JPH0576927B2 - - Google Patents

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JPH0576927B2
JPH0576927B2 JP63091854A JP9185488A JPH0576927B2 JP H0576927 B2 JPH0576927 B2 JP H0576927B2 JP 63091854 A JP63091854 A JP 63091854A JP 9185488 A JP9185488 A JP 9185488A JP H0576927 B2 JPH0576927 B2 JP H0576927B2
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Konte Yuu
Koronbo Pii
Kyarameera Shii
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RIZAFUARUMA SpA
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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、活性成分としてスクラルフエートを
含みかつ沈澱防止剤のない安定懸濁液形状の薬剤
組成物に関する。 スクラルフエートは、塩基性硫酸サツカロース
アルミニウムでありかつ胃及び十二脂腸潰瘍を治
療する人の薬剤で使用される。スクラルフエート
は、潰瘍を起している粘液質膜部分と多価接着層
の生成によつて胃及び十二脂腸の粘液質膜を被覆
することによつて消化管で働く。このようにして
有効な保護は、非ステロイド性抗炎症薬のような
胃病変の薬剤に対する一般に秀れた粘液質膜の保
護と共に損傷された粘液質膜部分に対しても得ら
れる。 スクラルフエートを含む組成物は、一般にタプ
レツト、粒質物或は粉末のような固体薬剤形状と
してつくられている。これらの薬剤形状は、活性
成分が減少された表面積しかもたず、そのため活
性成分の粘液質膜保護機能を限定するという欠陥
がある。 これらの考慮に基づいて懸濁液形状の液体製剤
を使用することによつて改良が得られ、上記液体
製剤が粘液質膜の一層速か及び完全な裏装をさ
せ、従つて一層大きい治療効果を確保させる。 薬剤懸濁液をつくるに当つて、通常懸濁剤類を
使用し、懸濁粒子の沈澱速度を減少しまた、時間
が経つにつれて沈澱が発生すべき場合、簡単に振
盪することによつて固体粒子を完全に再懸濁させ
る。 水性懸濁液では、上述の性質は、懸濁基材の密
度を増加するグリセリン、グルコース或はサツカ
ロースシロツプ、ソロビトール溶液を添加するこ
とによつて、或は、増粘剤或は粘度上昇剤を添加
することによつて得ることができる。粘度を増加
しかつ固体粒子の沈澱を防止できる物質は、一般
にセルロース或はゴム誘導体である。安定懸濁液
をつくるため薬剤領域で通常使用される物質によ
つて懸濁液にしてスクラルフエートを含む薬剤組
成物をつくろうとする試みはこれまですべて失敗
した。 西独特許第3430809号は、スクラルフエートを
含む懸濁液の形状の医薬製剤を安静させる方法を
説明している。この方法では、スクラルフエート
含量に関しゴムキサン１〜５％及びペプチタイザ
１〜25％が懸濁剤として添加される。このように
して安定懸濁液が得られるが、しかし添加物質の
コスト、懸濁剤を生成するに要する諸操作及び原
料を超微粉砕する必要を伴なう欠陥がある。 当出願人は、特定の物理化学特性をもつスクラ
ルフエートを使用することによつて懸濁剤を添加
することなく安定スクラルフエート懸濁液を得る
ことができるのを発見した。これに関して当出願
人は、適当な物理化学特性をもつスクラルフエー
トが増粘及び懸濁剤として働き、従つてゴムキサ
ン、セルロース誘導体或は他のゴム或はペプチタ
イザのような懸濁及び粘性上昇剤クラスに属する
任意の添加剤の使用なしに安定懸濁液の製造を可
能にすることを発明した。 この物理化学形状は、この生成物が10ミクロン
以下の粒子直径をもつから活性成分を超微粉砕す
る必要をもなくする。人で試験する場合、得られ
た生成物は、完全に耐性であると判明し、また内
視鏡試験で胸やけの及び上腹痛の退行、及び反芻
性食道炎及び胃十二脂腸ただれの病状軽減をもた
