HU210845B - Process for production of transdermal therapeutic plaster - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya eljárás bőrön át ható gyógytapasz előállítására, ahol a gyógytapaszt hátsó borítóval, ragasztóréteggel és hatóanyag tároló réteget tartalmazó összetett réteggel, valamint védőréteggel oly módon állítjuk elő, hogy a gyártás során az anyagveszteség minimális legyen.

A bőrön át ható anyagot tartalmazó gyógytapaszokat általában a hagyományos tapaszoknak megfelelő formában állítják elő oly módon, hogy a bőrrel érintkezésbe kerülő részen hatóanyag van elhelyezve. A hatóanyag tartalmazhat egy vagy több gyógyszert, amelyek meghatározott sebességgel folyamatosan kerülnek a szervezetbe, meghatározott időn belül (lásd Heilmann, Klaus: „Therapeutische Systeme Konzept und Reálisadon programmierter Arzneiverabreichung”, Ferdinand Enke Kiadó Stuttgart, 1984,26. oldal).

Az ilyen gyógyszerek felhasználása tehát ismert és megjelenési formájuk általában a több rétegből kialakított tapasz, amely a legegyszerűbb esetben egy hátsó borításból, egy öntapadó hatóanyagrétegből és egy a felhasználás előtt eltávolítandó védőrétegből áll. Belátható okokból az ilyen gyógytapaszok többnyire kör alakúak vagy lekerekített geometriai alakzatúak. Sorozatgyártásukra csak olyan eljárás alkalmas, amely biztosítja, hogy a hatóanyag egyenletesen legyen elosztatva az egyes tapaszok között. Ugyanakkor az eljárásnak egyszerűnek is kell lenni, hogy az üzemszerű gyártás gazdaságos legyen, ami döntően a hatóanyag veszteség mértékétől függ.

A 32 22 800 számú német szabadalmi leírás olyan megoldást ismertet, ahol a bőrön át bejuttatandó hatóanyagot leadó rendszer egy alaprétegből, ezzel határos tartályból, valamint egy, a tartályt lezáró membránból áll. A tartályban hatóanyag és egy folyadék, egy Teológiai közeg, például cellulóz, valamint egy poliszacharid vagy valamilyen szilíciumvegyület van. A membrán lényegében a hatóanyag-kiáramlás szabályzására szolgál a rendszerben.

A fend rendszer több hátránnyal rendelkezik. Egyfelől a folyékony hatóanyag meghatározott felületen történő eloszlatása rendkívül nehézkes, aminek következtében a gyártás során jelentős hatóanyagveszteséggel kell számolni a megengedettől eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó darabok kiselejtezése következtében. Ezen túlmenően a használat során fennáll a membrán sérülésének veszélye, ami viszont lökésszerű hatóanyagleadást eredményez és ez adott esetben a betegre végzetes hatású lehet.

Egy másik német szabadalmi leírás, a 36 29 304 számú olyan rendszert ismertet, ahol a folyékony hatóanyagot vagy az azt tartalmazó mátrixot, a mátrixot körülvevő elosztó, védő és segédanyagokat, valamint fedőréteget tartalmaz. A rendszer a hatóanyag leadást szabályzó mátrixszal és tapadóréteggel van ellátva. Hátránya azonban, hogy csak folyékony hatóanyagokat tud leadni, ezek adagolása pedig olyan követelményeket támaszt a gyártó felé, amely lehetetlenné teszi a gazdaságos és hatóanyagveszteség mentes gyártást.

A 33 15 272 számú német szabadalmi leírás olyan eljárást ír le gyógytapaszok előállítására, amelynek során hatóanyagot tartalmazó ragasztóréteget hatóanyag át nem eresztő védőrétegre visznek fel és egy ugyancsak hatóanyag át nem eresztő hátsó borítással látják el. Kivágáskor az egyes tapaszok minden rétegét átvágják, kivéve a védőréteget. Ezért az egyes tapaszok között leeső hulladékrétegben jelentős mennyiségű hatóanyag marad, emellett pedig figyelembe kell venni azt a tényt, is, hogy az ilyen gyógyászati hatóanyagok veszélyes hulladéknak minősülnek.

A jelen találmánnyal olyan megoldás kidolgozása a célunk, amely lehetővé teszi gyógytapaszok folyamatos előállítását oly módon, hogy a hatóanyag-veszteség minimális legyen és az eljárás ne igényeljen bonyolult technológiát.

