JPH0572387B2

JPH0572387B2 -

Info

Publication number: JPH0572387B2
Application number: JP59124606A
Authority: JP
Inventors: Baanaa Richaado; Hyubushaa Yozefu
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1983-06-21
Filing date: 1984-06-19
Publication date: 1993-10-12
Also published as: DK248584D0; DK248584A; ATE55382T1; US4709055A; US4582919A; EP0129252A3; EP0129252A2; EP0129252B1; DE3482917D1; DK170773B1; JPS6013781A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はｄ−α−トコフエロール（天然のビタ
ミンＥ）を製造する際に中間として適するハイド
ロキノン誘導体の新規な製造方法及びｄ−α−ト
コフエロールそれ自体の製造方法に関する。ま
た、本発明は本方法における新規な出発物質及び
中間体に関する。天然ビタミンＥの製造に際して数種の方法が知
られているが、しかしこれらの方法は工業的観点
からそれほど興味ない。従つて天然ビタミンＥは
これまでもつぱら天然源から抽出されていた。従つて、天然ビタミンＥを良好な収率で且つ高
度の光学的純度で得ることができる工業的に実施
可能な方法が要求されている。今回、本発明に従
う方法によりこれが可能となる。本方法は一般式

【化】式中、Ｒはエーテル保護基を表わし、そして
R¹は水素またはエーテル保護基を表わす、の化合物をラネーニツケルの存在下において水素
で或いは、R¹がエーテル保護基を表わす場合に
は、水素化リチウムアルミニウムで還元し、必要
に応じて、かくして得られる一般式

【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、の化合物をエポキシドに転化し、必要に応じて、
かくして得られる一般式

【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、のエポキシドを一般式

【化】式中、Ｘは臭素または塩素を表わす、のグリニアール化合物と反応させ、そして必要に
応じて、かくして得られる一般式

【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、の化合物を式

【化】のｄ−α−トコフエロールに転化することからな
る。「エーテル保護基」なる用語は、本発明の範囲
内において、加水分解によつて開裂し得る基、例
えばシリル基またはアルコキシメチル基（例えば
メトキシメチル基）或いはテトラヒドロピラニル
基を表わすのみならず、また酸化によつて開裂し
得る基、例えばC₁〜C₆アルキルエーテル基を表
わす。更に表示「」は対応する残基が分子の面
の上に位置することを表わし、一方表示「〓」は
対応する残基が分子の面の下に位置することを表
わす。式，及びは新規なものであり、そして同
様に本発明の一目的である。ラネーニツケルの存在における式の化合物の
水素による還元はR¹が水素またはエーテル保護
基を表わすかにかかわらず行うことができる。こ
の還元は水性系中で有利に行われる。追加の溶媒
として、水和性有機溶媒、特に低級アルコール、
例えばメタノール、エタノール、プロパノール
等、エーテル例えばテトラヒドロフラン及びジオ
キサン、またはケトン例えばアセトン等を用いる
ことができる。更にこの還元は中性乃至ややアル
カリ性の範囲、特にPH値約７〜10にて約70℃〜約
100℃の温度で、好ましくは反応混合物の還流温
度で有利に行われる。100℃にできるだけ近い沸
点を有する溶媒混合物が特に好ましい。式の化
合物におけるR¹がエーテル保護基を表わす場合、
また還元は水素化リチウムアルミニウム
（LiAlH₄）を用いて行うことができる。この還元
はLiAlH₄による還元に対する通常の条件下で、
例えばエーテル中にて室温で有利に行われる。式の化合物の式の化合物への転化はそれ自
体公知の方法において行うことができる。この目
的のために、式の化合物における第一ヒドロキ
シ基をまず離脱性基、例えばハライド（この場
合、クロライド、ブロマイドまたはアイオダイ
ド）に、或いはスルホン酸エステル（例えばトシ
レートまたはメシレート）等に転化する。この転
化はそれ自体公知の方法において行うことができ
る。次いでかくして得られる化合物を塩基で処理
する。適当な塩基は無機塩基のみならず、また有
機塩基であり、無機塩基、例えば特に水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウム等を用いることが好
ましい。式のエポキシドと式のグリニアール化合物
との反応はそれ自体公知の方法において行うこと
ができる。しかしながら、銅（または）触
媒、特にハロゲン化銅（）−硫化ジメチル錯体
の存在下における反応が好ましい。この反応に対
する適当な溶媒はグリニアール反応に通常用いら
れる全ての溶媒である。一般式の化合物は公知のものであり、公知の
方法においてｄ−α−トコフエロールに転化する
ことができる。この転化は、例えば基Ｒが加水分
解によつて開裂し得る場合、酸で処理する簡単な
方法において行うことができる。基Ｒが酸化によ
つて開裂し得る場合、この転化は例えば硝酸セリ
ウムアンモニウム〔（Ce（NH₄）₂（NO₃）₆〕で処
理し、続いて得られるキノンの還元的環化による
簡単な方法において行われる。本発明における方法に出発物質として用いる式
の化合物は新規のものである。しかしながら、
これらのものはそれ自体公知の方法において次の
反応式に従つて製造することができる。式及び
において、Ｒは上記の意味を有し、そしては
塩素または臭素を表わす。

