CZ396292A3 - Pharmaceutical preparation for treating and prophylaxis of infection - Google Patents

Pharmaceutical preparation for treating and prophylaxis of infection Download PDF

Info

Publication number
CZ396292A3
CZ396292A3 CS923962A CS396292A CZ396292A3 CZ 396292 A3 CZ396292 A3 CZ 396292A3 CS 923962 A CS923962 A CS 923962A CS 396292 A CS396292 A CS 396292A CZ 396292 A3 CZ396292 A3 CZ 396292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cptip
compound
cptipv
nhme
cation
Prior art date
Application number
CS923962A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Weigold
George Holan
Sebastian Mario Marcuccio
Christopher John Birch
Ian David Gust
Original Assignee
Commw Scient Ind Res Org
Fairfield Hospital Board
Macfarlane Burnet Centre For M
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Commw Scient Ind Res Org, Fairfield Hospital Board, Macfarlane Burnet Centre For M filed Critical Commw Scient Ind Res Org
Publication of CZ396292A3 publication Critical patent/CZ396292A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/295—Iron group metal compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/315—Zinc compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/45—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/45—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium
    • C01B25/451—Phosphates containing plural metal, or metal and ammonium containing metal and ammonium

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Uvedený vynález se týká heteropolywolframanů a farmaceuticky přijatelných derivátů odvozených od těchto sloučenin, dále farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin při terapii, zejména pro léčení nebo profylaxi určitých virových infekcí, například retrovirových infekcí, jako je syndrom získaného selhání imunity, všeobecně označovaný AIDS.
Dosavadní stav techniky
Vzhledem k tomu, že je velice obtížné dosáhnout inhibování virů aniž by nedocházelo k poškození neinfikovaných buněk, je v současné době všeobecně používáno v klinické praxi pouze několik antivirových látek. To platí zejména o virech ze skupiny Retroviridae. Do skupiny těchto virů náleží rovněž virus lidské imunodeficience [rovněž známý pod označením lymfotropní virus lidských T-bunék (HLTV-III)], který způsobuje AIDS. Tento virus bude v tomto textu označován jako virus HIV. Infekce HIV je spojena s deplecí lymfocytů T4, onemocněním mozku a s tvorbou některých druhů karcinomů, včetně Kaposisova sarkomu.
U pacientů, kteří jsou infikováni tímto virem, nastává rovněž vysoký výskyt oportunních infekcí a dále u nich dochází k významnému zkrácení doby života. Dalším virem patřícím do stejné skupiny je lymfotropní virus lidských T-buněk typ 1 (označovaný HLTV-1), který způsobuje leukémii T-lymfocytů u dospělých, což je infekce způsobující vysokou úmrtnost a vyskytující se v určitých zeměpisných oblastech.
Ve všech virech z uvedené skupiny Retroviridae se vyskytuje jedinečný enzym, reverzní transkriptáza, který je nutný pro jejich reprodukci (replikaci). Vzhledem k tomu, že tento enzym není běžně přítomen v neinfikovaných buňkách, představuje tento enzym látku, na kterou se soustřeďuje účinek antivirových léčiv. Dalším virem, který využívá reverzní transkriptázu pro svoji replikaci je virus hepatitidy B (HBV). Tento virus HBV způsobuje všeobecnou nemocnost a úmrtnost a představuje hlavní příčinu vzniku primárního hepatocelulárního karcinomu u jednotlivců, kteří jsou chronickými nositeli tohoto viru. Vzhledem ke společnému původu viru HBV a retrovirů je možno provádět léčení jednotlivců infikovaných virem HBV se stejným dávkovacím systémem a se stejnými léčivy jako je tomu u pacientů infikovaných virem HIV.
Heteropolywolframanové sloučeniny jsou známy již více než 100 let. Většina aplikací těchto látek pochází z oblasti chemie redox sloučenin, přičemž možnosti jejich použití rovněž souvisí s jejich vysokou iontovou hmotností a náboji. Použití těchto sloučenin v oblasti chemie redox sloučenin patří k nejrozšířenější a nejobvyklejší aplikaci těchto látek, přičemž konkrétně je možno uvést jejich použití jako katalyzátorů pro oxidaci organických látek, jako například propylenu na kyselinu akrylovou, ethylenu na acetaldehyd, atd. Pokud se týče oblasti biologického využití bylo zjištěno, že tyto heteropolywolframany je možno použít v elektronové mikroskopii jako značkovacích látek s velkou hustotou elektronů, jako analytických reakčních činidel pro proteiny a u některých těchto látek bylo zjištěno, že inhibují virovou DNA a RNA polymerázu (viz. J.C. Cherman a kol., Biochem. Biophys. Res. Comm., 1975, 65, 1229; M. Herve a kol., ibid 1983, 116, 222). U heteropolywolframanů antimonu, jako například (NH4) 18[NaSb9W21O86], což je látka označovaná HPA-23, bylo rovněž zjištěno, že projevují nevýznamnou účinnost proti virům HIV v linii permisivních buněk (MT-2, MT-4), ovšem v těchto případech je jejich toxicita v buňkách taková, že jejich terapeutický index je malý (asi 10 nebo ještě nižší) (viz. Y. Inouye a kol., Chem. Pharm. Bull, 1990, 38, 285). Tento terapeutický index je definován jako poměr dávky, která je toxická vůči 50 % testovaných buněk k dávce, která je nutná ke zmenšení počtu virů o 50 %. Vzhledem k tomu, že v době, kdy byla k dispozici tato látka HPA-23 bylo k dispozici pouze několik anti-HIV látek, byla tato látka HPA-23 použita pro klinické testy i přesto, že má nízký terapeutický index (viz. W. Rozenbaum a kol., Lancet 1985, 11:450). Od této doby je látka HPA-23 považována za inaktivní po provedení dalších in vitro testů a následných klinických testů (viz. J. Balzarini a kol., Int. J. Cancer, 1986, 37, 451; M. Burgard a kol., AIDS, 1989, 3, 665).
Naproti tomu jsou sloučeniny podle uvedeného vynálezu všeobecně méně toxické a účinnější než HPA-23, přičemž antivirový index dosahuje u těchto látek podle vynálezu hodnot >20 a obvykle >50, a rovněž jsou tyto sloučeniny podle vynálezu aktivní u všech až dosud testovaných linií buněk.
V poslední době se rovněž objevily informace, že sloučenina K7[PTí2W10O4q] . 6H20 inhibuje replikace HIV v MT-4 buňkách obsahujících HTLV-1 (viz Y. Inouye a kol. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 285).
Heteropolywolframany podle uvedeného vynálezu mají strukturu Kegginova typu a Dawsonova typu, přičemž obsahují buďto jednu nebo tři vakance. Tyto vakance se vytvoří vyjmutím kationtů W04+ nebo W3O66+ ze struktury PW12O40 3“ (typ podle Keggina) nebo P2W18°626” Podle Dawsona).
V důsledku výskytu těchto vakancí existuje možnost výskytu isomerů odvozených od těchto nenasycených (neboli dutinových) polyaniontů (viz. R. Massart a kol., Inorg.
Chem. 1977, 16, 2916; T.L. Jorris a kol., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7402; T.J.R. Weakley, Polyhedron, 1987, 6, 931;
R. Contant a kol., J. Chem. Res. (S), 1977, 222; R.G. Finke a kol., Inorg. Chem. 1987, 26, 3886; M.T. Pope, Heteropoly and Isopoly Oxometallates, Springer-Verlag, 1983). Umístění těchto vakancí ve struktuře P2W17°6110” ΐθ definovdno prefixem αχ_ pro pásovou vakancí a prefixem a2_ pro uzavírací nebo koncovou vakancí. Tyto prefixy a- nebo β- se rovněž vztahují k isomerizaci spojené s relativní rotací Wg-triadového zakončení. U těchto trivakantních polyaniontů PW9O349“ se vakance nalézá v libovolném ze dvou míst, které přichází v úvahu. V B-formě hranově spojená W3 oxidová triáda zmizela, zatímco v A-formě rohově spojená W3 oxidová triáda byla přemístěna. Tyto nenasycené heteropolywolframany se mohou chovat jako polyaniontové ligandy a vázat na svých vakantových místech kovové ionty. Stabilnější nenasycené polyanionty představují a2_ isomery (viz R. Constant a kol. J. Chem. Res. (S), 1977, 222; T.J.R. Weakley, Polyhedron, 1987, 6, 931) a B-typ isomerů (viz W.H. Knoth,
Organometallics 1985, 4, 62). Komplexy iontů přechodných kovů typu [M4(PW9O34) ]10“ jsou známy pouze ve formě Β-α-isomeru tohoto polyaniontového ligandu. Poslední výzkumy struktury (viz. T.J.R. Weakley a kol, Inorg. Chem. 1990,
29, 1235) týkající se Na14Cu(Cu4(H2O)2(P2W15O56)2] . 53 H2O ukázaly, že vazba ligandu P2W15°5612 na toto uspořádání se čtyřmi koplanárními atomy mědi je podobná struktuře zjištěné u odpovídajících sloučenin obsahujících PWgO34 9“. Konkrétně je možno uvést, že polyaniont p2wi5°5612” vytvořen z ct~p2w18°62 odstraněním jednoho hranově sdíleného zakončení (obsahujícího tři atomy wolframu).
Z dosavadního stavu techniky je známo, že anion A-a-PWgO34 9~ může tvořit komplexy s ionty přechodných kovů.
S kationty Co2+ tvoří tyto anionty strukturu [Co3(H20)3(PW9O34)2]12~ , která se při zahřívání ve vodném roztoku převádí na Β-α-strukturu [Co4(H20)2(PWg034)]10(viz. W.H. Knoth a kol. Organometallics 1985, 4, 62).
Příprava sloučenin A10[M4(H2O)2(PWgO34)2] . nH2O, ve kterém A = K a M = Mn(II), Co(II), Ni(II), Cu(II), Zn(II) je popisována ve zprávě T.J.R. Weakleye a kol., v J.C.S. Chem. Commun. 1973, 139. Úplný popis této syntézy a struktura několika z těchto uvedených sloučenin podle uvedených autorů se objevily teprve v pozdější době (viz H.T. Evans a kol. J.C.S. Dalton Trans, 1986, 2699). Alternativní postupy přípravy, při kterých se používá předem připraveného polyaniontu PWgO34 9~, byly vyvinuty R.G. Finkem a kol. (viz. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1587; Inorg. Chem. 1987, 26, 3886). Podstatou struktury těchto sloučenin, jak již bylo uvedeno shora, je Β-α-isomer trivakantního polyaniontu pw9°34 * Uveůené čtyři atomy přechodného kovu (M4) jsou koordinovány na dva polyanionty B-a-PWgO34 9-, přičemž jsou umístěny mezi nimi.
Podstata vynálezu
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že komplexy heteropolywolframanů obsahující fosfor a odvozené od Kegginova a Dawsonova typu struktury s jednou nebo třemi vakancemi, jak již bylo výše uvedeno, představují inhibitory
HIV infekce.
