Ο)2(P2^W15°56)21'^ηΗ2°68. Mgg [Μη4 (Η2Ο) 2 (P2 ^W 15 ° 56) 21 ’ ^ηΗ 2 °

69. (ΝΗ4)16[^°9Ρ5^27θ119Η171 ·ηΗ2θ69. (ΝΗ4) 16 [^ ° 9Ρ5 ^ 27θ119Η171 · ηΗ2θ

70. Κιg[Co₉?5^27θ119^171 *^ηΗ₂Ο70. Κιg [Co ₉ ? 5 ^ 27θ119 ^ 171 * ^η Η ₂ Ο

71. Li1g[Co₉PgW270119^171 ’^ηΗ2θ71. Li1g [Co ₉ PgW270119 ^ 171 ' ^η Η2θ

72. Naιg [Co₉PgW27ril 19^17172. Naιg [Co ₉ PgW27ril 19 ^ 171

73. Cag [Co₉P5W270n₉Hi7] T1H2O73. Cag [Co ₉ P5W270n ₉ Hi7] T1H2O

121. K_i0[(FeOK)4(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂Ο121. K _i0 [(FeOK) 4 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο

122. Naio[(FeONa)4(PW9O34)₂1-nH₂O122. Naio [(FeONa) 4 (PW9O34) ₂ 1-nH ₂ O

123. Liio[(FeOLi)4(PW₉O₃₄)₂1 -nH₂O123. Liio [(FeOLi) 4 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 -nH ₂ O

124. [NH(CH₃)₃]i₀{[FeO[NH(CH₃)₃]4(PW₉O₃₄)21-nH₂O124. [NH (CH ₃ ) ₃ ] i ₀ {[FeO [NH (CH ₃ ) ₃ ] 4 (PW ₉ O ₃₄ ) 21 -nH ₂ O

125. Na_Xg[Fe4(H₂O)2(Ρ₂^15θ56)21·ηΗ₂Ο125. Na _X g [Fe4 (H ₂ O) 2 (Ρ ₂ ^ 15θ56) 21 · ηΗ ₂ Ο

126. Liig[Fe₄(H₂O)2(Ρ₂^15θ56)21 ·ηΗ₂Ο126. Liig [Fe ₄ (H ₂ O) 2 (Ρ ₂ ^ 15θ56) 21 · ηΗ ₂ Ο

127. (ΝΗ₄)ίο[FeO(NH₄)4(PW₉O₃₄)·ηΗ₂Ο127. (ΝΗ ₄ ) ίο [FeO (NH ₄ ) 4 (PW ₉ O ₃₄ ) · ηΗ ₂ Ο

128. Κ₁₀[(FeO_1/2)₄(PW₉O₃₄)₂)·ηΗ₂Ο128. Κ ₁₀ [(FeO _1/2 ) ₄ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ) · ηΗ ₂ Ο

A fentebb felsorolt vegyületek közül az 1., 2., 6., 9.,Among the compounds listed above, 1, 2, 6, 9,

11., 13., 22., 23., 26., 41., 47., 48. és 70. számú vegyületek ismertek.Compounds Nos 11, 13, 22, 23, 26, 41, 47, 48 and 70 are known.

A találmány tárgyát képezik az új (la) - (le) általános képletű vegyületek is, amilyenek az előbb felsorolt vegyűletek, az alkalmazásba beleértve azokat is, amelyeket ismertekként soroltunk fel.The present invention also relates to novel compounds of formulas (Ia) to (Ic), such as the compounds listed above, including those listed as known in the art.

A találmány szerinti vegyületek, amelyeket itt hatóanyag(ok)ként is említünk, terápiás célból bármely alkalmas módon beadhatók, beleértve az orális, rektális, nazális, helyi (beleértve a bukkális és szublinguális), vaginális és parenterális (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, inravénás és intradermális) beadási módokat is. Előnyös az orális beadási mód; belátható azonban, hogy az előnyös beadási mód a paciens körülményeitől és életkorától, valamint a választott hatóanyagtól függően változhat.The compounds of the invention, also referred to herein as the active ingredient (s), may be administered for therapeutic purposes by any suitable route, including oral, rectal, nasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous). and intradermal). Oral administration is preferred; however, it will be appreciated that the preferred route of administration will vary with the circumstances and age of the patient and the active ingredient chosen.

Az alkalmas dózis általában a 3,0 - 120 mg/testtömeg-kilogramm/nap tartományba esik, előnyösen a 6 - 90 mg/testtömeg-kilogramm/nap és legelőnyösebben a 15 - 60 mg/testtömeg-kilogramm/nap tartományba. A kívánt dózist előnyösen két, három, négy, öt, hat vagy több adagra megosztva, a nap folyamán megfelelő időközönként adjuk be. Ezek a megosztott dózisok beadhatók egységdózis formákban, például egységdózisonként 10 - 1500 mg, előnyösen 20 - 1000 mg és legelőnyösebben 50 - 700 mg hatóanyagot tartalmazó formákban.A suitable dose will generally be in the range of 3.0 to 120 mg / kg / day, preferably 6 to 90 mg / kg / day and most preferably 15 to 60 mg / kg / day. Preferably, the desired dose is administered in divided doses of two, three, four, five, six or more, at appropriate intervals throughout the day. These divided doses may be administered in unit dosage forms, for example, 10 to 1500 mg, preferably 20 to 1000 mg, and most preferably 50 to 700 mg, per unit dose.

·*·* · ·

- 13 A hatóanyag ideálisan úgy adagolandó, hogy a plazmában a hatóanyag körülbelül 0,1 mM-tól körülbelül 75 mM-ig, előnyösen körülbelül 2 mM-tól 50 mM-ig terjedő csúcskoncentrációit érjük el. Ez elérhető például a hatóanyag 0,1 - 5%-os, adott esetben izotóniás sóoldattal készített oldatának intravénás injekcióként való beadásával, vagy körülbelül 0,1 - 100 mg/kg hatóanyagot tartalmazó pilula szájon át való beadásával. A vérben a kívánt szintek körülbelül 0,01 - 5,0 mg/óra hatóanyagutánpótlást biztosító folyamatos infúzióval vagy körülbelül 0,4 - 15 mg/óra hatóanyagleadást biztosító szakaszos infúzióval tarthatók fenn.Ideally, the drug should be administered in such a way as to achieve peak plasma concentrations of the drug in the range of about 0.1 mM to about 75 mM, preferably about 2 mM to 50 mM. This can be achieved, for example, by intravenous injection of a 0.1 to 5% solution of the active ingredient, optionally in isotonic saline, or by oral administration of a pill containing from about 0.1 to 100 mg / kg of the active ingredient. Desirable levels in the blood may be maintained by continuous infusion of from about 0.01 to about 5.0 mg / hr or by intermittent infusion of from about 0.4 to about 15 mg / hr.

Bár a hatóanyag önmagában is beadható, előnyös, ha valamilyen gyógyszerkészítményként adjuk be. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (la) - (le) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval és adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva. Az egyes hordozóknak olyan értelemben kell gyógyszerészetileg elfogadhatóknak lenniük, hogy kompatibiliseknek kell lenniük a többi alkotórésszel, és a paciensre nézve nem szabad károsaknak lenniük. A készítmények szájon át, rektálisan, nazálisán, helyileg (beleértve a bukkális és szublinguális beadást is), vaginálisan vagy parenteralisan (beleértve a szubkután, intramuszkuláris, intravénás és intradermális beadást is) alkalmazhatók lehetnek. A készítmények lehetnek egységdózis formában, és készülhetnek a gyógyszerkészítés területén ismert módszerek bármelyikével. Az ilyen módszerek magukba foglalják a hatóanyagnak a hordozóval való kombinálás lépését, amely hordozó egy vagy több segédanyagot is tartalmaz.Although the active ingredient may be administered alone, it is preferred that it be administered as a pharmaceutical composition. The pharmaceutical compositions of the present invention comprise at least one compound of Formula (Ia) to (Le) in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers and, optionally, other active ingredients. Each carrier must be pharmaceutically acceptable in the sense of being compatible with the other ingredients and not deleterious to the patient. The compositions may be administered orally, rectally, nasally, topically (including buccal and sublingual administration), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous and intradermal). The compositions may be in unit dosage form and may be prepared by any of the methods well known in the art of pharmacy. Such methods include the step of combining the active ingredient with a carrier which also contains one or more accessory ingredients.

ΛΛ

- 14 Általában a készítményeket úgy állítják elő, hogy a hatóanyagot egyenletesen és bensőségesen összekeverik folyékony hordozókkal vagy finoman eloszlatott szilárd hordozókkal vagy mindkettővel, és utána szükség esetén a terméket formázzák.In general, the formulations are prepared by uniformly and intimately admixing the active ingredient with liquid carriers or finely divided solid carriers, or both, and then, if necessary, shaping the product.

A találmány szerinti orális beadásra szánt készítmények készíthetők egyedi egységenként, például kapszulák, tasakok vagy tabletták formájában, amelyek mindegyike előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, porokként és granulátumként, vizes vagy nemvizes folyadékkal készített oldatként vagy szuszpenzióként, olaj a vízben vagy víz az olajban folyékony emulzióként. A hatóanyag formázható nagy pilulaként, szirupos készítményként vagy pasztaként is.Formulations of the present invention for oral administration may be presented in unit dosage forms such as capsules, sachets or tablets, each containing a predetermined amount of the active ingredient, as powders and granules, as an aqueous or non-aqueous liquid solution or suspension, oil in water or water in oil. The active ingredient may also be formulated as a large pill, syrup or paste.

Tabletta készülhet préseléssel vagy öntéssel; ez adott esetben egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat. A préselt tabletták a hatóanyag adott esetben valamilyen kötőanyaggal (például inért hígítóval), konzerválószerrel·, dezintegránssal (például nátrium-keményítő-glikoláttal, keresztkötéses povidonnal, keresztkötéses karboxi-metil-cellulózzal), felületaktív vagy diszpergáló szerrel készült, szabadon folyó, például por vagy granulátum formájú keverékének alkalmas gépen való préselésével készíthetők. Öntött tabletták a porított vegyület valamilyen inért folyékony hígítóval megnedvesített keverékének egy alkalmas gépben végzett öntésével készíthetők. A tabletták adott esetben bevonattal vagy törőrovátkával láthatók el, és úgy formázhatok, például (hidroxi-propil)-metil-cellulóz változó arányú adagolásával, hogy a hatóanyag kívánt, lassú vagy szabályozott kibocsátási profilját biztosítsuk. A tabletták a15The tablets may be made by compression or molding; it may optionally contain one or more excipients. Compressed tablets may optionally be formulated with a binder (e.g. an inert diluent), a preservative, a disintegrant (e.g., sodium starch glycolate, crosslinked povidone, crosslinked carboxymethylcellulose), a surfactant or a dispersant, e.g. can be prepared by pressing a mixture of granules in a suitable machine. Molded tablets may be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered compound moistened with an inert liquid diluent. The tablets may optionally be coated or broken, and may be formulated, for example, by varying the proportion of hydroxypropyl methylcellulose to provide the desired slow or controlled release profile of the active ingredient. Tablets a15

Λ 9ΛΛ& · · ·«· · ···· »·« *·· dott esetben enterikus (bélben oldódó) bevonattal láthatók el, hogy a hatóanyag kibocsátása részben inkább a bélben, mint a gyomorban történjen.In some cases, an enteric (enteric) coating is provided so that the active ingredient is released in part through the intestine rather than into the stomach.

A szájban való helyi alkalmazásra szolgáló készítmények gyógycukorkák, amelyek a hatóanyagot valamilyen ízesített alapban, általában szacharózban és akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazzák, vagy pasztillák, amelyek a hatóanyagot valamilyen inért alapban, például zselatinban vagy glicerinben, vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák, továbbá szájvizek, amelyek a hatóanyagot valamilyen alkalmas folyékony hordozóban tartalmazzák.Formulations for topical administration in the mouth include lozenges containing the active ingredient in a flavored base, generally sucrose and acacia or tragacanth, or lozenges containing the active ingredient in an inert base such as gelatin or glycerol or sucrose and acacia. containing the active ingredient in a suitable liquid carrier.