A kitűzött feladatot olyan eljárással oldottuk meg, amelynek során a gyógytapaszt tapadóréteggel bevont hátsó borítórétegből, záróréteggel bevont öntapadó, hatóanyag tárolórétegből és leválasztható védőrétegből alakítjuk ki oly módon, hogy a hatóanyag-veszteség minimális legyen. Az eljárás során szalag alakú, a tapadóréteggel bevont hátsó borítóréteg és a leválasztható védőréteg közé hosszirányban egyenként öntapadó, négyszögletes zárórétegtárolóréteg darabokat helyezünk, egymástól azonos távolságra és olyan szélességben, hogy mind a hátsó borítóréteg, mind a védőréteg mindkét oldalon szélesebb legyen, mint a záróréteg-tárolóréteg darabok, majd a tapadóréteggel bevont hátsó borítóréteget kivágással úgy vágjuk át, hogy a kivágási vonal az egyes rétegek széleitől meghatározott távolságban legyen és az így létrejövő rács alakú, hatóanyagmentes, tapadóréteggel bevont hátsó borítóréteg maradványt eltávolítjuk, végül pedig az egyes záróréteg-tárolóréteg darabok között a védőréteget átvágjuk.

A hatóanyagot tartalmazó összetett réteg, amely a ragasztórétegből és a hátsó borításból áll, négyzetes vagy négyszögletes darabokra van hossz- és keresztirányú vágással felhasítva. A négyszögletes darabokat a hatóanyagot tartalmazó összetett réteggel középen egymástól megfelelő távolságra ragasztjuk egy leválasztható védőréteg felületére. Végezetül a védőréteget hatóanyagmentes és ragasztóval ellátott hátsó borítóréteggel fedjük le, oly módon, hogy ez a hátsó borítóréteg lényegesen szélesebb legyen, mint a hatóanyagot tartalmazó összetett réteg, de nem feltétlenül olyan széles, mint a védőréteg. A hatóanyagot tartalmazó összetett réteg hátsó borítása ily módon olyan záróréteget képez, amely megakadályozza, hogy hatóanyag kerüljön a hatóanyagmentes ragasztórétegbe.

A rétegezés után a hatóanyagot tartalmazó összetett réteget flexibilis fóliával fedjük le.

A leoldható fóliából és hatóanyagot tartalmazó rétegből álló laminátumot és flexibilis fóliát ezután csíkokból álló tekercsekké vágjuk. A haladási irányra merőlegesen történő elvágással és a leoldható fólia eltávolításával négyszögletes laminátum darabkákat kapunk, amelyek a hatóanyag tartalmazó tapadórétegből és egy flexibilis fóliából állnak. Ezeket a négyszögletes összetett rétegdarabokat ezután felragasztjuk egy leválasztható védőrétegre oly módon, hogy az összetett rétegek minden egyes szegmens közepén helyezkedjenek el.

HU 210 845 B

Ezután a védőréteget egy hatóanyagmentes, ragasztóval ellátott hátsó borítóréteggel fedjük le, amely lényegesen szélesebb, mint az összetett réteg, de nem feltétlenül olyan széles, mint a védőréteg. A flexibilis fólia ily módon a hatóanyagot tartalmazó rétegen záróréteget képez, amely megakadályozza, hogy hatóanyagáramlás jöjjön létre a hatóanyagmentes rétegbe.

A kivágást ezután a hatóanyagot tartalmazó összetett rétegeken kívüli vonal mentén végezzük. Ennek során a ragasztóréteggel ellátott hátsó borítót szétválasztjuk, miközben a leválasztható védőréteg sértetlen marad. Az egyes tapaszok között megmaradó rács-szerű rész hatóanyagmentes hulladékot képez. A védőrétegnek a hatóanyagot tartalmazó összetett rétegek között a haladási irányra merőlegesen történő átvágásával keletkeznek a találmány szerinti tapaszok.

A találmány szerinti tapasz többrétegű. A hátsó borítás flexibilis vagy akár nem flexibilis anyagból is készülhet. Előállításához polimer vagy fémfóliát, például alumíniumfóliát vagy polimer közegre rétegezett alumíniumfóliát lehet használni. Alkalmazhatók azonban textil rétegek is, amennyiben a hatóanyagmentes ragasztóréteg nem áteresztő anyagból van. Előnyös megoldásnak bizonyult a hátsó borítást alumíniummal gőzölt fóliából készíteni.