Vzhledem k výše uvedenému se uvedený vynález týká způsobu léčení nebo profylaxe infekce spojené s retroviry, jehož podstata spočívá v tom, že se při něm používá heteropolywolframanových sloučenin obecného vzorce I, které mají terapeutický index (definovaný výše) 50 nebo vyšší :
CpTiPW11o39] . nH2O A^CCpTiP2W^70g^] . nH20 Am[M4(H2O)2(PW9O34)2] . nH20 Am[M4(H2O)2(P2W15O5g)2] ' nH2° ' nH2° (la) (lb) (lc) (ld) (le) představujících obecný vzorec I ve kterém znamená :
M kobalt Co, železo Fe, zinek Zn, FeOA, ΙθΟχ/2 ,
Cp představuje případně substituovaný cyklopentadienylový zbytek,
A znamená jednovazný nebo dvojvazný kation nebo směs těchto kationtů, m je počet kationtů, který je nezbytný pro dosažení elektrické neutrality molekuly.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu představují polyanionty s připojenými kationty (A) k dosažení elektrické neutrality. Tyto sloučeniny krystalují s různým počtem molekul krystalizační vody (n) v závislosti na podmínkách získání produktu a na podmínkách následujícího zpracovávání, přičemž všechny tyto hydrátové formy spadají do rozsahu uvedeného vynálezu.
V případě jednovazných kationtů je počet kationtů (m) ve sloučeninách obecného vzorce I následující :
sloučenina m
Ia 4
Ib 7
Ic 10
Id 16
le 16
V případě, že jsou přítomny dvojvazné kationty nebo směs jednovazných a dvojvazných kationtů, potom pro dosažení elektrické neutrality je dostačující menší počet těchto kationtů, přičemž hodnota m je menší. Výhodnými kationty jsou podle uvedeného vynálezu kationty sodíku, draslíku, lithia, amonné kationty, alkylamonné kationty, kationtové komplexy korunových éterů s alkalickým kovem, kationty hořčíku a vápníku.
Výše uvedeným termínem případně substituovaný, který byl použit v souvislosti s cyklopentadienylovým zbytkem, se míní zbytek, který může obsahovat jeden nebo více substituentů. Obecně je možno uvést, že tyto substituenty je možno zvolit podle následujících podmínek :
(1) nezasahují do π-vazeb cyklopentadienového kruhu s atomem titanu.
(2) nezasahují do přípravy sloučenin obecného vzorce I, a (3) nemají nepříznivý vliv na antivirové vlastnosti sloučenin podle vynálezu.
Odborníkům v oboru cyklopentadienylových sloučenin je všeobecně dobře známa celá řada vhodných substituentů. Tyto substituenty jsou diskutovány například v řadě publikací
Gmelin Handbooks on Titanium-Organic Compounds, a kromě toho je možno poukázat na články Keana a kol. (viz. J. Amer.
Chem. Soc. 1985, 107, 6714; ibid 1986, 108, 7951; ibid 1986, 108, 7957; J. Org. Chem. 1987, 52, 2571).
Výše uvedeným termínem farmaceuticky přijatelný derivát se míní libovolná farmaceuticky přijatelná sůl nebo jiná sloučeniny, která po podání příjemci je schopná uvolnit (budto přímo nebo nepřímo) heteropolywolframanovou sloučeninu obecného vzorce I nebo antivirově působící metabolit nebo zbytek této sloučeniny.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž vhodně použít pro přípravu léčiv pro léčení nebo profylaxi infekce souvisící s retroviry.
Z jiného aspektu se uvedený vynález týká farmaceutického prostředku použitelného pro léčení nebo profylaxi infekce souvisící s retroviry, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Uvedený vynález se rovněž týká způsobu léčení nebo profylaxe infekce souvisící s retroviry, při kterém se podává pacientům, u kterých je zapotřebí provést toto léčení nebo profylaxi, účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Jako příklad sloučenin obecného vzorce I, které spadají do rozsahu uvedeného vynálezu, je možno uvést následující látky (v těchto uváděných sloučeninách 18-C6K znamená sloučeniny obsahující K+ komplexně spojený s cyklickým polyéterem 18-koruna-6) :
1. K4[CpTiPWlxO39] . nH2O
2. (N(n-C4H9)4)4[CpTÍPW11O39] . nH2<
3. Na4[CpTÍPW11O39] . nH2O
4. Li4 [CpTÍPW^j_O39 ] . nH2O
5. (NH4)4[CpTÍPW11O39] . nH2O
6. K-y [ CpTiP2W^yOg] · nH2O . Li-y [CpTiP2W^yOg^ ] nH2O 8· Na*y £ CpTiP2W17O6] · nH2O
9. (NHMe3)?[CpTÍP2W17O61] . nH2O
10. (nh4)7[cpTiP2w17o61] . nH2O
11. K10[Co4(H20)2(PW9034)2] . 22H2O
12. LÍ^q[Co4(H2O)2(PWgO34)2] · nH2O
13. Na10[Co4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O
14. (NH4)1Q[Co4(H2O)2(PW9O34)2] . nH.
15. [nh(ch3)3]10[co4(h2o)2(pw9o34)2]
16. [nh(c2h5)3]10[co4(h2o)2(pw9o34)2
17. [nh3(c2h5)]10[co4(h2o)2(pw9o34)2
18. IUo10[Co4(H20)2(PW9034)2] . nH2O
19. Cs^q[CO4(H2O)2(PWgO34)2] . nH2O
20. (18-C6K)10[Co4(H20)2(PW9034)2] .
21. Ca5[Co4(H20)2(PW9034)2] . nH2O
22. K10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] . 22H2O
23. Lí^q[Zn4(H2O)2(PWgO34)2] . nH20
24. Rb]_0[Zn4(H2O) 2(PW9O34)2] . nH2O
25. Cs10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] · nH2Q
26. Na^Q[2π4(Η2θ)2(4)2) · hH20
27. (NH4)10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] . nH
28. [NH(C2H5)3]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2
29. [NH3(C2H5)]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2
30. (18-C6K)10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] .
31. Ca5[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O
32. Mg3[Zn4(H2O)2(PWgO34)2] · nH2O
33. [NH(CH3)3]10[Zn4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O . nH2O . nH2O nH2O
O . nH20 . nH20 nH20 . nH20
34. K10[Fe4(H2O)2(PWgO34)2] . nH2O
35. LÍ]_q[Fe4(H2O) 2(PWgO34)2] . nH2O
36. Na10[Fe4(H20)2(PW9034)2] · nH2O
37. (NH4)10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O
37A. [NH(CH3)3]10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O
38. (18-C6K)10[Fe4(H2O)2(PW9O34)2] . nH2O 39· K16 tCo4 (H2°) 2 (P2W15°56 ) 2 * nIi2°
40. (NH4)16[Co4(H2O)2(P2W15O56)2] . nH2O
41. Na^g[Co4(H2O)2(P2Wi50sg)2] · nH2O
42. Liig[CO4(H2O)2(^2^15θ56)2· nH2O
43. (NHMe3)ig[CO4(H2O)2(Ρ2^ΐ5θ56)2 riH2O
44. Mg8 [ C04 (H2O) 2 (^2^15θ56 2 ) ’ dH2O
45. K16 [ Zn4 (H2O) 2 (P2W15°56 ) 2 1 * níI2°
46. (NH4 ) lg [ Z1I4 (H2O) 2 (P2W15°56 ) 2 * nH2°
47. Na^g[Zn4(H2O)2(P2W^2O5g)2] . nH2O
48. ΕΪ16[Ζη4(Η2Ο)2(Ρ2Ν15Ο56)2] . nH2O
49. (NHMe3)^g[Zn4(H2O)2(P2WjgOgg)2] . nH2O
50. Mg9[Zn4(H2O)2(P2W^gOgg)2] . nH2O
68. Mg8[Mn4(H2O)2(P2W15O5g)2] . nH2O
69. ) 16 C ^-°9^5^27θ119^17 * η^2θ
70. ^16^Ο9^5^27θ119^17’ η^2θ
71. Li]_g [ COgPgW^O^gH·]^ ] · nH20
72. Na-^g[Co9P5W2-70-£j9H17] · nH20
73. Ca8 [ COgP3W2] . nH20
121. K10[(FeOK)4(PW9O34)2] . nH20
122. Na10[(FeONa)4(PW9O34)2] . nH20
123. Liio[(FeOLi)4(PWgO34)2] . nH20
124. (NHMe3)1Q[(FeO(NHMe3))4(PW9O34)2] . nH20
125. Na16 [Fe4 (H2O) 2 (P2 W15°5g ) 21 ’ nií2°
126. Li^g[Fe4(H2O)2(^2^15^56)2’ dH20
127. (NH4)10[(FeONH4)4(PW9O34)2] . nH20
128. K^q[(FeO^/2)4(PWgO34)2] . nH20
Z výše uvedených sloučenin jsou sloučeniny označené 1, 2, 6, 9, 11, 13, 22, 23, 26, 41, 47, 48 a 70 známé.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží nové sloučeniny obecného vzorce I, přičemž do rozsahu těchto sloučenin náleží výše uvedené sloučeniny s výjimkou těch sloučenin, které byly označeny jako známé.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, které jsou rovněž v tomto textu označovány jako aktivní látky nebo složky, nebo účinné látky nebo složky, je možno podávat za účelem dosažení terapeutického účinku jakýmkoliv vhodným způsobem, včetně orálního podávání, rektálního podávání, nazálního podávání, místní aplikace (včetně bukálního nebo sublinguálního podávání), dále vaginálním způsobem nebo parenterálním způsobem (včetně subkutánního podávání, intramuskulárního podávání, intravenózního podávání a intradermálního podávání). Ve výhodném provedení podle vynálezu se toto podávání provádí orálním způsobem, ovšem je třeba poznamenat, že výhodný způsob podávání závisí na stavu a věku pacienta a na povaze zvolení účinné (neboli aktivní) látky.
Obecně je možno uvést, že vhodná dávka se pohybuje v rozmezí od 3,0 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti do 120 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den, přičemž výhodné množství se pohybuje v rozmezí od 6 do 90 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den a nejvýhodnější podávané množství je v rozmezí od 15 do 60 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti za den. Tuto požadovanou dávku je možno ve výhodném provedení podávat ve formě dvou, tří, čtyř, pěti, šesti nebo více rozdělených dávek ve vhodných intervalech během dne. Tyto rozdělené jednotlivé dávky je možno podávat ve formě jednotkových dávek, například obsahujících 10 až 1500 miligramů účinné látky na jednotkovou dávkovou formu, ve výhodném provedení 20 až 1000 miligramů a nejvýhodněji 50 až 700 miligramů účinné látky na jednotkovou dávkovou formu.