らしているように示された。 その結果として、本発明は先づ懸濁及び粘度上
昇剤を使用することなく安定懸濁剤をつくるのに
使用するため湿式ゲルとして公知の物理化学形状
のスクラルフエートの製法に関する。 本発明は、安定スクラルフエート懸濁液及び得
られる組成物の製造方法にも関する。 本発明による湿式ゲルスクラルフエートは、環
境温度で撹拌しながら濃度3.7％〜37％のHCl溶
液での処理によつて粉末スクラルフエートからつ
くられる。 得られる溶液は、PH4.0〜4.5を得るまで、環境
温度で濃度3.7％〜37％のNaOH溶液を用いて処
理される。 沈澱されたゲルは、遠沈によつて回収されかつ
水に分散及び撹拌、次いで遠沈によつて洗浄さ
れ、この操作が数回反復されている。 重量で0.5〜２パーミルの量のソルビン酸及び
安息香酸ナトリウムのような防腐剤がこのように
してつくられたゲルへ添加され、次にこのゲル
は、懸濁をつくるため使用するまで、湿潤状態で
保存される。 本発明の目的であるスクラルフエート湿式ゲル
は、粘液質膜に対する粘着の特徴的特性をもち；
この特性を生成物を食味検査することによつて容
易に識別することができる。 実際上この懸濁液2.3mlを食味検査する場合、
明瞭に頬の粘液質膜で収斂性の接合感覚が認めら
れ；この感覚は、舌の明瞭な白化及び頬の粘液質
膜に対するこの生成写の永続性の粘着を伴なう。 本発明で請求される物理構造をもたない粉末形
状のスクラルフエートは、この特性をもつていな
い。実際に、粉末形状の市販のスクラルフエート
（Formionによつてつくられる）から出発してつ
くられた懸濁液は、それを食味試験するとき、本
発明の生成物に対して説明された感覚を明示しな
い。 つくられた湿式ゲルは、下記の重量組成をもつ
ている。即ち、 硫酸サツカロース ９〜31％ アルミニウム ４〜14％ H2O 3.0〜80％ 分散相の粒度分析特性（クールタカウンタTAll、
毛管オリフイス70μ）（第１図参照） 試験された寸法範囲：1.3〜40μ 容積／表面直径：３〜4μ（6μ以下） 5μ以下の固体の重量％；50％以上 流動学特性（Rotovisco RV12；測定装置NV及
びMV1、温度25℃）（第２図参照） この水性懸濁液は、試料採取する撹拌後です
ら、50と100との間から成る静的にも動的にも有
意のクリープ限界を示す（代表的には25℃で20容
量％／容積懸濁液に対し）。限界粘度（レオグラ
ムの直線部分から計算される）は、10〜30mPa.s
である。 流動学的持続期間の後この懸濁液は、初期クリ
ープ限界の増加（spurの存在）を示し、次いでチ
キソトロープ性構造の破壊により速かに降下され
る。 これに反して、20容量％／容積の市販懸濁液
（Ulcogant）は、下記のように同様なスクラルフ
エートゲル懸濁液と異なる。即ち、 粒度分析特性： 容積／表面直径：７〜８ｍμ ５ｍμ以下の固体の％（重量）：20％以下 流動学的特性：（第３図参照） 静的及び動的クリープ限界20Pa以下 限界粘度：約25mPa.s 流動学的持続期間の後初期クリープの有意な限
界を示さない。 説明した方法のほかに、この湿式スクラルフエ
ートゲルは、サツカロースオクタスルフエート或
はそれの合成先駆物質からつくることができる。 懸濁形状のスクラルフエートを含む薬剤組成物
は、環境温度で炭水化物に上記湿式スクラルフエ
ートゲルを分散し、タービンによつて均質化し、
次いで30〜200メツシユスクリーを介してこの懸
濁液を過することによつてつくられる。 これと異なり、本発明による懸濁形状のスクラ
ルフエートを含む薬剤組成物は、粉末スクラルフ
エートから出発して一定懸濁液で直接にゲル形状
のスクラルフエートをつくることによつてつくる
ことができる。 その炭水化物溶液は、好ましくは濃度５〜40重
量％でのソルビトール溶液である。この溶液は、
ソルビン酸或は安息香酸ナトリウム0.05〜0.5％
のような小量の防腐剤及び薄荷エツセンス0.05〜
0.5％のような小量の香味を含んでいる。 その薬剤組成物は、自己懸濁特性をもつゲル形
状の懸濁液のスクラルフエート１〜40重量％を含
んでいる。 上記組成は、スクラルフエート20重量％を含む
場合、剪断限界300〜450Pa、チキソトロピー面
積30×104〜50×104Pa.s-1及びチキソトロープ構
