JPH0576472B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0576472B2 JPH0576472B2 JP85127040A JP12704085A JPH0576472B2 JP H0576472 B2 JPH0576472 B2 JP H0576472B2 JP 85127040 A JP85127040 A JP 85127040A JP 12704085 A JP12704085 A JP 12704085A JP H0576472 B2 JPH0576472 B2 JP H0576472B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- methoxy
- methylene chloride
- trans
- naphtho
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008112 alkanethiosulfinic acid esters Chemical class 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UVAZCFKQERBPRW-UHFFFAOYSA-N 3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g][1,4]benzoxazine Chemical class C1C2=CC=CC=C2CC2C1OCCN2 UVAZCFKQERBPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SLMAGYSTRWJTMF-TZMCWYRMSA-N (4ar,10ar)-6-methoxy-4-methyl-9-methylsulfanyl-2,3,4a,5,10,10a-hexahydrobenzo[g][1,4]benzoxazine Chemical compound O([C@@H]1C2)CCN(C)[C@@H]1CC1=C2C(SC)=CC=C1OC SLMAGYSTRWJTMF-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 4
- -1 1a,2,7,7a-tetrahydro-3-methoxynaphtho[2,3-b]oxirane 1,4-dihydro-5-methoxynaphthalene Chemical compound 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SLIROXCIUNREDI-TZMCWYRMSA-N (4ar,10ar)-6-methoxy-4-methyl-2,3,4a,5,10,10a-hexahydrobenzo[g][1,4]benzoxazine Chemical compound O([C@@H]1C2)CCN(C)[C@@H]1CC1=C2C=CC=C1OC SLIROXCIUNREDI-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- CEILQBOYXMJPAS-DGCLKSJQSA-N (4ar,10ar)-6-methoxy-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g][1,4]benzoxazine Chemical compound O([C@@H]1C2)CCN[C@@H]1CC1=C2C=CC=C1OC CEILQBOYXMJPAS-DGCLKSJQSA-N 0.000 description 2
- CWXFACKMNNJZSY-QMDUSEKHSA-N (4ar,10ar)-6-methoxy-4-methyl-9-methylsulfanyl-2,3,4a,5,10,10a-hexahydrobenzo[g][1,4]benzoxazine;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C2)CCN(C)[C@@H]1CC1=C2C(SC)=CC=C1OC CWXFACKMNNJZSY-QMDUSEKHSA-N 0.000 description 2
- FJZKZLNJNRQYPS-TZMCWYRMSA-N (4ar,10ar)-9-iodo-6-methoxy-4-methyl-2,3,4a,5,10,10a-hexahydrobenzo[g][1,4]benzoxazine Chemical compound O([C@@H]1C2)CCN(C)[C@@H]1CC1=C2C(I)=CC=C1OC FJZKZLNJNRQYPS-TZMCWYRMSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- HXRJTPFJJNQROE-GHMZBOCLSA-N 2-chloro-N-[(2R,3R)-3-hydroxy-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl]acetamide Chemical compound ClCC(=O)N[C@H]1[C@@H](CC2=CC=CC(=C2C1)OC)O HXRJTPFJJNQROE-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- RZXVQSZMNQFCMM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1a,2,7,7a-tetrahydronaphtho[2,3-b]oxirene Chemical compound C1C2OC2CC2=C1C=CC=C2OC RZXVQSZMNQFCMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUPIVZHYVSCYLX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2CC=CCC2=C1 FUPIVZHYVSCYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGVGWDKVZUKDAZ-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[f][1,2]benzoxazin-2-one Chemical class C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1ONC(=O)C2 MGVGWDKVZUKDAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 2h-1,4-oxazine Chemical compound C1OC=CN=C1 YHWMFDLNZGIJSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEQVCPKISCKMOQ-UHFFFAOYSA-N 3h-benzo[f][1,2]benzoxazine Chemical class C1=CC=CC2=C(C=CNO3)C3=CC=C21 QEQVCPKISCKMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NENJDCGHTOZRQY-UHFFFAOYSA-N 4a,5,10,10a-tetrahydro-4h-benzo[g][1,4]benzoxazin-3-one Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CC2C1OCC(=O)N2 NENJDCGHTOZRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLUQVLUGVECGE-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1C(O)CCC2=C1C=CC=C2OC CQLUQVLUGVECGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L dipotassium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[O-]C([O-])=O MYTMXVHNEWBFAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M lithium;methanethiolate Chemical compound [Li+].[S-]C KQHGHZZWMCVHEY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