V ideálním případě se účinná látka podává tak, aby bylo dosaženo špičkové koncentrace účinné látky v plazmě v rozmezí od asi 0,1 do asi 75 mM, ve výhodném provedení asi 2 až 50 mM. Tyto koncentrace je možno dosáhnout například pomocí intravenózních injekcí 0,1 až 5 %-ního roztoku účinné látky, případně ve slaném roztoku, nebo pomocí orálně podávaných bolusů obsahujících účinnou látku v množství v rozmezí od 0,1 do asi 100 miligramů/kilográm. Vhodnou úroveň těchto látek v krvi je možno udržovat kontinuální infúzí, při kterých je odpovídající množství účinné látky 0,01 až asi 5,0 mg/hodinu, nebo přerušovanými infúzemi obsahujícími asi 0,4 až asi 15 mg/mg účinné látky.
Přestože je možno tuto výše uvedenou aktivní látku podávat jako samotnou, je podle uvedeného vynálezu výhodné ji kombinovat s ostatními složkami nebo jednou složkou za vzniku farmaceutického prostředku. Tyto prostředky podle uvedeného vynálezu obsahují přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými látkami a případně s dalšími terapeutickými činidly. Každá tato nosičova látka musí být farmaceuticky přijatelná v tom smyslu, že musí být kompatibilní s ostatními složkami tohoto prostředku a že nesmí být škodlivá pro pacienta. Tímto prostředkem je takový prostředek, který je vhodný pro orální podávání, rektální podávání, nazální podávání, pro místní aplikaci (včetně bukální a sublinguální aplikace), pro vaginální podávání a pro parenterální podávání (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního a intradermálního podávání). Tyto prostředky mohou být připraveny v obvyklé jednotkové dávkové formě, přičemž přípravu těchto prostředků je možno uskutečnit libovolnými metodami běžně známými z dosavadního stavu techniky v oboru farmacie. Tyto metody zahrnují krok, ve kterém se spojí aktivní látky (neboli účinná látka) s nosičovým materiálem, přičemž tímto nosičovým materiálem může být jedna nebo více přídavných látek. Všeobecně je možno uvést, že se tyto prostředky připraví rovnoměrným a intenzivním smícháním a spojením účinné látky s kapalným nosičem nebo s jemně rozmělněnou pevnou nosičovou látkou nebo s oběma uvedenými látkami, přičemž potom v případě potřeby následuje nezbytné vytvarování takto získaného produktu.
Prostředky podle uvedeného vynálezu, které jsou vhodné pro orální podávání, je možno připravit ve formě diskrétních jednotek, jako jsou například kapsle, váčky nebo tablety, přičemž každý z těchto prostředků obsahuje předem stanovené množství účinné látky, dále ve formě prášků nebo granulí, ve formě roztoků nebo suspenzí ve vodných nebo nevodných kapalinách, nebo ve formě kapalných emulzí oleje ve vodě nebo vody v oleji. Účinné látky mohou být rovněž připraveny ve formě bolusu, lektvaru nebo masti.
Tablety je možno připravit stlačováním nebo formováním, což je možno provádět případné s jednou nebo s více přídavnými látkami. Komprimované tablety je možno připravovat ve vhodném zařízení stlačováním účinné látky, která je ve volně tekoucí formě, jako například ve formě prášku nebo granulí, případně smíchané s pojivovým materiálem, jako je například inertní ředidlo, konzervační přísada, dezintegrační činidlo (jako například sodná sůl glykolátu škrobu, zesítěný povidon, zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulozy), dále povrchově aktivní činidlo nebo dispergační činidlo. Formované tablety je možno připravit ve vhodném zařízení formováním směsi sloučeniny ve zvlhčené práškové formě s inertním kapalným ředidlem. Tyto tablety je možno případně opatřit povlakem nebo drážkou, přičemž je možno je připravit tak, aby umožňovaly pomalé a kontrolované uvolňování účinné látky v nich obsažené, například za použití hydroxypropylmethylcelulózy v různých vzájemných poměrech tak, aby bylo dosaženo požadovaného uvolňovacího profilu. Tyto tablety mohou být případně opatřeny povlakem který usnadňuje uvolňování kromě žaludku i ve střevech (všeobecně přijaté označení těchto povlaků je obduktety).
Do skupiny prostředků, které jsou vhodné pro místní aplikaci v ústech, je možno zahrnout pastilky obsahující účinnou látku, které jsou v parfémované formě, přičemž obvykle obsahují sacharózu a akácii nebo tragant, dále dražé obsahující účinnou látku v kombinaci s inertní nosičovou látkou jako je například želatina a glycerin nebo sacharóza a akáciová klovatina, a dále ústní vody obsahující účinnou látku v kombinaci se vhodným kapalným nosičovým materiálem.
Prostředky pro rektální podávání mohou být připraveny ve formě čípků, ve kterých je vhodným základním materiálem například kakaové máslo nebo salicylát.
Prostředky vhodné pro vaginální podávání je možno připravit ve formě pesarů, tampónů, krémů, želé, past, pěn nebo sprejových přípravků obsahujících kromě účinné látky nosičové materiály, které jsou běžně známé a používané jako vhodné látky.
Do skupiny prostředků pro parenterální podávání je možno zahrnout vodné a nevodné isotonické sterilní roztoky pro injekce, které mohou obsahovat antioxidační přísady, pufry, bakteriostatická činidla a rozpustné látky, které přispívají k vytvoření isotonického roztoku s krví uvažovaného pacienta, a dále vodné a nevodné sterilní suspenze, které mohou obsahovat suspendační a zahuštovací činidla. Tyto prostředky mohou být v jednotkové dávkové formě nebo ve formě zapečetěných sad s vícenásobnými dávkami, jako například ampule a zkumavky, které je možno skladovat ve zmraženém stavu (lyofilizovaná forma), přičemž tato forma vyžaduje pouze přidání sterilní vodné nosičové látky, jako například vody pro injekce, těsně před daným použitím. K přípravě roztoků pro injekce ve formě roztoků a suspenzí připravovaných operativně podle receptu je možno použít sterilních prášků, granulí a tablet výše uvedených typů.
Výhodnými prostředky ve formě jednotkových dávek jsou takové prostředky, které obsahují denní dávku nebo jednotku, zlomek denní dávky, jak již bylo výše uvedeno, nebo vhodný podíl dávky účinné složky.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno rovněž vhodným způsobem využít jako součást veterinárních prostředků, přičemž tyto veterinární prostředky je možno připravit běžnými metodami známými z dosavadního stavu techniky. Jako příklad těchto veterinárních prostředků je možno uvést prostředky, které jsou vhodné :
(a) pro orální podávání a pro vnější aplikaci, jako jsou například vpravované prostředky (to znamená například vodné a nevodné roztoky nebo suspenze), dále prostředky ve formě tablet nebo bolusů, prášků, granulí nebo pelet, které se smíchávajx s krmivém, nebo pasty pro aplikaci na jazyk;
(b) pro parenterální podávání, například ve formě subkutánních, intramuskulárních nebo intravenózních injekcí, jako jsou například sterilní roztoky nebo suspenze, nebo v případě kdy to je vhodné ve formě intramamárních injekcí, při kterých se suspenze nebo roztok zavádí do vemene prostřednictvím struku;
(c) pro místní aplikaci, jako například ve formě krémů, mastí nebo sprejových prostředků, které se aplikují na kůži; nebo (d) jako intravaginální prostředky, jako jsou například pesary, krémy nebo pěnové přípravky.
Tyto podávané prostředky podle uvedeného vynálezu je možno použít rovněž pro terapeutické léčení v kombinaci s jinými léčivy nebo ve spojení s další imunomodulační terápií, včetně transplantace kostní dřeně nebo lymfocytů nebo v kombinaci s takovými prostředky jako jsou například levamisol nebo thymosin, které mohou vhodně zvýšit počet a/nebo funkci lymfocytů.
Kromě toho je třeba poznamenat, že kromě výše uvedených konkrétně jmenovaných látek mohou prostředky podle uvedeného vynálezu obsahovat i další běžně používaná a známá činidla podle dosavadního stavu techniky v tomto oboru, přičemž jejich výběr závisí na typu uvažovaného prostředku, jako například prostředky vhodné pro orální podávání mohou obsahovat jako další látky sladidla, zahuštovací činidla a aromatizační přísady.
Příklady provedení vynálezu
V následujícím textu budou uvedeny konkrétní příklady postupů přípravy jednotlivých látek podle vynálezu, použití těchto sloučenin a výsledky testů účinnosti.
Obecné postupy přípravy
1. Postup přípravy A10[M4(H2O)(PWgO34)2] .nH2O (Ic).
Pro přípravu sloučenin tohoto typu byly použity dvě metody, to znamená metoda podle H.T. Evanse a kol. (viz JCS Dalton Trans, 1986, 2699) nebo metoda podle R.G. Finkeho a kol. (viz. Inorg. Chem. 1987, 26, 3886).
Příklad postupu přípravy sloučeniny metodou podle Evanse a kol.
Postup přípravy K10[Co4(H20)2(PW9034)2] . 22H2O :
Podle tohoto provedení bylo 6,11 gramu (což odpovídá 0,021 molu) Co(N03)2 .6H2O rozpuštěno ve 110 mililitrech vody, která obsahovala 9,8 gramu kyseliny dusičné HNO3 (o koncentraci 70 % hmotnostních) a tato směs byla potom přivedena k varu. Potom byl k této reakční směsi pomalu přidán roztok 29,7 gramu (což odpovídá 0,,090 molu)
Na2WO4 . 2H2O a 3,94 gramu (což odpovídá 0,011 molu)
Na2HPO4 .12H2O ve 110 mililitrech vody. Poté, co byly přidány asi dvě třetiny uvedeného roztoku k roztoku dusičnanu kobaltnatému zahřívanému pod zpětným chladičem při teplotě varu (refluxní podmínky), vytvořila se sraženina, která se potom po dalším přidávání uvedeného roztoku rozpustila. Po pětihodinovém zahřívání pod zpětným chladičem při teplotě varu (reflux) byl jasný načervenalý roztok zpracován 40 gramy pevného chloridu draselného. Takto získaná sraženina byla potom oddělena a promyta dobře vodou při teplotě místnosti. Výtěžek surového produktu byl 16,9 gramu (z promývacích podílů bylo získáno 7,4 gramu surového K16(Co9p5w27°119H17)) (viz níže). Tento produkt byl potom přečištěn tak, že byl rozpuštěn v horké vodé a potom byl vysrážen přebytkovým množstvím chloridu draselného KC1 a potom byl tento produkt rekrystalován z vody o teplotě 85 ’C, přičemž byl ponechán stát při teplotě místnosti. Výtěžek produktu vysušeného na vzduchu byl podle tohoto provedení 14,6 gramu, přičemž tento produkt byl ve formě modro-purpurově zbarvených krystalků.
Příklad postupu přípravy sloučeniny metodou podle Finkeho a kol.