【化】

【化】式の化合物と式のイソプレンオキサイドと
の反応はグリニアール反応に対して通常の条件下
で、但し銅（または）触媒を追加使用して行
うことができる。この場合、リチウムテトラクロ
ロクプレートが特に適当である。続いてのシヤー
プレス・エポキシド化（Sharpless epoxidation）
はそれ自体公知の反応であり、通常の条件下で行
うことができる。式及びの化合物は公知のものであるか、或
いは公知の化合物の製造と同様の方法で容易に製
造し得る公知の化合物の同族体である。しかしな
がら、式の化合物は新規のものであり、そして
同様に本発明の一目的である。以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある。実施例１（2R，3R）−４−（2′，5′−ジメトキシ−3′，
4′，6′−トリメチルフエニル）−２，３−エポキ
シ−２−メチルブタノール185mgをメタノール５
mlに溶解し、次にこの溶液を水５mlで希釈した。
その際、ラネーニツケルを加え、この混合物を水
素下にて２時間還流下で加熱した。水素の吸収が
終了した後、混合物を過し、メタノール及び塩
化メチレンで洗浄し、回転蒸発機で濃縮した。残
つている水を塩化メチレンの添加によつて共沸的
に留去した。得られた油をヘキサン／エーテルか
ら再結晶し、55％（Ｓ）−４−（2′，5′−ジメトキ
シ−3′，4′，6′−トリメチルフエニル）−２−メチ
ル−１，２−ブタンジオール161mgが得られた
（収率48％；アセトニドのガスクロマトグラフイ
ーによる分析）。純物質のデータ：融点86〜87℃。
〔α〕²⁰ _D＋2.55°（ｃ＝5.3％、CHCl₃中）。出発物質として用いた（2R，3R）−４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニ
ル）−２，３−エポキシ−２−メチルブタノール
は次の如くして製造することができた：ａ２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチ
ルベンジル−マグネシウムブロマイド26.7ミリ
モルを−78℃でテトラヒドロフラン中の0.1M
溶液としてリチウムテトラクロロクプレート
（Li₂CuCl₄）3.6ｇで処理した。次にイソプレン
オキサイド2.2ｇ（26ミリモル）を加えた。こ
の混合物を−78℃で１時間、そして室温で３〜
４時間攪拌した。次に飽和塩化アンモニウム10
mlを０℃で加え、そして混合物をエーテルで抽
出した。エーテル抽出液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮し、そして−20℃で酢酸エチルか
ら結晶化した後、融点85〜86℃の４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエ
ニル）−２−メチル−２−ブタノール4.7ｇ（75
％）が得られた。ｂチタンテトライソプロポキシド0.594mlを乾
燥塩化メチレン10mlに溶解した。次にＤ−酒石
酸ジブチル524mgを−20℃で滴下し、この混合
物を−20℃で10分間放置した。次に４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエ
ニル）−２−メチル−２−ブタノール197mgを加
え、続いて更にtert.ブチルヒドロパーオキサイ
ド（80％）180mgを（塩化メチレ「0.5mlの溶液
として）滴下した。かくして得られた黄色溶液
を−20℃で４〜５日間放置し、次に1N水酸化
ナトリウム溶液で処理し、放置して室温に加温
し、そして１時間攪拌した。水相を塩化メチレ
ンで２回洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして濃縮した。得られた無色の油を
エチルエーテル20mlに溶解し、1N水酸化ナト
リウム溶液５mlと共に１時間攪拌した。再び相
を分離し、水相をエチルエーテルで２回洗浄