この発明はナフトオキサジンに関するものであ
る。 この発明は、精神刺激薬および／または抗うつ
薬、３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒドロ−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン
類を遊離塩基または酸付加塩の形で提供するもの
である。 〔発明の背景〕 基本となる化合物、３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン（文献では、２，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−4H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジンまたは「ナフタラ
ン−モルホリン」（naphthalane morpholine）と
しても知られている）およびこの化合物の幾つか
のＮ−置換誘導体は、最初にクノールにより「リ
ービツヒス、アンナーレン、デル、ヒエミー
（Liebigs Ann.Chem.）、307巻、171頁（1899年）」
に記載された。その後、鎮痛活性および中枢神経
系抑制活性を有するさらに幾つかのＮ−置換誘導
体が報告された。然しながら、芳香環が置換され
医薬的活性を有する３，４，4a，５，10，10a−
ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オ
キサジンは、これまでのところ公開されていな
い。ドランダロフら〔ジヤーナル、オブ、クロマ
トグラフイー（Journal of Chromatography）、
285巻、374頁（1984年）〕によつて幾つかの６，
９−２置換ナフトオキサジン−２−オン類が知ら
れているが、それにはこれら化合物および関連化
合物の２，３に官能基に選択的な反応を行なう方
法が報告されているだけである。 〔発明の記載〕 この発明によると、以下に新規化合物として掲
げる、芳香環を置換したこれらの３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジン類は、驚くべきことに
全く予期しない活性像、すなわち精神刺激活性と
抗うつ活性を示すことが判明した。 この新規化合物群は、下記の構造(A)を含有す
る。
る。 この発明は、精神刺激薬および／または抗うつ
薬、３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒドロ−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン
類を遊離塩基または酸付加塩の形で提供するもの
である。 〔発明の背景〕 基本となる化合物、３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン（文献では、２，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−4H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジンまたは「ナフタラ
ン−モルホリン」（naphthalane morpholine）と
しても知られている）およびこの化合物の幾つか
のＮ−置換誘導体は、最初にクノールにより「リ
ービツヒス、アンナーレン、デル、ヒエミー
（Liebigs Ann.Chem.）、307巻、171頁（1899年）」
に記載された。その後、鎮痛活性および中枢神経
系抑制活性を有するさらに幾つかのＮ−置換誘導
体が報告された。然しながら、芳香環が置換され
医薬的活性を有する３，４，4a，５，10，10a−
ヘキサヒドロナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オ
キサジンは、これまでのところ公開されていな
い。ドランダロフら〔ジヤーナル、オブ、クロマ
トグラフイー（Journal of Chromatography）、
285巻、374頁（1984年）〕によつて幾つかの６，
９−２置換ナフトオキサジン−２−オン類が知ら
れているが、それにはこれら化合物および関連化
合物の２，３に官能基に選択的な反応を行なう方
法が報告されているだけである。 〔発明の記載〕 この発明によると、以下に新規化合物として掲
げる、芳香環を置換したこれらの３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジン類は、驚くべきことに
全く予期しない活性像、すなわち精神刺激活性と
抗うつ活性を示すことが判明した。 この新規化合物群は、下記の構造(A)を含有す
る。
【化】
この基本構造は置換されている。すなわち、４
位が（C1〜4）アルキルで置換され、構造(A)の芳香
環上（６位〜９位）に、（C1〜4）アルコキシ、
（C1〜4）アルキルチオを有する。 これら新規化合物は、4aおよび10aの位置に少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する。したがつ
て、それらはラセミ型または光学活性型で得られ
る。この発明は、ラセミ化合物および光学活性体
の両者を含むものである。 これらの新規化合物は、4aおよび10aの位置に
おいてシス配置またはトランス配置をとることが
できるが、この発明の化合物はトランス配置を有
する。 これら新規化合物は遊離塩基の形または酸付加
塩として提供できる。好適な製薬上許容し得る酸
付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酸性マレ
イン酸塩、酸性フマール酸塩等である。 この発明は、式（）：
位が（C1〜4）アルキルで置換され、構造(A)の芳香
環上（６位〜９位）に、（C1〜4）アルコキシ、
（C1〜4）アルキルチオを有する。 これら新規化合物は、4aおよび10aの位置に少
なくとも２個の不斉炭素原子を有する。したがつ
て、それらはラセミ型または光学活性型で得られ
る。この発明は、ラセミ化合物および光学活性体
の両者を含むものである。 これらの新規化合物は、4aおよび10aの位置に
おいてシス配置またはトランス配置をとることが
できるが、この発明の化合物はトランス配置を有
する。 これら新規化合物は遊離塩基の形または酸付加
塩として提供できる。好適な製薬上許容し得る酸
付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酸性マレ
イン酸塩、酸性フマール酸塩等である。 この発明は、式（）：
【化】
〔式中、R1は（C1〜4）アルキルであり、
R3は（C1〜4）アルコキシであり、R4は（C1〜4）
アルキルチオである〕 で示される化合物の遊離塩基および酸付加塩に関
するものである。 式（）の化合物は、4aおよび10aの位置にト
ランス配置を有する。便宜上受入れられている命
名法にしたがい、前記の（）式で示される表示
は、配置（Ａ）のトランス異性体および配置
（Ｂ）のトランス異性体の両者をともに包含す
る。
アルキルチオである〕 で示される化合物の遊離塩基および酸付加塩に関
するものである。 式（）の化合物は、4aおよび10aの位置にト
