KR970006100B1 - 경피 치료용 반창고 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

경피 치료용 반창고

제1도는 본 발명에 의한 TT-패치의 평면도를 나타내고,

제2도는 제1도의 TT-패치의 II-II선을 따라 절단한 단면도이다.

본 발명은 백킹층, 압감 접착성 약물 보유층 및 제거 가능한 보유층을 갖는 경피 치료용 패치(patch)의 연속적인 제조 방법에 관한 것이며, 이때 제조시 발생되는 활성 물질의 손실이 최소화된다.

경피 치료용 패치(이후에는 TT-패치로 약칭함)는 피부에 적용되는 투여 형태로서 통상적인 반창고(plaster)와 유사하고, 피부를 통해 방출되는 약물을 함유하며 경피 치료용 시스템 으로서 공지되어 있다. 치료 시스템은 일정한 적용 부위에 일정 시간 동안 소정의 속도로 연속적으로 방출되는 하나이상의 약물을 함유할수 있다(Heilmann, Klaus : Therapeutische Systteme-Konzept und Realisation programmierter Arzneiverabreichung[Therapeutic Systems-concept and Realization of Programmed Administration of Drugs], 4판, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1984, p.26).

그런 형태의 투약의 치료용도는 공지되어 있다. 일반적으로 이들 투여 형태는 여러 층으로 이루어지며 가장 간단한 경우에는 백킹층, 자체 접착성 활성물질 보유층 및 적용전에 제거되는 보호층으로 구성된다. 명백한 이유로 인한, TT-패치에 대한 최상의 형태는 둥근 모서리를 갖는 환형이거나 기하학적형이다. TT-패치의 일련의 제조에 적합한 방법은 개개의 패치내에 일정한 약물 함량을 갖도록 해야만 한다. 이 방법은 경제 효율적으로 제조될 수 있도록 간단해야만 하며, 즉, 무엇보다도 활성물질의 손실이 가능한 한 적게 유지되어야만 한다.

그런 제조 방법들이 공지되어 있다. 피부를 통해 활성 물질을 투여하기 위한 의약 방출 시스템은 독일 특허 제32 22 800호에 기술되어 있고; 이것은 지지층, 활성물질과 액체, 유동제(예, 셀룰로즈, 다당류, 또는 실리콘 화합물)를 함유하는 인접 보유층 및 이 시스템으로부터 활성물질의 방출 속도를 결정하는 보유층에 접한 막으로 구성된다. 이 시스템은 여러 가지 단점을 나타낸다. 예를들면, 각각의 투여량을 액체 제제로서 일정 면적위에 일정 두께로 분산시키는 것은 매우 어렵고, 약물 적하량이 빗나간 단일 조각들은 제거되어야만 하므로 제조중에 활성물질의 손실이 생길수 있다. 또한 막이 손상 된다면 급작스런 약물 방출이 일어날 수 있고 이것은 환자에게 치명적인 결과를 초래할 수 있다.

독일 특허 제36 29 304 호는 백킹층으로 덮혀 있고 액체 활성 물질이나 액체 약물 제제 및 매트릭스에 완전히 둘러싸여 지지작용과 분산작용을 하는 하나 이상의 보조제를 함유하는 약물 보유부와, 활성 물질의 방출을 조절하는 매트릭스 및 압감 접착성 고정 시설로 구성된 치료 시스템을 기술하고 있다. 이 시스템의 단점은 단지 액체 약물이나 약물 제제만이 사용될 수 있고 그것의 복합 투여는 약물의 손실없이 제조하는 것이 거의 불가능하다는 사실이다.

독일 특허 제33 15 272호에 기술된 TT-반창고의 제조 방법에 있어서, 활성물질을 함유하는 압감 접착제층은 활성물질을 투과시킬 수 있는 보호층에 적용되며, 또한 불투과성 백킹층으로 피복된다. 제거가능한 보호층 이외에 모든 층들은 개개의 반창고가 천공될 때 절단된다. 활성물질의 손실은 대부분 개개의 반창고 사이에 남는 여분에 기인하는 것이며; 이와 관련하여 경피 치료에 사용된 활성 물질은 위험한 폐기물을 나타낸다는 것을 고려해야만 한다.