造破壊後粘性30〜50mPa.sを有するチキソトロー
プ流動学的挙動（Rotovisko、測定装置PK.1）
をもつている。分散された粒子は、平均容積表面
直径６ミクロン以下をもつている。 この組成は、数百日間その懸濁特性を保持し、
チキソトロープ性に構成されかつ撹拌時液体とな
る。 本発明により安定スクラルフエート懸濁液が得
られる事実は、このスクラルフエートの特定のゲ
ル形状に原因を帰することができ、そのため最終
懸濁液をチキソトロープ性に有機構造を与えるこ
とができる。適当な持続時間の後完全に均質化、
安定かつばらつきのないものにされ、つくられる
間に得られたチキソトロープ構造は、これらの特
性を永久的に維持できるように固定する。 一般の薬剤懸濁液に対し加えられるよう典型的
な振盪は、容易に注ぐことができるように十分な
流動性へこのスクラルフエート懸濁液を戻すの
で、処方投与量の製品を問題なく回収させること
ができる。 下記の研究所試験では本発明によるゲルからの
スクラルフエート懸濁液の医療活性が先行技術に
よるスクラルフエート懸濁液の活性と比較して報
告されている。 ネズミに関する生体内試験 第１号試験 胃の保護機序を研究しかつ湿式スクラルフエー
トゲルの保護効果を定量的に評価するため、当出
願人は、ほぼ200匹のめす白子ネズミで実験を行
なつた（Wistar型式 ストレーン重量250〜300
ｇ）。 特に、当出願人は、多量かつ複合的ストレスに
よつて誘発される胃潰瘍の発生に対するスクラル
フエートゲルの保護及び／又は予防能力を証明し
ようとして、カラデント法（Proc. Int.
Cong.Chronobiol.ｌ Ponte156〜177貢1977）
を用いかつ先行技術のスクラルフエート粉末とゲ
ルを比較した。 それらのネズミは、実験の48時間前に、通常ダ
イエツトに存在する原繊維の胃からの排出を容易
にするためスクロース17％溶液を与えられた。 次いでそれらの動物は、胃内に採針を入れてス
クラルフエート懸濁液0.3ml／体重100ｇを供給さ
れ、エチルエーテル蒸気で麻酔されかつ狭い闘争
かごに入れ、このかごが４時間６℃の低温環境で
維持された。それらの対照は、等量の生理学的溶
液で厳密に調べられかつ同様に処理された。 それらのネズミは、解剖されかつそれらの胃が
生理学的溶液に入れられ、大きい曲線の水準で分
割されかつコルクの表面で多数のピンを刺して平
らにされた。 形成された潰瘍は、16倍の対物レンズ及び測微
尺付接眼レンズをもつ解剖顕微鏡WILD Ｍ 650
（Heerbrugg Leitz Italia.Milan）を使用し２重
ブラインドコントロールにしてmmで読まれた。 第１号実験 30匹のネズミを使用し、３つの群へ分割した。
即ち、 １−対照群 ２−スクラルフエート粉末（10重量％／容積懸濁
液の市販製品）で予じめ処理される群 ３−10重量％／容積懸濁液の湿式スクラルフエー
トゲルで予じめ処理される群 次いでそれらのネズミは、予じめ述べた方法で
ストレスが加えられた；ストレスの作用の評価が
第１表で報告されている。
【表】 第２号実験 独逸で市販される既製のスクラルフエート20％
懸濁液（メルク、アルコガント、ロツト番号
3530）と比較して２つの異なる濃度10％及び20％
で投与されるスクラルフエートゲルの胃保護活性
が試験された。 これら３つの群に対し同一容量懸濁液が上述の
３つの製剤として投与された。 第１群は、明らかに対照として使用された。 それらの実験結果は、第２表で報告される。即
ち
【表】 第３号実験 40匹のウイスタストレンめすネズミを使用し、
２群へ分割した。 第１群に対し水で10％へ希釈されたアルコガン
ト懸濁液が投与され、また第２群に対し湿式ゲル
スクラルフエート10％懸濁液を投与した。 第２号実験に対し報告されたと同じ条件で、ス
トレス後得られた結果は、第３表で報告される通
りであつた。即ち、
【表】 結 論 上述の諸結果の明らかに示すところによれば、
10重量％スクラルフエート湿式ゲルの胃保護活性
は、高くかつ20重量％スクラルフエート濃度をも
つ等量の市販の懸濁液の投与によつて得ることが
できる胃保護活性に対応する。 湿式チキソトロープスクラルフエートゲルの製
造方法及びその薬剤使用に対する比較的安定懸濁
液は、以下限定しない例として説明される。 第１例 湿式スクラルフエートゲルの製法： 1N HCl800mlに粉末スクラルフエート50ｇを