ランス配置を有する。便宜上受入れられている命
名法にしたがい、前記の（）式で示される表示
は、配置（Ａ）のトランス異性体および配置
（Ｂ）のトランス異性体の両者をともに包含す
る。
【化】
【化】
先に示した如く、式（）はまた対応するラセ
ミ化合物をも包含している。 アルコキシ、アルキルチオは、いずれの場合も
好ましくは１個または２個の炭素原子を有し、特
に好ましくは１個の炭素原子を有する。 R3とR4は、好ましくは相互にパラ位、すなわ
ち６位および９位の位置にある。 式（）の化合物群において、 R1は（C1〜4）アルキルであり、R3とR4はパラの
位置にあり、R3は（C1〜4）アルコキシであり、
そしてR4は（C1〜4）アルキルチオである。 とりわけ下記の諸要件、 R1は特にメチルであり、R3は特にメトキシであ
り、R4は特にメチルチオであることが好ましい。 また、この発明はこれら新規化合物の遊離塩基
または酸付加塩の形は (a) 式（Ｘ）：
ミ化合物をも包含している。 アルコキシ、アルキルチオは、いずれの場合も
好ましくは１個または２個の炭素原子を有し、特
に好ましくは１個の炭素原子を有する。 R3とR4は、好ましくは相互にパラ位、すなわ
ち６位および９位の位置にある。 式（）の化合物群において、 R1は（C1〜4）アルキルであり、R3とR4はパラの
位置にあり、R3は（C1〜4）アルコキシであり、
そしてR4は（C1〜4）アルキルチオである。 とりわけ下記の諸要件、 R1は特にメチルであり、R3は特にメトキシであ
り、R4は特にメチルチオであることが好ましい。 また、この発明はこれら新規化合物の遊離塩基
または酸付加塩の形は (a) 式（Ｘ）：
【化】
〔式中、R3は前記と同意義である〕
で示される１，４−ジヒドロナフタレンの２，３
位に、式： −NR1−CH2−CH2−Ｏ− （式中、R1は前記と同意義である）で示され
るアミノエチレンオキシ橋状結合を導入し、また
は (b) 式（）：
位に、式： −NR1−CH2−CH2−Ｏ− （式中、R1は前記と同意義である）で示され
るアミノエチレンオキシ橋状結合を導入し、また
は (b) 式（）：
【化】
（式中、R1およびR3は前記と同意義である）
で示される２，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒ
ドロ−3H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジン−３−オンをその３位において還元し、ま
たは (c) 式（）：
ドロ−3H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジン−３−オンをその３位において還元し、ま
たは (c) 式（）：
【化】
（式中、R2およびR3は前記と同意義である）
で示される３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒ
ドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジンの４位をアルキル化し、または (d) 得られた３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オ
キサジンを式（）の化合物に変換する 諸段階および生成する式（）の化合物を遊離
塩基または酸付加塩の形で回収する段階により製
造することができる。 (a)〜(c)の各段階は通常の方法に従つて進めるこ
とができ、例えば実施例１の(a)〜(g)により例示さ
れる下記の反応式に従つて行なわれる。この反応
式において、R1およびR3は前記と同意義であり、
Halは、例えば塩素の如きハロゲンを意味する。
で示される３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒ
ドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジンの４位をアルキル化し、または (d) 得られた３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オ
キサジンを式（）の化合物に変換する 諸段階および生成する式（）の化合物を遊離
塩基または酸付加塩の形で回収する段階により製
造することができる。 (a)〜(c)の各段階は通常の方法に従つて進めるこ
とができ、例えば実施例１の(a)〜(g)により例示さ
れる下記の反応式に従つて行なわれる。この反応
式において、R1およびR3は前記と同意義であり、
Halは、例えば塩素の如きハロゲンを意味する。
【化】
段階(d)は下記の如く行なうことができる。
（a′） 式（ａ）：
【化】
（式中、R1およびR3は前記と同意義であり、
R′4はハロゲンである）で示される化合物を製造
するため、前記の式（）の化合物にハロゲンを
導入し、 （b′） 式（ｂ）：
R′4はハロゲンである）で示される化合物を製造
するため、前記の式（）の化合物にハロゲンを
導入し、 （b′） 式（ｂ）：
【化】
〔式中、R1，R3およびR4は前記と同意義であ
る〕 で示される化合物を製造するため、式（a′）：
る〕 で示される化合物を製造するため、式（a′）：
下記の各実施例において、温度はすべて未補正
値であり、セ氏温度表示している。 実施例１、トランス−３，４，4a，５，10，
10a−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−メトキシ
−４−メチル−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン（原料化合物） トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−2H−ナフ
ト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン３，27ｇ
（0.014M）とトリフルオロ酢酸銀3.09ｇ
（0.014M）を、無水メチレンクロリド100mlに懸
濁する。つぎに無水メチレンクロリド200mlに溶
解したヨー素3.43ｇ（0.027M）をこれに滴下し
10分間で加える。反応混合液を20°で３時間撹拌
し、ついでハイフロ（Hyflo）フイルターで過
する。過残渣をメチレンクロリド50mlで洗浄す
る。メチレンクロリド溶液を水50mlで抽出し、有
機層を乾燥し、蒸発することにより濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−９−ヨード−６−メトキシ−４−メチル−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン
が油状物として得られる。1 Ｈ−NMR（90MHz，CDCl3）：δ＝2.40（ｓ；3H，
Ｎ−CH3）、3.81（ｓ；3H、Ｏ−CH3）、6.45およ
び7.64（AB，Ｊ＝９Hz；2H、芳香環−Ｈ）。 出発物質は下記により製造できる。 (a) 1a，２，７，7a−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト〔２，３−ｂ〕オキシラン １，４−ジヒドロ−５−メトキシナフタレン
3.00ｇ（0.019M）をメチレンクロリド52mlに
溶解し、氷浴で0°に冷却する。つぎにｍ−クロ
ロ過安息香酸3.07ｇ（0.018M）をこの溶液に
１分間かかつて添加する。氷浴を除去し、反応
混合物をさらに15時間室温で撹拌する。つい
で、この懸濁液を10％水酸化ナトリウム20mlと
氷40ｇの混合物の中え投入する。有機層を分離
し、水層をその都度20mlずつのメチレンクロリ
ドで２回抽出する。合わせた有機層を水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発
して濃縮する。1a，２，７，7a−テトラヒド
ロ−３−メトキシナフト〔２，３−ｂ〕オキシ
ランが得られる〔カラムクロマトグラフイー
（シリカゲル0.063〜0.200mm、メチレンクロリ
ド）によつて精製し、ヘキサンから再結晶、融