A rektális beadásra szánt készítmények készülhetnek kúpokként, például kakaóvajat vagy szalicilátot tartalmazó valamilyen alkalmas bázis felhasználásával.Formulations for rectal administration may be presented as suppositories, for example, using a suitable base containing cocoa butter or salicylate.

A vaginális beadásra alkalmas készítmények készülhetnek pesszáriumok, tamponok, krémek, gélek, paszták, habok vagy permetek formájában, amelyek a hatóanyagon kívül a szakterületen megfelelőnek ismert hordozókat is tartalmaznak.Formulations suitable for vaginal administration may be presented as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or sprays containing in addition to the active ingredient such carriers as are known in the art to be appropriate.

A parenterális beadásra alkalmas készítmények vizes és nemvizes izotóniás steril injekciós oldatok, amelyek antioxidánsokat, pufferokat, bakteriosztatikus anyagokat és olyan oldott anyagokat tartalmaznak, melyek a készítményt az illető recipiens vérével izotóniássá teszik, továbbá vizes és nemvizes steril szuszpenziók, amelyek szuszpendálószereket és sűrítőket is tartalmazhatnak. A készítmények előállíthatok egységdózisként vagy többszörös dózissal töltött edényzetben, például ampullákban vagy fiolákban, és tárolhatók fagyasztva szá16Formulations suitable for parenteral administration include aqueous and non-aqueous isotonic sterile injection solutions containing antioxidants, buffers, bacteriostatic agents and solutes which render the composition isotonic with the blood of the recipient, and aqueous and non-aqueous sterile suspensions and suspensions. The compositions may be presented in unit dose or multi-dose containers, such as ampoules or vials, and may be stored frozen at

Λ «f ···· · • · · · * * ·· « · · 0 <·· * ·*· ·*ζ· ···· ···* V·· ritott (liofilizált) állapotban, amikor közvetlenül felhasználás előtt kell csak hozzáadni a steril folyékony hordozót, például injekciós minőségű vizet, a készítményhez. Az azonnali felhasználásra szánt injekciós oldatok és szuszpenziók steril porokból, granulátumokból és tablettákból készíthetők az előbb leírt módon.Λ f · · · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit rit just use a sterile liquid carrier, such as water for injections, before use. Immediate injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets as described above.

Előnyös egységdózis készítmények azok, amelyek a hatóanyag napi dózisát vagy egységét, napi osztott dózisát vagy annak egy megfelelő töredékét tartalmazzák.Preferred unit dosage formulations are those containing a daily dose or unit, daily divided dose or an appropriate fraction thereof.

A találmány szerinti vegyületek állatgyógyászati készítményekként való felhasználásra is kikészíthetők, az ilyen készítmények például a szakterületen szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az ilyen állatgyógyászati készítmények például:The compounds of the invention may also be formulated for use as veterinary compositions, for example, by methods known in the art. Examples of such veterinary preparations are:

a) szájon át való beadásra, külsőleges alkalmazásra, például lemosásra (így vizes vagy nemvizes oldatok vagy szuszpenziók formájában való használatra) szánt készítmények; tabletták vagy nagy pilulák; porok, granulátumok vagy szemcsék takarmányokkal készült keverékekben való beadásra; a nyelvre alkalmazható paszták;(a) preparations for oral administration, for topical application such as washing (for example, in the form of aqueous or non-aqueous solutions or suspensions); tablets or large pills; powders, granules or granules for administration in mixtures with feed; language pastes;

b) parenterális beadásra, például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció céljára szánt, így steril oldatként vagy szuszpenzióként; vagy (adott esetben) intramammális injekció céljára szánt, szuszpenzióként vagy oldatként a bimbón át a tőgybe bevezetve alkalmazott készítmények ;b) for parenteral administration, for example as a solution or suspension for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection; or (optionally) formulations for intramammary injection, administered as a suspension or solution through the nipple into the udder;

c) helyi alkalmazásra szánt, például krémként, kenőcsként vagy permetként a bőrre alkalmazott készítmények; vagy(c) topical formulations, such as creams, ointments or sprays, applied to the skin; obsession

d) intravaginálisan, például pesszáriumként, krémként ♦d) intravaginally, eg as a pessary, cream ♦

- 17 vagy habként alkalmazott készítmények.- 17 or foam formulations.

A beadott alkotórészek a gyógyászatban más gyógyszerekkel párosítva, vagy más immunmodulációs gyógykezeléssel, például csontvelő vagy limfocita átültetéssel párosítva, vagy más gyógyszeres kezelésekkel, például levamisollal vagy thymosinnal — amelyek megfelelően növelik a limfociták számát és/vagy fokozzák működésüket — párosítva is használhatók.The administered ingredients may also be used in combination with other drugs in medicine, or with other immunomodulatory therapies, such as bone marrow or lymphocyte transplantation, or other drug therapies, such as levamisole or thymosin, which may appropriately increase the number and / or function of lymphocytes.

Magától értetődik, hogy a fentiekben külön említett alkotórészeken kívül a találmány szerinti készítmények az illető készítmények típusától függően a szakterületen szokásos egyéb alkotórészeket is tartalmazhatnak, például a szájon át való alkalmazásra szánt készítmények ilyen további alkotórészekként édesítőszereket, sűrítőket és ízesítőket.It will be understood that, in addition to the ingredients specifically mentioned above, the compositions of the present invention may contain other ingredients customary in the art, for example oral sweeteners, thickeners, and flavorings, depending on the type of composition.

ÁLTALÁNOS ELŐÁLLÍTÁSI MÓDSZEREK.GENERAL METHODS OF PRODUCTION.

1. Aiq[M4(H₂0)(PW9O34)₂]·ηΗ2θ [(le)] előállítása.1. Aiq [M4 (H ₂ 0) (PW9O34) _2] · ηΗ2θ [(Ic)] Preparation.

Ezen vegyületek előállítására két általános módszert használunk, H.T.Evans és munkatársai (J.C.S.Dalton Trans., 1986, 2699) vagy R.G.Finke és munkatársai [Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)] módszerét.Two general methods are used to prepare these compounds, H.T.Evans et al. (J.C.S.Dalton Trans., 1986, 2699) or R.G.Finke et al. (Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)).

Példa egy Evans és munkatársai módszerével előállított vegyületre:Example of a compound prepared by the method of Evans et al:

^K10^[Co4(^h2°)2(PW9O34)2)'22H₂O előállítása.Preparation of ^K 10 ^[Co 4 ( ^h 2 °) 2 (PW ₉ O 34) 2) 22 H ₂ O.

6,11 g (0,021 mól) kobalt(II)-nitrát—6 víz-et [Co(NO3)₂·6H₂O] oldunk 9,8 g 70 tömeg%-os salétromsavat tartalmazó 110 ml vi18 zes oldatban, és az oldatot felforraljuk. Utána lassan hozzáadjukWas dissolved 6.11 g (0.021 mol) of cobalt (II) nitrate-6-water dispenser [Co (NO3) ₂ · 6H ₂ O], 9.8 g in 110 ml of 70 wt% nitric acid solution containing vi18 zes, and bring the solution to the boil. Then add slowly

29,7 g (0,090 mól) Na₂WO₄·2 H₂O és 3,94 g (0,011 mól) Na₂HPO₄·12H₂O 110 ml vízzel készített oldatát. Az oldat körülbelül 2/3 részének a forralt kobalt(II)-nitrát oldathoz való hozzáadása után csapadék válik ki, amely az oldat többi részének hozzáadása után újból feloldódik. Az oldatot 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az átlátszó vöröses oldathoz 40 g szilárd kálium-kloridot adunk. A keletkező csapadékot kiszűrjük, és szobahőmérsékleten vízzel alaposan átmossuk.A solution of 29.7 g (0.090 mol) of Na ₂ WO ₄ · 2H ₂ O and 3.94 g (0.011 mol) of Na ₂ HPO ₄ · 12H ₂ O in 110 ml of water. After addition of about 2/3 of the solution to the boiled cobalt (II) nitrate solution, a precipitate is formed which redissolves after addition of the remainder of the solution. The solution was refluxed for 5 hours and 40 g of solid potassium chloride was added to the clear red solution. The resulting precipitate was filtered off and rinsed thoroughly with water at room temperature.

A kapott nyerstermék 16,9 g. [A mosófolyadékokból 7,4 g nyers ^K16í^Co9^p5^w27⁰119^H171^_et (lásd alább) kapunk.] A terméket forró vízben való kétszeri feloldással és fölös mennyiségű kálium-kloriddal végzett kicsapással, majd utána vízből 85°C-on végzett átkristályosítással és szobahőmérsékleten való állás után kiszűréssel tisztítjuk. A levegőn szárított termékThe crude product obtained is 16.9 g. [The washings 7.4 g of crude ^R 16I ^Co 9 ^P 5 ^W 27 ⁰¹¹⁹ ^H 171 ^_et (see below) was obtained.] By precipitation twice by dissolving the product in hot water and excess potassium chloride, followed by water at 85 ° C recrystallization and after standing at room temperature by filtration. Air-dried product

14,6 g kékes bíbor színű kristályos anyag.14.6 g of a blue-purple crystalline substance.

Példák a Finke és munkatársai módszerével előállított vegyületekre:Examples of compounds prepared by the method of Finke et al:

^K10 í^Fe4(H2O) (PWgO3₄)₂] -nH₂O előállítása.Preparation of ^K 10 · ^Fe 4 (H ₂ O) (PW ₈ O ₄ ) ₂ ] -nH ₂ O.

Ez a módszer az előre elkészített PW9Ö34^9- polianion valamilyen fémsó sztöchiometrikus mennyiségével való reagáltatásából áll. A PWgC^^^- aniont R.Massart és munkatársainak módszerével [Inorg. Chem. , 16, 2916 (1977)] állítjuk elő kristályvizes (hidratált) A-NaQHPV^Og,^-ként, amelyet 140°C-on végzett hőkezeléssel, legalább részben, a B-formává [W.H.Knoth et al. , Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)] alakítunk át. Ez az izo19 merizációs reakció nem tökéletesen ismert. Finke és munkatársai módszerét követve a felhasznált polianiont 140 - 145°C-onThis method consists in reacting a pre-prepared PW93434 ^9- polyanion with a stoichiometric amount of a metal salt. The PWgC ^^ ^- anion by the method of R. Masart et al., Inorg. Chem., 16, 2916 (1977)] was prepared as crystalline water (hydrated) A-NaQHPV 4 O 3, which was heat treated at 140 ° C, at least in part, to Form B [WHKnoth et al. , Inorg.Chem., 26, 3886 (1987)]. This iso 19 merization reaction is not completely known. Following the method of Finke et al., The polyanion was used at 140-145 ° C

1-2 óra hosszat, általában körülbelül 1 2/3 óráig melegítjük.It is heated for 1-2 hours, usually about 1 2/3 hours.