Postup přípravy K10 [Fe4(H2O)(PW9O34)2] . nH20 :
Tato metoda zahrnuje reakci předem připraveného polyaniontu Pw9°349- se stechiometrickým množstvím kovové soli. Tento anion PW90349- byl připraven metodou podle R. Massarta a kol. (viz. Inorg. Chem. 1977, 16, 2916) ve formě hydratovaného A-Na8HPWgO34, který byl při tepelném zahřívání na teplotu 140 °C převeden přinejmenším částečně na B-formu (viz. W.H. Knoth a kol. Inorg. Chem. 1987, 26, 3886). Průběh této isomerizační reakce není zcela objasněn. Při dalším provádění tohoto postupu podle Finkeho a kol byl takto získaný polyanion zahříván při teplotě v rozmezí 140 až 145 ’C po dobu v intervalu 1 až 2 hodiny, obvykle asi 1 2/3 hodiny.
Dále bylo 4,71 gramu (což odpovídá 12 mmolům) (NH4)2Fe(SO4)2 6H2O a 17,1 gramu tepelně zpracovaného Na8HPWgO34 . 24H2O umístěno do 250-ti mililitrové Schlenkovy nádoby. Po odplynění reakční směsi za použití vakua a po výměně atmosféry vzduchu za argon bylo k této reakční směsi přidáno 120 mililitrů vody zbavené vzduchu a takto připravená reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu 5 hodin. Potom byl k této reakční směsi přidán odplyněný chlorid draselný KC1 (v množství asi 30 gramů) a tato reakční směs byla potom ponechána stát při teplotě místnosti po dobu přes noc. Vytvořená hnědá pevná látka byla potom oddělena pod atmosférou argonu, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 15,4 gramu surového produktu. Takto získaná látka byla potom znovu rozpuštěna ve 100 mililitrech odplyněné vody při teplotě v rozmezí od 80 do 85 C pod atmosférou argonu a tento podíl byl potom zpracován přídavkem asi 25 gramů odplyněného chloridu draselného. Získaný produkt byl potom oddělen z chladného reakčního roztoku pod atmosférou argonu a potom byl tento produkt znovu rozpuštěn ve 100 mililitrech vody zbavené vzduchu o teplotě v rozmezí od 80 do 85 ’C pod atmosférou argonu a potom byl tento produkt zfiltrován přes filtrační fritu G3. Během stání při teplotě místnosti se vytvořily hnědé krystalky, které byly odděleny pod atmosférou argonu a potom byly sušeny za použití vakua. Výtěžek hnědého krystalového produktu byl podle tohoto provedení 13,8 gramu. Tento produkt byl citlivý na působení vzduchu, přičemž se oxidoval na žlutou látku.
Postup přípravy K1Q[(FeOK)4(PWgO34)2] . nH2O :
K tomuto postupu je třeba poznamenat, že i když je tento postup přípravy typický a dosahuje se při něm dobrých výtěžků, není při tomto postupu závazné používat předem připraveného A-Na8HPWgO34 . 19H2O nebo karboxylátu železitého k přípravě uvedeného produktu.
Podle tohoto postupu byla směs obsahující 31 gramů (což odpovídá 11,25 mmolu) A-Na8HPWgO34 . 19H2O, která byla připravena postupem podle R.G. Finkeho, M. Droegeho a P.J. Domaille, viz. Inorg. Chem. 1987, 26, 3886-3896, a karboxylát železitý (v množství 22,5 mmolu vztaženo na železo) promíchána a potom bylo přidáno 100 mililitrů vody. Takto získaná směs byla magneticky promíchávána za použití mírného zahřívání. Potom byla tato reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě varu po dobu v rozmezí od 8 do 12 hodin, přičemž během tohoto intervalu se změnilo žabaření roztoku na poněkud světlejší barvu. Po přídavku 35 gramů chloridu draselného KC1 roztok ztuhl na žlutou hmotu, která byla po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti oddělena (výtěžek 30,6 gramu). Takto získaný produkt byl potom rozpuštěn v asi 275 až 300 mililitrech vroucí vody a potom byl získaný roztok za horka zfiltróván přes filtrační papír typu Whatman č. 540. K ohřátému a promíchávanému roztoku bylo potom přidáno 40 gramů chloridu draselného KC1. Takto získaná sloučenina (v množství 24,4 gramu) byla potom oddělena při teplotě místnosti. Tento podíl byl potom rozpuštěn znovu v asi 250 mililitrech vody při teplotě blízké teplotě varu, potom bylo provedeno zfiltrování přes filtrační papír Whatman č. 542 a potom bylo přidáno 5 až 8 gramů chloridu draselného. Po ochlazení na teplotu místnosti se oddělil produkt, který vyplňoval celý objem roztoku. Tato sloučenina byla potom oddělena na fritě a promyta třemi 25 mililitrovými podíly vody (při teplotě místnosti) a potom ethanolem, načež byl tento produkt sušen na vzduchu na uvedené fritě. Výtěžek tohoto postupu byl 22,5 gramu. Při uchovávání tohoto produktu na silikagelu za použití vakua po dobu několika dnů došlo ke hmotnostnímu úbytku asi 0,3 gramu. Množství vody vázané na tento produkt bylo proměnlivé. Analýzou metodou
ICP byl zjištěn atomový poměr K7Fe2PWg, což naznačovalo, že sloučenina má vzorec typu K14[(FeO)4(PWgO34)2] · nH2O. Po titraci protonové formy této sloučeniny, připravené eluováním v koloně naplněné pryskyřicí Amberlite typ IR-120 v H+ formě hydroxidem draselným, bylo zjištěno, že tato sloučenina má spíše vzorec K10[(FeOK)4(PWgO34)2].nH2O, neboť pouze asi 4 až 14 protonů bylo neutralizováno při úpravě pH roztoku nad 3,5.
Infračervené spektrum této sloučeniny v KBr je charakterizováno tripletem v rozmezí 1040 - 1080 cm1 (fosfátové vazby) a silnými pásy v oblasti 947, 873, 809 a 724 cm“1, které pravděpodobně pochází z vazeb W-0 a rovněž snad z Fe-0 vazebných vibrací, o kterých je možno předpokládat, že.se nalézají v této oblasti (viz. D.M.
Kurtz, Jr. Chem. Rev. 1990, 90, 585 - 606). Sodné a amonné sloučeniny tohoto druhu je možno získat ve formě dlouhých, tenkých krystalů jehličkovitého vzhledu, které mají zelenavé zabarvení. Při sušení na vzduchu, zejména to platí o sodných sloučeninách, dochází ke zhroucení krystalů. Tyto sodné, lithné a amonné soli jsou lépe rozpustné ve vodě než odpovídající draselné soli nebo NMe3H soli.
Sloučeniny, u kterých je kation jiný než draselný kation, je možno získat iontovou výměnou nebo přídavkem velkého přebytku požadované soli (obvykle chloridu) namísto použitého chloridu draselného ve výše uvedených příkladných postupech. Organické rozpouštědlo (obvykle ethanol) se přidává k těmto velice dobře rozpustným sloučeninám z toho důvodu, aby bylo provedeno jejich oddělení. Sloučeniny, ve kterých byl draselný kation K+ komplexně spojen s cyklickým polyéterem 18-koruna-6, byly připraveny přídavkem éteru v mírném přebytku k vodné suspenzi čisté sloučeniny Klol-M4^H20^2^PW9034^2^ · nH2°’ ls°l°vaná sloučenina byla potom promyta vodným roztokem ethanolu.
Příklad postupu přípravy sloučeniny kationtovou výměnou.
Příprava (NH4)16[Co9P5W270ligH17] . nH2O (le) :
Při provádění postupu podle tohoto provedení byla draselná sůl výše uvedené sloučeniny připravena jako vedlejší produkt syntézy K10[Co4(H20)2(PW9034)2] . H20, přičemž se postupovalo metodou podle H.T. Evanse a kol. Oddělení surové draselné soli bylo provedeno stejným způsobem jako je uvedeno v postupu přípravy
K10[Co4(H2o)2(PWgo34)2] .nH2O. Takto získaný produkt (v množství 7,4 gramu) byl rozpuštěn v horké vodě (v objemu asi 70 mililitrů), přičemž byl získán červený roztok, který byl zfiltrován a potom zpracován 16 gramy chloridu amonného NH4C1. Tento produkt byl potom ponechán stát po dobu 16 hodin při teplotě 5 ’C, přičemž vznikl růžový produkt (v množství 5,3 gramu). Tento stupeň byl potom opakován, přičemž bylo získáno 5,1 gramu produktu, který byl rozpuštěn ve 20 mililitrech vody při teplotě 65 až 70 ’C, načež byl tento podíl zfiltrován a udržován při teplotě 5 °C po dobu několika dní. Vzniklý produkt byl potom vyjmut z filtru a sušen na vzduchu, přičemž výtěžek činil 2,0 gramy požadované sloučeniny. Další podíl této sloučeniny je možno získat zmenšením objemu rozpouštědla nebo přídavkem ethanolu.
Postup přípravy aniontu p2w15°5612” :
Požadované sloučeniny byly připraveny postupem podle
R.G. Finkeho a kol. a“K6P2w18°62 připraven pomalým přídavkem skoro teoretického množství 1M roztoku hydrogenuhličitanu draselného KHCO3 k a,0-K6P2W13O62, opětným okyselením tohoto reakčního roztoku a vysrážením přídavkem chloridu draselného KCl. Takto získaná draselná sůl byla potom převedena na sodnou sůl za použití NaC104, přičemž tato trivakantní polyaniontová sůl Na12p2w15°56 ’ 18H2° bY^a získána zvýšením hodnoty pH tohoto reakčního roztoku na 9 za pomoci uhličitanu sodného Na2CO3, jak je to uvedeno v metodě podle R.G. Finkeho a kol.
Příklad přípravy komplexu polyaniontu s dvojvazným přechodným kovem.
Postup přípravy Na16[M4(H20) 2(p2w15°56 2’ nIi2°
Při provádění tohoto postupu, podle kterého byla připravována sloučenina ve které M = Co, byl přidán a-Na12 p2w15056 * xH2° (v množství 5 gramů) k roztoku CoC12.6H20 (v množství 0,59 gramu, což odpovídá 2,5 mmolu) a chloridu sodného NaCl (v množství 3 gramy) v destilované vodě (v množství 50 mililitrů, o teplotě v rozmezí od 35 do 40 ’C). Tento heteropolyanion se rozpustil během intervalu několika minut, přičemž potom byl takto získaný roztok promícháván po dobu 15 až 20 minut, načež byl zfiltrován a produkt byl udržován po dobu přes noc při teplotě 5 °C. Šedavé zbarvená pevná látka, která se vytvořila v červeně zabarveném matečném louhu byla potom vložena na fritu. Filtrace probíhala obtížně a pomalu. Potom byl tento produkt promyt ethanolem a diethyléterem, přičemž bylo získáno 3,8 gramu produktu sušeného na vzduchu. Tento produkt byl potom rekrystalován z malého množství destilované vody zahřáté na teplotu asi 45 C.