点49.5〜50.5°〕。 (b) トランス−３−アジド−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール 1a，２，７，7a−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト〔２，３−ｂ〕オキシラン30.0ｇ
（0.170M）をジメチルスルホキシド（DMSO）
に溶解する。別に、アジ化ナトリウム90.0ｇ
（１，384M）をDMSOに懸濁させ、濃硫酸19.5
ｇ（0.200M）をDMSOに溶解する。DMSOの
総量は1000mlである。この溶液と懸濁液を一つ
に合わせる。その後、15時間60°で撹拌を行な
う。ついでメチレンクロリド1500mlを反応混合
物に加える。懸濁物が得られるので、これをハ
イフロ（Hyflo）で去する。ばら色の溶液を
60°（10トル）で濃縮し、ついで80°（高度真空
１／100トル）で蒸発する。トランス−３−ア
ジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２−ナフタトール（m.p.83〜84°）お
よびその構造異性体トランス−３−アジド−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ
−２−ナフタトール（m.p.145〜147°）が１：
１の割合で得られる。構造異性体は分別結晶
（メチレンクロリド／ヘキサン）によつて分離
する。 (c) トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール パラジウム−炭素（10％）4.0ｇをエタノー
ル100mlに浸漬する。トランス−３−アジド−
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ
−２−ナフトール8.76ｇ（0.040M）をエタノ
ール100mlに溶解し、この溶液を触媒懸濁液に
加える。つぎに20°、1.2バールの水素圧でこの
混合液を水素化する。10分毎に50分間ずつ反応
容器をあけ、水素を流通させる。反応混合物を
G4ハイフロ（G4Hyflo）吸引フイルターで
過する。触媒をさらにメチレンクロリドで洗浄
し、液を蒸発により濃縮する。トランス−３
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−メトキシ−２−ナフタトールが得られる（シ
リカゲル、メチレンクロリドおよび10％メタノ
ールを用いるカラムクロマトグラフイーで精
製。m.p.130〜132°）。 (d) トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミド トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール
1.01ｇ（0.005M）を無水メチレンクロリド50
mlに溶解する。トリエチルアミン0.81ｇ
（0.008M）を加え、混合物を0°に冷却する。つ
いでこの温度で、クロロアセチルクロリド0.68
ｇ（0.006M）（無水メチレンクロリド５mlに溶
解）を５分間かけて滴下して加える。撹拌を室
温で２時間行なう。反応混合物を1N塩酸で１
回、さらに氷水で１回洗浄する。洗浄液をメチ
レンクロリドの各20mlずつで３回抽出し、有機
層を合わせて乾燥し、蒸発により溶媒を濃縮す
る。トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミドが得ら
れる（メチレンクロリド／エーテルから再結
晶。m.p.176〜178°）。 (e) トランス−２，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−3H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン 水素化ナトリウム0.86ｇ（0.036M）とテト
ラブチルアンモニウム・ヨージド0.24ｇ
（0.652mM）を無水テトラヒドロフラン
（THF）100mlに懸濁する。トランス−２−ク
ロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ナフタレ
ニル）アセトアミド8.8ｇ（0.033M）の無水
THF300ml溶液を室温で15分間かけてこれに滴
下して加える。撹拌は、アルゴン気流中、室温
で18時間行なう。ついで溶媒を蒸留により濃縮
し、残渣をメチレンクロリド／氷水（１：１，
100ml）中に注入する。水層を分離し、有機層
を1N塩酸20ml、さらに水20mlで抽出する。全
部の水層を集め、もう一度これをメチレンクロ
リドで抽出する（２回、各回いずれも20mlず
つ）。有機層を合わせて乾燥し、蒸発により濃
縮する。トランス−２，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−ナフト
〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン
を得る（m.p.237〜240°。メチレンクロリド、
アセトン、エーテル）。 (f) トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−2H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジン 水素化アルミニウムリチウム3.87ｇ
（0.102M）を無水テトラヒドロフラン100mlに
懸濁する。これに、トランス−２，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
3H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オン5.93ｇ（0.25M）の無水THF300
ml溶液を滴下して加える。反応混合物を２時間
還流させたのち、−20°に冷却する。氷水100ml
およびメチレンクロリド200mlを加え、15分間
撹拌する。この懸濁液をハイフロ（Hyflo）で
別し、メチレンクロリド層を分取する。過
残渣はメチレンクロリド50mlで洗浄する。有機
層を合わせて乾燥し、蒸発により濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−2H−ナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジンが油状物として得ら
れる。1Ｈ−NMR（360MHz，CDCl3）：δ＝2.34
（dd，Ｊ＝12および17Hz；1H，Ｃ−5Hアキシ
アル）、3.81（ｓ；3H，Ｏ−CH3） (g) トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−2H−
ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン パラジウム−炭素（10％）２ｇをメタノール
100mlに懸濁する。トランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン4.82ｇ（0.022M）とホルマリン（37％）
23.65mlをメタノールに溶解し全量200mlとした
溶液をこれに加える。つぎにこの混合物を、水
素圧1.2バール、20°の温度で水素化する。６時
間後に反応混合液をハイフロ（Hyflo）吸引フ
イルターで過し、メチレンクロリド100mlで
洗浄し、液を蒸発により濃縮する。残渣をメ
チレンクロリド100mlに再度溶解し、炭酸カリ
ウウ飽和溶液および水のそれぞれ20mlずつで各
１回ずつ洗浄する。メチレンクロリド層を乾燥
し、蒸発濃縮する。トランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
４−メチル−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジンが得られる（メチレンクロリ
ド、メタノール、アセトンから再結晶。m.