4,71 g (12 mmol) (NH4)2^Re(SO4)2’6H20-ot és 17,1 g hőkezelt NagHPWgO34·24H2O-ot bemérünk egy 250 ml-es Schlenk lombikba. Vákuum alatt végzett gázmentesítés és a levegő argongázzal való cseréje után 120 ml levegőmentesített vizet adunk a lombikba, és a reakcióelegyet 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána hozzáadunk körülbelül 30 g gázmentesített kálium-kloridot, és az elegyet éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A barna szilárd anyagot argongáz alatt szűrőre gyűjtjük, így 15,4 g nyersterméket kapunk. A vegyületet 80 - 85 °C-on, argongáz alatt újból oldjuk 100 ml levegőmentesített vízben, és körülbelül 25 g gázmentesített kálium-kloridot adunk hozzá. A terméket argongáz alatt szűrőre gyűjtjük a hideg reakcióoldatból, utána 80 - 85 °C-on argongáz alatt újra oldjuk 100 ml levegőmentesített vízben, és forrón átszűrjük egy G3 pórusméretű szűrőn. Szobahőmérsékleten való állás közben barna kristályok keletkeznek, amelyeket argongáz alatt szűrőre gyűjtünk, és vákuumban szárítunk. így4.71 g (12 mmol) of (NH4) 2 ^R e (SO4) 2 '6H2O and 17.1 g of heat-treated NagHPWgO34 · 24H2O are weighed into a 250 ml Schlenk flask. After degassing under vacuum and replacing the air with argon, 120 ml of deionized water were added to the flask and the reaction mixture was refluxed for 5 hours. About 30 g of degassed potassium chloride are then added and the mixture is allowed to stand overnight at room temperature. The brown solid was collected on a filter under argon to give 15.4 g of crude product. The compound was redissolved at 80-85 ° C under argon in 100 mL of deionized water and about 25 g of de-potassium chloride was added. The product was collected on a filter from the cold reaction solution under argon, then redissolved in 100 mL of deionized water at 80-85 ° C under argon and filtered through a G3 pore filter. Standing at room temperature, brown crystals are formed which are collected on a filter under argon and dried in vacuo. so

13,8 g barna kristályos terméket kapunk. Ez levegőre érzékeny; sárga anyaggá oxidálódik.13.8 g of a brown crystalline product are obtained. It is sensitive to air; oxidises to yellow.

K]_q [ (FeOK) 4 (PW9O34) 2] ·ηΗ2θ előállítása.K] _q [(FeOK) 4 (PW9O34) 2] · ηΗ2θ.

Noha a következő előállítási módszer általános érvényű, és jó hozamokat eredményez, nem kötelező előre elkészített Δ -NagHPWgOg^·19H2O vagy egy vas(III)-karboxilát használata a termék előállításához.Although the following production method is general and produces good yields, it is not mandatory to use pre-prepared Δ -NagHPWgOg ^ · 19H2O or an iron (III) carboxylate to produce the product.

g (11,25 mmol) R.G.Finke, M.Droege és P.J.Domaille [Inorg.Chem., 26, 3886 - 3896 (1987)] szerint előállított A-NagHPWQOg^·19H2O és 22,5 mmol (vastartalom alapján számítva) vas(III)-karboxilát keverékéhez 100 ml vizet adunk. A keveréket enyhe melegítés közben mágneses keverővei keverjük. A reakcióelegyet 8-12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt; eközben az oldat színe valamivel világosabbá válik. Az oldathoz ezután 35 g kálium-kloridot adunk, mire az oldat sárga masszává szilárdul, amelyet szobahőmérsékletre való lehűtés után szűrőre gyűjtünk. Kitermelés: 30,6 g. A terméket körülbelül 275 - 300 ml forrásban levő vízben oldjuk, és forrón szűrjük Whatman No.540 szűrőpapíron át. A meleg oldathoz ezután keverés közben 40 g kálium-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után szűrőre gyűjtve 24,4 g terméket kapunk. Ezt újból feloldjuk körülbelül 250 ml-nyi közel forrásig melegített vízben, átszűrjük Whatman No.542 papíron, és a szűrlethez 5 - 8 g kálium-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre hűtve a termék kiválik, és betölti az oldat teljes térfogatát. A vegyületet üvegszűrőre gyűjtjük, és 3 x 25 ml szobahőmérsékletű vízzel és utána etanollal mossuk, majd a szűrőn levegővel szárítjuk. Kitermelés: 22,5 g. Szilikagél felett vákuumban tárolva néhány nap alatt körülbelül 0,3 g tömegveszteséget észlelünk. A termékkel asszociált víz mennyisége változó. Az ICP analízisek KyFegPWg atomarányt jeleznek, ami ar21 ra enged következtetni, hogy a K14[(FeOK)4(PW9O34)2!·ηΗ2θ típusú képlettel ábrázolható a vegyület. A vegyület H⁺ ciklusú Amberlite IR-120 gyantával töltött oszlopon való átengedésével előállított protonált formájának kálium-hidroxiddal végzett titrálása viszont arra enged következtetni, hogy a vegyület képletét talán jobb K^q [ (FeOK) 4 (PW9O34) 2! -nl^O-ként felírni, mivel a 14 proton közül csak körülbelül 4 semlegesítődik, amikor az oldat pH-ja meghaladja a 3,5 értéket.g (11.25 mmol) of A-NagHPWQOg ^ 19H2O and 22.5 mmol (calculated on iron content) of RGFinke, M.Droege and PJDomaille (Inorg.Chem., 26, 3886-3896 (1987)) and 22.5 mmol (calculated on iron content) ) -carboxylate mixture is added 100 ml of water. The mixture is stirred with gentle magnetic stirring while heating. The reaction mixture is refluxed for 8-12 hours; while the color of the solution becomes slightly lighter. 35 g of potassium chloride are then added to the solution, which solidifies into a yellow mass which is collected on a filter after cooling to room temperature. Yield: 30.6 g. The product was dissolved in about 275-300 mL of boiling water and filtered hot through Whatman No.540 filter paper. 40 g of potassium chloride are then added with stirring. After cooling to room temperature, 24.4 g of product are collected on a filter. This was redissolved in about 250 mL of near-boiling water, filtered through Whatman No.542 paper, and 5-8 g of potassium chloride was added to the filtrate. After cooling to room temperature, the product precipitates out and fills the entire volume of the solution. The compound was collected on a glass filter and washed with water (3 x 25 mL) at room temperature followed by ethanol and air dried on the filter. Yield: 22.5 g. After storage over silica gel in vacuo, a weight loss of about 0.3 g was observed over a few days. The amount of water associated with the product varies. ICP analyzes indicate a KyFegPWg atomic ratio, suggesting that the compound is represented by the formula K14 [(FeOK) 4 (PW9O34) 2! · ΗΗ2θ. On the other hand, titration of the protonated form of the compound by passage of the H ⁺ ring on Amberlite IR-120 resin packed with potassium hydroxide suggests that the compound may have a better K 2 O [(FeOK) 4 (PW 9 O 34) 2! as about 4 out of 14 protons are neutralized when the pH of the solution is above 3.5.

A vegyület KBr-ban felvett infravörös spektrumát egy 1040 - 1080 cm^-1 közötti triplett (foszfát sávok) és 947, 873, 809 és 724 cm^_1-nél jelentkező erős sávok jellemzik, amelyek feltehetően W—0 sávokból erednek és talán az Fe—0 feszítő rezgésekből, amelyek vélhetően ezen a tartományon belülre esnek [lásd D.M. Kurtz, Jr. , Chem.Rév. 90, 585 - 606 (1990)]. A nátrium- és ammónium-vegyületek hosszú, vékony, tűszerű, zöldes színű kristályokként nyerhetők. Levegőn végzett szárítás, különösen a nátriumvegyület esetében, a kristályok szétesését okozza. A nátrium-, lítium- és ammónium-sók vízben sokkal könynyebben oldhatók, mint akár a megfelelő kálium- vagy (trimetil-ammónium)-só.The infrared absorption spectrum in potassium bromide of the compound is a 1,040 - t ^-1 between 1,080 cm (phosphate tracks), 947, candidates 873, 809 and 724 cm ^_1 at strong bands feature believed W 0 striped stem and perhaps Fe 0 of tensile vibrations believed to fall within this range [see DM Kurtz, Jr., Chem.Rev. 90: 585-606 (1990)]. Sodium and ammonium compounds can be obtained as long, thin needles in the form of greenish crystals. Air drying, especially for the sodium compound, causes the crystals to disintegrate. The sodium, lithium, and ammonium salts are more soluble in water than either the corresponding potassium or (trimethylammonium) salts.

Az olyan vegyületek, amelyekben a kation káliumatomtól eltérő, ioncserével állíthatók elő, vagy a fenti példákban használt kálium-klorid helyett a kívánt só (általában a klorid) nagy feleslegének alkalmazásával. Az izolálás elősegítésére a nagyon jól oldódó vegyületek oldataihoz szerves oldószert (általában etanolt) adunk. Azokat a vegyületeket, amelyek a K⁺-ot a 18-korona-6 gyűrűs poliéterrel képzett komplexben tar22 talmazzák, az éternek a tiszta K^q[M₄(H2O)2(PW9O34)2)·ηΗ2θ vegyület vizes szuszpenziójáhóz enyhe feleslegben való hozzáadásával állítjuk elő.Compounds in which the cation is other than potassium may be prepared by ion exchange or by using a large excess of the desired salt (generally chloride) instead of the potassium chloride used in the above examples. An organic solvent (usually ethanol) is added to the solutions of the highly soluble compounds to facilitate isolation. Compounds containing K ⁺ in the complex of 18-crown-6 ring polyether have a slight excess of ether in a slurry of the pure compound K Kq [M ₄ (H 2 O) 2 (PW 9 O 34) 2) · ηΗ 2θ. by adding.

Példa vegyület kationcserével való előállítására:Example of preparation of a compound by cation exchange:

(NH4)4g[CogP5W27O419H47]·ηΗ2θ [l(e)J előállítása.(NH4) 4g [CogP5W27O419H47] · ηΗ2θ [l (e) J.

A cím szerinti vegyület káliumsóját melléktermékként kapjuk K^q[C04(H2O)2(PW9O34)2] Ή2Ο H.T.Evans és munkatársai módszerével végzett előállításakor. A nyers káliumsó izolálását a Kiq[C04(H2O)2(PW9O34)2]·ηΗ2θ előállításánál leírtuk. A kapott 7,4 g terméket körülbelül 70 ml meleg vízben oldjuk, és a vörös oldatot szűrjük, majd 16 g ammónium-kloridot [NH4CI] adunk hozzá. Az oldatot 16 óra hosszat hagyjuk állni 5°C-on, így 5,3 g rózsaszínű terméket kapunk. Ezt a műveletet megismételve 5,1 g terméket kapunk, amelyet 20 ml vízben oldunk 65 - 70°C-on, szűrjük, és a szűrletet néhány napig 5°C-on tartjuk. A terméket szűrőre gyűjtjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés: 2,0 g. Több termék kapható, ha csökkentjük az oldószer mennyiségét, vagy etanolt adunk az oldathoz.The potassium salt of the title compound is obtained as a by-product in the preparation of K 2 q [CO 4 (H 2 O) 2 (PW 9 O 34) 2] Ή 2Ο H.T.Evans et al. The isolation of the crude potassium salt was described for the preparation of Kiq [C04 (H2O) 2 (PW9O34) 2] · ηΗ2θ. The product (7.4 g) was dissolved in warm water (about 70 ml) and the red solution was filtered and 16 g of ammonium chloride [NH4Cl] was added. The solution was allowed to stand for 16 hours at 5 ° C to give 5.3 g of a pink product. Repeat this step to obtain 5.1 g of product, which is dissolved in 20 ml of water at 65-70 ° C, filtered and the filtrate is kept at 5 ° C for several days. The product was collected on a filter and air dried. Yield: 2.0 g. More products are available by reducing the amount of solvent or by adding ethanol to the solution.

^P2^W15°56^12_ anion előállítása.Preparation of ^P 2 ^W 15 ° 56 ^12_ anion.