Sloučeniny, ve kterých M = zinek Zn, měd Cu, nikl Ni nebo mangan Mn, byly připraveny podobným způsobem, přičemž tyto látky byly ve formě velkých krystalů, které byly snadněji odděleny filtrací než odpovídající kobaltová sloučenina. Hodnoty 31P NMR spektra u sloučenin, ve kterých M — Zn, Cu, Ni nebo Mn naznačovaly na pouze jeden isomer přítomný v roztoku (D20). Ovšem 31P NMR spektrum sloučeniny, ve které M = Co, vykazovalo až 12 rezonančních píků v oblasti mezi -6,9 a 25,5 ppm (85 % H3PO4 jako vnější referenční látka). Při zahřívání roztoku této sloučeniny po dobu několika hodin při teplotě 80 až 90 ’C se toto 31P NMR spektrum zjednodušilo na jeden pík se středem 10,8 ppm, lemovaný dvěma velmi slabými píky (které zabíraly méně než 2 % celkové plochy píků) v oblasti 9,5 a 11,9 ppm. Tento typ sloučeniny je označován jako vysokoteplotní forma kobaltové sloučeniny.
Příprava vysokoteplotní formy Na16[Co4(H20)2(P2W15056)2Í .nH20 :
Podle tohoto postupu byla nejdříve kobaltová sloučenina (v množství asi 12 gramů), připravená shora uvedeným postupem, rozpuštěna v destilované vodě (v množství 75 mililitrů), přičemž potom byla zahřáta na vodní lázni na teplotu v rozmezí od 80 do 90 °C a při této teplotě byla udržována po dobu 7 hodin. Tato doba zahřívání nebyla optimalizována, přičemž je možné, že i mnohem kratší doba může být dostačující. Po přídavku chloridu sodného NaCl (v množství 6 gramů) byl takto získaný červený roztok ponechán stát při teplotě místnosti. Na dnu nádoby se vydělily krystalky destičkovitého tvaru, hnědo-červeného lesklého vzhledu, přičemž tyto krystalky se snadno oddělily filtrací. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 9,8 gramu produktu usušeného na vzduchu. Tyto krystalky byly potom rozpuštěny v 7 mililitrech destilované vody, potom byly zfiltrovány a produkt byl ponechán ochladit. Získané krystalky byly odděleny a usušeny na vzduchu, přičemž výtěžek produktu byl 8,5 gramu. Hodnota n odpovídala asi 52.
Příklad postupu přípravy sloučenin obsahujících cyklopentadienylovou skupinu.
Postup přípravy a-A4[(fll5-C5H5)TiPW11O3g] . nH2O (Ia):
Tento polyanion [a-(^5-c5H5)TiPW11O3g]4” byl poprvé připraven R.K.C. Ho a W. Klempererem (viz. J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 6772) reakcí a-[ (n-C4Hg)4N]4H3PWi;LO3g se (*\5-C5H5)TiCl3 za bezvodých podmínek [úplný popis tohoto postupu je možno najít v R.K.C. Ho a Ph.D Thesis, Columbia University, 1979, str. 82,83]. Nezávisle na výše uvedeném se podařilo W. Knothovi (viz. J. Am. Chem. Soc. 1979. 101,
759) připravit tento polyanion ve vodném prostředí ze (^-CtjHg )TiCl3 a pw12°403_ hodnotě pH = 7) , přičemž tato látka byla ve formě dvou isomerů. V poslední době připravili tento polyanion J.F.W. Keana a kol. (viz. J.
Amer. Chem. Soc. 1985, 107, 6714; ibid 1986, 108, 7951; ibid 1986, 108, 7957; J. Org. Chem. 1987, 52, 2571) a kromě toho celou řadu substituovaných cyklopentadienylových analogů pro použití v elektronové mikroskopii jako značkovacích látek pro biologické molekuly.
Výše uvedený obecný syntetický postup podle Ho a Klemperera byl použit rovněž k přípravě výše uvedené sloučeniny. Podle tohoto postupu bylo 30 gramů Na2WO4 .2H2O a 2,97 gramu Na2HPO4 ,12H2O rozpuštěno v 60 mililitrech vody v kádince. K tomuto promíchávanému roztoku bylo potom přidáno po kapkách 7,2 mililitru 10N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vytvořila bílá sraženina. Potom bylo kontinuálně prováděno promíchávání tohoto produktu a po 1 hodině bylo přidáno dostatečné množství 10N roztoku kyseliny chlorovodíkové za účelem rozpuštění této sloučeniny (celkové množství asi 6,5 mililitru). Hodnota pH tohoto roztoku byla v rozmezí od 5 do 6. po přídavku 12 gramů pevného (n-C4H9)4NBr se vytvořila bílá sraženina, která byla potom pomalým způsobem zpracovávána, zejména poté co hodnota pH tohoto reakčního roztoku dosáhla 4, za intenzivního promíchávání přídavkem 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové tak dlouho, dokud hodnota pH nedosáhla 0,7 až 0,8. K této úpravě bylo zapotřebí celkem 15 mililitrů 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento produkt byl potom oddělen, promyt vodou a éterem a potom byl vysušen. Výtěžek produktu byl 30 gramů.
Potom bylo 10,94 gramu (což odpovídá 0,0030 molu) a-[(n-C4H9)4N]4H3PW11O39 a 0,70 gramu (což odpovídá 0,0032 mmolu) (M5-C5H5)TiCl3 vloženo pod atmosférou dusíku do 150 mililitrové Schlenkovy nádoby, načež bylo přidáno 120 mililitrů l,2-C2H4Cl2 (destilovaného pod atmosférou argonu z P2Og). Takto získaný roztok byl potom promícháván a ohřát na teplotu 60 ’C pod atmosférou proudu argonu po dobu 2 až 3 hodiny. Barva reakčního roztoku se měnila během reakčního průběhu z oranžové na žlutavou a posléze až na zelenavou barvu. Po ochlazení na teplotu místnosti byl tento roztok zfiltrován a potom byl zpracován 200 mililitry suchého éteru (asi polovina 1,2-C2H4C12 byla vytlačena kyselinou chlorovodíkovou během provádění reakce pod proudem argonu). Takto získaný produkt byl potom oddělen, promyt dobře vodou a éterem a potom byl vysušen na vzduchu. Výtěžek tohoto postupu byl 8,5 gramu produktu. Tento produkt byl potom rozpuštěn v asi 55 mililitrech acetonu, potom byl roztok zfiltrován a takto získaný žlutý roztok byl zpracováván toluenem až se objevilo zakalení. Tímto způsobem bylo získáno 7 gramů žlutých krystalků a-[ (n-C4H9 ) 4N] 4 [ ( Ý-C5H5)TÍPW1:LO39 ] .
Potom bylo 6,4 gramu této tetra-n-butylamonné soli rozpuštěno ve 100 mililitrech 1,2-CH2C12, přičemž k tomuto roztoku byl potom přidán nasycený vodný roztok KI (v množství 10 gramů) . K této promíchávané směsi byl potom přidáván CHC13, což bylo prováděno tak dlouho, dokud nebyla horní vrstva téměř bezbarvá. Organická vrstva byla potom oddělena a zbylý vodný roztok (v množství asi 6 mililitrů) byl společně s určitým podílem organických látek odstředěn. Potom byl oddělen určitý podíl pevných látek a z tohoto důvodu se objem vodného roztoku zmenšil na 15 mililitrů, načež byl tento roztok zfiltrován a umístěn do vakuového prostředí exsikátoru na P2O5. co byl tento roztok zkoncentrován na asi 10 mililitrů, se vytvořily oranžové krystalky, které byly odděleny, přičemž objem roztoku byl asi 5 mililitrů. Výtěžek tohoto postupu byl 2,9 gramu oranžového a-K4[ (**l5-C5H5)TiPW11O3g] .nH20.
Postup přípravy a2-A7[( S-CgHg)TiP2W17O61] .nH20 (Ib) :
Sloučeniny obsahující tyto heteropolyanionty [( 5-C5H5)TiP2W17O61]byly poprvé připraveny J.F.W.
Keanaem a kol. (viz. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 6714; ibid 1986, 108, 7951; ibid 1986, 108, 7957; J. Org. Chem. 1987, 52, 2571). Do mnoha těchto sloučenin byly inkorporovány substituované cyklopentadienylové skupiny a takto připravené sloučeniny byly navrženy k použití jako značící látky pro biologické sloučeniny v transmisní elektronové mikroskopii. Nesubstituované sloučeniny byly připraveny ve vysokém výtěžku z (4|5-C5H5)TiCl3 metodou podle W. Knotha (viz. J.
Am. Chem. Soc. 1979, 101, 759) ovšem za použití a2-K10P2W17O61 místo uvedeného monovakantního polyaniontu Kegginova typu. Tyto substituované cyklopentadienylové sloučeniny byly připraveny metodou podle Keana a kol. z (*|5-C5H4R)Ti(NMe2) 3 a ^2“Κ10Ρ2Μ17Ο61 ve směsi DMF/benzen, přičemž potom bylo přidáno v průběhu reakce malé množství vodného roztoku kyseliny.
Podle uvedeného vynálezu byl tento typ sloučenin připraven ze snadno dostupného (^-C5H5) 2TiCl2 a ^-C5H4CH3)2TiCl2 reakcí s horkým vodným roztokem a2“K10p2w17°61· Dv® 2 těchto sloučenin, t. zn. a2-(NMe3H)7[(*f-C5H5)TÍP2W17O61] a odpovídající draselná sůl, jsou byly popsány J.F.W. Keanem a kol. (viz. J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6714; ibid. 1986, 108, 7951).
Postup přípravy a2-(NMe3H)7[(^5-C5H5)TiP2W17O61] . nH20 :
Podle tohoto provedení byl ct“KioP2W17°61 * 22H2° (v množství 24,7 gramu, což odpovídá 5 mmolům) rozpuštěn ve 100 až 150 mililitrech vody. K tomuto promíchávanému roztoku, který byl udržován na teplotě v rozmezí od 70 do 80 ’C, ovšem je možno použít i teploty nižší, přidáván roztok bisí^S-cyklopentadienylJtitandichloridu (v množství 1,3 až 1,4 gramu, což odpovídá přibližně 5,5 mmolu), v organickém rozpouštědle, přičemž obvykle se používá tetrahydrofuranu, ovšem je možno použít i jiných nízkovroucích látek, jako je například CH2C12. Uvedená organokovová látka byla přidávána k tomuto reakčnímu roztoku přiměřenou rychlostí odpovídající vypuzování organického rozpouštědla z reakčního roztoku, za účelem minimalizování srážení heteropolywolframanové sloučeniny. K urychlení odpařování organického rozpouštědla je možno do tohoto roztoku přivádět proud plynu. Po dokončení uvedené reakce se získá oranžově zbarvený roztok, případně obsahující malé množství sraženiny.