A ragasztóréteg általában polimer mátrixból áll, ahol a polimer mátrix egy alap-polimerből és adott esetben szokásos adalékokból áll. Alkalmas polimerek a szilikonok, kaucsuk vagy a kaucsukhoz hasonló szintetikus homo-, CO- vagy tömbpolimerek, poliakrilsav észterek és ezek kopolimerjei, valamint hidratált kolofónium észter. Alapvetően bármilyen polimer szóba jöhet, amelyeket általában a ragasztóanyagoknál felhasználnak és káros fiziológia hatásuk nincs. Különösen előnyösek az olyan anyagok, mint például a sztirol bázisú blokk polimerek és 1,3-diének, poliizobutilének vagy polimerek és kopolimerek, amelyek akrilát és/vagy metakrilátból állnak. A sztirol bázisú blokk polimerek és az 1,3-diének közül ajánlatos a lineáris sztirol-izoprén-sztirol blokk polimereket felhasználni.

Akrilbázisú polimerek például célszerűen az akrilkopolimerek 2- etilhexilakrilátböl, vinilacetátból és akrilsavból, titánkeláteszterrel vagy anélkül. Hidrogénezett kolofónium észterként előnyösen metil- és glicerinészterek használhatók.

Az adalékok lehetnek lágyító vagy ragasztó adalékok és kiválasztásuk az alkalmazott polimertől függ. A szóba jöhető fiziológiailag nem káros közegek általában ismertek. A ragasztóréteg tapadóképessége olyan kell legyen, hogy hosszú ideig biztosítsa a bőrön történő megmaradást. Készíthető melegolvasztó eljárással, oldatként vagy diszperziós rétegként.

A záróréteg előnyösen ugyanabból az anyagból készül, mint a hátsó bontás. Feladata az, hogy a tapasz tárolása során a hatóanyag vagy lágyítóanyagnak a hatóanyagmentes tapadórétegbe történő diffúzióját megakadályozza.

A hatóanyagot tartalmazó összetett réteg öntapadó polimer mátrixból és a hatóanyagból áll. A polimer mátrix célszerűen alappolimerből és adott esetben szokásos adalékanyagokból áll. Az alappolimert a hatóanyag kémiai és fizikai tulajdonságai alapján lehet kiválasztani. A polimerek tartozhatnak például ugyanabba a csoportba, mint a hatóanyagmentes ragasztóanyag.

Hatóanyagként olyan közegeket kell alkalmazni, amelyek önmagukban vagy reszorpciós közeg alkalmazásával a bőrön lokális vagy szisztematikus hatást váltanak ki.

Lokális hatásúak például az izzadásgátlók, fungicidek, baktericidek és bakteriosztatikumok.

Szisztematikus hatású anyagok például az antibiotikumok, a hormonok, antipiretrikumok, antidiabetikumok, koronardilatátorok, szívre ható glikozidok, spazmolitikumok, reuma elleni szerek, antikolinergikumok, szimpatolitikumok, szimpatomimetikumok, vazodilatátorok, antikoagulánsok és antiaritmikumok.

A felhasznált polimerek és a hatóanyagfüggő adalékok lehetnek lágyítók, ragasztók, stabilizátorok, hordozóanyagok, diffúzió- és behatolásszabályzó adalékok vagy töltőanyagok. A szóba jövő fiziológiailag nem káros közegek általában ismertek. Az összetett réteg hosszú távú ragasztó hatását feltétlenül biztosítani kell. Mint már említettük, a ragasztóerő önmagában nem kielégítő ahhoz, hogy megfelelő tapadást biztosítson az összetett számára, minthogy ezen túlmenően megfelelő hatóanyagleadásnak is végbe kell menni. Ezt nem kompenzálhatja a hatóanyagmentes ragasztóperem.

A felhasználás előtt leválasztandó védőréteg ugyanabból az anyagból lehet, mint amit a hátsó borításhoz felhasználunk. Ezeknek azonban - például szilikonnal történő kezeléssel - leválaszthatónak kell lenni. További leválasztható védőrétegek lehetnek a politetrafluoretilén, kezelt papír, celofán, polivinilklorid stb.

A találmány további részleteit kiviteli példákkal, rajz segítségével ismertetjük. A rajzon az Lábra a találmány szerinti gyógytapasz fölül nézetben és a

2. ábra az 1. ábra szerinti gyógytapasz II-Π metszete.

Az 1. ábrán látható gyógytapasz 1 hátsó borítórétegben elhelyezkedő, hatóanyagot tartalmazó 2 összetett rétegből áll, amelyet 3 védőréteg zár le. Az 1 hátsó borítóréteg négyszögletes alakú és sarkai lekerekítettek. Kontúrját az la kivágási vonal határozza meg. Természetesen a kontúr a bemutatottól eltérő is lehet. Az la kivágási vonal a hatóanyagot tartalmazó 2 összetett rétegen kívül helyezkedik el, annak érdekében, hogy a kivágásnál a hatóanyag veszteséget elkerüljük.

