JPH06501185A - 経皮治療用パッチ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮治療用バッチ 本発明は、製造に伴う活性物質の損失が極小化された裏打ち層、感圧接着性薬物 ・貯蔵体・層、および除去可能な保護層を有する経皮治療用バッチの連続的製造 方法に関する。

経皮治療用バッチ（以下、ＴＴ−パッチと略す）は、皮膚に適用されそして伝統 的な硬膏の様な一種の投与形式であり、それは皮膚を通して放出される薬物を含 有し、“経皮治療システム”として知られている。

治療システムは、一定時間にわたって予定された速度で、一定の適用部位に対し て蓮続的に放出される一種あるいは多種の薬物を含有することが出来る（”Ｈｅ ｉｌｍａｎｎ、　Ｋｌａｕｓ：　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｓｈｅ　Ｓｙｓｔｅｍｅ 　−Ｋｏｎｚｅｐｔ　ｕｎｄＲｅａｌｉｓａｔｉｏｎ　ｐｒｏｇｒａｍｍｉｅｒ ｔｅｒ　Ａｒｚｎｅｉｖｅｒａｂｒｅｉｃｈｕｎｇ−［治療システム−薬物のプ ログラム投与の理論ならびに実施］　、　４ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、　Ｆｅｒｄ ｉｎａｎｄＥｎｋｅ　Ｖｅｒｌａｇ　Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９８４．　ｐａ ｇｅ　２６）。

そのような投薬形式を治療に用いることは、公知である。一般にこれらの投与形 式は、数層より成り立ち、−最も単純な場合には一裏打ち層、自己接着性の活性 物質貯蔵層および適用前に除去される保護層より成る。

明らかな理由から、ＴＴ−パッチに対し選択されるデザインは、丸い縁をもつ円 形あるいは幾何学的形である。ＴＴ−パッチの連続製造のために好適な方法は、 個々のパッチにおいて均一な薬物含有量を保証されねばならない。これらの方法 は、製造が経済的に効率よ〈実施されるような単純なもので惟＜てはならない、 すなわち何よりも活性物質の損失が出来るだけ低く保たれねばならない。

そのような方法は、公知である。皮膚を通して活性物質を投与するための薬学的 放出システムは、独国特許第３２２２８００号明細書に記載されており、それは 、支持体、隣接する活性物質および液体を含有する貯蔵体、セルロース、多糖質 、もしくはシリコン化合物のような流動性物質、ならびにそのシステムからの活 性物質の放出速度を定める貯蔵体と接する膜より成る。このシステムは、幾つか の欠点を示す。例えば、一定の部位に一定の厚さで液体の調合剤を塗布する点で 、個々の投与は非常に困難であり、また薬物の添加ｌに従って一つ一つの断片が 除去されねばならないので、製造中の活性物質の損失が避けられない。その上、 もし膜が損傷を受けた場合には、突然の薬物の放出がおき、このことは患者にと って致命的結果をもたらしかねない。

独国特許第３６２９３０４号明細書は、裏打ち層で覆われ、液体の活性物質また は液体の薬物調合剤およびマトリックスによって完全に囲まれている支持ならび に分散機能を持つ一種以上の補助剤を含有する薬物貯蔵体、活性物質の放出をコ ントロールするマトリックス、および感圧接着性の固定基剤より成る治療システ ムについて記載している。このシステムの欠点は、液体薬物または薬物調合剤の みが使用され、その複雑な調剤が殆ど損失のない製造を不可能にするという事実 である。

独国特許第３３１．５２７２号明細書に記載されたＴＴ−パッチの製造方法にお いては、活性物質を含む感圧性の接着層は、活性物質に対し浸透せず、同様に浸 透しない裏打ち層で覆われている保護層に施されている。

除去可能な保護層以外、全ての層が、個々の硬膏が打ち抜かれる時に切り込まれ る。篩物質の損失は、個々の硬膏の間に残される廃物のために可成のものになる であろうし：このことから、経皮的治療に使用される活性物質の浪費は、避けら れないと考えられる。

それ故、本発明の目的は、活性物質の損失を明らかに防ぎ、しかも大きな技術的 経費を必要としないＴＴバッチの連続的製造方法を提供するものである。この目 的は、請求の範囲第１項に特定した方法によって達成される。この方法において は、薬物貯蔵体は、感圧性の接着剤、水溶性の感圧接着剤分散物もしくは融解し た感圧性の接着物の薬物含有溶液をコーティングするような、既知の塗膜形成技 術によって製造される。