따라서, 본 발명에 목적은 다량의 활성 물질의 손실을 방지하고, 기술적 경비가 크지 않은 TT패치의 연속 제조 방법을 제공하는 것이다. 이 물질은 특허청구범위 제1항에 설명된 바와같은 방법에 의해 수득된다. 이 방법에서 약물 보유층은 약물을 함유하는 압감 접착제 용액이나, 또는 압감 접착제 용용물로의 피복과 같은 공지된 피복 기법으로 제조된다.

약물을 함유하는 압감 접착제층 및 백킹층으로 구성된 약물-함유 보유층은 피복 물질을 가로 절단 및 세로 절단 함으로써 정사각형이나 직사각형으로 절단된다. 약물 함유 압감 접착제로 형성된 층을 가진 4변형 보유층은 이 층보다 모든 방향으로 돌출되는 제거 가능한 보호층 위에 바람직한 간격을 두고 중심에 놓는다. 이어서 보호층을 무-약물(drug-free)압감 접착제로 피복된 백킹층으로 피복한다. 백킹층은 활성 물질 보유층 보다 상당히 더 넓으나, 보호층 만큼 넓을 필요는 없다. 따라서 보유층의 백킹층은 약물이 무-약물 압감 접착제층으로 이동하는 것을 방지하기 위한 차단층 처럼 작용한다.

피복후, 제거가능한 필름과 약물을 함유하는 압감 접착제층으로 이루어진 적층체는 가용성 필름으로 피복 되어있고, 이 필름은 최종 제품내에서 차단층처럼 작용한다. 그 다음 제거가능한 필름, 약물을 함유하는 압감 접착제층 및 가요성 필름으로 구성되는 적층체를 좁은 로울로 절단한다. 그 테이프에 대해 횡단방향으로 절단하고 제거가능한 필름을 벗겨냄으로써, 약물을 함유하는 압감 접착제층(약물 보유층)과 가요성 필름으로 이루어진 사변형의 적층체가 수득된다. 상기 약물을 함유하는 압감 접착제을 지닌 상기 사변형 적층체를 모든 면이 돌출되는 제거가능한 보호층위에 필요한 간격을 두고 중심에 놓는다. 그다음, 보호층을 무-약물 압감 접착제로 피복된 백킹층으로 도포시키며, 이때 백킹층은 약물 보유층보다는 상당히 넓으나, 보호층 만큼 넓을 필요는 없다. 따라서, 약물 보유층위의 가요성 필름은 차단층처럼 작용하여, 약물이 무-약물 압감 접착제내로 이동하는 것을 방지한다.

그 다음 약물 보유층과 일정 간격으로 떨어져 있는 외곽을 따라 천공시킨다. 이 단계에서 압감 접착성 백킹층은 절단되는 반면 제거가능한 보호층은 본래대로 유지된다. 개개의 패치사이에 존재하는 격자는 무-약물 여분이다. 본 발명에 의한 TT-패치는 보유층 사이의 보유층을 절단함으로써 수득되며, 절단은 깅이방향에 대해 수직방향으로 이루어진다.

본 발명에 의한 TT-패치는 다중층 구조를 나타낸다. 백킹은 가요성 물질이나 비가요성 물질로 이루어질 수 있다. 중합체 필름이나 금속박(예, 알루미늄박 단독이나 중합성 기재로 피복된 알루미늄박)이 백킹층의 제조에 사용될 수 있다. 직물도 또한 사용될수 있으나, 단 직물은 임의적으로 가소제나 점착제를 함유할 수 있는 무-약물 압감 접착제층의 성분에 대해 비투과성이어야 한다. 본 발명의 바람직한 구체예로서, 백킹층이 알루미늄박인 것이다.

압감 접착제층은 기제 중합체와 임의적으로는 일반적인 첨가제를 갖는 중합성 매트릭스로 구성된다. 적합한 중합체의 예로는 실리콘, 고무, 고무-유사 합성 단독 중합체, 공중합체 또는 블록 중합체, 폴리아크릴레이트 및 그의 공중합체 및 수소 첨가된 로진 에스테르를 포함한다. 원칙적으로는 압감 접착제의 제조의 사용되고 생리적으로 허용성인 모든 중합체가 적합하다. 특히 바람직한 것은 스티렌과 1,3-디엔을 기본으로 구성된 블록 공중합체로 존재하는 경우 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트로 이루어진 것이거나, 폴리이소부틸렌, 또는 중합체 및 공중합체이다. 선형 스티렌-이소프렌-스티렌-블록 공중합체는 스티렌과 1,3-디엔을 기본으로한 블록 공중합체중에서 사용되는 것이 바람직하다.