A vegyületeket R.G. Finke és munkatársai eljárásával állítjuk elő.The compounds were prepared by R.G. Finke et al.

a-KgP2Wj_gOg2^_t úgy állítunk elő, hogy lassan hozzáadunk közel elméleti mennyiségű 1M kálium-hidrogén-karbonát-oldatot a,E-K6P2^w18°62~^hoz- majd újra savassá tesszük a reakcióelegyet, és kálium-kloriddal kicsapjuk a terméket. A káliumsót nátrium23a-KgP2Wj_gOg2 ^_ it was prepared by slowly adding nearly theoretical amount of 1 M potassium hydrogen carbonate solution of E-K6P2 ^w 18 ° 62 ~ ^to - and placed again acidic the reaction mixture, and potassium chloride to precipitate the product. The potassium salt is sodium23

-perklorát (NaClO^J alkalmazásával átalakítjuk a nátriumsóvá, és a háromüregű polianion sót, a Nai2^p2^w15°56' löIRO-ot úgykapjuk, hogy a reakcióelegy pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re emeljük, ahogy R.G. Finke és munkatársai leírták.perchlorate (converted to the sodium salt using NaClO 2) and the tri-cavity polyanion salt, Na 2 ^p 2 ^w 15 ° 56 ′ L 10, was raised to raise the pH of the reaction mixture to 9 with sodium carbonate as described by RG Finke et al. It has been reported.

Példa polianionnak egy kétvegyértékű átmenetifémmel való komplexképzésére.Example of complexation of a polyanion with a divalent transition metal.

Na^g[M4(H2O)2(^p2^w15°56)2^ ’^nH2° [l(d)J előállítása.Na ^ g [M4 (H2O) 2 ^(P 2 ^W 15 ° 56) ^ 2 ^'nH 2 ° [l (d) Preparation of J.

Azt a vegyületet, amelyben M = Co, úgy állítjuk elő, hogy 5 g a-Nai2^p2^w15°56’^xH2^0_t adunk 0,59 g (2,5 mmol) kobalt(II)-klorid—6 víz [CoC12^-6H20] és 3 g nátrium-klorid 50 ml desztillált vízzel 35 - 40°C-on készült oldatához. A heteropolianion néhány perc alatt feloldódik; a keverést még 15 - 20 percig folytatjuk, majd az oldatot szűrjük, és éjszakán keresztül 5°C-on tartjuk. A keletkező szürke színű szilárd anyagot a vöröses színű anyalúgból szűrőre gyűjtjük. A szűrés nehéz és lassú. A termék etanollal és dietil-éterrel való mosása után 3,8 g légszáraz terméket kapunk. Ezt kevés, körülbelül 45°C-ra melegített desztillált vízből átkristályosítjuk.The compound in which M = Co was prepared by dissolving 5 g of ^p-Nai2 2 ^w 15 ° 56 ^'xH 2 ^0-t cobalt added 0.59 g (2.5 mmol) of (II) chloride 6 Water [CoC12 ^- 6H2O] and 3 g of sodium chloride in 50 ml of distilled water at 35-40 ° C. The heteropolianion dissolves in a few minutes; stirring is continued for another 15-20 minutes, then the solution is filtered and kept at 5 ° C overnight. The resulting gray solid was collected from the reddish mother liquor on a filter. Filtration is difficult and slow. After washing the product with ethanol and diethyl ether, 3.8 g of an air-dry product are obtained. This was recrystallized from a small amount of distilled water heated to about 45 ° C.

Azokat a vegyületeket, amelyekben M = Zn, Cu, Ni vagy Mn, hasonló módon előállítva nagyobb kristályokat kapunk, amelyeket sokkal könnyebben lehet szűrőre gyűjteni, mint a megfelelő kobaltvegyületet. A vegyületek — amelyekben M = Zn, Cu, Ni vagy Mn — Ü2O-ban felvett ^^P-NMR spektruma azt mutatja, hogy csakis egyetlen izomer van jelen az oldatban. Annak a vegyületnek a ^Ip-NMR spektruma, amelyben M = Co, azonban -6,9 és 25,5 ppm között 12 rezonanciacsúcsot mutat (85%• « ♦ · · · · · · · • · · «··« ·Compounds in which M = Zn, Cu, Ni or Mn are similarly prepared give larger crystals, which are much easier to collect on a filter than the corresponding cobalt compound. The @ 1 H-NMR spectrum of compounds with M = Zn, Cu, Ni, or Mn in U20 shows that only one isomer is present in the solution. The 1 H-NMR spectrum of the compound with M = Co, however, shows 12 resonance peaks between -6.9 and 25.5 ppm (85%).

- 24 - ..... '·'- 24 - ..... '·'

OS H3PO4 belső referencia anyag). Ezen vegyület oldatának néhány órán keresztül 80 - 90°C-on való melegítése után a 31p-NMR spektrum leegyszerűsödik egy központjával 10,8 ppm-nél elhelyezkedő egyetlen csúcsra, amelyet 9,5 és 11,9 ppm-nél két nagyon gyenge (az össz-csúcsterület 2%-ánál kevesebbet kitevő) csúcs kísér. Ezt a fajtát nevezzük a kobaltvegyület magas hőmérsékleti formájá-nak.OS H3PO4 Internal Reference Material). After heating a solution of this compound at 80-90 ° C for several hours, the 31p-NMR spectrum is simplified to a single peak at 10.8 ppm, two very weak at 9.5 and 11.9 ppm ( (less than 2% of the total peak area). This species is called the high temperature form of the cobalt compound.

Naig[C04(H₂O)2(P2^W15°56)2^’^nH2° magas hőmérsékleti formájának előállítása.Preparation of [C04 _(H2O) 2 (P 2 ^W 15 ° 56) ^ 2 ^'nH 2 ° Nalge high temperature form.

Körülbelül 12 g előbb leírtak szerint előállított kobaltvegyületet oldunk 75 ml desztillált vízben, és vízfürdőn 80 - 90°C-on 7 óra hosszat melegítjük. A melegítési időt nem optimalizáltuk, és jelentősen rövidebb idő is elegendő lehet.About 12 g of the cobalt compound prepared as described above are dissolved in 75 ml of distilled water and heated in a water bath at 80-90 ° C for 7 hours. The heating time is not optimized and a significantly shorter time may be sufficient.

g nátrium-klorid hozzáadása után a vörös oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Barnásvörös, fénylő, lemezszerű kristályok gyűlnek össze a lombik alján, és szűrésssel könnyen elkülöníthetők. 9,8 g légszáraz terméket kapunk. Ezt feloldjuk ml desztillált vízben, szűrjük, és hagyjuk lehűlni. A kristályokat szűrőre gyűjtjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés:After adding g of sodium chloride, the red solution was allowed to stand at room temperature. Brownish-red, shiny, plate-like crystals accumulate at the bottom of the flask and can be easily separated by filtration. 9.8 g of air-dry product are obtained. This is dissolved in 1 ml of distilled water, filtered and allowed to cool. The crystals were collected on a filter and air dried. Yield:

8,5 g; n értéke körülbelül 52.8.5 g; n is about 52.

Példa ciklopentadienil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására.Example for the preparation of compounds containing a cyclopentadienyl group.

CI-A4 [ (7^-05115) T1PW14O39] ·ηΗ₂Ο [l(a)J előállítása.Preparation of CI-A4 [(7 ^ -05115) T1PW14O39] · ηΗ ₂ Ο [l (a) J.

Az [a-(^^-C5H5)TiPW₄4O39]polianiont először R.K.C. Ho és W. Klemperer állították elő a-[(n-C4H9)4N]4H3PW4]O39 víz• ♦ ··· ··· ·· ·*· ·»·· · ······ · •·· · ······· ···[A - (^^ - C5H5) ₄ TiPW 4O39] polyanion first RKC W. Ho and Klemperer was produced - [(n-C4H9) 4N] 4H3PW4] O39 • ♦ water ··· ··· ·· · * · · »·· · ······· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

- 25 mentes körülmények között (f/-C5H5) TÍCI3-mai végzett reakciójával [J.Am.Chem.Soc., 100, 6772 (1978)]. [Az előállítás teljes leírása R.K.C. Ho Ph.D. téziseinek 82 - 83. oldalain, Columbia University, 1979.] W. Knoth ettől függetlenül állította elő a polianiont vizes körülmények között (^⁵-C5H5)TiC13-ból és PWi2°4o3^--ból (pH 7-en) [J.Am.Chem.Soc., 100, 6772 (1978)], és két izomert kapott. A közelmúltban J.F.W. Keana és munkatársai is elkészítették ezt a polianiont és számos szubsztituált ciklopentadienil-analógot biológiai molekulák elektronmikroszkópiás jelzésére való alkalmazásra [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986); 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)].By reaction with (f / -C5H5) in TiCl3 under free conditions (J.Am.Chem.Soc., 100, 6772 (1978)). [Full Description of the Preparation on pages 82-83 of RKC Ho Ph.D. Thesis, Columbia University, 1979]. W. Knoth nevertheless prepared the polyanion under aqueous conditions (? ⁵ -C ⁵ H ⁵ ) from TiCl 3 and PW 12 ° 40 ° ^{-. -} from (pH 7), and two isomers [J. Am, 100, 6772 (1978).]. Recently, this polyanion and several substituted cyclopentadienyl analogs have been prepared by JFW Keana et al., For use in electron microscopic labeling of biological molecules (J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985)); 108: 7951 (1986); 108: 7957 (1986); J. Org. Chem., 52, 2571 (1987)].

Ho és Klemperer általános szintetikus módszerét használjuk ezen vegyület előállítására. 30 g nátrium-volfrámát—2 vizet (Na2WC>4 · 2H2O) és 2,97 g dinátrium-hidrogén-foszfát—12 vizet (Na2HPO4·I2H2O) oldunk 60 ml vízben egy főzőpohárban. Az oldathoz keverés közben cseppenként hozzáadunk 7,2 ml 10M sósavoldatot. Fehér csapadék képződik. A keverést folytatjuk, és 1 óra múlva a vegyület oldatbaviteléhez elegendő (körülbelülThe general synthetic method of Ho and Klemperer is used to prepare this compound. Dissolve 30 g of sodium tungsten-2 water (Na2WC> 4 · 2H2O) and 2.97 g of disodium hydrogen phosphate-12 water (Na2HPO4 · 2H2O) in 60 ml of water in a beaker. 7.2 ml of 10M hydrochloric acid solution are added dropwise while stirring. A white precipitate forms. Stirring was continued and after 1 hour sufficient compound was added to the solution (approx

6,5 ml) 10M sósavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. Az oldat pHja 5 és 6 között van. 12 g szilárd (tetrabutil-ammónium)-bromid [,(n-C4Hg) 4NBr] hozzáadására fehér csapadék keletkezik, amelyhez élénk keverés közben lassan — különösen azután, hogy a rekcióelegy pH-ja 4-re csökkent — 3M sósavoldatot adunk, amíg a pH 0,7 - 0,8-ra csökken. Ehhez körülbelül 15 ml 3M sósavoldat szükséges. A terméket szűrőre gyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 30 g.10M Hydrochloric acid (6.5 mL) was added to the suspension. The pH of the solution is between 5 and 6. The addition of 12 g of solid (tetrabutylammonium) bromide [, (n-C4Hg) 4NBr] gives a white precipitate which is slowly added with vigorous stirring, especially after the pH of the reaction mixture has dropped to 4, until The pH is reduced to 0.7-0.8. This requires approximately 15 ml of 3M hydrochloric acid. The product was collected on a filter, washed with water and diethyl ether and dried. Yield: 30 g.

• · f · ·· ··.• · f · ·· ··.

·* · · · · • · · · · · · ····«« ·· * · · · · · · · · · · ····· «« ·

- 26 - ..............- 26 - ..............

