PT97609A - A process for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cells infected with human immunodeficiency virus and a device or article treated with such composition. - Google Patents

A process for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cells infected with human immunodeficiency virus and a device or article treated with such composition. Download PDF

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Michael J Abrams
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Description

Descrição referente k patente de invenção de Johnson Matthey Public Limited Company, britãni ca, industrial e comercial, com sede 78 Hatton Garden, London EGIU 8JP, Inglaterra (inventor: Michael J. Abrams, residente nos E. U.A), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO EARMAC&JIEICA PARA O TRATAMENTO DE CÉLULAS ITOCTADAS COM O VÍRUS BA IMUNODEFIOIÊKOIA HUMANA E DISPOSITIVO Οϋ ARTIGO TRATADO COM ESSA COMPOSIÇÃO».Description Referred to Johnson Matthey Public Limited Company Patent, British, Industrial and Commercial, Headquarters, Hatton Garden, London EGIU 8JP, England (Inventor: Michael J. Abrams, US Resident), " PROCESS FOR PREPARATION OF AN EARMAC & JIEIC COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF CELLS STOCKS WITH HUMAN IMMUNODEFIOIKOIA VIRUS AND DEVICE Οϋ ARTICLE TREATED WITH THAT COMPOSITION '.

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos num processo de preparação de eompostos químicos, mais especialmente de composições farmacêuticas. Em particular refere--se a composições e compostos que possuem actividade em ensaie in vitro nas células infectadas com o Vírus da Imunodeficiência Humana. A doença conhecida como Síndroma da Imuno Deficiência Adquirida (SIDA) causada pela infecção pelo vírus HIV tem atraído um imenso esforço de investigação dados os efeitos da doença em indivíduos infectados e os perigos de uma disper são da doença a uma maior secção da população. Em geral, tem % - 1 -The present invention relates to improvements in a process for preparing chemical compounds, more particularly pharmaceutical compositions. In particular it relates to compositions and compounds which have in vitro assay activity on cells infected with the Human Immunodeficiency Virus. The disease known as Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS) caused by HIV infection has attracted an immense research effort given the effects of the disease in infected individuals and the dangers of a disease spread to a larger section of the population. In general, it has% - 1 -

sido avocados vários tratamentos quimioterapêuticos, e apareceram alguns compostos oomo base potencial para o tratamento, existindo contudo uma necessidade para alternativas. Em parti eular, a maior parte dos tratamentos, como por exemplo o composto conhecido como AZT, têm uma elevada toxicidade às células e seria desejável encontrar compostos que fossem menos tóxicos. Eoi descoberto um grupo de compostos que apresentam propriedades interessantes em escrutínios realizados in vitro de células humanas atacadas com HIY-l e/ou HIV-2, e são assim in dicados como tendo uma utilização potencial paira o tratamento da SIDA e do Complexo Relacionado com a SIDA. Desta forma, a presente invenção proporciona a utilização dos compostos a se guir definidos, em processos para a preparação de composições farmacêuticas utilizadas no tratamento de pacientes infectados com o vírus. A invenção proporciona ainda composições far maeêuticas compreendendo um dos referidos compostos em combinação ou associação com um veículo, diluente ou exeipiente farmaceutieamente aceitável, para o tratamento de pacientes infectados com o vírus. Â invenção pode também ser definida como a utilização de um dos referidos compostos na preparação de um medicamento para o tratamento de pacientes infectados com o vírus. A invenção proporciona ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica utilizada no tratamento de um paciente infectado com o vírus, compreendendo a combinação de um composto tal como a seguir definido com um veículo, diluente ou exeipiente farmaceutieamente aceitável, e a formulação da referida composição numa forma adequada para a administração ao referido paciente. A invenção também refere um método de tratamento de um paciente infectado com o vírus compreendendo a administração ao referido paciente de uma dose eficaz de um dos compostos referidos. Deve entender-se que o tratamento inclui o tratamento profilático de pacientes com risco, tendo em vista as propriedades protectoras observadas. São conhecidos em geral os heterpolianiões tais eoseveral chemotherapeutic treatments have been initiated, and some compounds have appeared as a potential base for treatment, but there is a need for alternatives. In particular, most treatments, such as the compound known as AZT, have a high toxicity to the cells and it would be desirable to find compounds that are less toxic. A group of compounds which exhibit interesting properties in in vitro scrutinies of human cells challenged with HI-1 and / or HIV-2 are disclosed and are thus reported to have a potential use for the treatment of AIDS and Related to AIDS. Accordingly, the present invention provides the use of the compounds to be defined in processes for the preparation of pharmaceutical compositions used in the treatment of patients infected with the virus. The invention further provides pharmaceutical compositions comprising one of said compounds in combination or combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, for the treatment of patients infected with the virus. The invention may also be defined as the use of one of said compounds in the preparation of a medicament for the treatment of patients infected with the virus. The invention further provides a process for the preparation of a pharmaceutical composition used in the treatment of a patient infected with the virus comprising the combination of a compound as defined below with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient and the formulation of said compound composition in a form suitable for administration to said patient. The invention also relates to a method of treating a patient infected with the virus comprising administering to said patient an effective dose of one of said compounds. It is to be understood that the treatment includes the prophylactic treatment of patients at risk, in view of the protective properties observed. Heterocyanions such as