아크릴레이트를 기본으로한 바람직한 중합체의 예로는 2-에틸 헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 티타늄 킬레이트 에스테르를 갖거나 갖지 않은 아크릴산으로 구성된 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 수소 첨가된 로진의 특히 바람직한 에스테르로는 그것의메틸 에스테르및 글리세롤 에스테르이다.

첨가제로서 사용된 강력한 가소제 및 점착제의 종류는 사용되는 중합체에 따라 달라진다. 적합한 생리적 허용성 물질은 공지되어 있다. 피부에 대한 영속적인 접촉은 압감 접착제층 단독의 자체-접착성에 의한 것이어야만 한다. 압감 접착제층은 압감 접착제 용액이나 분산액으로서 핫-멜트법에 의해 백킹층에 적용될 수 있다.

차단층은 백킹층과 동일한 재료로 구성되는 것이 바람직하다. 이 층은 본 시스템의 저장중에 약물이나 가소제가 보유층으로부터 무-약물 압감 접착제층 내로 확산되지 못하도록 한다.

보유층은 자체-접착성 중합체 매트릭스와 약물로 구성된다. 중합체 매트릭스는 기체 중합체와 임의적으로는, 통상적인 첨가제로 구성된다. 기본 중합체의 선택은 활성 물질의 화학적 성질과 물리적 성질에 따라 결정된다. 중합체는 무-약물 접착제층의 것과 동일한 군중에서 선택될 수 있다.

흡수제를 갖거나 갖지 않는, 피부에 적용될 때 국소 작용이나 전신 작용을 하는 물질은 약물로서 사용된다.

국소 작용을 갖는 물질의 예로는 제한제(制汗劑), 살균제, 살세균제 및 제균제를 포함한다.

전신 작용을 갖는 물질의 예로는 항생제, 호르몬, 해열제, 항당뇨제, 관상혈장 확장제 심장 작용성 배당체, 진경제(鎭逕劑), 항고혈압제, 정신의약, 편두통 진통제, 코르티코이드, 진통제, 임신조절구제, 항류머티스제, 콜린 작동 억제제, 교감심경 차단제, 교감신경 흥분제, 혈관 확장제, 항웅고제 및 항부정맥제를 포함한다.

중합체 및 약물에 따라 사용되는 가능한 첨가제로는 예를들면, 가소제, 점착제, 안정제, 담체, 확산 및 투과 조절 첨가제, 또는 충전제를 포함한다. 적합한 생리적 허용성 물질은 공지되어 있다. 보유층의 자체-접착성은 피부에 대해영속적인 접촉성을 부여하도록 한다. 상술한 바와 같이, 보유층의 자체 접착성을 확고히 부여하는 보유층의 충분한 접착 강도만이 상기 시스템으로부터 충분한 약물이 방출될수 있도록 하는데에 대한 예비조건이다. 이것은 무-약물 압감 접착제 가장 자리에 의해 보충될 수 없다.

적용전에 제거되어야 하는 보유층 위의 보호층은 예를들면, 백킹층의 제조에 사용되었던 것과 동일 재료로 구성된다. 그러나, 이 보호층에는 예를들어, 실리콘 처리를 함으로써 제거성을 부여해야만 한다. 다른 제거가능한 보호층은 예를들면, 폴리테트라플루오로에틸렌, 처리된 종이, 셀로판, 폴리비닐클로라이드 등이다.

본 발명은 첨부되는 도면과 구체예에 의해 상술될 것이다.

제1도는 본 발명에 의한 TT-패치의 개략적인 상면도이다. 무-약물 압감 접착제로 피복된 백킹층(1)은 이 경우에는 직사각형으로 제거가능한 보호층(3)위에 놓여져 있다. 백킹층(1)은 둥근 모서리를 가진 직사각형이다. 다른 형태도 가능하다. 천공선(1a)는 백킹층(1)의 형태에 따라 윤곽을 그리고 있다. 이 선은 천공중에 약물의 손실을 방지하기 위하여 적층체(2)의 외곽에 그려진다.

