JPH0649720B2 - Ａ型血友病およびフォン・ビレブランド病治療用ＦＶ▲ＩＩＩ▼／ｖＷＦ複合体ならびにその製造方法 - Google Patents

Ａ型血友病およびフォン・ビレブランド病治療用ＦＶ▲ＩＩＩ▼／ｖＷＦ複合体ならびにその製造方法

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JPH0649720B2 JP60504092A JP50409285A JPH0649720B2 JP H0649720 B2 JPH0649720 B2 JP H0649720B2 JP 60504092 A JP60504092 A JP 60504092A JP 50409285 A JP50409285 A JP 50409285A JP H0649720 B2 JPH0649720 B2 JP H0649720B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗Ａ型血友病活性およびフォン・ビレブランド
活性の両者を有するのみならず高純度の治療用ＦVIII/v
WF複合体およびその製造方法に関する。
抗Ａ型血友病因子を治療的に使用する観点でかかる因子
を精製する幾つかの方法が既に発表されている：それら
には種々の方法、例えば低温沈澱（cryoprecipitatio
n）、選択沈澱、吸着および分別溶離およびイオン交換
クロマトグラフイがある。
抗Ａ型血友病活性は、生理学的状態ではＦVIII/vWF複合
体の形で、ビレブランド因子（ｖＷＦまたはVIIIＲ：Ag
と命名された）と会合している因子VIII（ＦVIIIまたは
VIII：Ｃと命名された）によつて担持されていることが
知られている。
最も一般的に知られ、市販されている治療用抗Ａ型血友
病因子の主たる形は： ４℃で新鮮な血漿の凍結融解（thawing）により得られ
る低温沈澱； または２回のポリエチレングリコール沈澱工程後冷却沈
澱から得られる濃縮物 からなる。
これの形の両者に関しては、低温沈澱の濃度（これはフ
イブリノゲンで非常に汚染されている）は５〜１０国際
単位（Ｉ．Ｕ．）／mであり、一方濃縮物については
２５Ｉ．Ｕ．／mの値が得られることが知られてい
る。
しかしながら、濃縮物について見ると、その濃縮中フォ
ン・ビレブランド因子の大部分は失われ、フォン・ビレ
ブランド病の患者のフォン・ビレブランド因子の欠乏を
回復するのに有効に使用できない程になる。
更にそれは低温沈澱よりも純粋な形で得られるけれど
も、濃縮物はなお強度に汚染されている欠点を有し、複
合体は濃縮物の全蛋白質の１０％未満を構成するにすぎ
ない。
高純度の因子VIIIを得ることのできる元の溶液は既に提
案された。かかる溶液は一般に固体キヤリヤ−上に（血
液由来の）ＦVIII/vWF複合体を固定すること、汚染分子
を洗うこと、次いで高イオン力のセイライン緩衝液（１
ＭのNaClまたは0.25〜0.5ＭのCaCl2）を用い複合体の解
離によつて分離した形で凝血促進剤（procoagulant）因
子VIII（ＦVIII：Ｃ）を溶離することの原理に基づいて
いる。初期の複合体は、アミノヘキシル−セフアロース
の如き好適なイオン交換樹脂により（デイ・イー・ジー
・オーステンのブリテイツシユ・ジヤーナル・オブ・ヘ
マトロジイ、１９７９年、第４３巻第６６９頁）、また
はセフアロースゲルビーズに結合している多クローン抗
体（イー・ジー・デイ・ツデンハムのジヤーナル・オブ
・ラボラトリー・クリニカル・メデシン、１９７９年、
第９３巻第１０頁）または単クローン抗体（テイ・エス
・ツインマーマンおよびシー・エー・フルチヤーの米国
特許第４３６１５０９号）により、通常上記固体キヤリ
ヤーに固定されている。
しかしながら、溶離中、フォン・ビレブランド因子と抗
体との結合は解離されないこと、およびこのためこれら
の異なる方法で得られる生成物は凝血促進剤因子VIII
（ＦVIII：Ｃ）単独からなること、従つて上記フォン・
ビレブランド因子（ｖＷＦまたはVIIIＲ：Ag）を含有し
ないこと（かかる因子はフォン・ビレブランド病を持つ