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mo heteropolitungstatos e e feita referencia a "Gomprehensive Ooordination Chemistry" Ed. G-. Wilkinson e col, Pergamon 1987» vol 3 capítulo 38. Estes compostos parecem ter um interesse essencialmente académico e não conseguiram qualquer utilização comercial. A patente GBP 1 385 489 no nome de ANVAR refer que alguns destes compostos são uteis na preparação de composições terapêuticas para a inibição do desenvolvimento de vírus que se propagam por construção à superfície das cllulas infectadas. Típicos desses vírus são os vírus da leucemogéni-cos e sarcomagênicos, vírus da rubéola, vírus da estomatite vesicular e Mixovírus e Paramixovírus incluindo Rinovírus. Não se crê que estes compostos tenham skio comercializados para o tratamento das infeeções por vírus, nem se pensa que e-xista qualquer sugestão de qualquer dos compostos possa ter actividade contra HIV. Alguns dos compostos das classes referidas na referida patente GBP não parecem demonstrar selecti-vidade contra células infectadas com HIY.heteropolitungstates and reference is made to " Gomprehensive Ooordination Chemistry " Ed. G-. Wilkinson et al., Pergamon 1987, vol 38, 38. These compounds appear to be of primarily academic interest and have not achieved any commercial use. The patent GBP 1 385 489 in the name of ANVAR states that some of these compounds are useful in the preparation of therapeutic compositions for inhibiting the development of viruses that propagate by building on the surface of the infected cells. Typical of these viruses are leukemogenic and sarcomagenic viruses, rubella virus, vesicular stomatitis virus and Mixovirus and Paramyxovirus including Rhinoviruses. These compounds are not believed to be marketed for the treatment of virus infections, nor is it thought that any suggestion of any of the compounds may have activity against HIV. Some of the compounds of the classes referred to in said GBP patent do not appear to demonstrate selectivity against HIY-infected cells.

Poi sugerido, na patente JP 64-38 022, que certos 0 0 P— sais de iões de heteropoliacidos com formula geral (XM^O^q) em que X I um iã© escolhido no Grupo III e VI ou um metal de transição, M é uma de três espécies escolhidas de entre Mo, W, 11, V, Nb, Ta, Oo e Ti e P é um inteiro positivo, exemplifica do pelos dois compostos K^BW^^q e K^PW^Ti^O^ que tem aeti vidade contra o vírus herpes, podia ter também actividade con tra o retrovírus humano. Não se pensa que qualquer destes com postos tenha sido estudado para actividade contra HIV, nem que qualquer destes compostos tenha sido desenvolvido para es se objectivo.It has been suggested in JP-A-64-38222 that certain heteropoly acids ions of formula (XM) in which X1 is selected from Group III and VI or a transition metal, M is one of three species chosen from Mo, W, 11, V, Nb, Ta, Oo and Ti and P is a positive integer, exemplified by the two compounds, which has an efficacy against the herpes virus, could also have activity against human retrovirus. It is not thought that any of these compounds have been studied for activity against HIV, nor that any of these compounds have been developed to be objective.