Přečištění produktu je možno provést budto dekantováním nebo filtrací reakčního roztoku při teplotě místnosti v koloně naplněné aluminou (například materiál typu Merck 1077, v množství 50 až 75 gramů, promytý ÍM roztokem acetátu sodného, okyseleným kyselinou octovou na hodnotu pH okolo 5,6, a potom vodou) a eluováním této náplně vodou. Po zpracování oranžového roztoku chloridem trimethylamonným (v množství 25 gramů) byl získán pevný produkt, který byl oddělen, prornyt chladnou vodou a potom byl rekrystalován z vody (o teplotě přibližně 75 °C. Tímto způsobem byl získán 1 gram produktu ze 7 až 8 mililitrů vody. Získané oranžové krystalky byly odděleny a usušeny na vzduchu. Výtěžek tohoto postupu (neoptimalizovaný) byl 7 až 8 gramů. Tento produkt byl snadno rozpustný v DMSO a v horké vodě, částečně ve chladné vodě.
XH NMR (2H6-DMSO, TMS δ 0,000);
δ 2,91 (s, 63H, CH3), δ 6,38 (s, 5H, C5H5), δ 8,9 (b, NH).
XH NMR (D2O, 2H4-TMSP (Na sůl) d0,00);
δ 2,99 (s, 63H, CH3), δ 6,78 (s, 5H, CgHg).
Soli alkalických kovů odvozené od tohoto heteropolyaniontu byly získány eluováním tohoto reakčního produktu v koloně naplněné aluminou acetátovým roztokem požadovaného alkalického kovu (o hodnotě pH asi 5,6) a vysrážením tohoto produktu ethanolem, přičemž potom následovala rekrystalizace.
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci, přičemž nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu. Termín účinná látka nebo aktivní látka, který je použit v těchto příkladech, znamená sloučeninu obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelný derivát této sloučeniny.
Příklad 1
Pomocí výše uvedených podrobně popsaných obecných metod byly připraveny následující sloučeniny ;
Sloučenina č. Vzorec
1. K4[CpTiPW11O39] . nH20
2. (N(n-C4H9)4)4[CpTÍPWi:LO39] . nH2O
6 . K7 [ CpTÍP2W17O6 2, ] nH20
7. Li7 [ CpTÍP2W17O6 . nH2O
8. Na7[CpTiP2W17O61] . nH2O
9. (NHMe3)7[CpTiP2W17O61] . nH2O
10. (NH4 ) 7 [ CpTÍP2W^70g ] . nH20
11. Κ10^θ4(Η2θ)2(ΡΝ9θ34)2] · 22H2O
12. DÍ^q[Co4(H2O)2(PWgO34)2] . nH20
13. Na10[Co4(H2O)2(PW9O34)2] . nH20
14. (NH4) 2.Q [Co4 (H2O) 2 (PWgO34) 2 3 · HH21
16. [NH(C2H5)3]10[Co4(H2O)2(PW9O34)2]
17. [NH3(C2H5)]10[Co4(H2O)2(PW9O34)2]
18. Rb10(CO4(H2O)2(PWgO34)21 · nH2O
19. Cs10[Co4(H20)2(PW9034)2] · nH2O
20. (18-C6K)1θ[Co4(H2O)2(PW9O34)2] . :
21. Ca5[Co4(H20)2(PWgO34)2] · ηΗ2θ
22. 1^10 ( 2^4 (Η2Ο) 2 (PWgO34) 2 3 * 22H2O
23. LÍ]_q[Zn4(H2O) 2(PW9O34)23 · nH2O
24. Rb10CZn4(H2O)2(Ρ^9θ34)2· πΗ2θ
25. Cs^q[Zn4(H2O)2(PWgO34)2] . nH20
26. • Na^0[Zn4(H2O)2(PWgO34)23 · nH2O
27. (nh4 ) 2_q [ Zn4 (h2o) 2 (PWgO34) 2 3 · nH2
29. [NH3(C2H5)310[Zn4(H2O)2(PWgO34)23
30. (18-C6K)1Q[Zn4(H2O)2(PW9O34)23 ·
31. Ca^[Zn4(H2O)2(PWgO34)2] · nH2O
33 . [NH(ch3)3310[Zn4(h2o)2(PW9O34)23
nH20 nH20 nH20 nH20
34. K10[Fe4(H20)2(PWgO34)2] · nH20
35. LÍ10[Fe4(H2O)2(PWgO34)2] . nH20
36. Na10[Fe4(H2O)2(PWgO34)2] . nH20
37. (NH4)10[Fe4(H20)2(PW9O34)2] . nH20
40. (NH4)16[Co4(H20)2(P2W15056)2] . nH.
41. Na16(Co4(H20^2^P2W15°56^2^ * nH2°
42. Li16^Co4^H20^2^P2W15°56^2^ ’ nií2°
69. (NH4 ) [COgPgW^OugHjy ] . nH20
70. K16^Co9P5W27°119H17^ ' nH2°
121. K10[(FeOK)4(PW9O34)2] . nH20
122. Na10[(FeONa)4(PW9O34)2] . nH20
123. Li10[(FeOLi)4(PW9034)2] . nH20
124. (NHMe3)τθ[(FeO(NHMe3))4(PWg034)2]
125. Na16[Fe4(H2O)2(P2W15O56)2] . nH20
126. L^16(Fe4^H2O^2^P2W15°56^2^ * nH2°
127. (NH4)10[(FeONH4)4(PW9O34)2] . nH20
128. ^10((^®θ1/2)4Ρ^9θ34)2* ^^2θ
πη2ο
Příklad
Anti-HIV účinnost.
Podle tohoto testu bylo přibližné jeden milion spojitých kultur lidských lymfocytů (MT2) vystaven působení každé z testovaných sloučenin o koncentraci předběžné zjištěné jako netoxické na MT2 buňky (to znamená, že od tohoto léčiva není možno odvozovat žádný účinek na počet buněk nebo na morfologii buněk) po dobu 2 hodin při teplotě 37 C. Potom bylo provedeno infikování virem způsobujícím lidskou imunodeficienci (HIV, druh 237288, 2000-10000 TCID50 na milion MT2 buněk) a kultivování bylo provedeno při teplotě 37 C v přítomnosti testované sloučeniny. Za další dny bylo přidáno další vhodné množství čerstvé testované sloučeniny ve vhodném zředění. Pro každé provedení testu byly provedeny dva typy kontrolních pokusů :
A. Kontrolní pokus s infikováním HIV a bez působení léčiva.
B. Kontrolní pokus bez infikování a bez působení léčiva.
(a) Všechny kultury byly monitorovány na přítomnost nebo nepřítomnost cytopatogenních účinků specifických pro dané viry, což bylo prováděno denně počínaje třetím dnem. Rozsah cytopatogenních účinků (zkratka cpe) specifických pro dané viry a souvisících s jednotlivými koncentracemi testovaných sloučenin byl vyhodnocen podle následující stupnice :
4+ u 75-100 % MT2 buněk se projevoval cpe,
3+ u 50-75 % MT2 buněk se projevoval cpe,
2+ u 25-50 % MT2 buněk se projevoval cpe, + u 5-25 % MT2 buněk se projevoval cpe, +/- u méně než 5 % MT2 buněk se projevoval cpe,
-ve nebyl pozorován cpe u MT2 buněk.
(b) Účinek testovaných sloučenin byl rovněž odhadnut podle rozsahu inhibování aktivity reverzní transkriptázy při všech testovaných koncentracích. Po 5-7 dnech inkubování, jak je uvedeno výše, byla kapalina nad usazeninou u každé nádoby oddělena a testována na reverzní transkriptázu virionu (RT) za použití standardních metod.
Výsledky těchto testů týkajících se rozsahu cpe účinků a RT-aktivity pro jednotlivé sloučeniny při různých dávkách jsou uvedeny v následujících tabulkách č. 1, 1A a 1B. Větší než 90 %-ní inhibování aktivity reverzní transkriptázy představuje účinnou kontrolu replikace virů a tím i infekce HIV33
TABULKA č. 1
Koncentrace Terapeutický index
(p.g/ml) 10 1 0,1 0,01
ΗΡΑ 23 - Sloučenina podle dosavadního stavu techniky
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
62 0 11 <10
cpe 3+ 4+ 4+
Sloučenina 1
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
91,6 88,8 82,3 16,6 >1000
cpe -ve +/- 2+ 3+
Sloučenina 6
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,7 97,4 98,8 82,5 >100
cpe -ve -ve 1+
Sloučenina 9
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
97,6 98,9 87,4 0 >200
cpe -ve -ve + 4+
TABULKA č.l (pokračování)
Koncentrace (μ9/ιη1) 0,01 Terapeutický index
10 1 0,1
Sloučenina 11
RT aktivita
(% vztaženo na kontrolní pokus) 97,1 88,7 58,1 58,4 >1000
cpe -ve +/- 2+ 3+
TABULKA č.l (pokračování)
Koncentrace (μ9/πι1) 100 10 1 0,1 Terapeutický index
Sloučenina 12
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,3 99,4 0 >100
cpe -ve -ve 4+
Sloučenina 23
RT aktivita
(% vztaženo na kontrolní pokus)
98,8 85,8 12 >50
cpe +/- 2+ 3+
Sloučenina 27
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,7 99,2 89,3 60,1 >1500
cpe -ve -ve 1+ 4+
Sloučenina Inhibování (% vztaženo cpe 34 RT aktivity na kontrolní pokus) 98,6 -ve 81,4 +/- 26,2 1+ >75
TABULKA
č. 1 (pokračování)
Koncentrace Terapeutický (gg/ml) index
100 10 1 0,1
Sloučenina 40
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus)
99,3 10,3 >50 cpe -ve 4+
Sloučenina 69
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus)
93,2 98,5 93,7 >50 cpe -ve -ve +/Sloučenina 70
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus) cpe +/- 2+ 2+ >50
Sloučenina 122
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus)
98,6 84 >500 cpe -ve 1+
TABULKA č. ΙΑ
Koncentrace Terapeutický index
(μα/ιηΐ) 50 5 0,5 0,05
Sloučenina 2
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
96,1 75,7 0 >40
cpe -ve 1+ 3+
Sloučenina 14
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,7 99,3 93,6 31,7 >200
cpe -ve -ve 1+ 4+
Sloučenina 16
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
cpe 2+ 4+ 4+ >20
Sloučenina 18
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
cpe 2+ 4+ >20
TABULKA č. 1A (pokračování)
Koncentrace (iig/ml) 50 5 0,5 0,05 Terapeutický index
Sloučenina 19
RT aktivita
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,6 91,4 12 >20
cpe -ve -ve 3+
Sloučenina 21
RT aktivita
(% vztaženo na kontrolní pokus)
19,4 7,7 >20
cpe 3+ 4+
Sloučenina 31
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
97 79 8 >20
cpe -ve +/- 4+
Sloučenina 22
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
94,6 40 0 >20
cpe -ve 2+ 4+
TABULKA č. IA (pokračování)
Koncentrace (μ-g/ml) 50 5 0,5 0,05 Terapeutický index
Sloučenina 25
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
33,6 , 0 0 >20
cpe 2+ 4+ 4+
Sloučenina 30
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
95,1 60,3 15,4 >100
cpe +/- 2+ 4+
Sloučenina 33
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
cpe 3+ 4+ >5
Sloučenina 35
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo ' na kontrolní pokus)
97 85 0 >100
cpe -ve 1+ 3+
TABULKA č. 1A (pokračování)
Koncentrace Terapeutický index
(μα/πιΐ) 50 5 0,5 0,05
Sloučenina 127
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
97,5 97,3 76,2 >100
cpe -ve -ve +/-
