JPS62500520A - A型血友病およびフォン・ビレブランド病治療用FV▲III▼/vWF複合体ならびにその製造方法 - Google Patents
A型血友病およびフォン・ビレブランド病治療用FV▲III▼/vWF複合体ならびにその製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
治療用F Vll / vWF’複合体および誘導生成物を得る方法
本発明は抗A型血友病活性およびビレブランド活性の両者を有するのみならず高
純の治療用F■/ vWF複合体の製造に関する。
抗A型血友病因子を治療的に使用する観点でかかる因子を精製する幾つかの方法
が既に発表されている:それらには種々ノ方法、例えば低温沈澱(cryopr
ecipitation )、選択沈澱、吸着および分別溶離およびイオン交換
クロマトグラフィがある。
抗A型血友病活性は、生理学的状態では複合体F■/vWFの形で、ビレブラン
ド因子(vWF’または■R: A9と命名された〕と会合している因子■(F
■またはvm : cと命名された)によって担持されている′ことが知られて
いる。
最も一般的に知られ、市販されている治療用抗A型血友病因子の主たる形は:
4℃で新鮮な血漿の結凍融解(thawin6 )により得られる低温沈澱。
または2回のポリエチレングリコール沈澱工程後冷却沈澱から得られる濃縮物
からなる。
これの形の両者に関しては、低温沈澱の濃度(これはフイブリノゲンで非常に汚
染されている)は5〜10国際単位(1,U、)/rntであり、一方濃縮物に
ついては251. U、/m/の値が得られることが知られている。
しかしながら、濃縮物について見ると、その濃縮中ビレブランド因子の大部分は
失われ、ビレブランド病の被検者の欠乏を回復するのに有効的に使用できない程
になる。
更lこそれは低温沈澱よりも紳粋な形で得られるけれども、濃縮物はなお強度に
汚染されている欠点を存し、複合体が濃縮物の全蛋白質の10%未満を構成する
。
高純度の因子vfflを得ることのできる元の溶液は既に提案された。かかる溶
液は一般に固体キャリヤー上に(血液由来の)FSII/WWF複合体を固定す
ること、汚染分子を洗うこと、次いで寓イオン力のセイライン緩衝液(IMのN
aC1または025〜0.5MのCaC1?)を用い複合体の解離によって分離
した形で凝血促進剤(procoagulant )因子■(F)11:C)を
溶離することの原理に基づいている。初期の複合体は、アミノヘキシル−セファ
ロースの如き好適なイオン交換樹脂により(ディ・イー・ジー・オーステンのブ
リティッシュ・ジャーナル・オブ・ヘマトロジイ、1979年、第43巻第66
9頁)、またはセファロースゲルピーズに結合している多クローン抗体(イー・
ジー・ディ・ツデンハムのジャーナル・オブ・ラボラトリ−・クリニカル・メゾ
シン、1979年、第93巻第10頁)または単クローン抗体(ティ・ニス・ツ
イン7−マンおよびシー・ニー・フルチャーの米国特許第4361509号〕に
より、通常上記固体キャリヤーに固定されている。
しかしながら、溶離中、ビレブランド因子の連鎖は破られないこと、およびこの
ためこれらの異なる方法で得られる生成物は凝血促進剤因子4(FVI:C)単
独からなること、従って上記ビレブランド因子(vWFまたはVIR:A9)を
含有しないこと(かかる因子はビレブランド病を持つ人にとって必要である)、
および更にこの方法で分離されたかかる因子■は生理学的な形の下にないこと(
これは通常P )l / vWF複合体である)、この場合ビレブランド因子は
上記因子■の輸送体および保護体として作用することを知るべきである。事実と
して、使用する溶離のセイライン緩衝液は、抗原〜抗体結合を一般には解離でき
ない。出願人は抗原および抗体を解離させるための通常の緩衝液(酸性もしくは
カオトロピック緩衝液)は因子■凝血促進剤活性を破壊することを知った。それ
にも拘わらずディ・エヌ・ファス等は抗原−抗体結合を解離することかでき、凝
血促進剤因子■活性を保有できるかかる緩衝液を発表した。かかる方法はF V
l / vWFの固定および溶離には使用できなくて、むしろ既に解離した■:
Cに使用された、更にかかる緩衝液(50%エチレングリコール〕は工業的規模
のとき、エチレングリコールの除去のために困難な工程を必要とし、これによっ
て著しい生成物の損失を生せしめる。
従って本発明によれば、ビレブランド活性が不充分である濃縮物とは対照的に、
モしてビレブランド活性を有しない分離されたP■:Cとは対照的に、抗A型血
友病活性のみならずビレブランド活性も有する治療用生成物を供給すること;
従って上述した活性を有するが、濃縮物および低温沈澱の純度よりも非常に高い
純度を有する治療用のかかるF■/vWF複合体を供給すること。
更に濃縮物および低温沈澱の濃度よりも高い因子Vmの濃度を有する高純度の治
療用のかかるF■/VWF複合体を供給すること;
分離されたF〜I:Cとは対照的に、因子Vlが輸送体および保護体として作用
するビレブランド因子と連合しているような生理学的分子を供給すること;