Poi também referido em "Chemical e Engineering News" Dezembro de 1986, que o tugstato ácido de silício H^-SiW12°40 tem actividade contra HHI; este composto foi, contudo, abandonado dada a sua toxicidade em animais superiores.Also referenced in " Chemical and Engineering News " December 1986, that the silicon acid tartrate H 2 -SiW 12 40 has activity against HHI; this compound was, however, abandoned given its toxicity in higher animals.

Poi agora verificado que certos isopoli e hetero- - 3 -It has now been found that certain isopoli and hetero-3-

poliniobatos que apresentam não apenas actividade contra HIV em ensaio de escrutínio in vitro convencionais, mas também u-ma toxicidade relativamente baixa contra células.polyniobates which exhibit not only activity against HIV in conventional in vitro screening assays but also relatively low anti-cell toxicity.

Existem algumas indicações de que os compostos têm actividade contra o citomegalovírus. A presente invenção proporciona como composto ac-tivo para os vários aspectos da invenção, um composto escolhi do de entre isopoli e heteropoliniobatos com a formula Ia, Ib, le e IdThere are some indications that the compounds have cytomegalovirus activity. The present invention provides as an active compound for the various aspects of the invention a compound selected from isopropionic and heteropolyniobates of formula Ia, Ib, le and Id

Mg C^6°19-7 laMg

My ZV(Nb60lg)2_7 IbMy ZV (Nb60lg) 2_7 Ib

Mz ^lV(H20)(Nb6019)_7 lo(H 2 O) (Nb 6019)

Mz Id na qual M e um catião, Μ1 e um ião de um metal de transição trivalente ou tetravalente, ΙΓ*· e um bidentato e 1? e um ligante de amina trided tato, -1 e trivalente e o valor e trivalente e o valor 4 y tem o valor 13 quando M' 12 quando M ê tetravalente, e 1 z tem o valor 5 quando M quando e tetravalente.Mz Id in which M is a cation, Μ 1 and an ion of a trivalent or tetravalent transition metal, ΙΓ * is a bidentate and 1? and a trivalent amine linker is trivalent and the value is trivalent and the value 4 is 13 when M 'is when M is tetravalent, and z is 5 when M is tetravalent.

Os compostos com as formulas acima referidas são geralmente conhecidas, e podem ser preparados da forma descri ta na literatura. Ê preferivel que os compostos sejjam facilmente solúveis em água, e portanto, os catiões preferidos são aqueles que proporcionam compostos soláveis. Os catiões ade-, quados podem ser escolhidos de entre metais alcalinos, amonio,The compounds having the above formulas are generally known, and can be prepared as described in the literature. It is preferred that the compounds are readily water soluble, and therefore, the preferred cations are those which provide soluble compounds. Suitable cations may be selected from alkali metals, ammonium,

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H+ e amónio quaternário, incluindo aminoácidos protonados. As solubilidades pretendidas em água são superiores a 1 mg em 1 ml de água. w , ηH + and quaternary ammonium, including protonated amino acids. The desired solubilities in water are greater than 1 mg in 1 ml of water. w, η

Os ioes metálicos preferidos M podem ser escolhi dos de entre Ee^+, Bh^+, Pt^+, Ni^+, Mn^+,Qo^+ e Pd^+. O li-gante pode ser adequadamente qualquer ligante de 1,2 biden tato de amina que pode ser uma molécula de cadeia linear ou ramificada ou ciclica. Exemplo de ligantes adequados para a utilização na presente invenção aão 1,2-diaminociclohexano, 2,3-diaminobutano e 1,4,7-triazaciclononano.Preferred metal ions M may be selected from Ee4 +, Bh4 +, Pt4 +, Ni4 +, Mn4 +, Q2 + and Pd2 +. The ligand may suitably be any amine 1,2-benzene linker which may be a straight or branched chain or cyclic molecule. Examples of binders suitable for use in the present invention are 1,2-diaminocyclohexane, 2,3-diaminobutane and 1,4,7-triazacyclononane.