p.268〜270°）。 下記の式（ａ）の化合物は、実施例１と同様
の方法で製造する。
値であり、セ氏温度表示している。 実施例１、トランス−３，４，4a，５，10，
10a−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−メトキシ
−４−メチル−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン（原料化合物） トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−2H−ナフ
ト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン３，27ｇ
（0.014M）とトリフルオロ酢酸銀3.09ｇ
（0.014M）を、無水メチレンクロリド100mlに懸
濁する。つぎに無水メチレンクロリド200mlに溶
解したヨー素3.43ｇ（0.027M）をこれに滴下し
10分間で加える。反応混合液を20°で３時間撹拌
し、ついでハイフロ（Hyflo）フイルターで過
する。過残渣をメチレンクロリド50mlで洗浄す
る。メチレンクロリド溶液を水50mlで抽出し、有
機層を乾燥し、蒸発することにより濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−９−ヨード−６−メトキシ−４−メチル−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン
が油状物として得られる。1 Ｈ−NMR（90MHz，CDCl3）：δ＝2.40（ｓ；3H，
Ｎ−CH3）、3.81（ｓ；3H、Ｏ−CH3）、6.45およ
び7.64（AB，Ｊ＝９Hz；2H、芳香環−Ｈ）。 出発物質は下記により製造できる。 (a) 1a，２，７，7a−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト〔２，３−ｂ〕オキシラン １，４−ジヒドロ−５−メトキシナフタレン
3.00ｇ（0.019M）をメチレンクロリド52mlに
溶解し、氷浴で0°に冷却する。つぎにｍ−クロ
ロ過安息香酸3.07ｇ（0.018M）をこの溶液に
１分間かかつて添加する。氷浴を除去し、反応
混合物をさらに15時間室温で撹拌する。つい
で、この懸濁液を10％水酸化ナトリウム20mlと
氷40ｇの混合物の中え投入する。有機層を分離
し、水層をその都度20mlずつのメチレンクロリ
ドで２回抽出する。合わせた有機層を水および
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発
して濃縮する。1a，２，７，7a−テトラヒド
ロ−３−メトキシナフト〔２，３−ｂ〕オキシ
ランが得られる〔カラムクロマトグラフイー
（シリカゲル0.063〜0.200mm、メチレンクロリ
ド）によつて精製し、ヘキサンから再結晶、融
点49.5〜50.5°〕。 (b) トランス−３−アジド−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール 1a，２，７，7a−テトラヒドロ−３−メト
キシナフト〔２，３−ｂ〕オキシラン30.0ｇ
（0.170M）をジメチルスルホキシド（DMSO）
に溶解する。別に、アジ化ナトリウム90.0ｇ
（１，384M）をDMSOに懸濁させ、濃硫酸19.5
ｇ（0.200M）をDMSOに溶解する。DMSOの
総量は1000mlである。この溶液と懸濁液を一つ
に合わせる。その後、15時間60°で撹拌を行な
う。ついでメチレンクロリド1500mlを反応混合
物に加える。懸濁物が得られるので、これをハ
イフロ（Hyflo）で去する。ばら色の溶液を
60°（10トル）で濃縮し、ついで80°（高度真空
１／100トル）で蒸発する。トランス−３−ア
ジド−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メ
トキシ−２−ナフタトール（m.p.83〜84°）お
よびその構造異性体トランス−３−アジド−
１，２，３，４−テトラヒドロ−８−メトキシ
−２−ナフタトール（m.p.145〜147°）が１：
１の割合で得られる。構造異性体は分別結晶
（メチレンクロリド／ヘキサン）によつて分離
する。 (c) トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール パラジウム−炭素（10％）4.0ｇをエタノー
ル100mlに浸漬する。トランス−３−アジド−
１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ
−２−ナフトール8.76ｇ（0.040M）をエタノ
ール100mlに溶解し、この溶液を触媒懸濁液に
加える。つぎに20°、1.2バールの水素圧でこの
混合液を水素化する。10分毎に50分間ずつ反応
容器をあけ、水素を流通させる。反応混合物を
G4ハイフロ（G4Hyflo）吸引フイルターで
過する。触媒をさらにメチレンクロリドで洗浄
し、液を蒸発により濃縮する。トランス−３
−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５
−メトキシ−２−ナフタトールが得られる（シ
リカゲル、メチレンクロリドおよび10％メタノ
ールを用いるカラムクロマトグラフイーで精
製。m.p.130〜132°）。 (d) トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミド トランス−３−アミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−５−メトキシ−２−ナフタトール
1.01ｇ（0.005M）を無水メチレンクロリド50
mlに溶解する。トリエチルアミン0.81ｇ
（0.008M）を加え、混合物を0°に冷却する。つ
いでこの温度で、クロロアセチルクロリド0.68
ｇ（0.006M）（無水メチレンクロリド５mlに溶
解）を５分間かけて滴下して加える。撹拌を室
温で２時間行なう。反応混合物を1N塩酸で１
回、さらに氷水で１回洗浄する。洗浄液をメチ
レンクロリドの各20mlずつで３回抽出し、有機
層を合わせて乾燥し、蒸発により溶媒を濃縮す
る。トランス−２−クロロ−Ｎ−（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ヒドロキシ−５−メト
キシ−３−ナフタレニル）アセトアミドが得ら
れる（メチレンクロリド／エーテルから再結
晶。m.p.176〜178°）。 (e) トランス−２，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−3H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン 水素化ナトリウム0.86ｇ（0.036M）とテト
ラブチルアンモニウム・ヨージド0.24ｇ
（0.652mM）を無水テトラヒドロフラン
（THF）100mlに懸濁する。トランス−２−ク
ロロ−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−ナフタレ
ニル）アセトアミド8.8ｇ（0.033M）の無水
THF300ml溶液を室温で15分間かけてこれに滴
下して加える。撹拌は、アルゴン気流中、室温
で18時間行なう。ついで溶媒を蒸留により濃縮
し、残渣をメチレンクロリド／氷水（１：１，
100ml）中に注入する。水層を分離し、有機層
を1N塩酸20ml、さらに水20mlで抽出する。全
部の水層を集め、もう一度これをメチレンクロ
リドで抽出する（２回、各回いずれも20mlず
つ）。有機層を合わせて乾燥し、蒸発により濃
縮する。トランス−２，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−ナフト
〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン
を得る（m.p.237〜240°。メチレンクロリド、
アセトン、エーテル）。 (f) トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−2H−ナフト〔２，
３−ｂ〕−１，４−オキサジン 水素化アルミニウムリチウム3.87ｇ
（0.102M）を無水テトラヒドロフラン100mlに
懸濁する。これに、トランス−２，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
3H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オン5.93ｇ（0.25M）の無水THF300
ml溶液を滴下して加える。反応混合物を２時間
還流させたのち、−20°に冷却する。氷水100ml
およびメチレンクロリド200mlを加え、15分間
撹拌する。この懸濁液をハイフロ（Hyflo）で
別し、メチレンクロリド層を分取する。過
残渣はメチレンクロリド50mlで洗浄する。有機
層を合わせて乾燥し、蒸発により濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−2H−ナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジンが油状物として得ら
れる。1Ｈ−NMR（360MHz，CDCl3）：δ＝2.34
（dd，Ｊ＝12および17Hz；1H，Ｃ−5Hアキシ
アル）、3.81（ｓ；3H，Ｏ−CH3） (g) トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−2H−
ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン パラジウム−炭素（10％）２ｇをメタノール
100mlに懸濁する。トランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン4.82ｇ（0.022M）とホルマリン（37％）
23.65mlをメタノールに溶解し全量200mlとした
溶液をこれに加える。つぎにこの混合物を、水
素圧1.2バール、20°の温度で水素化する。６時
間後に反応混合液をハイフロ（Hyflo）吸引フ
イルターで過し、メチレンクロリド100mlで
洗浄し、液を蒸発により濃縮する。残渣をメ
チレンクロリド100mlに再度溶解し、炭酸カリ
ウウ飽和溶液および水のそれぞれ20mlずつで各
１回ずつ洗浄する。メチレンクロリド層を乾燥
し、蒸発濃縮する。トランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
４−メチル−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジンが得られる（メチレンクロリ
ド、メタノール、アセトンから再結晶。m.