薬物を含有する感圧接着性層と裏打ち層よりなる薬物を含有する貯蔵体は、コー テイング材を縦横に切断することによって正方形もしくは矩形に切断される。薬 物を含有する感圧接着剤によって形成された層をもつ四角形の貯蔵体が、あらゆ る方向に伸びている除去可能な保護層の上に適切な間隔で中心に置かれる。つづ いて、保護層は、薬物を含まない感圧接着剤でコーティングされた裏打ち層によ って被覆される。裏打ち層は、活性物質の貯蔵体よりも可成幅広いが、しかし保 護層と同程度に広い必要はない。かくして、貯蔵体の保護層は、薬物を含まない 感圧接着剤層に薬物が浸透して行くのを防ぐバリヤ一層として働く。

続いて打ち抜きは、薬物貯蔵体とある距離をおいた外側の線に沿って実施される 。この１捏において感圧接着剤の裏打ち層は、除去可能な保護層がそのまま残る ようにして切り抜かれる。個々のパッチの間に残される格子は、薬物を含まない 廃物である。本発明によるＴＴ−パッチは、貯蔵体の間の保護層を切断すること 、すなわち縦方向に関して垂直になされる切断によって得られる。

本発明によるＴＴ−パッチは、多層構造を示している。裏打ち層は、たわみ性の 、ま々はたわみ性のない材料より構成することができる。ポリマーフィルムある いは、アルミ箔単独かまたはポリマー物質で被覆されたような金属箔を、その製 造に使用することができる。織物をまた使用することもできるが、それらは、場 合により可塑剤あるいは粘着付与剤より構成してもよい薬物を含まない感圧接着 剤層の成分を浸透することがないことが前提となる。本発明の好適な態様におい ては、裏打ち層はアルミ箔である。

感圧接着剤層は、基本ポリマーと、場合により通常の添加剤とを含むポリマーマ トリックスより成る。好適なポリマーの例は、シリコーン、ゴム、ゴム様合成ホ モポリマー、コポリマーもしくはブロックポリマー、ポリアクリレートおよびそ れらのコポリマー、ならびに水素化松脂のエステルを包含する。原則として、感 圧接着剤の製造に使用され、生理学的に受容できる全てのポリマーが適する。特 に好適なものは、スチレンおよび１，３−ジエンもしくはポリイソブチレンに基 づくブロックコポリマー、あるいはポリマーとコポリマーを提供するアクリレー トおよび／あるいはメタクリレートより成るものである。線状スチレン−イソプ レン−スチレン・ブロックコポリマーは、スチレンおよび１．３−ジエンに基づ くブロックコポリマーの中でも好適に使用される。

アクリレートに基づく好適なポリマーの例は、２−エチルへキシルアクリレート 、酢酸ビニル、ならびにチタンキレートエステルをもつアクリル酸およびそのエ ステルをもたないアクリル酸のアクリレートコポリマーを包含する。特に好適な 水素化松脂のエステルは、そのメチルならびにグリセロールエステルである。

添加剤として（Ｑｌされる可能性のある可塑剤および粘着付与剤の種類は、用い られる昶すマーに依存する。適切な生理学的に許容できる物質が知られている。

皮膚への永久的な接触は、感圧接着剤層のみの自己粘着によって保たれねばなら ない。それは、熱融解法によって、溶液あるいは分散感圧接着剤として裏打ち層 に適用される。

バリヤ一層は、好ましくは裏打ち層と同じ材料より成る。それは、システムの保 存中に、薬物あるいは可塑剤が、薬物を含まない感圧接着剤層に拡散するのを防 ぐのに役立っている。

貯蔵層は、自己粘着性ポリマーマトリックスと薬物より成る。ポリマーマトリッ クスは、基本ポリマーおよび、場合により、常用の添加剤より成る。基本ポリマ ーの選択は、活性物質の化学的ならびに物理的性質によって定まる。ポリマーは 、薬物を含まない接着剤層のそれと同じ種類より選ぶことができる。

吸収剤のあるなしに拘わらず、皮膚に適用された場合、局部的もしくは全身的作 用を起こす物質は、薬物として使用される。局部的作用を有する物質の例として は、制汗剤、殺かび剤、殺菌剤、および静菌剤を包含する。

全身的作用を有する物質は、例えば、抗生物質、ホルモン、下熱薬、抗糖尿病薬 、冠状血管拡張剤、心臓作用性グリコシド、鎮痙剤、抗高血圧剤、精神治療薬、 偏頭痛薬、コルチコイド、鎮痛薬、妊娠調節剤、抗リウマチ薬、コリン抑制剤、 交感神経遮断剤、交感神経興奮剤、血管拡張剤、抗凝固剤、および抗不整脈剤で ある。