懸濁し、この懸濁液を撹拌し、終に完全に溶解す
る。得られた溶液が過されかつPH４〜4.5に対
して1N NaOHを添加し、ゲル形状のスクラルフ
エートを沈澱させる。 このゲルは遠沈されかつ上澄み液体を除去す
る。H2O250mlを添加し、混合物が撹拌され、遠
沈されかつ上澄みが除去される。 この操作は、３回反復される。 アスコルビン酸及び安息香酸ナトリウム0.1重
量％がこのゲルへ添加され、次いでその湿潤状態
でその懸濁液の使用の瞬間まで貯蔵される。この
ゲルを１気圧に加圧して過できるか或はプレス
して水の％を減少させる。 このようにしてつくられるゲルは、下記の特性
をもつ。即ち、 含量 硫酸サツカロース ９〜13％ アルミニウム ４〜14％ 水 30〜80％ 化学構造：(a)IRスペクトル（第１図参照） (b)Ｘ−線：非晶質生成物 寸法分布：dvs約６ミクロン 範囲２〜30ミクロン 流動学：（水に10％懸濁液）Rotovisko−Haake RV12PK1装置、チキソトロープ挙動： 剪断限界 2.50〜500Pa チキソトロピー面積 10〜35×104Pa.s-1 限界粘度 10〜15mPa.sec ゼータ電位：（蒸琉水）負27ｍＶ 第２例 スクラルフエート懸濁液の製法： 下記の諸物質を使用する。即ち、 スクラルフエート 20ｇ 70％ソルビトール 50ml ソルビン酸 0.1％ 安息香酸ナトリウム 0.1％ 薄荷エツセンス 0.1％ 100mlへ組成する精製された水 このスクラルフエートは、70％ソルビトール、
ソルビン酸、安息香酸ナトリウム及び薄荷エツセ
ンスの混合物で分散される。この分散液は、ター
ビンで均質化されかつ200メツシユスクリーンを
介して過される。 得られた懸濁液は、下記の特性をもつ。即ち 剪断電界（20℃） 400Pa チキソトロピー面積 35×104Pa.s-1 限界粘度 40mPa.s 密度（20℃） 11.15ｇ．cm-1 PH 4.9 目盛、栓付シリンダ（直径25mm）で180日間貯
蔵の後この懸濁液は、上澄層を示さずかつチキソ
トロープ性に構成されるように見える。 振盪するとき、上記懸濁液は、永久沈澱のない
液体となる。 寸法分布：dvs約６ミクロン 流動学：（水に10％懸濁液）Rotovisko−Haake、
RV12、PK1装置チキソトロープ挙動 剪断限界 250〜500Pa チキソトロピー面積 10〜35×10-4Pa.s-1 限界粘度 10〜15mPa.sec 第３例 スクラルフエート懸濁液の製法： 下記の物質を使用する。即ち スクラルフエートゲル 20ｇ 70％ソルビトール 50ml ソルビン酸 0.1％ 安息香酸ナトリウム 0.1％ 薄荷エツセンス 0.1％ 100mlへ組成する精製された水 このスクラルフエートは、70ソルビトール、ソ
ルビン酸、安息香酸ナトリウム及び薄荷エツセン
スの混合物で分散される。この分散液は、タービ
ンで均質化されかつ200メツシユスクリーンで
過される。 得られる懸濁液は、下記の特性をもつ。即ち 剪断限界（20℃） 400Pa チキソトロピー面関 35×104Pa.s-1 限界粘度 40mPa.s 密度（20℃） 11.15ｇ／cm-1 PH 4.9 目盛、栓付シリンダ（直径25mm）で180日間貯
蔵の後この懸濁液は、上澄層を示さずかつチキソ
トロープ性に構成されるように見える。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明による湿式ゲルの分散相の粒
度分析特性、第２図は、上記ゲルの流動学特性、
第３図は、市販の20重量％／容積懸濁液アルコガ
ント（メルク）の流動学特性を示す。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 沈殿防止剤のない安定スクラルフエート懸濁
    液形状の薬剤組成物の製造方法において、粉末形
    状のスクラルフエートをHCl溶液で、次いで
    NaOH溶液で処理し、湿式スクラルフエートゲ
    ルを得た後、上記ゲルを炭水化物溶液で分散しか
    つ20〜200メツシユスクリーンで濾過することを
    特徴とする方法。 ２ 上記HCl溶液の濃度が３と37％との間にある
    ことを特徴とする請求項１記載の方法。 ３ 上記NaOH溶液の濃度が３と37％との間に