p.268〜270°）。 下記の式（ａ）の化合物は、実施例１と同様
の方法で製造する。
【表】
〔実施例２〕トランス−３，４，4a，５，10，
10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル
−９−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン（ラセミ化合物）および
（−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９
−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン DMF5mlに溶解したトランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−
メトキシ−４−メチル−2H−ナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジン（製造法は実施例１参
照）0.44ｇ（1.2mM）の溶液および酸化銅（）
2.34ｇ（16.3mM）をメチルチオリチウム0.53ｇ
（9.8mM）のジメチルホルムアミド10ml懸濁液に
加える。反応混合物を、アルゴン気流中で、さら
に５時間80°で撹拌する。生成物をハイフロ
（Hyflo）で過し、メチレンクロリド20mlで洗
浄し、液を蒸発濃縮する。残渣をメチレンクロ
リド30ml／氷水30mlに加え、有機層を分離し、水
層は各10mlずつのメチレンクロリドで３回抽出す
る。有機層を合わせて乾燥し、蒸発濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ
−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ンが油状物として得られる。この油状物をクロマ
トグラフイー（シリカゲル、メチレンクロリド、
５％メタノール）で精製する。1Ｈ−NMR（90M
Hz，CDCl3）：δ＝2.36（ｓ；3H，Ｎ−CH3）、
2.42（ｓ；3H、Ｓ−CH3）、3.81（ｓ；3H、Ｏ−
CH3）。 このようにして得られた化合物1.40ｇ
（5.0mM）をアセトン50mlに溶解し、0°に冷却す
る。撹拌しながら、これに2Nのエーテル性塩酸
2.75ml（5.5mM）を加える。沈澱する塩を取
し、エーテルで洗浄する。トランス−３，４，
4a，５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−メチルチオ−2H−ナフト
〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩が得ら
れる（アセトン／エーテルから再結晶。m.p.238
〜240°〔分解〕）。 （ラセミ型の分割） トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチル
チオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジン4.96ｇ（17.8mM）をアセトン150mlに溶解
する。これに、（＋）−ジ−０，0′−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−（−）−酒石酸7.19ｇ（17.8mM）のアセ
トン100ml溶液を加える。沈澱してくる塩を一時
間室温で撹拌し、過してとる。この塩をメチレ
ンクロリド／メタノール（１：１）で３回再結晶
する。つぎにこの塩を、氷水100ml／濃厚アンモ
ニア水10ml／メチレンクロリド30mlから成る混合
物中に加える。有機層を分取し、水層は各20mlず
つのメチレンクロリドで２回抽出する。有機層を
合わせて乾燥後、蒸発濃縮する。（−）−（4aR，
10aR）−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ
−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ンが油状物として得られる。このものは旋光度
〔α〕20 D＝−121.3°を示す〔ｃ＝0.52；メチレンク
ロリド／メタノール（１：１）〕。 （−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，
10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル
−９−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン1.40ｇ（5.0mM）をアセトン
50mlに溶解し、0°に冷却する。2Nのエーテル性
塩酸2.75ml（5.5mM）を撹拌しながらこれに加え
る。沈澱する塩を取し、エーテルで洗浄する。
（−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９
−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン塩酸塩が得られる（m.p.237〜
239°）。アセトン／エーテルから再結晶する。施
光度〔α〕20 D＝−117.4°〔ｃ＝0.52；メチレンクロ
リド／メタノール（１：１）〕。 下記の式（ｂ）の化合物は、実施例２と同様
の方法により製造される。
10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル
−９−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン（ラセミ化合物）および
（−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９
−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン DMF5mlに溶解したトランス−３，４，4a，
５，10，10a−ヘキサヒドロ−９−ヨード−６−
メトキシ−４−メチル−2H−ナフト〔２，３−
ｂ〕−１，４−オキサジン（製造法は実施例１参
照）0.44ｇ（1.2mM）の溶液および酸化銅（）
2.34ｇ（16.3mM）をメチルチオリチウム0.53ｇ
（9.8mM）のジメチルホルムアミド10ml懸濁液に
加える。反応混合物を、アルゴン気流中で、さら
に５時間80°で撹拌する。生成物をハイフロ
（Hyflo）で過し、メチレンクロリド20mlで洗
浄し、液を蒸発濃縮する。残渣をメチレンクロ
リド30ml／氷水30mlに加え、有機層を分離し、水
層は各10mlずつのメチレンクロリドで３回抽出す
る。有機層を合わせて乾燥し、蒸発濃縮する。ト
ランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ
−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ンが油状物として得られる。この油状物をクロマ
トグラフイー（シリカゲル、メチレンクロリド、
５％メタノール）で精製する。1Ｈ−NMR（90M
Hz，CDCl3）：δ＝2.36（ｓ；3H，Ｎ−CH3）、
2.42（ｓ；3H、Ｓ−CH3）、3.81（ｓ；3H、Ｏ−
CH3）。 このようにして得られた化合物1.40ｇ
（5.0mM）をアセトン50mlに溶解し、0°に冷却す
る。撹拌しながら、これに2Nのエーテル性塩酸
2.75ml（5.5mM）を加える。沈澱する塩を取
し、エーテルで洗浄する。トランス−３，４，
4a，５，10，10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−４−メチル−９−メチルチオ−2H−ナフト
〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジン塩酸塩が得ら
れる（アセトン／エーテルから再結晶。m.p.238
〜240°〔分解〕）。 （ラセミ型の分割） トランス−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチル
チオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキ
サジン4.96ｇ（17.8mM）をアセトン150mlに溶解
する。これに、（＋）−ジ−０，0′−ｐ−トルオイ
ル−Ｄ−（−）−酒石酸7.19ｇ（17.8mM）のアセ
トン100ml溶液を加える。沈澱してくる塩を一時
間室温で撹拌し、過してとる。この塩をメチレ
ンクロリド／メタノール（１：１）で３回再結晶
する。つぎにこの塩を、氷水100ml／濃厚アンモ
ニア水10ml／メチレンクロリド30mlから成る混合
物中に加える。有機層を分取し、水層は各20mlず
つのメチレンクロリドで２回抽出する。有機層を
合わせて乾燥後、蒸発濃縮する。（−）−（4aR，
10aR）−３，４，4a，５，10，10a−ヘキサヒド
ロ−６−メトキシ−４−メチル−９−メチルチオ
−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，４−オキサジ
ンが油状物として得られる。このものは旋光度