人にとつて必要である）、および更にこの方法で分離さ
れたかかる因子VIIIは生理学的な形の下にないこと（こ
れは通常ＦVIII/vWF複合体であり、この場合フォン・ビ
レブランド因子は上記因子VIIIの輸送体および保護体と
して作用する）ことを知るべきである。事実として、使
用する溶離セイライン緩衝液は、抗原−抗体結合を一般
には解離できない。出願人は、抗原および抗体を解離さ
せるための通常の緩衝液（酸性もしくはカオトロピツク
緩衝液）は因子VIII凝血促進剤活性を破壊することを知
つた。それにも拘わらずデイ・エヌ・フアス等は抗原・
抗体結合を解離することができ、凝血促進剤因子VIII活
性を保有できるかかる緩衝液を発表した。かかる方法は
ＦVIII/vWFの固定および溶離には使用できなくて、むし
ろ既に解離したVIII：Ｃに使用された。更にかかる緩衝
液（５０％エチレングリコール）は工業的規模のとき、
エチレングリコールの除去のために困難な工程を必要と
し、これによつて著しい生成物の損失を生ぜしめる。
従つて本発明によれば、フォン・ビレブランド活性が不
充分である濃縮物とは対照的に、そしてフォン・ビレブ
ランド活性を有しない分離されたＦVIII：Ｃとは対照的
に、抗Ａ型血友病活性のみならずフォン・ビレブランド
活性も有する治療用生成物を供給すること； 従つて上述した活性を有するが、濃縮物および低温沈澱
の純度よりも非常に高い純度を有する治療用のかかるＦ
VIII/vWF複合体を供給すること； 更に濃縮物および低温沈澱の濃度よりも高い因子VIIIの
濃度を有する高純度の治療用のかかるＦVIII/vWF複合体
を供給すること； 分離されたＦVIII：Ｃとは対照的に、因子VIIIが輸送体
および保護体として作用するフォン・ビレブランド因子
と結合しているような生理学的分子を供給すること； また濃縮物製造における収率よりも大なる収率で、上述
した特徴を有するＦVIII/vWF複合体を得るための方法を
提供すること、そして更にヒト血漿に応用できるかかる
方法を提供することが可能である。
本発明によれば、この方法は免疫精製の良く知られてい
る原理に基づいている〔蛋白質精製における免疫吸着剤
（イー・ルオスラチ編、Sc.J.Immunol.１９７６年、補
遣No.３、第１項〜第８４項）；ヒトインターフエロン
に対する単クローン抗体の特性化およびそのアフィニテ
ィクロマトグラフイでの使用（ステンマン等、J.and Im
munol.Meth.１９８１年、第４６巻、第３３７頁〜第３
４５頁）〕。
その原理を因子VIIIの個々のケースに応用するとき、因
子VIIIが非常に特殊な方法で挙動すること、即ち例えば
グリシン塩酸塩、酸性pHのアセテート緩衝溶液、KSCNお
よび同様条件の如き免疫精製に通常使用される溶離溶液
中で、凝血促進剤活性を不可逆的に失うことを知らなけ
ればならない。
しかしながら本発明は因子VIIIの凝血促進剤機能および
ＦVIII/vWF複合体の両方について提案し、従つて、特定
単クローン抗体上へ生理学的媒体中のＦVIII/vWF複合体
を固定することを含み、そしてかかるＦVIII/vWF複合体
の性質および機能に効果を有せず、ＦVIII/vWF複合体と
選択した単クローン抗体との間の結合を解離することが
でき、従つてＦVIII/vWF複合体を高度に精製した形で収
集できる好適な溶離媒体によつて上記複合体を放出させ
ることを特徴とする方法を提供する。
本発明の別の特徴は： 抗体が固体キヤリヤーに結合している； 単クローン抗体、を生理学的媒体中でＦVIII/vWF複合体
を結合し、次いでかかる複合体を溶離媒体中に放出する
ものの中から選択し、抗体自体は変性されず、その生理
学的媒体中へもどした後ＦVIII/vWF複合体を固定するそ
の能力を回復し、これによつて繰返し精製サイクルを可
能にする； 好ましくは上述した定義に該当する抗体は、ＦVIII/vWF
複合体で免疫したＢＡＬＢ／ｃマウス脾細胞およびマウ
ス骨髄腫Ｘ６３細胞の一連のハイブリツド化後選択した
ハイブリドーマから産生された単クローン抗体である； 溶離媒体はpH8.5〜10.5のアルカリ性溶液の中から選択