    あることを特徴とする請求項１記載の方法。 ４ ４と4.5との間のPHを得る迄上記NaOH溶液
    での処理を継続することを特徴とする請求項１記
    載の方法。 ５ 上記湿式スクラルフエートゲルを水中の攪拌
    によつて数回洗浄しかつ遠沈によつて回収するこ
    とを特徴とする請求項１記載の方法。 ６ 湿式スクラルフエートゲルがサツカロースオ
    クタススルフエート或はその合成先駆物質の１つ
    からつくられることを特徴とする請求項１記載の
    方法。 ７ 上記炭水化物溶液が少量の防腐剤及び香味を
    含む濃度５〜40重量％のソルビトル溶液であるこ
    とを特徴とする請求項６記載の方法。 ８ 上記分散液がスクラルフエートゲル含量１〜
    40重量％で生成されていることを特徴とする請求
    項１記載の方法。 ９ 環境温度で行なわれていることを特徴とする
    請求項１記載の方法。 １０ H2O含量30〜80％、サツカロースオクタ
    スルフエート含量９〜31％及びアルミニウム含量
    ４〜14重量％、及び表面積200m2／ｇ以上をもつ
    湿式ゲル形状のスクラルフエート。 １１ 沈殿防止剤のない安定スクラルフエート懸
    濁液形状の薬剤組成物において、上記スクラルフ
    エートが自己懸濁特性をもつゲル形状で存在しか
    つスクラルフエート量１〜40重量％の炭水化物溶
    液で懸濁されていることを特徴とする胃及び十二
    指腸潰瘍治療用薬剤組成物。 １２ 上記炭水化物溶液が濃度10〜40％のソルビ
    トル溶液であることを特徴とする請求項１１記載
    の組成物。 １３ スクラルフエート含量20重量％に対し、静
    的流れ限界50〜100Pa、明瞭な突起の存在及びチ
    キソトロープ構造破壊後粘度10〜30mPa.sをもつ
    チキソトロープ流動学挙動（Rotovisko測定頭
    NV）をもつことを特徴とする請求項１１記載の
    組成物。 １４ 前記分散粒子が平均容積／表面直径６ミク
    ロン以下をもつことを特徴とする請求項１１記載
    の組成物。
JP63091854A 1987-04-15 1988-04-15 Sedimentation inhibitor-free stable scralfate suspension-state drug composition Granted JPS6445312A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT20129/87A IT1203901B (it) 1987-04-15 1987-04-15 Composizioni farmaceutiche sotto forma di sospensioni stabili di sucralfato esenti da agenti sospendenti

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Publication Number Publication Date
JPS6445312A JPS6445312A (en) 1989-02-17
JPH0576927B2 true JPH0576927B2 (ja) 1993-10-25

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JP63091854A Granted JPS6445312A (en) 1987-04-15 1988-04-15 Sedimentation inhibitor-free stable scralfate suspension-state drug composition

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EP (1) EP0286978B1 (ja)
JP (1) JPS6445312A (ja)
KR (1) KR930006037B1 (ja)
CN (1) CN1021629C (ja)
AT (1) ATE58144T1 (ja)
AU (1) AU623853B2 (ja)
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