〔α〕20 D＝−121.3°を示す〔ｃ＝0.52；メチレンク
ロリド／メタノール（１：１）〕。 （−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，
10a−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル
−９−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−
１，４−オキサジン1.40ｇ（5.0mM）をアセトン
50mlに溶解し、0°に冷却する。2Nのエーテル性
塩酸2.75ml（5.5mM）を撹拌しながらこれに加え
る。沈澱する塩を取し、エーテルで洗浄する。
（−）−（4aR，10aR）−３，４，4a，５，10，10a
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−４−メチル−９
−メチルチオ−2H−ナフト〔２，３−ｂ〕−１，
４−オキサジン塩酸塩が得られる（m.p.237〜
239°）。アセトン／エーテルから再結晶する。施
光度〔α〕20 D＝−117.4°〔ｃ＝0.52；メチレンクロ
リド／メタノール（１：１）〕。 下記の式（ｂ）の化合物は、実施例２と同様
の方法により製造される。
【表】
(2) 塩酸塩
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式(1)： 【式】 〔式中、R1は（C1〜4）アルキルであり、 R3は（C1〜4）アルコキシであり、R4は（C1〜4）
アルキルチオである〕で示される化合物の遊離塩
基またはその酸付加塩。 ２ R3とR4がパラの位置にある 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1がメチルであり、R3が６位のメトキシで
あり、R4が９位のメチルチオであり、（−）異性
体である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 式（a′）： 【式】 〔式中、R1は（C1〜4）アルキルであり、 R3は（C1〜4）アルコキシであり、R4′はハロゲン
である〕 で示される化合物のハロゲンR4′を、対応するチ
オアルコールのリチウム塩を用いてまたはｎ−ブ
チルリチウムと反応させた生成物を対応するジア
ルキルジスルフイトもしくはアルキルチオスルフ
イン酸エステルと反応させて、アルキルチオで置
換し、 生成した式（）の化合物を遊離塩基または酸
付加塩の形で回収することを含む、式（）： 【式】 〔式中、R1およびR3は上記と同意義であり、
R4は（C1〜4）アルキルチオである〕 で示される化合物の製造法。 ５ 式（）： 【式】 〔式中、R1は（C1〜4）アルキルであり、 R3は（C1〜4）アルコキシであり、R4は（C1〜4）
アルキルチオである〕で示される化合物の遊離塩
基または医薬として許容される酸付加塩を有効成
分とする、精神刺激または抗うつ剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3421729 | 1984-06-12 | ||
| DE3421729.0 | 1984-06-12 | ||
| DE3508263.1 | 1985-03-08 | ||
| DE3508263 | 1985-03-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS611676A JPS611676A (ja) | 1986-01-07 |
| JPH0576472B2 true JPH0576472B2 (ja) | 1993-10-22 |
Family
ID=25822036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60127040A Granted JPS611676A (ja) | 1984-06-12 | 1985-06-11 | ナフトオキサジン類 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4656167A (ja) |
| JP (1) | JPS611676A (ja) |
| AT (1) | AT394717B (ja) |
| AU (1) | AU582751B2 (ja) |
| BE (1) | BE902600A (ja) |
| CA (1) | CA1285561C (ja) |
| CH (1) | CH666031A5 (ja) |
| CY (1) | CY1581A (ja) |
| DE (1) | DE3520104C2 (ja) |
| DK (1) | DK172306B1 (ja) |
| ES (1) | ES8704469A1 (ja) |
| FI (1) | FI86301C (ja) |
| FR (1) | FR2565586B1 (ja) |
| GB (1) | GB2160200B (ja) |
| GR (1) | GR851418B (ja) |
| HK (1) | HK11891A (ja) |
| HU (1) | HU193979B (ja) |
| IE (1) | IE58398B1 (ja) |
| IL (1) | IL75468A (ja) |
| IT (1) | IT1200079B (ja) |
| LU (1) | LU85941A1 (ja) |
| MY (1) | MY102059A (ja) |
| NL (1) | NL194166C (ja) |
| NZ (1) | NZ212358A (ja) |
| PH (1) | PH23666A (ja) |
| PT (1) | PT80634B (ja) |
| SE (1) | SE465428B (ja) |
| SG (1) | SG9691G (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8616669D0 (en) * | 1986-07-09 | 1986-08-13 | Merk Sharpe & Dohme Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5071875A (en) * | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
| HU214591B (hu) * | 1989-12-14 | 1998-04-28 | Novartis Ag. | Eljárás egy naftoxazinszármazék malonátsójának és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| DE4329776A1 (de) * | 1993-09-03 | 1995-03-09 | Sandoz Ag | Naphthoxazine, ihre Herstellung und Verwendung |
| TW357143B (en) * | 1995-07-07 | 1999-05-01 | Novartis Ag | Benzo[g]quinoline derivatives |
| JP2011525893A (ja) * | 2008-06-27 | 2011-09-29 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 新規のフェノールアミン類およびカテコールアミン類ならびにそのプロドラッグ |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2194421B1 (ja) * | 1972-08-03 | 1975-10-17 | Cerpha | |
| AU521527B2 (en) * | 1979-09-12 | 1982-04-08 | Dow Chemical Company, The | Dehydrohalogenation of (polyhaloalkyl) benzenes |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| CA1204745A (en) * | 1981-11-20 | 1986-05-20 | Merck Co. | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines |
| US4420480A (en) * | 1981-11-20 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines |
| DE4003262A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Sandoz Ag | Neues naphthoxazin, seine herstellung und verwendung |
-
1985