する； アルカリ性溶液は次の塩基：NaOH、NH4OH、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等
の中から選択する。
特別の実施態様によれば、抗体の選択は次の三工程で行
なう： １．抗体抗VIIIＲ：Ag抗体を滴定板上に固定したフォン
・ビレブランド因子（VIIIＲ：Ag）および抗マウス免疫
グロブリン山羊抗体（沃素１２５でラベル付けした）に
より同定する。
２．上述した如く同定した抗VIIIＲ：Ag抗体をゲル型の
固体粒子にカツプリングし、その後それらを血漿からの
ＦVIII/vWF複合体に結合し、インビトロで試験したフォ
ン・ビレブランド活性および抗Ａ型血友病因子の減少に
よって、それらの活性について試験する。
３．固体粒子とカツプリングし、ＦVIII/vWF複合体を効
率的に固定できる抗VIIIＲ：Ag抗体を、アルカリ性媒体
（pH8.5〜10.5）中でＦVIII/vWF複合体を放出するそれ
らの能力について試験する。即ち、溶離された抗Ａ型血
友病およびフォン・ビレブランド活性をインビトロで既
知の方法で試験する。
他の特徴によれば、収集したＦVIII/vWF複合体は超過
またはアミノヘキシルセフアロースクロマトグラフイの
既知の方法で濃縮できる；この方法はゲル過工程およ
び／または凍結乾燥工程で完了させることができる。
下記実施例は例示として示し、本発明を限定するもので
はない。
ＦVIII/vWF複合体で高度免疫したBALB/Cマウスの脾細胞
をポリエチレングリコールによつてマウス骨ずい腫（Ｘ
６３細胞系）と融合した。抗VIIIＲ：Ag抗体を生成する
ハイブリドーマを選択し、生成した抗体をセフアロース
４Ｂ型の固体粒子とカツプリングして、ＦVIII/vWF複合
体を固定するそれらの能力、中でもかかる複合体を固定
する能力について正の結果を与える能力、アルカリ性媒
体（pH8.5〜10.5）でＦVIII/vWF複合体を放出するそれ
らの適応度について試験し、上記第一試験で固定し、第
二試験につづいて溶離した抗Ａ型血友病およびフォン・
ビレブランド活性を既知の方法でインビトロで試験す
る。
上述した如く選択したハイブリドーマによつて作られた
単クローン抗体を、次いで適切な蛋白質媒体中に置き、
セフアロース４Ｂ（テキストラン重合体）とカツプリン
グさせる。次いで１のカラムを抗体とカツプリングし
たゲルで充填する。
塩化ナトリウム0.1Ｍで平衡化したカラムに、流速0.5
／hrで血漿１０を投入する。次いでカラムを２の塩
化ナトリウム0.1Ｍで洗い、次いで２のトリエタノー
ルアミン１００mM（pH9.9）で溶離する。活性成分全体
を１の溶離剤中に集める。そしてそれは約５０００I.
U.のフォン・ビレブランド因子および因子VIIIを含有す
る、即ち５０％の収率および５I.U./mの濃度を有す
る。この生成物は冷却沈澱よりも１００倍も少ない汚染
物を含有し、濃縮物より10倍少ない汚染物を含有する。
その比活性は、VIII凝血促進剤活性およびフォン・ビレ
ブランド活性の両方で２０I.U./mgに達する。
蛋白質含有量は非常に少ない（低温沈澱におけるよりも
１００倍も少ない）ので、生成物は超過またはアミノ
ヘキシルセフアロースクロマトグラフイによつて２５倍
まで（１２５I.U./m）濃縮できる。溶離緩衝剤として
のトリエタノールアミンの使用は溶離生成物の直接凍結
乾燥を可能にする。この容易性はまた他の揮発性塩基
（NH4OH、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ま
たは同様化合物）を使用するときにも存在する。
塩化ナトリウム0.1Ｍで再平衡させたカラムは上述した
如く再び使用でき、同じ結果が得られた。
セフアロースの代わりに上述した操作においてセフアク
リル（デキストランおよびアクリルアミド重合体）を使
用したとき、１６I.U./mの濃度が得られた。同様にト
リスアクリル（トリスおよびアクリルアミド重合体）の
如き他の同様ゲルを使用できる。
この方法で得られた生成物は、少量（４m中５００I.