ポリマーもしくは薬物に応じて使用される可能性のある添加剤は、例えば、可塑 剤、粘着付与剤、安定剤、賦形剤、拡散および浸透制御添加剤、もしくは増量剤 である。好適な生理学的に受容可能な物質は、公知である。貯蔵−の自己接着性 は、皮膚への長期間の接触を保証するものでなくてはならない。上述したように 、貯蔵層の確実な接着を保つのは、貯蔵層の十分な接着強度のみであり、それ故 、このことは、システムからの十分な薬物の放出に対する前提条件になる。それ は、薬物を含まない感圧接着剤の縁によっては補い得ない。

−使用前に取り除かれる貯蔵層上の保護層は、例えば、裏打ち層の製造のために 使用されたものと同じ材料より成る。しかしながら、それらは、例えば、シリコ ーン処理などによって除去可能なようにされてなくてはならない。その他の除去 可能な保護層は、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、処理を施した紙、セロ ファン、塩化ポリビニル、およびその類似物である。

本発明は、添付の図面ならびに実施態様によって具体的に説明されるであろう。

図面において、図１は、本発明によるＴＴ−バッチの平面図を示しており、図２ は、図１のＴＴ−バッチの線Ｉｆ−ＩＴに沿った断面図である。

図１は、本発明によるＴＴ−バッチの上部から見た略図である。薬物を含まない 感圧接着剤で被膜されている裏打ち層１は、除去可能な保護層３の上に、この場 合長方形に配置される。裏打ち層１は、丸いかどをもった長方形である。その他 の形状も可能である。切り抜き線１ａは、裏打ち層１を形づくる外郭線である。

切り抜きの間の薬物の損失を防ぐために、それは、積層部２の外側を通っている 。

貯蔵層６とバリヤ一層５より成る隠れた長方形の積層部２の外郭線は、裏打ち層 １の中に認められる。本発明によれば、裏打ち層１は、全ての側で積層部２を取 り囲むように考案されている。積層部２は四角形を成し、そのために、袖の狭い ロール状に予め巻かれている形状のものを横断的にカットす５ことによって得ら れる。切断方向の選択は、走行方向に関係し、切断工程で長方形、正方形、平行 四辺形、あるいは台形を作るかによって決定する。長方形が、より好ましい。貯 蔵層が切断される時に、もし積層部２が四角形を示すならば、薬物の損失は最も 効果的に防ぎ得るということに留意すべきである。

図２は、図１のＩＩ−ＩＩ線に沿った切断面である。明らかにするために、その 層の厚さは、誇張して示されている。積層部２は、貯蔵層６およびバリヤ一層５ より成り、保護層３の上に置かれている；バリヤ一層の５は、裏打ち層１を覆う 薬物を含まない感圧接着剤層４と貯蔵層６を分離している。図を見て分かるよう に、裏打ち層１と薬物を含まない感圧接着剤層４は、積層部２の全ての側で覆う ように伸びている。

実施例 貯蔵体積層部の製造のために、これは好ましくは幅の狭いロール状に作成される が、２−エチルへキシルアクリレート、酢酸ビニル、およびアクリル酸（溶剤： 酢酸エチル：ヘブタン：イソブ口パノール：トルエン：アセチルアセトンの比は 、３７：２６：２６：４：１）の自己架橋しているアクリレートコポリマーであ るポリアクリレート溶液３，４５ｋｇ　（４７，８３重量％）が、その遊離水酸 基がカプリル酸／カプリン酸によって部分的にエステル化されたＣａ／Ｃ＋ｏエ トキシ基をもつポリエチル化グリセロール０．２５ｋｇ、メタノール０．５ｋｇ 、ゲルタール酸モノメチルエステル０．３５ｋｇ、ジメチルアミノエチルメタク リレートと中性メタクリレートのコポリマーに基づくポリメタクリレート０．１ ２５ｋｇ、およびブブレノルフィン塩基（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ　ｂａｓ ｅ）Ｑ可２５ｋｇとともに、１時間子分に混合される。

続いて、乾燥接着端の面積当たり重量が１２０　ｇ／ｍ”の割合になるように、 その混合物が、厚さ５０μｍの透明な４２０ｍｍ幅のポリエステルフィルムに塗 布される。シリコーン処理により除去出来るようにされたポリエステルフィルム は、中間のカバーとして使われる。乾燥後、活性物質に対して浸透せず、後の段 階でバリヤ一層として働（ポリエステルシート（厚さ３６μｍ、幅４２０　ｍｍ ）が使用される。積層部２を縦方向に７０ｍｍの間隔で切断すると、中間カバー 、貯蔵層、およびバリヤ一層より成る積層部が、幅の狭いロール状に存在するこ とになる。