10,94 g (0,0030 mól) a- [ (n-C₄H₉) ₄N] 4H3PW4 4039-ot és10.94 g (0.0030 mol) of α- [(nC ₄ H ₉ ) ₄ N] ₄ H ₃ PW ₄ 4039 and

0,70 g (0,0032 mól) )TiC13-ot adagolunk be nitrogéngáz alatt egy 150 ml-es Schlenk lombikba, és 120 ml (argongáz alatt foszfor-pentoxidról desztillált) 1,2-diklór-etánt adunk hozzá. Az oldatot keverjük, és argongáz-áramban 2-3 óra hosszat 60°C-on melegítjük. A reakcióelegy színe narancssárgáról sárgásra, zöldesre változik a reakció során. Az oldatot szobahőmérsékletre való lehűlés után szűrjük, és utána 200 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük (az 1,2-diklór-etánnak körülbelül a fele eltávozik a sósavval a reakció során az argongáz-árammal) . A terméket szűrőre gyűjtjük, alaposan mossuk vízzel és dietil-éterrel, és levegőn szárítjuk. A kitermelés: 8,5 g. Ezt feloldjuk körülbelül 55 ml acetonban, szűrjük, és a sárga oldatot zavarosodásig elegyítjük toluollal. 7 g sárga kristályos a-[(n-C₄H₉)₄N]4[(^S-CgHg)TÍPW44O39]ot kapunk.TiCl 3 (0.70 g, 0.0032 mol) was added under nitrogen to a 150 mL Schlenk flask and 120 mL (1,2-dichloroethane distilled from phosphorus pentoxide under argon) was added. The solution was stirred and heated under a stream of argon at 60 ° C for 2-3 hours. The color of the reaction mixture changes from orange to yellow to greenish during the reaction. After cooling to room temperature, the solution is filtered and then mixed with 200 ml of anhydrous diethyl ether (about half of the 1,2-dichloroethane is eliminated with hydrochloric acid by the stream of argon). The product was collected on a filter, washed thoroughly with water and diethyl ether and air dried. Yield: 8.5 g. This was dissolved in about 55 mL of acetone, filtered and the yellow solution was stirred with toluene until cloudy. 7 g of yellow crystalline a - [(nC ₄ H ₉ ) ₄ N] 4 [(1S-C ₈ H ₈ ) TIPW 44 O 39] are obtained.

Ebből a (tetrabutil-ammónium)-sóból 6,4 g-ot feloldunk6.4 g of this (tetrabutylammonium) salt are dissolved

100 ml 1,2-diklór-etánban, és 10 g kálium-jodid telített vizes oldatát adjuk hozzá. Utána keverés közben addig adunk az elegyhez kloroformot, amíg a felső réteg közel színtelen lesz. A szerves réteget elválaszjuk, és a vizes oldatot kevés szerves fázissal együtt centrifugáljuk. Némi szilárd anyag válik ki, ezért a vizes oldatot 15 ml-re hígítjuk, szűrjük, és vákuumexszikkátorba tesszük foszfor-pentoxid fölé. Miután az oldat körülbelül 10 ml-re bepárlódik, narancssárga kristályok képződnek, amelyeket kiszűrünk, mimellett az oldat térfogata körülbelül 5 ml. Kitermelés: 2,9 g narancssárga, kristályos a-K₄[(^5_c₅h₅)TÍPW44O39)-nH₂0.100 ml of 1,2-dichloroethane and 10 g of a saturated aqueous solution of potassium iodide are added. Chloroform was then added with stirring until the top layer was nearly colorless. The organic layer was separated and the aqueous solution was centrifuged with a little organic phase. Some solid precipitates, so the aqueous solution is diluted to 15 ml, filtered and placed in a vacuum desiccator over phosphorus pentoxide. After evaporation of the solution to about 10 ml, orange crystals are formed which are filtered off with a volume of about 5 ml. Yield: 2.9 g of orange crystalline αK ₄ [(η ₅ -C ₅ h ₅ ) TIPW 44 O 39) -nH ₂ O.

• ·« *··· · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • ··«· ·* · ··· α₂-Α₇[⁵-C5H5)TiP₂W₁₇0g!]·ηΗ₂Ο [1(b)] előállítása.· • «* • ··· · · · · · · · · · · • • · · · · · · · ·· •« * · · · · · · α ₂ -Α ₇ ^[5 -C5H5) tip ₂ W ₁₇ 0g!] · ΗΗ ₂ Ο [1 (b)].

A [)TiP₂Wi₇0gi]^7_ heteropolianiont tartalmazó vegyületeket először J.F.W. Keana és munkatársai állítottak elő [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986); 108, 7957 (1986); J.Org.Chem., 52, 2571 (1987)]. Sok vegyület szubsztituált ciklopentadienil-csoportokat tartalmazott, és ezeket a vegyületeket transzmissziós elektronmikroszkópiában biológiai vegyületek jelzésére való alkalmazásra szánták. A szubsztituálatlan vegyületet magas kitermeléssel TiC13~ból állították elő W. Knoth módszerével [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985)], de a Keggin-típusú együreges polianion helyett ci2“^K10^p2^w17^o61 et használva. A szubsztituált ciklopentadienil vegyületeket Keana és munkatársai szerint (^^-C5H4R)Ti(NMe₂)3-ból és ^a2-KioP2Wi7°61^_ből állították elő dimetil-formamid/benzol elegyben, és a reakció során kevés vizes savoldatot adtak a reakcóelegyhez.Compounds containing the [] TiP ₂ Wi ₇ 0gi] ^7- heteropolyanion were first prepared by JFW Keana et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 6714 (1985); 108: 7951 (1986); 108: 7957 (1986); J. Org. Chem., 52, 2571 (1987)]. Many compounds contained substituted cyclopentadienyl groups and were intended for use in the transmission electron microscopy for labeling biological compounds. The unsubstituted compound was prepared in high yield from TiCl 3 by the method of W. Knoth (J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985)), but instead of the Keggin-type single polyanion, ci 2 " ^K 10 ^p 2 ^w 17 ^o 61 using. The substituted cyclopentadienyl compounds by Keana et al (^^ - C5H4R) were dimethylformamide / benzene mixture prepared Ti (NMe ₂₎ 3 from ^the two-KioP2Wi7 ° 61 ^_ out, and a little aqueous acid solution was added to the reakcóelegyhez during reaction .

Az ilyen típusú vegyületeket mi a könnyen hozzáférhető (^⁵-C5H5) 2TiCl2-ból és (1^5-C5H4CH3) 2TiCl2-ból állítottuk elő ^a2^_K10^p2^w17°61 meleg, vizes oldatával végzett reakcióval. A vegyületek közül kettőt, az α2- (NMe3H) ₇[ (7⁵-^c5^H5)^Ti^p2^w17°611 -et és a megfelelő káliumsót J.W.F. Keana és munkatársai már leírtak [J.Am.Chem.Soc., 107, 6714 (1985); 108, 7951 (1986)].Compounds of this type were prepared from readily available (1S-5-C ⁵ H ⁵ ) 2TiCl 2 and (1S-5-C 5 H 4 CH 3) 2TiCl 2 by reaction ^with 2 ^{~ K} 10 ^p 2 ^w 17 ° 61 in warm aqueous solution. Two of these compounds, the α2- (NMe3H) ₇ [(7 ⁵ - ^C 5 ^H 5) ^T ^i? 2 ^w 17 ° eth 611 and the corresponding potassium salt JWF Keana et already described [J. Am 107: 6714 (1985); 108: 7951 (1986)].

a₂-(NMe₃H)₇[(^5-c₅H₅)TiP₂W₁₇O₆₁]-nH₂O előállítása.Preparation of ₂ - (NMe ₃ H) ₇ [(1S-5-c ₅ H ₅ ) TiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ O.

24,7 g (5 mmol) a₂-K₁₀P₂W₁₇O₆₁·22H₂O-t oldunk 100 - 150 ml vízben. Ehhez az oldathoz keverés közben 70 - 80°C-on (de lehet alacsonyabb hőmérsékleten is) hozzáadjuk 1,3 - 1,4 g (kő- rülbelül 5,5 mmol) bisz (^-ciklopentadienil)-titánium-diklorid [ (^-c₅H₅ ) ₂TiCl₂ ] valamilyen szerves oldószerrel általában tetrahidrofuránnal (de más alacsonyabb forráspontú oldószer, például metilén-diklorid is használható) készített oldatát.Dissolve 24.7 g (5 mmol) of _2- K ₁₀ P ₂ W ₁₇ O ₆₁ · 22H ₂ O in 100 - 150 mL of water. To this solution is added 1.3 - 1.4 g (about 5.5 mmol) of bis (1-cyclopentadienyl) titanium dichloride [(^) at 70-80 ° C (but can also be at a lower temperature). -c ₅ H ₅ ) ₂ TiCl ₂ ] in an organic solvent, usually tetrahydrofuran (but other lower boiling solvents such as dichloromethane can be used).

A fémorganikus vegyületet olyan ütemben adagoljuk a reakcióelegyhez, hogy lépést tartsunk a szerves oldószernek a reakcióelegyből való elpárolgásával, és minimálisra csökkentsük a heteropolivolfrámát kiválását. A szerves oldószer elpárolgásának sebessége az oldaton keresztül vezetett gázárammal gyorsítható. A reakció befejeződésekor narancssárga színű oldatot kapunk, amely kevés csapadékot tartalmazhat.The organometallic compound is added to the reaction mixture at such a rate as to keep the organic solvent evaporated from the reaction mixture and to minimize the precipitation of the heteropoly tungsten. The rate of evaporation of the organic solvent can be accelerated by the flow of gas through the solution. Upon completion of the reaction, an orange solution was obtained, which may contain little precipitate.

A termék tisztítását vagy dekantálással vagy a reakcióelegy szobahőmérsékleten egy alumínium-oxid töltetű oszlopon (például Merek, Type 1077; 50 - 75 g töltet, amelyet ecetsavval körülbelül 5,6 pH-ra savanyított 1 M nátrium-acetát-oldattal és utána vízzel mosunk) való átengedésével és vízzel való eluálásával végezzük. A narancssárga oldathoz 25 g (trimetil-ammónium)-kloridot adva szilárd terméket kapunk, amelyet kiszűrünk, hideg vízzel mosunk, és vízből átkristályosítunk (körülbelül 75°C; 1 g termék 7 - 8 ml vízben). A narancssárga kristályokat kiszűrjük, és levegőn szárítjuk. Kitermelés (nem optimalizált): 7 - 8 g. A termék dimetil-szulfoxidban (DMSO) és forró vízben könnyen oldható, hideg vízben alig oldódik.Purification of the product either by decantation or by reaction at room temperature on an alumina column (e.g. Merek, Type 1077; 50-75 g packed with 1 M sodium acetate acidified with acetic acid to about pH 5.6 followed by water) and eluting with water. To the orange solution was added 25 g of (trimethylammonium) chloride to give a solid product which was filtered, washed with cold water and recrystallized from water (about 75 ° C; 1 g of product in 7-8 ml of water). The orange crystals were filtered off and air-dried. Yield (not optimized): 7-8 g. The product is slightly soluble in dimethylsulfoxide (DMSO) and in hot water, cold water.

iH-NMR spektrum (²H₅-DMSO, TMS 00,000); Ö2,91(s, 63H, CH₃) , Ő6,38(s, 5H, C₅H₅), ő8,9(b,NH).1 H-NMR ( ² H ₅ -DMSO, TMS 00,000); Δ2.91 (s, 63H, CH ₃ ), δ 6.38 (s, 5H, C ₅ H ₅ ), δ8.9 (b, NH).

1-H-NMR spektrum [D₂0, ²Hg-TMSP (nátriumsó) d0,00); δ2,99 (s, 63H, CH₃), ö6,78 (s, 5H, C5H5).1 H-NMR Spectrum (D ₂ O, ² Hg-TMSP (Sodium salt) d0.00); δ2.99 (s, 63H, CH ₃ ), δ6.78 (s, 5H, C 5 H 5).

A heteropolianion alkálifémsóit úgy kapjuk, hogy a reakcióterméket a kívánt alkálifém-acetát-oldattal (pH körülbelül 5,6) eluáljuk az alumínium-oxid töltetű oszlopról, és a terméket etanollal kicsapjuk, majd átkristályosítjuk.The alkali metal salts of the heteropolyanion are obtained by eluting the reaction product with the desired alkali metal acetate solution (pH about 5.6) from the alumina column and precipitating the product with ethanol and then recrystallizing.