U.）の静脈内注射によりＡ型血友病およびフォン・ビレ
ブランド病患者において欠乏している活性を回復するの
に特に好適である。
本発明は純粋に説明のためにのみ示したので全く限定す
るためのものでなく、本発明の範囲を逸脱することなく
均等置換によつて有用な改変をなしうることは判るであ
ろう。従つて本発明による方法は低温沈澱からのまたは
ＦVIII/vWF複合体を含有する他の媒体からのＦVIII/vWF
複合体の精製に特に適用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 米国特許4361509（ＵＳ，Ａ) ケミカルアブストラクト第96巻第19号第 571頁抄録番号第160565Ｙ 「ＢＬＯＯＤ」第63巻第６号Ｐ．1408〜 1415（1984）（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａ ｂｓｔｒａｃｔｓ ｖｏｌ．78，抄録番号 57028号（1984) 「Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄ」 （1984），57（Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａ ｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）67−76（ケミカルア ブストラクツ第103巻第５号第376頁抄録番 号35829Ｚ号（1985）) 「生化学辞典」東京化学同人発行 （1984．４．10）Ｐ．404，1057「血液凝 固▲ＶＩＩＩ▼因子」、「フォン・ビルブ ラント因子」の項

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】高純度のＦVIII/vWF複合体を含むＡ型血友
    病およびフォン・ビレブランド病治療剤の製造方法であ
    って、 −生理学的媒体中のＦVIII/vWF複合体を、該複合体に対
    するアフィニティが生理学的媒体中では強く、pH８．５
    〜１０．５のアルカリ性媒体中では弱い特異的単クロー
    ン抗体に固定し、 −選択した単クローン抗体とＦVIII/vWF複合体との結合
    を、pH８．５〜１０．５のアルカリ性溶離媒体を用いて
    解離させて、該複合体を放出させ、次いで −該複合体を、因子VIII凝血促進活性およびフォン・ビ
    レブランド活性の両方が約２０I.U./mgタンパク質以上
    の高純度の形態で回収することを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】抗体が固体キャリヤに結合している請求項
    １記載の方法。
  3. 【請求項３】同じ単クローン抗体を、数サイクルで使用
    する請求項１または２記載の方法。
  4. 【請求項４】単クローン抗体が、マウスＸ６３骨髄腫細
    胞と、ＦVIII/vWF複合体で免疫したＢＡＬＢ／ｃマウス
    との脾細胞との融合後、選択したハイブリドーマから得
    られたものである、請求項１〜３のいずれか１項記載の
    方法。
  5. 【請求項５】溶離媒体組成物中に含まれる塩基が、ＮＨ
    4ＯＨ、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
    エタノールアミンおよび同等の化合物よりなる群から選
    択される揮発性塩基である請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】免疫学的に精製したＦVIII/vWF複合体を、
    次いで凍結乾燥する請求項１〜５のいずれか１項記載の
    方法。
  7. 【請求項７】更に、超濾過またはアミノヘキシルセファ
    ロースクロマトグラフィによる濃縮工程を含む請求項１
    〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 【請求項８】更に、ゲル濾過工程を含む請求項１〜７の
    いずれか１項記載の方法。
  9. 【請求項９】因子VIII凝血促進活性およびフォン・ビレ
    ブランド活性の両方が約２０I.U./mgタンパク質以上の
    高純度のＦVIII/vWF複合体を含むことを特徴とするＡ型
    血友病およびフォン・ビレブランド病治療剤。
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