Deverá notar-se que os compostos acima identifica dos são susceptíveis de existirem sob a forma de soluções a-quosas em vários estados de equilíbrio de acordo com as condições prevalentes, e embora os compostos possam ser facilmente isolados apenas em certas formas salinas, as esplcies activas num ambiente biológico podem não ser facilmente determinadas ou de facto podem ser tornadas disponíveis a partir de um cer to numero de materiais aparentemente diferentes. Todas essas variações são incluídas dentro do âmbito da presente invenção,It should be noted that the above-identified compounds are likely to exist in the form of α-choses solutions at various states of equilibrium according to prevailing conditions, and although the compounds can readily be isolated only in certain salt forms, active in a biological environment may not be readily determined or in fact may be made available from a number of apparently different materials. All such variations are included within the scope of the present invention,

Os compostos escolhidos têm, de preferência, um índice de selectividade tal como aqui definida superior a 10, mais preferivelmente superior a 50, para pelo menos um dos ti pos HI7. A invenção e ilustrada por ensaio dos compostos como será mais particularmente descrito em seguida. Deverá no tar-se que não existe ensaio in vivo reconhecido para a deter minação da aetividade anti-HIV; apenas os seres humanos desen volvem as doenças SIDA e ARC a partir da infecção por HIV. A-lem disso, os ensaios da aetividade contra outros retrovírus In vivo não podem ser facilmente correlacionados com a activi dade anti-HIY em seres humanos.Preferred compounds preferably have a selectivity index as defined herein greater than 10, more preferably greater than 50, for at least one of the HI 7 types. The invention is illustrated by testing the compounds as will be more particularly described below. It should be noted that there is no recognized in vivo assay for the determination of the anti-HIV activity; only humans develop AIDS and ARC diseases from HIV infection. In addition, assays of activity against other in vivo retroviruses can not be readily correlated with anti-HIY activity in humans.

Os compostos foram ensaiados num ensaio de escrutínio pelo método de MTT (J. Yirol. Methods 120; 309-321 2f"l988_7)· Ibram infectadas células MT-4 (2,5 x 10Vfuro) com HIV-1 (HTLY-IIIB) ou HIY-2 (LAV-2 ROD) a uma concentração de 100 CCIDjjq e foram incubadas. na presença de várias concentrações dos compostos de ensaio, que foram adicionados imediatamente apos a infecção com o vírus. Apos uma cultura de 5 dias a 37°G num incubador de COg, avaliado 0 numero de células viáveis pelo método de MTT (tetrazolium). A actividade antivi ral e citoxioidade dos compostos são expressas na Tabela 1 a seguir apresentada como valores de EB^-q (pg/ml) e CB^Q (jag/ml^ respectivamente. A utilidade terapêutica potencial foi avalia da calculando 0 índice de Selectividade (IS) eomsspondente à fraeção de CD^q para ED^q. Eoi efeetuado um ensaio de controlo utilizando 0 composto HPA-23 (NaSb9W21086), conhecido como um inibidor da transcriptase inversa, que foi utilizado em en saios clinicos, e 0 tratamento com AZT anti-HIY conhecido, e vários compostos de comparação foram também utilizados no escrutínio como é a seguir detalhado. TABELA 1The compounds were assayed in a MTT method (J. Yirol, Methods 120, 309-321, 2, 988). MT-4 cells (2.5 x 10V) were incubated with HIV-1 (HTLY-IIIB) or HIY-2 (LAV-2 ROD) at a concentration of 100 CCIDj and were incubated. in the presence of various concentrations of the test compounds, which were added immediately after infection with the virus. After a 5 day culture at 37 ° C in a CO 2 incubator, the number of viable cells was assessed by the MTT (tetrazolium) method. The antifungal activity and cytotoxicity of the compounds are set forth in Table 1 below as values of EBβ -q (pg / ml) and CBβQ (μg / ml) respectively. Potential therapeutic usefulness was assessed by calculating the index of Selectivity (IS) was determined based on the ratio of CD50 to ED50. A control assay was performed using the compound HPA-23 (NaSb9W21086), known as a reverse transcriptase inhibitor, which was used in clinical trials, and treatment with known anti-HIY AZT, and several comparison compounds were also used in the scrutiny as is detailed below.