Az 1 hátsó borítórétegen belül helyezkedik el a 2 összetett réteget alkotó 5 záróréteg és 6 tárolóréteg. Az 1 hátsó borítóréteg a 2 összetett rétegen minden irányban túlnyúlik és négyszögletes alakú, minthogy egymásra merőleges vágások során jön létre egy feltekercselt anyagból. A szalag haladási irányához képest úgy lehet a vágási irányt megválasztani, hogy a vágáskor négyszög, négyzet, parallelogramma vagy trapéz keletkezzék. Általában célszerű a négyszögletes forma. Az eljárás során figyelembe kell venni, hogy a hatóanyag veszteség gyakorlatilag csak négyszögletes alakú 2 ha3

HU 210 845 B tóanyagot tartalmazó összetett réteg esetén valósítható meg.

A 2. ábrán látható metszetben jól megfigyelhetők a különböző rétegek. A 2 összetett réteg az 5 zárórétegből és a 6 tárolórétegből áll. Az 5 záróréteg választja el a 6 tárolóréteget a 4 tapadórétegtől, amely az 1 hátsó borítóréteghez kapcsolódik és hatóanyagmentes. Látható az is hogy a hatóanyagot tartalmazó 2 összetett réteget a 4 tapadóréteg az 1 hátsó borítóréteg felé minden irányban behatárolja.

A találmány további részleteit kiviteli példa segítségével ismertetjük:

1. példa

A tekercsben előállított hatóanyagot tartalmazó összetett réteg kialakításához 3,45 kg 47,83 tömeg% poliakrilát oldatot használtunk. A poliakrilát oldat 2etil-hexil-akrilátból, vinilacetátból és akrilsavból álló térhálósodó akrilát polimerből állt, ahol az oldószer etilacetát, heptán, izopropanol, toluol, acetilaceton, 37 : 26 : 26 : 4 :1 arányú oldatából állt. A réteg előállításához használtunk továbbá 0,25 kg polietoxikált C_g/C₁₀ etoxicsoportokat tartalmazó glicerint, amelyek szabad hidroxilcsoportjai részben kapril/kaprinsavakkal észteresítve voltak. A keverék további anyagai voltak 0,5 kg metanol, 0,35 kg glutársavmonometilészter, 0,125 kg dimetilamino-etilmetilakrilátból és semleges metakrilsavészterekből álló, kopolimer alapú polimetakrilát és 0,25 kg buprenorpin bázis. A keveréket 1 órán át alaposan kevertük.

Ezután a keveréket úgy vittük fel egy 420 mm széles átlátszó poliészter fóliára 50 gm vastagságban, hogy a megszáradt réteg felületsúlya 120 g/m² legyen. A szilikonnal kezelt leválasztható poliészter fólia közbülső fedőrétegként szolgált. A szárítás után az anyagot egy később zárórétegként felhasználandó, hatóanyag át nem eresztő poliészter fóliával fedtük le. A fólia vastagsága 36 gm, szélessége 420 mm volt. A hatóanyagot tartalmazó összetett rétegnek hosszirányban 70 mm-es távolságban történő felvágása után közbülső fedőrétegből, hatóanyagot tartalmazó tároló rétegből és zárórétegből álló tekercseket nyertünk.

A hatóanyagmentes ragasztóréteget 23,32 kg 47,83 tömeg%-os poliakrilát oldatból és 0,6 kg 2-oktildodekanolból készítettük. A poliakrilát oldat 2-etil-hexil-akrilátból, vinilacetátból és akrilsavból álló térhálósodó akrilát polimerből állt, ahol az oldószer etilacetát, heptán, izopropanol, toluol, acetilaceton, 37 : 26 : 26 : 4 :1 arányú elegye volt.

A keveréket 10 percig kevertük és szilikonnal kezelt átlátszó, 100 gm vastagságú és 406 mm szélességű poliészter fóliára vittük fel oly módon, hogy a megszáradt ragasztóréteg súlya mm²-ként 120 g volt.

A szárítás után a ragasztóréteget egy később hátsó borítórétegként felhasználandó 23 gm vastag és 406 mm széles bőrszínű poliészter fóliával fedtük le. A laminátumot 90 mm-es távolságban szalagokká vágtuk és ily módon hatóanyagmentes tapadóréteget kaptunk, amely közbülső fedőrétegből, hatóanyagmentes ragasztórétegből és hátsó borítórétegből állt.