し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。（2R，3R）−４−（2′，5′−ジメト
キシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニル）−２，
３−エポキシ−２−メチルブタノール188mg
（98％）が得られた。〔α〕²⁰ _D＋18.2°（ｃ＝２％、
クロロホルム中）。実施例２（2R，3R）−４−（2′，5′−ジメトキシ−3′，
4′，6′−トリメチルフエニル）−２，３−エポキ
シ−２−メチルブタノール1.10ｇをピリジン２ml
に溶解した。次にトリメチルクロロシラン0.5ml
を加え、混合物を室温で１時間放置した。次に重
炭酸ナトリウム溶液を加え、この混合物をトルエ
ンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。かくして得られた（2R，
3R）−４−（2′，5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−
ト
リメチルフエニル）−２，３−エポキシ−２−メ
チル−１−（トリメチルシリルオキシ）−ブタンを
エーテル10mlに溶解し、水素化リチウムアルミニ
ウム40mgで処理し、室温で16時間攪拌した。フツ
化水素アンモニウム溶液を加え、次にこの混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濃縮し、更に高真空下で乾燥し
た。（Ｓ）−４−（2′，5′−ジメトキシ−3′，4′，
6′−トリメチルフエニル）−２−メチル−１，２
−ブタンジオール804mg（73％）が得られた。融
点86〜87℃。〔α〕²⁰ _D＋253°（ｃ＝5.3％、CHCl₃中）。出発物質として用いた（2R，3R）−４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニ
ル）−２，３−エポキシ−２−メチルブタノール
は実施例１に述べた方法と同様にして製造するこ
とができた。実施例３塩化トシル237mg及び（Ｓ）−４−（2′，5′−ジ
メトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニル）−２
−メチル−１，２−ブタンジオール350mgを塩化
メチレン１mlに溶解した。ピリジン0.180mlを０
℃で滴下し、この混合物を０℃で１時間、次に室
温で16時間放置した。次に氷１ｇ及び濃塩酸0.3
mlを加えた。混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を乾燥し、そして濃縮した。（Ｓ）−４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニ
ル）−２−メチル−１−トルイルスルオニルオキ
シ−２−ブタノール511mg（95％）が得られた。〔α〕²⁰ _D＋1.2°（ｃ＝2.6％、クロロホルム中）。（Ｓ）−４−（2′，5′−ジメトキシ−3′，4′，6
′−
トリメチルフエニル）−２−メチル−１−トルイ
ルスルホニルオキシ−２−ブタノール177mgをエ
タノール１mlに溶解し、この溶液をアルコール性
水酸化カリウム溶液（1.5N）0.3mlで処理した。
この混合物を室温で10分間放置し、次に塩化メチ
レン30mlを加え、生じた混合物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮した。（Ｓ）−４−（2′，
5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメチルフエニ
ル）−２−メチル−１，２−エポキシブタン105mg
が得られた。融点47〜48℃。〔α〕²⁰ _D＋４，91°（ｃ＝2.2％、クロロホルム中）。実施例４（3R，7R）−３，７，11−トリメチルドデシ
ルブロマイド5.8ミリモルをエチルエーテル20ml
中で、カ焼したマグネシウムと共に還流下で0.25