Composto HIY-1 HIY-2 CD50 EI)50 SI H co 0 O 0 Comparações HPA-23 7.4- 2.8 3 2.4 &gt;4 &lt;1 ΑΖΤ (μΜ) &gt;1 &lt;0.008 &gt;125 NB NB NB Be acordo com a Invenção ΚγΗ/&quot; m6olg_7 &gt;1000 3.41 &gt;293 &gt;1000 3.31 &gt;302 Na12rMnNb6019_7 596.3 5.69 105 571.1 9.97 57Compound HIY-1 HIY-2 CD50 EI) 50 SI H co 0 O 0 Comparisons HPA-23 7.4- 2.8 3 2.4 &gt; 4 <1 ΑΖΤ (μΜ) &gt; 1 <0.008> 125 with the Invention ΚγΗ / &quot; m6olg_7> 1000 3.41> 293> 1000 3.31> 302 Na12rMnNb6019_7 596.3 5.69 105 571.1 9.97 57

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ηη

Pode observar-se a partir dos resultados acima a-presentados que os compostos com a fórmula geral I apresentam uma actividade selectiva contra HXY em células infectadas, e a sua toxicidade é muito inferior à da HPA-23. Embora o AZT tenha um indice de selectividade dé 125, isto é conseguido com uma toxicidade muito elevada.It can be seen from the above results that compounds of general formula I exhibit selective activity against HXY in infected cells, and their toxicity is much lower than that of HPA-23. Although AZT has a selectivity index of 125, this is achieved with very high toxicity.

Os compostos preparados de acordo com a presente invenção foram ensaiados contra o citomegalovírus (CVM) em cê lulas de pulmões embriónicos humanos (HEI), de acordo com uma metodologia convencional contra duas estirpes de CMY, e os re sultados obtidos são apresentados na Tabela 2. TABELA 2The compounds prepared according to the present invention were tested against cytomegalovirus (CVM) in human embryonic lung (HEI) cells according to a standard methodology against two strains of CMY, and the results obtained are shown in Table 2 TABLE 2

Composto Actividade Antiviral (IB50 pg/ml) Citotoxicidade CD50 jig/ml Estirpe AB--169 Estirpe de Davis η&amp;12/&quot;ιμι,6ο19_7 12.71 12.50 N.A. 12.5 &gt;200 ^HTNbgQ 19J 11.77 12.50 F.A. 11.67 &gt; 200Compound Antiviral Activity (IB50 pg / ml) Cytotoxicity CD50 Âμg / ml Strain AB-169 Davis Strain η & 12 / &quot;, 12.91 12.50 N.A. 12.5 &gt; 200 Âμg / ml 19.7 11.77 12.50 F.A. 11.67 &gt; 200

Eotas: N.A. - nao disponível; PMJ * Unidades Formadoras de Placas A actividade adicional contra CMV, que pode ser considerada como um membro do mesmo grupo de vírus do Herpes, indica que os compostos da invenção têm uma actividade eon- - 7 -Eotas: N.A. - not available; PMJ * Plaque-forming Units Additional activity against CMV, which can be considered as a member of the same group of Herpes viruses, indicates that the compounds of the invention have an eon-

if tra vírus de tipo envelope.if virus type envelope.

Os compostos com interesse particular para a utilização nos vários aspectos da presente invenção incluem Na12/&quot;Mn(Hb6019)_7, N^H/-Hbg019_7 e Na,- /”(en)0o(Nbg0^g)__7 em que en representa etilenodiamina.Compounds of particular interest for use in the various aspects of the present invention include Na 12 Mn (Hb 6019) 7, N 4 H 3 -Hbg 19 19 and Na 2 - (en) O (Nb 2 Og) represents ethylenediamine.