A védőréteget szilikonnal kezelt, 100 gm-es poliészterfóliából állítottuk elő 90 mm széles szalagokként.

Egy zárórétegből, tárolórétegből és közbülső fedőrétegből álló összetett réteget tartalmazó tekercset ismert berendezésbe úgy fogtunk be, hogy a közbülső fedőréteg alul volt. Közvetlenül a berendezés alatt, az összetett rétegre merőlegesen futott a 90 mm széles, 100 gm vastag, védőrétegként kialakított poliészter fólia a szilikonnal kezelt oldalával felfelé. Egy alkalmas vágószerkezettel az összetett réteg zárórétegét és tárolórétegét 35,7 mm-es távolságokban a haladási irányra merőlegesen átvágtuk, anélkül, hogy a közbülső fedőréteget elvágtuk volna. A berendezés hegyesszögben tartott leválasztó élével a közbülső választóréteget eltávolítottuk. Ugyanakkor a közvetlenül a leválasztó él alatt futó, szilikonnal kezelt poliészter fóliára a tárolórétegből és zárórétegből álló összetett rétegdarabokat 70 x 35,7 mm-es méretben központosán felragasztottuk. Minthogy a silikonnal kezelt poliészterfólia folyamatosan haladt, a négyszögletes összetett rétegdarabokat pedig egyenletesen ütemben adagoltuk, a köztük lévő távolság egyenletesen 20 mm lett.

Egy ezt követő kasírozó egységben a hátsó borítóréteget, hatóanyagmentes, tapadóréteget és közbülső fedőréteget tartalmazó tekercset úgy helyeztük be, hogy a közbülső fedőréteg lefelé nézett. Ezt gépi úton eltávolítottuk és a megmaradt összetett réteget (amely hátsó borítórétegből és hatóanyagmentes tapadórétegből állt) a haladási iránnyal párhuzamosan és egyenes élek mentén fölülről a védőrétegen elhelyezett összetett réteg négyszögekre tapasztottuk és az így nyert szalagot feltekercseltük.

A találmány szerinti gyógytapasz ekkor tekercs formájában készen állt és a felhasználáshoz csupán a darabolás volt szükséges. A darabolást olyan kivágószerszámmal végeztük, amely négyszögletes és lekerekített sarkú bélyegből állt, amelynek mérete 90 x 50 mm volt. Ezzel a hátsó borítóréteget úgy vágtuk el, hogy a védőréteg ne sérüljön és a zárórétegből, valamint tárolórétegből négyszögletes alakzatok a kivágott lapkák közepén helyezkedjenek el. A hatóanyagmentes rács alakzatot hulladékként leválasztattuk. Ezután a védőrétegnek a haladási irányra merőlegesen történő átvágásával nyertük az egyes gyógytapaszokat, amelyeket ezt követően csomagoltunk.

Claims (2)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás bőrön át ható gyógytapasz előállítására, ahol a gyógytapaszt tapadóréteggel bevont hátsó borítórétegből, záróréteggel bevont öntapadó, hatóanyag tárolórétegből és leválasztható védőrétegből alakítjuk ki azzal jellemezve, hogy szalag alakú, a tapadóréteggel (4) bevont hátsó borítóréteg (1) és a leválasztható védőréteg (3) közé hosszirányban egyenként öntapadó, négyszögletes záróréteg (5) - tárolóréteg (6) darabokat helyezünk, egymástól azonos távolságra és olyan szélességben, hogy mind a hátsó borítóréteg (1), mind a

   HU 210 845 B védőréteg (3) mindkét oldalon szélesebb legyen, mint a záróréteg (5) - tárolóréteg (6) darabok, majd a tapadóréteggel (4) bevont hátsó borítóréteget (1) kivágással úgy vágjuk át, hogy a kivágási vonal (la) az egyes rétegek széleitől meghatározott távolságban legyen és 5 az így létrejövő rács alakú, hatóanyagmentes, tapadóréteggel (4) bevont hátsó borítóréteg (1) maradványt eltávolítjuk, végül pedig az egyes záró réteg (5) tárolóréteg (6) darabok között a véd ő réteget (3) átvágjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tárolóréteget (6) a hatóanyagot át nem eresztő záróréteggel (5), a tapadóréteggel (4) bevont hátsó borítórétegre (1) történő felvitel előtt fedjük le.