また濃縮物製造における収率よりも犬なる収率で、上述した特徴を有するF■/
vWF複合体を得るための方法を提供すること、そしてかかる方法は更にヒト
血漿に応用できる方法を提供することにある。
本発明によれば、この方法は免疫精製の良く知られている原理に基づいている〔
蛋白質nI製(こおける免疫吸着剤(イー・ルオスラチ編、Sc、J、 Imm
unol、 l 976年、補遺]d3、第1頁〜第84頁)ヒトインターフェ
ロンに対する単クローン抗体の特性化およびそのアフィンティクロフトグラフィ
ての使用(ステ77ン等、J、 and 、Immunol、 Mθth、 ]
931年第46巻第337頁〜第345頁)〕。
その原理を因子v■の個々のケースに応用するとき、因子■が非常(こ特殊な方
法で挙動すること、即ち例えばグリシン塩酸塩、pHのアセテート緩衝溶液、K
SCNおよび同様条件の如き免疫精製に通常使用される溶離溶成中で凝血促進剤
活性を不可逆的に失うことを知らなければならない。
しかしながら本発明は因子鴇の凝血促進剤機能およびF V’l / vWF’
複合体の両方について提案し、その目的は従って特定単クローン抗体上への生理
学的媒体中のF’ Vl / vWF複合体の固定することを含み、そしてかか
るF N11/ vWF複合体の性質および機能に効果を有せず、P■/ vW
F複合体に選択した単クローン抗体を連合させる結合を解離することができ、従
ってF 1fil/ vWF複合体を高度に精製した形で収集できる好適な溶離
媒体によって上記複合体を放出することを特徴とする方法である。
本発明の別の特徴は:
抗体が固体キャリヤーに結合している;単クローン抗体を生理学的媒体中でF
Vll / vWF複合体を結合させ、次いでかかる複合体を溶離媒体中に放出
するものの中から選択し、抗体自体は変性されず、その生理学的媒体中へもどし
た後F■/ vWF’複合体を固定するその能力を回復し、これによって繰返し
精製サイクルを可能にする;好ましくは上述した定義に応答する抗体は、F V
l / vWF複合体で免疫化したマウス牌細胞BALB/Cおよびマウス骨ず
いX63の細胞の一連のハイブリッド化後選択したハイブリドーマから誘導され
た単クローン抗体である;溶離媒体はpH3,5〜]、 0.5を有するアルカ
リ性溶液の中から選択する:
アルカリ性溶液は次の塩基: Na08%NH4OH,エタノールアミン、ジェ
タノールアミン、トリエタノールアミン等の中から選択する。
特別の実施態様(こよれば、選択は次の三工程で行なう=1、抗体抗%lR:A
9を滴定板上に固定したビレブランド因子C3R:A9)および抗マウス免疫グ
ロブリン山羊抗体(沃2上述した如く同定した抗体抗%71 R: A9をゲル
型の固体粒子にカップリングし、その後それらを血漿からのF )l / vW
F複合体に結合し、インビトロで試験したビレブランド活性および抗A型血友病
因子の減少を生ぜしめて、それらの活性について試験する。
3固体粒子とカップリングし、F■/ vWF複合体を効率的(こ固定できる抗
体抗%’lR:A9を、アルカリ性媒体(pHs、 5〜]05)中でF )l
/ vWF複合体を放出するそれらの能力について試験する;溶離された抗A
を血友病およびビレブランド活性はインビトロで既知の方法で試験する。
他の特徴によれば、収集したF■/ vWF複合体は超沖過またはアミノヘキシ
ルセファロースクロマトグラフイノ既知の方法で濃縮できる;この方法はゲル濾
過工程および/または凍結乾燥工程で完了させることができる。
下記実施例は例示として示し、本発明を限定するものではない。
複合体F■/ vWFで高度免疫化したBALB/Cマウスの肺細胞をポリエチ
レングリコール1こよってマウス骨ずい腫〔X63細胞系〕と融合させた。抗体
抗V’ll R: A9を生成するハイフリドーマを選択し、生成した抗体をセ
ファロース48型の固体粒子とカップリングして、F VII/ vWP’複合
体を固定するそれらの能力、中でもかかる複合体を固定するかかる能力について
正の結果を与える能力、アルカリ性媒体(pHs、 5〜10.5)でF■/
vWF複合体を放出するそれらの適応度について試験し、上記第一試験で固定し
、第二試験につづいて溶離した抗A型血友病およびビレブランド活性を既知の方
法でインビトロで試験する。
上述した如く選択したハイブリドーマによって作られた単クローン抗体を次いで
適切な蛋白質媒体中に置き、セファロース4B(デキストラン重合体)とカップ
リングさせる。次いで11!のカラムを抗体とカップリングしたゲルで充填する
。
塩化ナトリウム0.1 Mで平衡化したカラムに、流速0.!M/h rで血漿
101を投入する。次いでカラムを21の塩化ナトリウム0.1Mで洗い、次い
で21のトリエタノールアミン100 mM(pH9,9)で溶離する。活性成
分全体を11の溶離剤中に集める、そしてそれはビレブランド因子および因子■
の約50001.0.を含有する、即ち50%の収率および51.U、/−の濃
度を含有する。この生成物は冷却沈澱よりも100倍も少ない汚染物を含有し、
濃縮物より10倍少ない汚染物を含有する。
その比活性は、■凝血促i1・剤活性およびビレブランド活性の両方で201.