보유층(6)과 차단층(5)으로 구성되는 숨겨진 직사각형 적층체(2)의 윤곽은 백킹층(1)내에서 찾아볼 수 있다. 본 발명에 의한 백킹층(1)은 모든 면에서 적층체(2)보다 돌출해 있다. 적층체(2)는 4변형이고, 이것은 밀착된 로울(roll)을 형성하도록 감겨진 예비 형태를 가로 절단함으로써 수득된다. 진행 방향에 대하여 절단 방향의 선택은 절단 절차중에 직사각형, 정사각형, 평행 사변형, 또는 사다리꼴이 산출될지를 결정한다. 보유층이 절단될 때, 적층체(2)가 4변형을 나타낸다면 약물 손실이 효과적으로 방지될 수 있다는 것을 주의해야만 한다.

제2도는 제1도의 II-II를 따라 절단한 횡단면도이다. 명료화하기 위해 층의 두께를 확대시켜 나타내었다. 적층체(2)는 보유층(6)과 차단층(5)으로 구성되며 보호층(3)위에 위치한다 : 차단층(5)은 백킹층(1)을 덮고 있는 무-약물 압감 접착제층(4)으로부터 보유층(6)을 분리시킨다. 나타나는 바와 같이, 백킹층(1) 및 무-약물 압감 접착제층(4)은 적층제(2)의 모든 면보다 더 돌출해 있다.

밀착된 로울 형태로 제조되는 것이 바람직한 보유층 적층체의 제조를 위해, 2-에틸 헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 자체-가교성 아크릴레이트 공중합체로 구성된 47.83중량%의 폴리아크릴레이트 용액(용매=메틸아세테이트 : 헵탄 : 이소프로판올 : 톨루엔 : 아세틸 아세톤= 37 : 26 : 26 4 : 1) 3.45kg을 자유 히드록실기가 카프릴산/카프린산으로 부분 에스테르화된 C₈/C₁₀에톡시기를 가진 폴리에틸화된 글리세롤 0.25kg, 메탄올 0.5kg 글루타르산 모노메틸 에스테르 0.35kg, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴레이트의 공중합체를 기본으로 한 폴리메타크릴레이트 0.125kg 및 부프레노르핀 기제 0.25kg과 철저히 혼합했다.

이어서 이 혼합물을 건조된 접착제층의 면적당 중량이 120g/m² 정도가 되도록 50μm의 두께를 갖는 420mm 넓이의 투명 폴리에스테르 필름에 적용한다. 실리콘화에 의해 제거성이 부여된 이 폴리에스테르 필름은 중간 덮게처럼 작용한다. 건조후, 활성 물질에 대해 비투과성인 폴리에스테르 시이트(두께 36um, 넓이420mm)는 이후의 단계에서 차단층이 적용된 것처럼 작용할 것이다. 70mm 간격을 두고 길이 방향으로 적층체(2)를 절단한 후, 중간 덮게, 보유층 및 차단층으로 이루어진 적층체는 밀착된 로울 형태로 제공된다.

무-약물 접착제층의 제조를 위해, 2-에틸 헥실아크릴레이트, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 자체-가교성 아크릴레이트 공중합체로 구성된 47.83중량%의 폴리아크릴레이트 용액(용매=에틸아세테이트 : 헵탄 : 이소프로판올 : 톨루엔 : 아세틸 아세톤=37 : 26 : 26 : 4 : 1) 23.32kg을 2-옥틸 도데칸올 0.6kg과 10분 동안 혼합한 뒤, 건조된 접착제층의 면적당 중량이 120g/m²이 되도록 실리콘화된 투명 폴리에스테르 시이트(두께100μm, 넓이406mm)에 적용한다.

건조후, 접착제층을 23μm의 두께와 406mm의 넓이를 가진 큐티컬러의 폴리에스테르 필름으로 피복하고, 이 필름은 이후 단계에서 그 시스템의 백킹층으로서 작용할 것이다. 90mm 간격을 두고 길이 방향으로의 평행 절단은 중간 덮개, 무-약물 접착제층 및 백킹층으로 구성된 무-약물 접착성 적층체를 산출하며, 이 적층체는 또한 밀착된 로울 형태로 제공된다.