時間加熱した。次に（Ｓ）−４−2′，5′−ジメト
キシ、3′，4′，6′−トリメチルフエニル）−２−メ
チル−１，２−エポキシブタン１ｇ及び銅（）
２−プロピルアセチリド0.9ｇ〔または臭化銅
（）−硫化ジメチル錯体1.2ｇ〕を０℃で加えた。
次に混合物の温度を放置して室温に上昇させ。こ
の混合物を一夜攪拌した。次に塩化アンモニウム
10mlを加え、混合物をエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を乾燥し、濃縮し、球−管で蒸留した
（沸点_0.01＝140℃）。無色の油として（3R，7R，
11R）−１−（2′，5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−
ト
リメチルフエニル）−３，７，11，15−テトラメ
チルヘキサデカン−３−オール1.28ｇ（72％）
〔または1.41ｇ（79％）〕が得られた。〔α〕²⁰ _D−0.67°（ｃ＝0.9％、クロロホルム）。元素分析：C₃₁H₅₆O₃（476.79）に対する計算値：Ｃ＝78.09；Ｈ＝11.84. 実測値：Ｃ＝77.92；Ｈ＝11.88. 実施例５水５ml中の硝酸第二セリウムアンモニウム1.38
ｇをアセトニトリル50ml中の（3R，7R，11R）−
１−（2′，5′−ジメトキシ−3′，4′，6′−トリメ
チ
ル）−３，７，11，15−テトラメチルヘキサデカ
ン−３−オール530mg（1.12ミリモル）の溶液に
攪拌しながら加え、この混合物を室温で１時間攪
拌した。この混合物を塩化メチレン各20mlで３回
抽出し、合液した有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、回転蒸発機で蒸発させた。（3′R，7′R，
11′R）−２−（3′−ヒドロキシ−3′，7′，11′，15
′−
テトラメチルヘキサデカン−1′−イル）−３，４，
５−トリメチル−１，４−ベンゾキノン480mgが
得られた。この生成物をメタノール100mlに溶解し、10％
Pd／Ｃ上で水素添加した。次に濃塩酸0.5mlを加
え、この混合物を50℃に２時間加熱した。その
後、混合物を固体の炭酸水素ナトリウムの添加に
よつて中和し、次に過した。液を蒸発させ、
残渣をシリカゲル上で、トルエン／酢酸エチル
（２：１）を用いてクロマトグラフイーにかけた。
この方法においてやや帯黄色油として2R，4′R，
8′R−α−トコフエロール（ｄ−α−トコフエロ
ール）375mg（90％）が得られた。上記の方法で
得られたｄ−α−トコフエロールのエナンチオマ
ー純度は95％の値を示した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】式中、Ｒはエーテル保護基を表わし、そして
R¹は水素またはエーテル保護基を表わす、の化合物をラネーニツケルの存在下において水素
で還元し、或いはR¹がエーテル保護基を表わす
場合には、水素化リチウムアルミニウムで還元
し、かくして得られる一般式【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、の化合物をエポキシドに転化し、かくして得られ
る一般式【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、のエポキシドを一般式【化】式中、Ｘは臭素または塩素を表わす、のグリニアール化合物と反応させ、そしてかくし
て得られる一般式【化】式中、Ｒは上記の意味を有する、の化合物を式【化】のｄ−α−トコフエロールに転化することを特徴
とするｄ−α−トコフエロールの製造方法。２式の化合物の還元を水性媒質中でラネーニ
ツケルを用いて行う特許請求の範囲第１項記載の
方法。３式のラネーニツケルによる還元を約７〜10
のPH値範囲内で行う特許請求の範囲第１項または
第２項の方法。４式の化合物のラネーニツケルによる還元を
約70℃〜約100℃の温度で行う特許請求の範囲第
１〜３項のいずれかに記載の方法。