Os compostos actlvos tal como definidos podem ser administrados sobre a forma de composições farmacêuticas formu ladas de acordo com princípios bem conhecidos e incorporando o composto, de preferencia numa forma de dosagem limitada, em combinação com um diluente ou excipiente farmaeeuticamente a-ceitável. Essas composições podem apresentar-se sob a forma de soluções ou suspensões para injeeção ou para irrigação, ou podem ter a forma de uma cápsula, comprimido, drageia, ou outra composição Bolida ou como solução ou suspensão para administração oral ou serem formulados sob a forma de pessários ou supositórios com formas de libertação sustida de qualquer dos compostos acima mencionados ou para implantação. São conhecidos os diluentes, veículos, excipientes e outros componentes adequados. Pode também ser desejável formular uma composição para administração tópica como por exemplo uma pomada ou creme. Os compostos da invenção podem ser utilisados sob a forma de uma composição ou isolados, e possivelmente suportados num veículo finamente dividido, ou como revestimento em dispositivos ou artigos que estão em contacto durante o uso com fluídos do corpo, para evitar a transmissão de infecções virais. Exemplo de dispositivos e artigos a considerar neste aspecto da invenção são os dispositivos e luvas cirúrgicas e contraceptivos como por exemplo os preservativos, e outros ar tigos, aplicações, compressas e coberturas para feridas, implementos, etc.The active compounds as defined may be administered in the form of pharmaceutical compositions formulated according to well known principles and incorporating the compound, preferably in a limited dosage form, in combination with a pharmaceutically acceptable excipient or excipient. Such compositions may be in the form of solutions or suspensions for injection or irrigation, or may be in the form of a capsule, tablet, dragee, or other Bolida composition or as a solution or suspension for oral administration or may be formulated in the form of pessaries or suppositories with sustained release forms of any of the above-mentioned compounds or for implantation. Suitable diluents, carriers, excipients and other components are known. It may also be desirable to formulate a composition for topical administration such as an ointment or cream. The compounds of the invention may be used in the form of a composition or isolates, and possibly supported on a finely divided carrier, or as coating on devices or articles that are in contact during use with body fluids, to prevent transmission of viral infections . Examples of devices and articles to be considered in this aspect of the invention are surgical and contraceptive gloves and devices such as condoms, and other dressings, applications, dressings and dressings for wounds, implements, etc.

As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem conter unidades de dosagem determinadas de acordo com processos farmacológicos convencionais, adequadamenteThe pharmaceutical compositions according to the invention may contain dosage units determined according to conventional pharmacological processes, suitably

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Claims (1)