- 1985-05-29 HU HU852060A patent/HU193979B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-29 NL NL8501526A patent/NL194166C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CH CH2340/85A patent/CH666031A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-05 DE DE3520104A patent/DE3520104C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-06-06 FR FR8508768A patent/FR2565586B1/fr not_active Expired
- 1985-06-06 BE BE1/011270A patent/BE902600A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-07 AU AU43458/85A patent/AU582751B2/en not_active Ceased
- 1985-06-10 DK DK259185A patent/DK172306B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 GB GB08514636A patent/GB2160200B/en not_active Expired
- 1985-06-10 AT AT0172385A patent/AT394717B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 NZ NZ212358A patent/NZ212358A/xx unknown
- 1985-06-10 SE SE8502865A patent/SE465428B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IL IL75468A patent/IL75468A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-10 IE IE143785A patent/IE58398B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 FI FI852325A patent/FI86301C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-11 LU LU85941A patent/LU85941A1/fr unknown
- 1985-06-11 PH PH32404A patent/PH23666A/en unknown
- 1985-06-11 CA CA000483644A patent/CA1285561C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-11 GR GR851418A patent/GR851418B/el unknown
- 1985-06-11 IT IT8548195A patent/IT1200079B/it active
- 1985-06-11 JP JP60127040A patent/JPS611676A/ja active Granted
- 1985-06-12 PT PT80634A patent/PT80634B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-12 ES ES544074A patent/ES8704469A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-04-11 US US06/850,999 patent/US4656167A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002001A patent/MY102059A/en unknown
-
1991
- 1991-02-11 HK HK118/91A patent/HK11891A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-02-19 SG SG96/91A patent/SG9691G/en unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1581A patent/CY1581A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU595855B2 (en) | Cycloalkano (1,2-b)indole - sulphonamides | |
| JP2014514292A (ja) | アミン中間体化合物を使用してドロネダロンを製造するための還元アミノ化方法 | |
| LV12792A (en) | Formyl- or cyano- indole derivatives having dopaminergic activity | |
| PT94608A (pt) | Processo para a preparacao de agentes antipsicoticos de heteroaril-piperazina | |
| EP3851441B1 (en) | Process for the preparation of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl)amino) propanamide | |
| ZA200504145B (en) | Novel benzopyran analogs and their use for the treatment of glaucoma | |
| JP2014167005A (ja) | プロテアソーム阻害剤 | |
| JPH0576472B2 (ja) | ||
| JP2876712B2 (ja) | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 | |
| IL89035A (en) | History of 1,4-benzucazine and 1,4-benzothiazine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4771047A (en) | Benzazepine derivatives | |
| WO2000007992A1 (fr) | Derives heterocycliques de benzene en fusion et leur utilisation | |
| HU201308B (en) | Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0363353B1 (en) | Fused benzazepines | |
| US7368608B2 (en) | 1-amido-3-(2-hydroxyphenoxy)-2-propanol derivatives and a process for preparing 2-amidomethyl-1,4-benzodioxane derivatives | |
| KR900008398B1 (ko) | 나프트 옥사진의 제조방법 | |
| JP2022055368A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| CA3036642C (en) | Method for producing (r)-5-(3,4-difluorophenyl)-5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1(2h)-yl)methyl]imidazolidin-2,4-dione and intermediate for producing same | |
| EP0061899B1 (en) | Morpholines | |
| JP5635905B2 (ja) | ミルタザピンの調製方法 | |
| JP2005515183A (ja) | ホトクロミックオキサジン化合物およびそれらの製造方法 | |
| HUT74737A (en) | Process for producing anthrapyrazolone derivatives | |
| FI93642B (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten -aryylialkaanikarboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| WO2007077469A1 (en) | Optical isomers of dihydro-2,3-benzodiazepines and their stereoselective synthesis | |
| JP2004224740A (ja) | 立体選択的なフルオロシクロプロパン誘導体の製造方法 |