A következő példák csupán szemléltetésül szolgálnak, és semmiképp sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. A hatóanyag kifejezés a példákban használt értelemben egy (la) - (le) általános képletű vegyületet vagy annak valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható származékát jelenti.The following examples are provided for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the invention in any way. As used in the examples, the term active ingredient refers to a compound of formula (Ia) to (le) or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

1.Példa:Example 1:

Az előbb leírt megfelelő általános módszerek alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:Using the appropriate general methods described above, the following compounds were prepared:

Vegyület száma Compound number Összegképlet Molecular formula 1. First K₄ [CpTiPWi^39] -nH₂OK ₄ [CpTiPWi ^ 39] -nH ₂ O 2 . 2. [N(C₄H₉)₄]₄[CpTiPW₁₁O₃₉]-nH₂O[N (C ₄ H ₉ ) ₄ ] ₄ [CpTiPW ₁₁ O ₃₉ ] -nH ₂ O 6 . 6th K₇[CpTiP₂W₁₇O₆₁]·ηΗ₂0K ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] · ηΗ ₂ 0 7 . 7th Li₇[CpTiP₂W₄₇0g₄]·ηΗ₂0Li ₇ [CpTiP ₂ W ₄₇ 0g ₄ ] · ηΗ ₂ 0 8. 8th Na₇[CpTiP₂W₄₇0g4]-nH₂0Na ₇ [CpTiP ₂ W ₄₇ 0g4] -nH ₂ 0 9 . 9th [NH(CH₃)3]₇[CpTiP₂W₁₇O₆₁]-nH₂0[NH (CH ₃ ) 3] ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ 0 10. 10th (NH₄)₇[CpTiP₂W₁₇O₆₁]-nH₂O(NH ₄ ) ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ O 11. 11th K40[Co₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂]·22H₂OK40 [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · 22H ₂ O 12 . 12th L14Q[Co₄(H₂O)₂(PW9O₃₄)₂]-nH₂OL14Q [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 13. 13th Na₁₀[Co₄(H₂O)₂(PWgO₃₄)₂]·ηΗ₂ΟNa ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (PWgO ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 14 . 14th (NH₄) 40 [Co₄ (H₂O) 2 (PW₉O₃₄) ₂] ·ηΗ₂0(NH ₄ ) 40 [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ 0

f · ·· ·*«» · ·· 0 0 0 0 ·· • · · * 00» · 3 0 ·♦ · λ ··«···· ·· f · ·· · * «» · ·· 0 0 0 0 ·· • · · * 00 »· 3 0 · ♦ · λ ·· «···· ·· 16. 16th [NH(C₂H₅)₃]₁₀[Co₄(H₂O)₂(PW₉o₃₄)₂]·ηΗ₂Ο[NH (C ₂ H ₅ ) ₃ ] ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ o ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 17 . 17th [NH₃ (C₂H₅) ] ₁₀ [Co₄ (H₂O) 2 (PW₉O₃₄) ₂] -nH₂O[NH ₃ (C ₂ H ₅ )] ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 18. 18th Rb₁₀ [Co₄ (H₂O) ₂ (PW₉O₃₄) ₂] ·ηΗ₂ΟRb ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 19. 19th Cs₁₀[Co₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂]·ΠΗ₂ΟCs ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ΠΗ ₂ Ο 20 . 20th (18-C6K)₁₀[Co₄(H₂O)2(PWgO₃₄)₂]-nH₂O(18-C6K) ₁₀ [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₈ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 21. 21st Ca₅[Co₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂] -nH₂OCa ₅ [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 22. 22nd K₁₀[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂] ·ηΗ₂ΟK ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο 23 . 23rd Lí₄q[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂1·ηΗ₂ΟLí ₄ q [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο 24. 24th Rb₁₀[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂1 -nH₂ORb ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 -nH ₂ O 25 . 25th Cs₁₀[Zn₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂]-nH₂OCs ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 26. 26th Na₁₀[Zn₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂]-nH₂ONa ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 27 . 27th (NH₄)₁₀[Zn₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂]-nH₂O(NH ₄ ) ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 28. 28th [NH(C₂H₅)₃]₁₀[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂]-nH₂O[NH (C ₂ H ₅ ) ₃ ] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 29. 29th [NH₃ (C₂H₅) ] ₁₀ [Zn₄ (H₂O) 2 (PW₉O₃₄) ₂] -nH₂O[NH ₃ (C ₂ H ₅ )] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 30 . 30th (18-C6K)₁₀[Zn₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂]-nH₂O(18-C6K) ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 31. 31st Ca₅[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂]-nH₂OCa ₅ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 33 . 33. [NH(CH₃)₃]₁₀[Zn₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂J·ηΗ₂Ο[NH (CH ₃ ) ₃ ] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ J · ηΗ ₂ Ο 34. 34th K_lo[Fe₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂] -nH₂OK _lo [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O 35 . 35. ^Li10 í^Fe4(H₂O)2(PW₉O₃₄)2^ ^-nH2° ^Li 10 · ^Fe 4 (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) 2 → ^-NH 2 ° 36. 36th Na₄g[Fe₄(H₂O)2(PW₉O₃₄)₂)·πΗ₂ΟNa ₄ g [Fe ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ) · πΗ ₂ Ο 37 . 37. (NH₄)₁₀[Fe₄(H₂O)₂(PW₉O₃₄)₂]·ΠΗ₂Ο(NH ₄ ) ₁₀ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ΠΗ ₂ Ο 40 . 40. (NH₄)lg[Co₄(H₂O)₂(P2^W15°56)2^ '^nIi2°(NH ₄ ) lg [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ ^W 15 ° 56) 2 ^ 1 ⁿⁱ 2 ° 41. 41st Na₁₆ [Co₄(H₂O)₂(P2^W15°56)2) -nH₂ONa ₁₆ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P2 ^W 15 ° 56) 2) -nH ₂ O 42. 42nd Lileí^Co4(^h2°)2(^p2^w15°56)2^ '^nH2°Lile ^Co 4 ^(H 2 °) 2 ^(P 2 ^W 15 ° 56) ^ 2 ^'nH 2 ° 69 . 69. (NH₄)lg[Co₉P5W₂70ii₉Hi7]·ηΗ₂Ο(NH ₄ ) lg [Co ₉ P5W ₂ 70ii ₉ Hi7] · ηΗ ₂ Ο 70. 70th Kié [Co₉P₃W₂70ii₉Hi7] ·ηΗ₂ΟKié [Co ₉ P ₃ W ₂ 70ii ₉ Hi7] · ηΗ ₂ Ο 121. 121st K_í0[(FeOK)₄(PW₉O₃₄)₂] -nH₂OK ₁₀ [(FeOK) ₄ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

122 . 122. Na₁₀[(FeONa)₄(PW9O34)₂] *nH₂0Na ₁₀ [(FeONa) ₄ (PW9O34) ₂ ] * nH ₂ 0 123 . 123. Li₁₀[(FeOLi)4(PW9O34)₂]-nH₂0Li ₁₀ [(FeOLi) 4 (PW ₉ O 34) ₂ ] -nH ₂ 0 124. 124th [NH(CH₃)3]₁₀{[FeO[NH(CH3)3]4(PW₉O₃₄)₂}-nH₂0[NH (CH ₃ ) 3] ₁₀ {[FeO [NH (CH 3) 3] 4 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ } -nH ₂ O 125 . 125. ^Na16 t^Fe4(^r2°)2(^p2^w15°56)2^ *^nH2° ^Na 16 t ^Fe 4 ( ^r 2 °) 2 ( ^p 2 ^w 15 ° 56) 2 ^ * ^nH 2 ° 126. 126th Liieí^Fe4(^h2°)2(^p2^w15°56)2^ *^nH2°Liieí ^Fe 4 ^(h 2 o) 2 ^(P 2 ^W 15 ° 56) ^ 2 * ^nH 2 ° 127 . 127. (NH4)₁₀[FeO(NH₄)4(PW9O34)₂]-nH₂O(NH 4) ₁₀ [FeO (NH ₄ ) 4 (PW ₉ O 34) ₂ ] -nH ₂ O 128. 128th K₁₀[(FeO_1/2)4(PW9O34)₂]-nH₂0K ₁₀ [(FeO _1/2 ) 4 (PW9O34) ₂ ] -nH ₂ 0

2.Példa:Example 2:

Hív-ellenes hatás.Anti-call effect.

Az 1.példában előállított 1-21. vegyületek HIV-ellenes hatását a következő vizsgálattal állapítjuk meg:Examples 1-21 obtained in Example 1. The anti-HIV activity of the compounds is determined by the following assay:

Körülbelül egymillió humán folytonos limfocitát (MT2) teszünk ki 2 órán át 37°C-on az egyes vizsgált vegyületek hatásának olyan koncentrációknál, amely koncentrációkról előzőleg kimutattuk, hogy nem toxikusak MT2 sejtekre (azaz a hatóanyag nem befolyásolja a sejtszámot vagy a sejt morfológiáját). A sejteket utána humán immunhiányos tünet vírussal (HÍV) megfertőzzük (HÍV 237288 törzs; 2000 - 10 000 TCID₅₀/ 1 millió MT2 sejt), és 37°Con tenyésztjük a vizsgált vegyület jelenlétében. A tenyészethez 3 nappal később friss vizsgálandó vegyületet adunk a megfelelő hígításban. Két különböző kontroll vizsgálatot futtatunk mindegyik vizsgálattal párhuzamosan:Approximately one million human continuous lymphocytes (MT2) are exposed for 2 hours at 37 ° C to each compound tested at concentrations previously shown to be non-toxic to MT2 cells (i.e., the drug does not affect cell number or cell morphology). Cells are then infected with human immunodeficiency virus (HIV) strain (HIV 237288 strain; 2000-10,000 TCID _50/1 million MT2 cells) and cultured at 37 ° C in the presence of the test compound. Three days later, fresh test compound was added to the culture at appropriate dilution. Two different control assays are run in parallel with each assay:

A. HIV-vel· fertőzött, hatóanyaggal nem kezelt sejtek;A. HIV-infected, untreated cells;

B. Fertőzetlen, hatóanyaggal nem kezelt sejtek.B. Uninfected, untreated cells.

a) A 3. naptól kezdve minden tenyészetet ellenőrzünk a vírus-specifikus citopátiás hatások meglétére vagy hiányára. A vizsgált vegyület egyes koncentrációival járó vírus-specifikus citopátiás hatások (cytopathic effects; epe) kiterjedtségét a következő skála szerint értékeljük ki:a) From day 3, all cultures are screened for the presence or absence of virus-specific cytopathic effects. The magnitude of virus-specific cytopathic effects (bile) associated with each concentration of test compound is evaluated using the following scale:

4+: 4+: az the MT2 MT2 sejtek cell 75 75 - 100%-a mutat - 100% showing cpe-t; CPE; 3+: 3+: az the MT2 MT2 sej tek cheek 50 50 - 75%-a mutat - 75% show cpe-t; CPE; 2+: 2+: az the MT2 MT2 sej tek cheek 25 25 - 50%-a mutat - 50% show cpe-t; CPE; +: +: az the MT2 MT2 sej tek cheek 5 - 5 - 25%-a mutat cpe-t; 25% show cpe; + /-: +/-: az the MT2 MT2 sej tek cheek kevesebb, mint 5% less than 5% -a mutat epe - shows bile -ve: -ve: az the MT2 MT2 sej tekben in the cell nincs észlelhető epe. no detectable bile.

b) A vizsgált vegyületek hatását az egyes koncentrációknál a reverz transzkriptáz akivitására gyakorolt gátlás fokozatával is értékeljük. Az előbb leírtak szerint végzettb) The effect of test compounds at each concentration is also evaluated by the degree of inhibition of reverse transcriptase activity. He performed as described above

5-7 napos inkubálás után mindegyik palackból felülúszót veszünk mintaként, és virionnal kapcsolatos reverz transzkriptáz (RT) aktivitásra vizsgáljuk standard módszer alkalmazásával .After 5 to 7 days of incubation, supernatant was taken from each flask and assayed for virion-associated reverse transcriptase (RT) activity using a standard method.