실리콘화된 100um 폴리에스테르 필름을 사용하여 보호층의 넓이가 90mm인 밀착된 로울을 제조한다.

차단층, 보유층 및 중간 덮개로 이루어진 보유 적층체의 밀착된 로울을 공지된 적절한 장치와 함께 제공되는 분배기(분배 스탠드)내에 중간 덮개가 저부에 놓이도록 놓는다. 보호층을 형성하도록 설계된 90mm넓이와 100um두께의 폴리에스테르 필름을 실리콘화된 면이 윗쪽을 향한 보유 적층체의 수직 방향으로 그 장치 아래에 직접적으로 놓는다. 보유 적층체의 차단층과 보유층은 적절한 절단 장치에 의해 이동 진행 방향과 수직 방향으로 35.7mm간격을 두고 절단되며, 중간 덮개는 절단되지 않는다. 중간 덮개는 공지된, 장치의 분배기 끝위로 예각으로 당겨진다. 70mm×35.7mm의 가장자리 길이를 갖는 직사각형의 보유층과 차단층을 분배기 끝아래에 직접적으로 이동하는 실리콘화된 폴리에스테르 필름위의 중심에 놓는다. 실리콘화된 폴리에스테르 시이트는 지속적으로 진행하고 직사각형은 일정 간격으로 분배되며, 개개의 직사각형 사이의 간격은 20mm이다.

제2의 적층 위치에서, 밀착된 로울의 형태로 제공되는 백킹층, 무-약물 접착제층 및 중간 덮개의 적층체는 중간 덮개가 저부에 놓이도록 삽입된다.

그 중간 덮개는 기계적으로 떼어지고 상부로부터 남아 있는 백킹층과 무-약물 접착제층의 적층체를 보호층 위에 위치한 직사각형 적층체 상에 진행 방향에 대해 평행하고 직선의 가장 자리를 남기도록 놓고 그 다음·감는다. 따라서, 본 발명에 의한 TT-패치는 밀착된 로울 형태로 제공되며 단지 분리되기만 하면 된다.

이런 이유로 보호층 이외의 백킹층은 가장 자리가 둥글고 가장자리 길이가 90mm×50mm인 직사각형의 모양을 지닌 천공 다이를 사용하여, 차단층과 보유층으로 이루어진 직사각형의 천공된 표면의 중심에 위치 하도록 절단한다. 그 시스템 사이에 놓이는 무-약물 격자는 폐기물로서 제거된다. 본 발명에 의한 TT-패치는 개개의 시스템 사이의 보호층을 테이프 방향의 수직 방향으로 절단함으로써 수득된다. 이것을 그 다음 포장한다.

Claims (2)

1. 백킹층(1), 압감 접착제 약물 보유층(6) 및 제조중에 약물의 손실이 최소화되도록 하는 제거가능한 보호층(3)으로 구성된 경피 치료용 패치의 연속 제조 방법에 있어서, 테이프-유사 형태로 형성되고 압감 접착제 백킹층(1)과 제거가능한 보호층(3)으로 구성되는 적층체내에, 각각 4변형의 압감 접착제 약물 보유부(2)를 상기 층(1,3) 사이에 차례로 길이 방향으로 삽입시키고, 상기 약물 보유부 사이의 간격은 길이 방향으로 일정하게 유지시키며, 그 넓이는 상기 백킹층(1)과 상기 제거가능한 보호층(3)의 양 면들이 상기 테이프 보다 더 돌출되도록 하고, 그 다음 압감 접착성 백킹층(1)을 먼저 천공선(1a)이 개개의 약물 보유부(2)의 외측 크기 주위로 상당한 간격을 두고 그려지도록 천공함으로써 절단하고, 이로써 산출되는 무-약물 압감 접착성 백킹층(1)의 격자형 여분을 제거한 후, 결과적으로 산출되는 약물 보유부(2)들 사이의 공간내에서 보호층(3)을 절단하는 것을 구성됨을 특징으로 하는 경피 치료용 패치의 연속 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 압감 접착성 백킹층(1)에 압감 접착성 약물 보유층(2)을 적용하기 전에, 상기 백킹층에 접하는 상기 압감 접착성 약물 보유층의 면이 활성 물질에 대해 비투과성인 차단층(5)으로 피복됨을 특징으로 하는 제조 방법.