薬物を含まない接着剤層の製造のために、２−エチルへキシルアクリレート、酢 酸ビニル、およびアクリル酸（溶剤：酢酸エチル：ヘプタン・イソプロパツール ：トルエン：アセチルアセトン＝３７　：　２６　：　２６：４．：１）の自己 架橋しているアクリレートコポリマーであるポリアクリレート溶液２３．３２ｋ ｇ　（４７，８３重量％）が、２−オクチルドデカノールとともに１０分間混合 され、シリコーン処理された透明ポリエステルシート（厚さ１００μｍ１幅４０ ６ｍｍ）に、乾燥接着剤層の面積当たり重量が１２０ｇ／ｍ２の割合になるよう に、塗布される。

乾燥後、その接着剤層は、後の段階でそのシステムの裏打ち層として働く厚さ２ ３μｍ、幅４０６ｍｍの皮膚色をしたポリエステルフィルムによって覆われる。

それぞれ９０ｍｍ間隔で縦方向に平行に切断すると、中間カバー、薬物を含まな い接着剤層、および裏打ち層より成る薬物を含まない積層部が作成され、これも また幅の狭いロール状として存在することになる。

シリコーン処理された１００μｍのポリエステルフィルムが、保護層のための幅 ９０ｍ−ｍ７）ロールを作るために使用される。

バリヤ一層、［−および中間カバーより成る貯蔵体積層部の幅狭なロールは、好 適な公知の装置を備えたディスペンサー（ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ）に、中間カバー が下になるように配置される。保護層を形成するために設計された幅９０ｍｍ、 厚さ１００μｍのポリエステルフィルムは、その上面をシリコーン処理された側 をもつ貯蔵体積層部の垂直方向に、その装置の直接下を走行している。貯蔵体積 層部のバリヤ一層と貯蔵層は、中間カバーは切断されない適切な切断装置によっ て走行運動の垂直方向において間隔３５．７ｍｍで切断される。中間カバーは、 公知の装置のディスペンサーの刃の上に鋭角に押し込まれる。へりの長さ７０ｍ ｍｘ３５．７ｍｍをもつ貯蔵層とバリヤ一層の長方形は、ディスペンサーの刃の 下を直接走行するシリコーン処理されたポリエステルフィルム上の中心に置かれ る。シリコーン処理されたポリエステルシートは連続的に走行し、長方形は、間 隔を置いて配置されるので、個々の長方形の間の間隔は、２０ｍｍになる。

第２の積層段階では、幅狭なロールで存在する裏打ち層、薬物を含まない接着剤 層、および中間カバーの積層部は、中間カバーが下部に置かれるように挿入され る。中間カバーは、機械的に引きはがされ：その上部から裏打ち層と薬物を含ま ない接着剤層の残された積層部が、直線状に、しかも走行方向に平行して保護層 上の長方形の上に、その縁があるように置かれ：巻揚げが続いて行われる。かく して、本発明によるＴＴ−バッチが、幅狭なロール状で作成されるが、まだ分離 されないままである。

この目的のために、バリヤ一層と貯蔵層の長方形が、打ち抜かれる表面の中心に 位置する６な方法で、保護層のない裏打ち層が、丸いかどと、りの長さ９０ｍｍ ｘ５０ｍｍをもった長方形の打ち抜き型によって切断される。そのシステムの間 にある薬物を含まない格子は、廃物として除かれる。本発明によるＴＴ−バッチ は、テープの方向と垂直方向に個々のシステムの間の保護層を切断することによ って得られる。それらは続いて包装される。

本方法の最終製品 手続補正書 平成５年９月２０日

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. １．テープ様形状をなし、感圧接着性裏打ち層（１）および除去可能な保護層（ ３）より成る積層部において、個々の四角形の感圧接着性薬物貯蔵部（２）が、 それらの層（２，３）の間にかわるがわる縦に挿入され、上記薬物貯蔵部の間の 隙間が、縦方向に一定に残され、その幅は上記裏打ち層（１）と上記除去可能な 保護層（３）が、その両側にテープを越えて広がるような寸法になっており、そ してまず切断線（１ａ）が個々の薬物貯蔵部（２）の外側を一定の間隔をおいて とり囲むように切り込むことによって、感圧接着性裏打ち層（１）が切断されて おり、さらに、その結果生じる薬物を含まない感圧接着性裏打ち層（１）の格子 状の廃物が除去され、続いて、保護層が薬物貯蔵部（２）の間に結果として生じ る間隙において切断される、ことを特徴とする、製造中の薬物の損失を極小化に する裏打ち層、感圧接着性薬物貯蔵層、および除去可能な保護層を有する経皮治 療用パッチの連続的製造方法。
2. ２．感圧接着性薬物貯蔵層（２）を感圧接着性裏打ち層（１）に適用する前に、 上記裏打ち層に面した上記感圧接着性薬物貯蔵層の側が活性物質を浸透しないバ リヤー層（５）によって被覆されている、ことを特徴とする請求の範囲第１項記 載の方法。