Az egyes vegyületek esetében különböző dózisoknál észlelt epe hatásokat és RT aktivitást a következő 1., 1A.The bile effects and RT activity observed for each compound at different doses are shown in Figures 1, 1A.

és 1B. táblázatokban foglaljuk össze. A reverz transzkriptáz aktivitás 90%-nál nagyobb gátlása a vírus replikáció és ezáltal a Hív fertőzés hatásos gátlását jelenti.1B and 1B. are summarized in tables. Inhibition of more than 90% of reverse transcriptase activity is an effective inhibition of viral replication and thereby of Hoop infection.

·· • # 5·· • # 5

1. táblázatTable 1

Koncentráció (/xg/ml) TerápiásConcentration (/ g / ml) Therapeutic

10 10 1 1 0,1 0.1 0,01 0.01 index index HPA 23 - a szakterületen HPA 23 - in the field ismert known vegyület compound . viszonyítás . of comparison célj ára target price RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 62 62 0 0 11 11 <10 <10 epe gall 3 + 3+ 4 + 4+ 4 + 4+ 1.vegyület 1.vegyület RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 91,6 91.6 88,8 88.8 82,3 82.3 16,6 16.6 >1000 > 1000 epe gall -ve -ve +/- +/- 2 + 2+ 3 + 3+ 6.vegyület 6.vegyület RT aktivitás RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 99,7 99.7 97,4 97.4 98,8 98.8 82,5 82.5 >100 > 100 epe gall -ve -ve -ve -ve 1 + 1+ 9.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 9.vegyület Inhibition of RT activity (% of control) 97,6 97.6 98,9 98.9 87,4 87.4 0 0 >200 > 200 epe gall -ve -ve -ve -ve + + 4 + 4+ 11.vegyület 11.vegyület RT aktivitás RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 97,1 97.1 88,7 88.7 58, 1 58, 1 58,4 58.4 >1000 > 1000 epe gall -ve -ve + /- +/- 2 + 2+ 3 + 3+

♦ · · «»·♦ · · «» ·

1. táblázat (folytatás)Table 1 (continued)

Koncentráció (^g/ml) TerápiásConcentration (µg / ml) Therapeutic

100 100 10 10 1 1 0,1 0.1 index index 12.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 12.vegyület Inhibition of RT activity (% of control) 99,3 99.3 99,4 99.4 0 0 >100 > 100 epe gall -ve -ve -ve -ve 4 + 4+ 23.veqyület 23.veqyület RT aktivitás RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 98,8 98.8 85,8 85.8 12 12 >50 > 50 epe gall + /- +/- 2 + 2+ 3 + 3+ 27.veqyület 27.veqyület RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 99,7 99.7 99,2 99.2 89,3 89.3 60,1 60.1 >1500 > 1500 epe gall -ve -ve -ve -ve 1 + 1+ 4 + 4+ 34.veqyület RT aktivitás gátlása 34.veqyület Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 98,6 98.6 81,4 81.4 26,2 26.2 >75 > 75 epe gall -ve -ve + /- +/- 1 + 1+ 40.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) 40.veqyület Inhibition of RT activity (% of control) 99 , 3 99, 3 10,3 10.3 >50 > 50 epe gall -ve -ve 4 + 4+ 69.veqyület 69.veqyület RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 93,2 93.2 98,5 98.5 93,7 93.7 >50 > 50 epe gall -ve -ve -ve -ve + /- +/-

*· · • ···· ··· ·* · · • ······· ·

1. táblázat (folytatás)Table 1 (continued)

Koncentráció (gg/ml) TerápiásConcentration (gg / ml) Therapeutic

100 100 10 10 1 1 0,1 0.1 index index 70.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 70.vegyület Inhibition of RT activity (% of control) gall +/- +/- 2 + 2+ 2 + 2+ >50 > 50 122.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 122.vegyület Inhibition of RT activity (% of control) gall 98,6 -ve 98.6 -ve 84 1 + 84 1+ >500 > 500

1Α. táblázat1Α. spreadsheet

Koncentráció (^g/ml) TerápiásConcentration (µg / ml) Therapeutic

50 50 5 5 0,5 0.5 0,05 0.05 index index 2.vegvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 2.vegvület Inhibition of RT activity (% of control) bile 96,1 -ve 96.1 -ve 75,7 1 + 75.7 1+ 0 3 + 0 3+ >40 > 40 14.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 14.vegyület Inhibition of RT activity (% of control) gall 99,7 -ve 99.7 -ve 99,3 -ve 99.3 -ve 93,6 1 + 93.6 1+ 31,7 4 + 31.7 4+ >200 > 200 16.vegvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 16.vegvület Inhibition of RT activity (% of control) gall 2 + 2+ 4 + 4+ 4 + 4+ >20 > 20 18.vegvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 18.vegvület RT activity (% of control) gall 2 + 2+ 4 + 4+ >20 > 20 19.veqvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 19.veqvület RT activity (% of control) gall 99,6 -ve 99.6 -ve 91,4 -ve 91.4 -ve 12 3 + 12 3+ >20 > 20 21.vegvület RT aktivitás (a kontroll %-ában) epe 21.vegvület RT activity (% of control) gall 19,4 3 + 19.4 3+ 7,7 4 + 7.7 4+ >20 > 20 31.veqvület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 31.veqvület Inhibition of RT activity (% of control) gall 97 -ve 97 -ve 79 + /- 79 +/- 8 4 + 8 4+ >20 > 20

• · ♦• · ♦

1Α. táblázat (folytatás)1Α. Table (continued)

Koncentráció (gg/ml) TerápiásConcentration (gg / ml) Therapeutic

50 50 5 5 0,5 0.5 0,05 0.05 index index 22.veqvület 22.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 94,6 94.6 40 40 0 0 >20 > 20 epe gall -ve -ve 2 + 2+ 4 + 4+ 25.veqvület 25.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 33,6 33.6 0 0 0 0 >20 > 20 epe gall 2 + 2+ 4 + 4+ 4 + 4+ 30.veqvület 30.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 95, 1 95, 1 60,3 60.3 15,4 15.4 >100 > 100 epe gall + /- +/- 2 + 2+ 4 + 4+ 33.veqvület 33.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) epe gall 3 + 3+ 4 + 4+ >5 > 5 35.veqvület 35.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 97 97 85 85 0 0 >100 > 100 epe gall -ve -ve 1 + 1+ 3 + 3+

127.vegyület127.vegyület

RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 97,5 97.5 97,3 97.3 76,2 76.2 >100 > 100 epe gall -ve -ve -ve -ve + /- +/-

1Α. táblázat (folytatás)1Α. Table (continued)

Koncentráció (^g/ml) TerápiásConcentration (µg / ml) Therapeutic

0,5 0,05 0,005 index0.5 0.05 0.005 Index

7.vegyület 7.vegyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe Inhibition of RT activity (% of control) gall 91,3 + /- 91.3 +/- 18,4 3 + 18.4 3+ 22,5 4 + 22.5 4+ >20 > 20 8.vegyület 8.vegyület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll % (a control% -ában) of GDP) 98,0 98.0 93,3 93.3 0 0 20 20 >100 > 100 epe gall -ve -ve + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+ 10.veqvület 10.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll % (a control% -ában) of GDP) 97 , 1 97, 1 93,5 93.5 23 23 7,8 7.8 >100 > 100 epe gall -ve -ve + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+ 121.veqvület 121.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll % (a control% -ában) of GDP) 92,9 92.9 63,8 63.8 0 0 >50 > 50 epe gall + /- +/- 1 + 1+ 2 + 2+ 123.veqvület 123.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll % (a control% -ában) of GDP) 74 74 15 , 1 15, 1 23,4 23.4 >50 > 50 epe gall 1 + 1+ 3 + 3+ 4 + 4+ 124.veqvület 124.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll % (a control% -ában) of GDP) epe gall + /- +/- 2 + 2+ 4 + 4+ >20 > 20

128.vegyület128.vegyület

RT aktivitás gátlása Inhibition of RT activity (a kontroll %-ában) (% of control) 84 84 77 77 30 30 >100 > 100 epe gall -ve -ve + /- +/- 2 + 2+

1Α. táblázat (folytatás)1Α. Table (continued)

Koncentráció (^g/ml)Concentration (^ g / ml)

Terápiástherapeutic

5 5 0,5 0.5 0,05 0.05 0,005 0,005 index index 29.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 29.veqyület Inhibition of RT activity (% of control) gall 2 + 2+ 4+ 4+ 4 + 4+ 4 + 4+ >20 > 20 37.veqyület RT aktivitás gátlása (a kontroll %-ában) epe 37.veqyület Inhibition of RT activity (% of control) gall + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+ 4 + 4+ >20 > 20

1Β. táblázat1Β. spreadsheet

Koncentráció (μς/ιπΐ) TerápiásConcentration (μς / ιπΐ) Therapeutic

25 25 2,5 2.5 0,25 0.25 0,025 0,025 index index 13.veqvület 13.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) epe gall + /- +/- 2 + 2+ 3 + 3+ >20 > 20 17.veqvület 17.veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) >20 > 20 epe gall + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+ 24 . veqvület 24th veqvület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 83 83 0 0 0 0 >20 > 20 epe gall + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+ 26.vegyület 26.vegyület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) >20 > 20 epe gall + /- +/- 2 + 2+ 36.veqyület 36.veqyület RT aktivitás RT activity gátlása inhibition (a kontroll (a control %-ában) % Of GDP) 99,8 99.8 70,4 70.4 27 27 0 0 epe gall -ve -ve + /- +/- 3 + 3+ 4 + 4+

• ·• ·

3.példa:EXAMPLE 3:

Az alábbi A készítményt az alkotórészeknek a povidon vizes oldatával végzett nedves granulálásával, majd a magnézium-sztearát hozzáadása után végzett préseléssel állítjuk elő.Formulation A below is prepared by wet granulation of the ingredients with an aqueous solution of povidone followed by compression after the addition of magnesium stearate.

mg/tablettamg / tablet

A készítményThe preparation

(a) Hatóanyag (a) Active substance 250 250 250 250 (b) Laktóz; gyógyszerkönyvi (b) lactose; pharmacopoeia 210 210 26 26 (c) Povidon; gyógyszerkönyvi (c) Povidone; pharmacopoeia 15 15 9 9 (d) Nátrium-keményitő-glikolát (d) Sodium starch glycolate 20 20 12 12 (e) Magnézium-sztearát (e) Magnesium stearate 5 5 3 3 500 500 300 300

Az alábbi B készítményt az összekevert alkotórészek közvetlen préselésével állítjuk elő.Formulation B below is prepared by direct compression of the mixed ingredients.

mg/tablettamg / tablet

B készítményPreparation B.

Hatóanyag 250Active ingredient 250

Előcsirizesített keményítő NF15 150Pregelatinised starch NF15 150

400400

C készítmény (szabályozott hatóanyagleadású készítmény).Formulation C (controlled release formulation).