TABULKA č. 1A (pokračování)
Koncentrace (μ9/ιη1) 5 0,5 0,05 0,005 Terapeutický index
Sloučenina 7
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
91,3 18,4 22,5 >20
cpe +/- 3 + 4+
Sloučenina 8
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus)
98,0 93,3 0 20 >100
cpe -ve +/- 3+ 4+
Sloučenina 10
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus)
cpe 97,1 -ve 93,5 23 +/- 3+ 7,8 4+ >100
Sloučenina 121
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
92,9 63,8 0 >50
cpe +/- 1+ 2+
TABULKA č. IA (pokračování)
Koncentrace (ng/ml) 5 0,5 0,05 Terapeutický index 0,005
Sloučenina 123
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
74 15,1 23,4 >50
cpe 11 31 41
Sloučenina 124
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus) cpe +/- 2+4+ >20
Sloučenina 128
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus) 84 77 30 cpe -ve +/- 2+
Sloučenina 129
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus) cpe 2+ 4+ 4+ 4+
Sloučenina 37
Inhibování RT aktivity (% vztaženo na kontrolní pokus) cpe +/- 3+ 4+ 4+ >100 >20 >20
TABULKA č. IB
Koncentrace (μα/πιΐ) 25 2,5 0,25 Terapeutický index 0,025
Sloučenina 13
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
cpe +/- 2+ 3+ >50
Sloučenina 17
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
>20
cpe +/- 3+ 4+
Sloučenina 24
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo i na kontrolní pokus)
83 0 0 >20
cpe +/- 3+ 4+
Sloučenina Inhibování (% vztaženo cpe 26 RT aktivity i na kontrolní +/- pokus) 2+ >20
TABULKA č. 1B (pokračování)
Koncentrace Terapeutický index
(μ-g/ml) 25 2,5 0,25 0,025
Sloučenina 36
Inhibování RT aktivity
(% vztaženo na kontrolní pokus)
99,8 70,4 27 0
cpe -ve +/- 3+ 4+
Příklad 3
Granulací následujících složek za vlhka s roztokem povidonu, po kterém následuje přídavek stearátu hořečnatého, a stlačováním je možno připravit následující prostředek A :
Prostředek A mg/tabletu
(a) aktivní látka 250 250
(b) laktoza B.P. 210 26
(c) povidon B.P. 15 9
(d) sodná sůl glykolátu škrobu 20 12
(e) stearát hořečnatý 5 3
500 500
Přímým stlačováním smíchaných složek je možno připravit následující prostředek B :
Prostředek B mg/kapsli aktivní látka 250 předem želatinizovaný škrob NF15 150
400
Prostředek C (prostředek s kontrolovaným uvolňováním účinné látky) :
Tento prostředek je možno připravit granulací dále uvedených složek za vlhka s roztokem povidonu, přičemž potom následuje přídavek stearátu hořečnatého a stlačování.
mg/tabletu
(a) aktivní látka 500
(b) hydroxypropylmethylceluloza
(methocel K4M Prémium) 112
(c) laktóza B.P. 53
(d) povidon B.P.C. 28
(e) stearát hořečnatý 7
700
Příklad 4
Prostředky ve formě kapslí
Prostředek A :
Prostředek ve formě kapsle je možno připravit smícháním složek uvedených v prostředku B v příkladu 3 a naplněním této směsi do dvoudílné tvrdé želatinové kapsle
Prostředek B :
Tento prostředek se připraví podobným způsobem.
mg/kapsli
(a) aktivní látka 250
(b) laktóza B.P. 143
(c) sodná sůl glykolátu škrobu 25
(d) stearát hořečnatý 2
420
Prostředek C (kapsle s kontrolovaným uvolňováním účinné látky) :
Kapsle s kontrolovaným uvolňováním účinné látky je
Μ možno podle tohoto provedení připravit vytlačováním dále uvedených složek (a), (b) a (c) v extrudéru, po kterém následuje úprava výtlačků do kulovitého tvaru a sušení.
Takto získané usušené pelety je potom možno opatřit povlakem membrány (d) používané pro kontrolované uvolňování a naplnit je do dvoudílných tvrdých želatinových kapslí.
mg/kapsli
(a) účinná látka 250
(b) mikrokrystalická celulóza 125
(c) laktóza B.P. 125
(d) ethylceluloza 13
513
Příklad 5
Formulace pro injekce.
Složení :
účinná látka 0,200 gramu
roztok chlorovodíkové kyseliny, 0,1 M úprava na pH 5,0
roztok hydroxidu sodného, 0,1 M úprava na pH 5,0
sterilní voda doplněk do 10 ml
Podle této přípravy se účinná látka rozpustí ve
většině vody (o teplotě 35 až 40 ’C) a potom se hodnota
upraví na 5,0 až 7,0 za pomoci kyseliny chlorovodíkové nebo hydroxidu sodného, podle potřeby. Tento podíl se potom upraví na požadovaný objem vodou a zfiltruje se přes sterilní mikropórový filtr do sterilních 10 mililitrových zkumavek z jantarového skla (typ 1) a utěsní se sterilním uzávěrem a záklapkou.

Claims (50)

1. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo profylaxi infekce souvisící s retroviry, vyznačující se tím, že obsahuje heteropolywolframany obecného vzorce I :
AjjjtCpTiPViiO39] . nH20 AmtCPTip2V17°61^ . nH20 Am[M4(H20)2(PV9O34)2] . nH2O Am[M4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20 Am[M9P5V27O119H17] . nH2O (la) (lb) (lc) (ld) (le) představuj ících obecný vzorec I, ve kterém znamená :
M kobalt Co, železo Fe, zinek Zn, FeOA, FeO-jy2 ,
Cp představuje případně substituovaný cyklopentadienylový zbytek,
A znamená jednovazný nebo dvojvazný kation nebo směs těchto kationtů, a m je počet kationtů, který je nezbytný pro dosažení elektrické neutrality molekuly, nebo farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od uvedených sloučenin v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosičovou látkou nejio ředidlem.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným kationtem A je kation sodíku, draslíku, lithia, amonný kation, alkylamonný kation, kationtový komplex korunového éteru s alkalickým kovem, kation hořčíku nebo vápníku.
3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků
1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený heteropolywolframan je vybrán ze skupiny zahrnující :
1. K4[CpTiPV1;L039] . nH20
2. (N(n-C4Hg)4)4[CpTÍPV11O39] . nH2O
3. Na4[CpTiPV11O39] . nH20
4. Li4[CpTiPV11O39] . nH2O
5. (NH4)4[CpTÍPV11O39] . nH2O
6. K7[CpTÍP2V17O61] . nH20
7. Li?[CpTÍP2V17O61] . nH20
8. Na7[CpTiP2Vf7Ogf] nH20
9. (NHMe3)7[CpTiP2V17O61] . nH20
10. (NH4)7[CpTÍP2V17O61] . nH20
11. Kfq[Co4(H2o)2(PV9O34)2] . 22H20
12. Lifq[Co4(H20)2(PV9O34)2] . nH20
13. Na10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
14. (NH4) fq[Co4(H20)2(PV9O34) 2] . nH20
15. [NH(CH3)3]10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
16. [NH(C2H5)3]10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
17. [NH3(C2H5)]10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
18. Rbfo[Co4(H20)2(PV9O34)2] . nH20
19. Cs10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
20. (18-C6K)10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20 ’
21. Ca5[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
22. K10[Zn4(H20)2(PV9034)2] . 22H20
23. Li10[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH20
24. RbfQ[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
25. CSfθ[Zn4(H20)2(PVgO34)2] nH20
26. Na^θ[Zn4(H20)2(PVgO34)2] . nH20
27. (NH4)1Q[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH20
28. [NH(C2H5)3]10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
29. [NH3(C2H5)]10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
30. (18-C6K)10[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH20
31. Ca5[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH2O
32. Mg5[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH20
33. [NH(CH3)3]10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
34. K10[Fe4(H20)2(PV9034)2] . nH20
35. Li10[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
36. Na10[Fe4(H20)2(PV9034)2] . nH20
37. (NH4)10[Fe4(H20)2(PV9034)2] . nH20
37A. [NH(CH3)3]10[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] . nH2O
38. (18-C6K)10[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
39. K16[Co4(H20)2(P2V15056)2] . nH20
40. (NH4)16[Co4(H20)2(P2V15056)2] . nH2O
41. Na1g[Co4(H20)2(P2V1303g)2] . nH20
42. Lii6 tCo4 (H2°) 2^P2V15°56) 2^ · ^2°
43. (NHMe3)16[Co4(H20)2(P2V15056)2] . nH20
44. Mg8[Co4(H20)2(P2V15O56)2] . nH2O
45. K16[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH2O
46. (NH4)16[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20
47. Na16[Zn4(H20)2(P2V15056)2] . nH2O 48 · ^-*·16^Ζη4^2θ^2^Ρ2^15θ56^2^ · ^2°
49. (NHMe3)16[Zn4(H2O)2(P2Vl5O56)2] . nH2O
50. Mg8[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20
68. Mg8[Mn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20
69. (NH4) [Co9P3V220-^-£9H-£^ ] . nH20
70. ^16 ^°9Ρ5^27θ119^17 · r'H2O
71. Liig[Co9P5V270n9Hi7] . nH2O
72. ^al6 ^°9Ρ5^27θ119^17 nH20
73. Cag [Co9P^V2-y0-^^9H^7] . nH20
121. K10[(FeOK)4(PV9O34)2] . nH20 .
122. Na10[(FeONa)4(PV9O34)2] . nH2O
123. Li10[(FeOLi)4(PV9O34)2] . nH20
124. (NHMe3)10[(FeO(NHMe3))4(PV9O34)2] . nH20
125. Na16[Fe4(H20)2(P2V15056)2] . nH2O
126. Liig[Fe4(H2O)2(p2V15056)2^ · nH2°
127. (NH4)10[(FeONH4)4(PV9O34)2] · πΗ2Ο
128. K10[(FeOi/2)4(PV9O34)2] · nH2O a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1-3, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina obecného vzorce I má terapeutický index 50 nebo větší.