para proporcionar o composto activo na gama de dosagem em seres humanos de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, numa dose única ou nalgumas doses mais pequenas. As gamas de dosagem preferidas são de 1 a 30 mg/kg de peso corporal por dia. Podem ser utilizados outros compostos activos nas composições ou serem administradas separadamente ou como terapia suplemen tar no decurso do tratamento de um paciente. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento antiviral de um paciente, sob a forma de uma unidade de dosagem, caracterizado por se incorpo rar como ingrediente activo um composto escolhido de entre niobatos solúveis em agua com as formulas Ia, Ib, Ic e Id M8 Z&gt;6019_7 Ia My Ib /“iiVíHgO ) (Hbg019 )_7 Ic mz Id em que, M é um catião, M e um iao de um metal de transiçao trivalente ou tetravalen te, L I um ligante de amino bidentato e Ιι I um tridentato, y tem o valor 13 quando M1 é trivalente e o valor 12 quando Μ I tetravalente, e z tem o valor 5 quando ΜΓ e trivalente e o valor 4 quando Mx • e tetravalente, - 9 -to provide the active compound in the human dosage range of 0.1 to 100 mg / kg body weight per day in a single dose or in a few smaller doses. Preferred dosage ranges are 1 to 30 mg / kg of body weight per day. Other active compounds may be used in the compositions or administered separately or as supplementary therapy in the course of treatment of a patient. A process for the preparation of a pharmaceutical composition for the antiviral treatment of a patient in the form of a dosage unit, characterized in that a compound selected from water-soluble niobates of the formulas Ia , Ib, Ic and Id M8 Z &gt; 6019_7 Ia My Ib / (ii) Hg019 (Hbg019) Ic mz Id where M is a cation, M is a trivalent or tetravalent transition metal, L1 is a binder of amino-bidentate and a tridentate, and has the value of 13 when M1 is trivalent and the value 12 when tetravalent Μ I, and z has 5 when ΜΓ is trivalent and 4 when Mx • is tetravalent, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaeeu ticamente aceitável, em que a forma de unidade de dosagem e tal que sejam proporcionados 0,1 a 100 mg de composto activo por dia, numa dose única ou em várias doses mais pequenas. - 2* -in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient, wherein the dosage unit form is provided such that 0.1 to 100 mg of active compound per day is provided in a single dose or in several smaller doses. - 2* - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por nos compostos com as formulas Ia, Tb, Ic e Id, M ser escolhido de entre metais alcalinos, amónio, H+ e amónio quaternário incluindo aminoácidos protonados. - 3» - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caracterizado por nos compostos com as fórmulas Ia, Ib, Ie e Id, Μ&quot;*&quot; ser escolhido de entre Pe^+, Rh^+, Pt^*, Ni^+, Mn^+, Co 4+ e Pd 4+ t _ 4&amp; Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 caracterizado por o composto activo ter a fórmula Ia ou Tb.A process according to claim 1 wherein in the compounds of formulas Ia, Tb, Ic and Id, M is selected from alkali metals, ammonium, H + and quaternary ammonium including protonated amino acids. 3. A process according to claim 1 or 2, characterized in that in the compounds of the formulas Ia, Ib, Ie and Id, Μ &quot; be chosen from Pe2 +, Rh2 +, P2 +, Ni4 +, Mn4 +, Co4 + and Pd4 + t4 + A process according to claim 1, 2 or 3 characterized in that the active compound is of the formula Ia or Tb. - 5&amp; - Processo de acordo com a reivindicação 4, caract£ rizado por 0 composto_activo ser escolhido de entre K7H/&quot;Ub6OigJ e Na12/ MnNbgO^. - 6® - Dispositivo ou artigo tratado de forma a reduzir a incidência da transmissão de doenças virais caracterizado por incorporar ou ser revestido com um composto activo esco- - 10 - Ihido de entre niobatos solúveis em água com as formulas Ia, Xb, Ic e Id, M8^”Nl36019-^ Ia y^cWz-? Ib «jTiVoijOXHbgpy )_7 Io Id em que, M e um catião, M e um ião de um metal de transição trivalente ou tetravalen te, 1 , 2 1 e um ligante de amino Mdentato e I é um tridentato, y tem o valor 13 quando Μ I trivalente e o valor 12 quando M^ e tetravalente, e z tem o valor 5 quando M é trivalente e o valor 4 quando e tetravalente. A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 8 de Maio de 1990, sob o número de série 07/520,554* Lisboa, 8 de Maio de 1991- 5 &amp; A process according to claim 4, characterized in that the active compound is selected from N, N'-ClO 2, and Na 12 / Mn Ng 2 O 3. A device or article treated to reduce the incidence of transmission of viral diseases characterized by incorporating or being coated with an active compound selected from water soluble niobates of the formulas Ia, Xb, Ic and Id, M8 ^ Nl36019- ^ Ia and ^ cWz-? Wherein M is a cation, M is a trivalent or tetravalent transition metal ion, 1, 2, and a Mdentate amino linker and I is a tridentate, and has the value of 13 when Μ is trivalent and the value 12 when M is tetravalent, and z is 5 when M is trivalent and 4 when tetravalent. The applicant claims the priority of the U.S. patent application filed May 8, 1990, under serial number 07 / 520,554. * Lisbon, May 8, 1991 - 11 -- 11 -
PT97609A 1990-05-08 1991-05-08 A process for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cells infected with human immunodeficiency virus and a device or article treated with such composition. PT97609A (en)

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