Ezt a készítményt az alább megadott hatóanyagoknak a povidon oldatával végzett nedves granulálásával, majd a magnézium-sztearát hozzáadása utáni préselésével állítjuk elő.This formulation is prepared by wet granulation of the following active compounds with a solution of povidone followed by compression after the addition of magnesium stearate.

mg/tabletta (a) Hatóanyag500 (b) (Hidroxi-propil)-metil-cellulóz112 (methocel K4M Prémium) (c) Laktóz; gyógyszerkönyvi53 (d) Povidon; gyógyszerkönyvi28 (e) Magnézium-sztearát7mg / tablet (a) Active ingredient500 (b) (Hydroxypropyl) methylcellulose112 (methocel K4M Premium) (c) Lactose; Pharmacopoeia53 (d) Povidone; Pharmacopoeia28 (e) Magnesium stearate7

700700

4.példa:Example 4:

Kapszulás készítmények.Capsule preparations.

A készítmény:The preparation:

Az A kapszulás készítményt az előbb a 3.példában a B készítménynél megadott alkotórészek összekeverésével és kétrészes kemény zselatinkapszulába való töltésével állítjuk elő. Az alábbi B készítmény hasonló módon állítható elő.The capsule composition A is prepared by mixing the ingredients given in Preparation B above in Example 3 and filling them into a two-piece hard gelatin capsule. Preparation B below can be prepared in a similar manner.

B készítmény mg/kapszulaPreparation B mg / capsule

(a) (the) Hatóanyag agent 250 250 (b) (B) Laktóz; gyógyszerkönyvi Lactose; pharmacopoeia 143 143 (c) (C) Nátrium-keményítő-glikolát Sodium starch glycolate 25 25 (d) (D) Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2 2

420420

C készítmény (szabályozott hatóanyagleadású kapszula).Formulation C (controlled release capsule).

Az alábbi szabályozott hatóanyagleadású kapszulás készítmény az (a), (b) és (c) alkotórészek valamilyen extruder segítségével végzett extrudálásával, az extrudátum szferonizálásával és szárításával állítható elő. A megszárított szemcséket utána a hatóanyagkibocsátást szabályzó (d) membránnal vonjuk be, és kétrészes kemény zselatinkapszulába töltjük.The following controlled release capsule formulation can be prepared by extruding components (a), (b) and (c) using an extruder, spheronizing and drying the extrudate. The dried pellets are then coated with release membrane (d) and filled into a two-piece hard gelatin capsule.

mg/kapszulamg / capsule

(a) (the) Hatóanyag agent 250 250 (b) (B) Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 125 125 (c) (C) Laktóz; gyógyszerkönyv! Lactose; pharmacopoeia! 125 125 (d) (D) Etil-cellulóz Ethylcellulose 13 13

513513

5.példa:Example 5:

Injektálható készítmény.Injectable preparation.

Hatóanyagagent

0,200 g,0.200 g,

Sósavoldat, 0,1 M szükség szerint pH 5,0 - 7,0-re,Hydrochloric acid solution, 0.1 M pH 5.0 to 7.0, if necessary,

Nátrium-hidroxid-oldat, 0,1 M szükség szerint pH 5,0 - 7,0-re,Sodium hydroxide solution, 0,1 M, if necessary, to pH 5,0 to 7,0,

Steril víz szükség szerint 10 ml-re.Sterile water to 10 ml as needed.

A hatóanyagot a víz nagyobbik részében 35 - 45°C~on feloldjuk, és a pH-t szükség szerint a sósavoldattal vagy a nátrium-hidroxid-oldattal 5,0 és 7,0 közé állítjuk. Az oldatot utána a vízzel a megadott térfogatra feltöltjük, és egy ste44 ril mikropórusos szűrőn át steril 10 ml-es halványbarna üvegfiolába (1. típus) töltjük, majd steril dugóval és fedőkupakkal lezárjuk.The active ingredient is dissolved in most of the water at 35-45 ° C and the pH is adjusted to 5.0 to 7.0 with hydrochloric acid or sodium hydroxide solution as needed. The solution is then made up to volume with water and filled into a sterile 10 ml light brown glass vial (Type 1) through a ste44 micron porous filter and sealed with a sterile stopper and a stopper.

Claims

claims

1. A method of treating a retroviral infection

prevention, characterized by that one A _m [CpTiPW ₁₁ O ₃₉ ] -nH ₂ o (la), A _m [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ O (Ib), A _m [M ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O 34) ₂ 1 -NH ₂ O (le), The _m [M ₄ (H2O) 2 (P ₂ Wi5O56) 2] - ^nH 2 ° (Id) or ^A m [ ^M 9 ^p 5 ^w 27 ° 119 ^H 17] ' ^nH 2 ° (juice)

heteropolyvolframate compounds of the general formula: - in the formulas

M is Co, Fe, Zn, FeOA, FeO 2/2 ' ^-

Cp is an optionally substituted cyclopentadienyl group;

A is a monovalent or divalent cation or a mixture of such cations; and m is the number of cations required for the electrical neutrality of the molecule - or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

2. The process of claim 1, wherein the cation A is selected from the group consisting of sodium, potassium, lithium, ammonium, alkylammonium, an alkali-cation-crown ether complex, magnesium, and calcium.

3. The process of claim 1, wherein the compound of formula (Ia) to (le) is selected from the group consisting of:

• * · • the

4 · «

K ₄ [CpTiPW ₁₁ O3 ₉ ] · ηΗ ₂ Ο [N (C ₄ Hg) ₄ ] 4 [CpTÍPW ₁₁ O ₃₉ ] · ηΗ ₂ Ο

Na ₄ [CpTiPW ^ ₄ 0βg] · πΗ ₂ Ο

Li ₄ [CpTiPW ^^ Ogg] · ηΗ ₂ Ο (NH ₄ ) 4 [CpTiPW ₁₁ O ₃₉ ] -nH ₂ O

K ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ O

Li ₇ [CpTíP ₂ W ₄₇ 0g4] · ηΗ ₂ 0

Na ₇ [CpTiP ₂ W ₄₇ 0g4] · ηΗ ₂ Ο [NH (CH ₃ ) 3] ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ O (NH ₄ ) ₇ [CpTiP ₂ W ₁₇ O ₆₁ ] -nH ₂ SHE

R _lo [C04 _(H2O) ₂ (PW ₉ O ₃₄₎ _2] -22H ₂ O

LÍ ₄ q [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄ ) ₂ ] · ΠΗ ₂ Ο

Na ₁₀ [C04 _(H2O) ₂ (PW ₉ O ₃₄₎ _2] _-NH2 0 _(NH4) 40 [C04 (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄₎ ₂ · J ₂ ΠΗ Ο [NH _(CH3 ) 3] 40 [C04 (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄₎ ₂ 1 nH ₂ O [NH (C ₂ H ₅₎ _3] 40 [C04 _(H2O) 2 (PW ₉ O ₃₄₎ _2] · πη ₂ ο [NH ₃ (C ₂ H ₅ )] 40 [C04 (H ₂ O) ₂ (PWgO ₃₄ ) ₂ ] · nH ₂ O

Rb ₁₀ [CO ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₈ O ₃₄ ) ₂ 1 -NH ₂ O

CSIO [C04 _(H2O) 2 (PW ₉ O ₃₄₎ _2] -NH ₂ O (18-C6K) 40 [Co ₄ (H ₂ O) 2 (PW9O34) _2] ₂ · ΠΗ Ο

Ca ₅ [C04 (H ₂ O) 2 (PW9O34) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο

K ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

LÍ4Q [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PWgO ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο

Rb ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο

CS40 [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ θ

Na ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PWgO ₃₄ ) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο (NH ₄ ) 40 [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PWgO ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O • ·

28. [NH (C ₂ H ₅ ) ₃ ] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

29. [NH ₃ (C ₂ H ₅ )] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) 2 (PW 8 O ₃₄ ) ₂ ) · ΠΗ ₂ Ο

30. (18-C6K) ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

31. Ca ₅ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ 1 -nH ₂ O

32. Mg ₅ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

33. [NH (CH ₃ ) ₃ ] ₁₀ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

34. K ₁₀ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο

35. Li] _q [Fe ₄ (H ₂ O) 2 (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

36. Na ₁₀ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

37. (NH ₄ ) ₁₀ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] · ηΗ ₂ Ο

37A. [NH (CH ₃ ) ₃ ] ₁₀ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

38. (18-C6K) ₁₀ (Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (PW ₉ O ₃₄ ) ₂ ] -nH ₂ O

39. K ₁₆ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W 15 ° 56) 2 ^ -nH ₂ O

40. _(NH4) ₁₆ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₁₅ O ^{_56), nH} 2 ⁰

41. Na ₁₆ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₁₅ O ₅₆ ) ₂ ) · n H ₂ O

42. Li ₁₆ [Co ₄ (H ₂ O) ₂ (P2W 15 O56) ₂ 1 -nH ₂ O

43. [NH (CH ₃ ) ₃ ] ₁₆ [CO ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₅ O ₅₆ ) ₂ ] -nH ₂ O

44. Mgg [Co ₄ (H ₂ O) 2 ( ^p 2 ^w 15 ° 56) 2 ^ · ηΗ ₂ Ο

45. K ₁₆ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₁₅ O56) 21-nH ₂ O

46 _(NH4) Ig [Zn ₄ _(H2O) ₂ (P 2 ^W 15 ° 56) ^ 2 ^'nH 2 °

47. Na ₆ [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P2 ™ 15 ° 56) 21 * nH ₂ O

48. Lii6 [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P2W15O56) 2! · ΗΗ ₂ Ο

49. [NH (CH ₃ ) ₃ ] 16 [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₁₅ O ₅₆ ) ₂ ] -nH ₂ O

50. Mgg [Zn ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ W ₁₅ O ₅₆ ) ₂ ] -nH ₂ O

68. Mgg [Mn ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ Wi ₅ O ₅₆ ) 2] 'n H ₂ O

69. (NH ₄ ) lg [Co ₉ P5W ₂ 70n ₉ Hi7] · ηΗ ₂ Ο

70. Ki 6 [CogPgW ^ Oi i ₉ Hi7] · nH ₂ O • «• · · · <

71. Li4g [CogPgW ₂ 7O41gH171 · ηΗ2θ

72. Na ^ g [C09P5W27O4 2.91147] · ηΗ2θ

73. Ca ₈ [COgPgW ^ O ^^ gH] ^] · ηΗ ₂ Ο

121. K ₁₀ [(FeOK) ₄ (PW9O34) ₂ J · ηΗ ₂ Ο

122. Na ₁₀ [(FeONa) ₄ (PW9O34) ₂ ) · ηΗ ₂ Ο

123. Li ₁₀ [(FeOLi) 4 (PW9O34) ₂ ] -nH ₂ O

124. [NH (CH ₃ ) 3] ₁₀ {[FeO [NH (CH ₃ ) 3] 4 (P W ₉ O 34) ₂ } -nH ₂ O

125. Na ₁₆ [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (P ₂ Wi ₅ O ₅ g) ₂ ] -nH ₂ O

126. Li ^ g [Fe ₄ (H ₂ O) ₂ (P2W15O55) ₂ 1 · ηΗ ₂ Ο

127. (NH ₄ ) ₁₀ [FeO (NH ₄ ) 4 (PW ₉ O 34) ₂ ] -nH ₂ O

128. K ₁₀ [(FeO _1/2 ) 4 (PW ₉ O 34) ₂ ] -nH ₂ O or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

4. A process according to any one of claims 1 to 3 wherein the compound of formula (Ia) to (le) is a compound having a therapeutic index of 50 or greater (as defined above).

Use of a compound of formula (Ia) to (le) as defined in any one of claims 1 to 4 in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a retroviral infection.

6. A method of treating or preventing a retroviral infection, which comprises administering to the patient an effective amount of a compound of formula (Ia) to (le) as defined in any one of claims 1 to 4 for treating or preventing such infection.

7. A pharmaceutical composition for treating or preventing a retroviral infection, characterized in that it has a general formula (Ia) to (le) as defined in any one of claims 1-4. containing a compound of Formula I in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.

A compound of the formula (Ia) to (le) as defined in any one of claims 1 to 4, except for 1, 2, 6,

9, 11, 13, 22, 23, 26, 41, 47, 48 and 70.