U、/〜に達する。
蛋白質含有量は非常に少ない(低温沈澱におけるよりも100倍も少ない〕ので
、生成物は超沖過またはアミノへキシルセファロースクロマトグラフィによって
25倍まで(125LU、/ml )濃縮できる。溶離緩衝剤としてのトリエタ
ノールアミンの使用は溶離生成物の直接凍結乾燥を可能にする。この容易性はま
た他の揮発性塩基(NH,OH、エタノールアミン、ジェタノールアミン、また
は同様化合物)を使用するときにも存在する。
塩化ナトリウム0.1Mで再平衡させたカラムは上述した如く再び使用でき、同
じ結果か得られた。
セファロースの代わりに上述した操作においてセファクリル(デキストランおよ
びアクリルアミド重合体)を使用したとき、1.61. U、/−の濃度が得ら
れた。同様にトリスアクリル(トリスおよびアクリルアミド重合体)の如き他の
同様ゲルを使用できる。
この方法で得られた生成物は、少量(4−中5001.U、)の静脈内注射(こ
よりA型血友病およびビレブランド病患者における欠乏活性を回復するのlc%
に好適である。
本発明は純粋に説明のためにのみ示したので全く限定するためのものでなく、本
発明の範囲を逸脱することなく均等置換によって有用な改変をなしつることは判
るであろう。
従って本発明による方法は低温沈澱からまたはF〜’l / vWF複合体を含
有する他の媒体からF %’l / vWF複合体のfftlAに特に適用でき
る。
国際調査報告
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Claims (15)
- 1.A型血友病活性およびビレプランド活性を有するのみならず高純度の治療用 FVIII/vWF複合体を製造する方法であつて、上記方法が、生理学的媒体 中のFVIII/vWF複合体を特定単クローン抗体上に固定し、上記複合体を 、FVIII/vWF複合体の機能に効果を有せず、選択した単クローン抗体お よびFVIII/vWF複合体の間の結合を解離させることができる好適な溶離 媒体によつて放出させ、次いでVIII凝血促進剤活性およびビレブランド活性 の20I.U./mgに達しうる精製された形でFVIII/vWF複合体を収 集する工程から実質的になる製造方法。
- 2.抗体が固体キャリヤーに連鎖している請求の範囲第1項記載の方法。
- 3.単クローン抗体を、生理学的媒体中のFVIII/vWF複合体を結合でき 、次いで溶離媒体中にかかる複合体を放出できるものの中から選択する請求の範 囲第1項記載の方法。
- 4.同じ単クローン抗体を数サイクルで使用する請求の範囲第3項記載の方法。
- 5.単クローン抗体を、FVIII/vWF複合体で免疫にしたBALB/Cマ ウスの脾細胞およびマウスX63骨ずい細胞の一連のハイブリツド化後選択した ハイブリドーマから誘導する請求の範囲第1項記載の方法。
- 6.選択したハイブリドーマが生理学的媒体中のFVIII/vWF複合体を結 合でき、次いでpH8.5〜10.5でかかる複合体を放出できる単クローン抗 体を生成する請求の範囲第5項記載の方法。
- 7.溶離媒体を、pH8.5〜10.5を有するアルカリ性溶液の中から選択す る請求の範囲第1項記載の方法。
- 8.溶離媒体の組成物に入れる塩基がNH4OH、エタノールアミン、ジエタノ ールアミン、トリエタノールアミンおよび同様化合物からなる群から選択した揮 発性の種類の塩基である請求の範囲第7項記載の方法。
- 9.免疫精製したFVIII/vWF複合体を凍結乾燥に供する請求の範囲第1 項記載の方法。
- 10.更に超ろ過またはアミノヘキシルセフアロースクロマトグラフイで濃縮す る工程を含む請求の範囲第1項記載の方法。
- 11.更にゲルろ過工程を含む請求の範囲第1項記載の方法。
- 12.固体キャリヤーに結合した単クローン抗VIIIR:Ag抗体であつて、 かかる単クローン抗体が、FVIII/vWF複合体で免疫にしたBALB/C マウスからの脾細胞およびマウスX63骨ずい細胞の一連のハイブリツド化後選 択したハイブリドーマから誘導された請求の範囲第1項記載の方法を実施するの に好適な新規工業生成物。
- 13.上記固体キャリヤーがゲルである請求の範囲第12項記載の単クローン抗 VIIIR:Ag抗体。
- 14.好適な蛋白質周囲体中にある請求の範囲第12項記載の単クローン抗VI IIR:Ag抗体。
- 15.VIII凝血促進剤活性およびビレブランド活性の20I.U./mgに 達しうる高純度のFVIII/vWF複合体からなる抗A型血友病活性のみなら ずビレブランド活性を有する治療用生成物。
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