5. Heteropolywolframan obecného vzorce I :
Am[CpTiPV11O39] . nH20 (Ia) Am[CpTiP2V17Og1] . nH20 (Ib) Am[M4(H20)2(PV9034)2] . nH2O (Ic) ^[¢14^20)2(^15056)2] · ”2° (Id> ^[19^27011^17] «2° <Ie>
představuj ících obecný vzorec I, ve kterém znamená :
M kobalt Co, železo Fe, zinek Zn, FeOA, FeO-[y2 ,
Cp představuje případně substituovaný cyklopentadienylový zbytek,
A znamená jednovazný nebo dvojvazný kation nebo směs těchto kationtů, a m je počet kationtů, který je nezbytný pro dosažení elektrické neutrality molekuly, nebo farmaceuticky přijatelný derivát odvozený od uvedených sloučenin pro léčení nebo profylaxi infekcí souvisících s retroviry.
6. Heteropolywolframan podle nároku 5, ve kterém uvedeným kationtem A je kation sodíku, draslíku, lithia, amonný kaxion, alkylamonný kation, kaxionxový komplex korunového eteru s alkalickým kovem, kaxion hořčíku, nebo vápníku.
7. Hexeropolywolframan podle někxerého z nároků 5-6, kxerý je vybrán ze skupiny zahrnující :
1- K4[CpTiPV^^Ojg] . nH2O
2. (N(n-C4H9)4)4[CpTiPV11O39] . nH20
3- Na4 [CpTiPV-£-^O39 ] . nH2O
4. Li4[CpTiPVnO39] , nH2O
5. (NH4)4[CpTiPV^^O39] , nH2O
6. K-y [CpTiP2V17O61 ] . nH2O
7. Li7[CpTiP2V17O61] . nH2O
8. Na7[CpTiP2V17O61] . nH20
9. (NHMe3)7[CpTiP2V17O61] . nH2O
10. (NH4)7[CpTiP2V17O61] . nH20 ϋ· Ki0[Co4(H20)2(PV9034)2] 22H20
12. Li10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
13. Na-^Q[C04(H20)2(PV9O34)2] . nH20
14. (NH4) 10 [C04 (H20) 2(PV9O34) 2] . nH20
15. [NH(CH3)3]-^q[Co4(H20)2(PV9034)2] , nH20
16. [NH(C2H5)3]10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
17. fNH3(C2H3)]10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
18. Rb10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
19. Cs10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
20. (18-C6K)10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
21. Ca5[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20
22. K10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . 22H20
23. Li-£Q [Zn4 (H20) 2 (PV9O34) 2 ] . nH20
24. Rb^g[Zn4(H20)2(PV9O34)2] . nH20
25. Cs10[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH20
26. Na^Q[Zn4(H20)2(PV9O34)2] . nH20
27. (NH4)10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20
28. 29 .
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37. 37A.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46. '47.
48.
49.
50. 68.
69.
70.
71.
72.
73. 121. 122. 123.
[NH(C2H^)3]iq[Zn4(H20)2(PV9O34)2] nH2O [NH3(C2H5)]10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH2O (18-C6K)10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 Ca^[Zn4(H20)2(PVgO34)2] · nH2O Mg5[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH2O [NH(CH3)3]10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 Ki0[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] nH2O Li10tF®4(H2O)2(PV9O34)2] nH2O Na10[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 (NH4)[Fe4(H20)2(PVgO34)2] . nH20 [NH(CH3)3]10[Fe4(H20)2(PV9034)2] . nH20 (18-C6K)10[Fe4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 K16^Co4(H20)2(P2V15056)2Í · ^2° (NH4)16[Co4(H20)2(P2V15056)2] . nH2O Na16[Co4(H20)2(P2V15056)2] · ^2° Ll16[Co4(H2°)2(P2V15°56)2l · nH2° (NHMe3)-£g[Co4(H20)2(P2V12056)2Í · ^2θ ^§8 ^°4^2θ^2^Ρ2^15θ56^2] · ^2° K16[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20 (NH4)l6tZn4(H2°)2(P2V15°56)2Í · ^2° ^a16^Zn4^2®^2^P2^15®56^2^ · ^2® ^16^n4^2°^2^2^15°56^2^ · ^2° (NHMe3)16[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH2O Mgg[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] · nH2O Mgg[Mn4^20)2^2^15050)2] · nH2O (NH4)16[Co9P5V270119H17] . nH2O K16ÍCo9P5V270119H17] · ^2° Ll16fCo9P5V27°119H17] · nH2° Νθ·16^€θ9Ρ5ν27Ο119Η17] · nH2°
Ca.g[Co9P3V270-^-£9H-£7] . nH20
Κ1θ[(FeOK)4(PV9O34)2] . nH2O
Na10[(FeONa)4(PV9O34)2] . nH20 Li10[ (Fe0L;i·) 4 (pV9°34) 2 ] · nH20
124. (NHMe3)10[(FeO(NHMe3))4(PV9O34)2] . nH2O
125. Na16[Fe4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH2O
126. ůii6[Fe4(H20)2(P2V-£5056)2] . nH20
127. (NH4)10[(FeONH4)4(PV9O34)2] . nH20
128. K10[(FeO1/2)4(PV9O34)2] . nH2O a farmaceuticky přijatelné deriváty odvozené od těchto sloučenin.
8. Heteropolywolframan podle některého z nároků 5 - 7, kde uvedená sloučenina obecného vzorce I má terapeutický index 50 nebo větší.
9. Heteropolywolframan obecného vzorce I :
Am[CpTiPV11O39] . nH20 (Ia) A^ICpTiP-,ν^Ο^] . nH20 (Ib) Am[M4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 (Ic) Am[M4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH20 (Id) Am[M9P5V27°119H17Í · ^2° (Ie) představuj ících obecný vzorec I, ve kterém znamená :
M kobalt Co, železo Fe, zinek Zn, FeOA, FeO-Ly2 »
Cp představuje případně substituovaný cyklopentadienylový zbytek,
A znamená jednovazný nebo dvojvazný kation nebo směs těchto kationtů, a m je počet kationtů, který je nezbytný pro dosažení elektrické neutrality molekuly, nebo farmaceuticky přijatelný derivát odvozený od uvedených sloučenin, s výjimkou :
1. K4[CpTiPV1:LO39] . nH20
2. (N(n-C4H9)4)4[CpTiPV11O39] . nH2O 6. K7[CpTiP2V270g^] nH20 9. (NHMe3)?[CpTiP2V17O61] . nH2O 11. Κ1θ[Co4(H20)2(PV9O34)2] . 22H2O 13. Na10[Co4(H20)2(PV9034)2] . nH20 22. K10[Zn4(H20)2(PV9O34)2] . 22H2O 23. Li10[Zn4(H20)2(PV9034)2] . nH2O 26. Na10[Zn4(H2O)2(PV9O34)2] . nH20 41. Na16[Co4(H20)2(P2V15056)2] . nH2O 47. Na16 f Zn4(H2°)2(P2V15°56)2 . nH20 48. Li16[Zn4(H2O)2(P2V15O56)2] . nH2O a 70. K16tCo9P5V27°119H17^ · ^2 0.
Zastupuje :
CS923962A 1990-06-29 1991-06-28 Pharmaceutical preparation for treating and prophylaxis of infection CZ396292A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPK091790 1990-06-29
PCT/AU1991/000280 WO1992000078A1 (en) 1990-06-29 1991-06-28 Antiviral agents containing heteropolytungstate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ396292A3 true CZ396292A3 (en) 1994-01-19

Family

ID=3774791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923962A CZ396292A3 (en) 1990-06-29 1991-06-28 Pharmaceutical preparation for treating and prophylaxis of infection

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0536224A1 (cs)
JP (1) JPH06501451A (cs)
AU (1) AU647800B2 (cs)
BR (1) BR9106596A (cs)
CA (1) CA2086263A1 (cs)
CZ (1) CZ396292A3 (cs)
FI (1) FI925908A (cs)
HU (1) HUT63332A (cs)
NO (1) NO924966L (cs)
WO (1) WO1992000078A1 (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPO820197A0 (en) * 1997-07-24 1997-08-14 Biomolecular Research Institute Limited Inorganic angiogenesis inhibitors
AUPO995297A0 (en) * 1997-10-24 1997-11-13 Starpharma Limited Inorganic antiviral compounds
GB9828020D0 (en) * 1998-12-18 1999-02-10 Bp Chem Int Ltd Synthesis of heteropolyacids

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ230745A (en) * 1988-09-22 1991-02-26 Raymond Frederick Schinazi Composition for treatment of retrovirus infection comprising tingsten oxide-containing salts
GB8906189D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
GB9003430D0 (en) * 1990-02-15 1990-04-11 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU9204137D0 (en) 1993-03-29
BR9106596A (pt) 1993-06-01
JPH06501451A (ja) 1994-02-17
WO1992000078A1 (en) 1992-01-09
HUT63332A (en) 1993-08-30
CA2086263A1 (en) 1991-12-30
NO924966D0 (no) 1992-12-22
EP0536224A1 (en) 1993-04-14
NO924966L (no) 1993-02-17
FI925908A0 (fi) 1992-12-28
AU647800B2 (en) 1994-03-31
FI925908A (fi) 1992-12-28
AU8006491A (en) 1992-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20140364500A1 (en) Ursolic acid salts for treating diabetes and obesity
KR101700734B1 (ko) 아미노산과 카르복실산을 포함한 게르마늄의 착체 및 이를 제조하는 방법
KR20020095022A (ko) 이중 디카르복실산 디아미노플라틴 착체의 항종양 유도체, 그의 제조방법, 그것을 함유하는 약학조성물 및 그 유도체의 적용
US5093134A (en) Method of treating hiv infection using polyoxometallates
WO2001076569A2 (en) An improved pt(iv) antitumor agent
EP1109779B1 (en) Novel mercaptans and disulfides
CZ396292A3 (en) Pharmaceutical preparation for treating and prophylaxis of infection
US4973553A (en) Salt or organogermanium compound and medicine containing the same
JPH04211016A (ja) 抗−ウィルス活性を有する化合物及びそれを含む医薬組成物
EP1797031A1 (en) Medicinal disulfide salts
RU2277908C1 (ru) Водорастворимое средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединения серебра с цистином и способ его получения
JPS62294616A (ja) 抗真菌用薬剤
JPS6110594A (ja) ホスフイノ‐炭化水素‐金、銀または銅錯体含有腫瘍細胞成長抑制医薬組成物
EP0623623B1 (en) 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex
EP0646586B1 (en) 2-aminoethanesulfonic acid/zinc complex compound
RU2176505C2 (ru) Средство, обладающее противовирусной активностью, на основе соединений серебра и золота с тиазином и способ его получения
JPH04112832A (ja) 抗腫瘍剤
JPH01149723A (ja) 骨芽細胞活性化剤
JPS6197292A (ja) 新規なガリウム錯化合物及びその用途
JPS62252794A (ja) 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤
US1280123A (en) Arsenical compound.
JPS62252793A (ja) 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤
JPH01249725A (ja) 抗腫瘍剤
JPS62129289A (ja) 光学活性白金錯体およびその製造方法
JPH0543707B2 (cs)