JPH0567638B2

JPH0567638B2 -

Info

Publication number: JPH0567638B2
Application number: JP58111975A
Authority: JP
Inventors: Gerii Jobanni; Barubon Aresandoro; Konchi Ruchiano; Oriari Ruiji
Original assignee: Luigi Stoppani SpA
Current assignee: Luigi Stoppani SpA
Priority date: 1982-06-24
Filing date: 1983-06-23
Publication date: 1993-09-27
Also published as: ES523528A0; AR230185A1; ES8507453A1; IE831482L; IL69035A0; JPS5925324A; DE3370330D1; EP0098995A1; US4568745A; IT8222051A0; EP0098995B1; IE55626B1; CA1216794A; IT1159074B; ATE25979T1

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、メナジオンとチアミンとが相互に安
定化された付加化合物、並びにこれからなる飼料
用の生理活性剤に関するものである。（従来の技術）本出願人は、イタリー国特許出願第26008A／
78号明細書に、治療活性、特にビタミン活性も有
する化合物により安定化されたＫ−ビタミン（メ
ナジオン重亜硫酸ナトリウム）活性を有する新規
な付加物を既に開示した。これらの付加物は、付加物の安定化部分が治療
上の観点から不活性である従来使用されていた他
のＫ−ビタミン付加物に比較して著しい改善を示
した。上記イタリー国特許出願明細書に特に記載され
た安定化付加合物の一種は、安定化メナジオン重
亜硫酸ナトリウムとチアミン塩酸塩との付加物で
あり、これらの成分は夫々１：１の分子比で存在
する。このメナジオン重亜硫酸ナトリウム−チアミン
付加物は、一般式C₃₃H₂₇ClN₄O₆S₂を有し、この
分子量は555.17であり、従つて、メナジオン
（C₁₁H₈O₂）とチアミン（これはチアミン塩酸塩、
即ち、C₁₂H₁₈ClN₄OSとして表される）との理論
含有が夫々31.0重量％及び60.8重量％である。こ
のことは、上記付加物がメナジオン重亜硫酸ナト
リウムとチアミン塩酸塩との間のモル／モル反応
から１分子の塩化ナトリウムを除去しながら生成
することを意味する。上記の様に、特に治療活性をも有する他の化合
物による前記付加物の安定化が、上記のイタリー
特許出願明細書に開示されている。（発明が解決しようとする課題）メナジオン及びチアミン塩酸塩は、完成飼料に
おいて必須な生理活性剤であり、この両生理活性
成分は、実際上、同重量で別々に完成飼料に添加
されており、その為に特に、これらの各々の生理
活性の喪失を促進され易い。本発明者等は、前記付加物に関しては充分な実
験研究を重ねた結果、メナジオン重亜硫酸ナトリ
ウムとチアミン塩酸塩の２：１の比においても反
応により他の化合物が得られることを確認した。
即ち、２分子の塩化ナトリウム分子が除去されか
つアミン残基による重亜硫酸メナジオンの付加と
が生成する。この様な付加物が生成することは、
両化合物の反応の立体障害を考慮すると予期困難
なことであり、驚くべきことであつた。生成した
付加化合物は、式C₃₄N₃₆N₄O₁₁S₃を有し、その分
子量は、772.84であり、メナジオンとチアミン塩
酸塩との当量含有量は、夫々44.56重量％及び
43.64重量％である。従つて、明らかにこれは組
成において上記公知付加物とは異なつている。更
に、この付加化合物は、他の決定的特性において
も公知付加物とは異なつている。即ち、相互の安
定化が付加部分間に生成し、従つて、Ｋ−ビタミ
ンはチアミンを安定化すると同時に、チアミンは
Ｋ−ビタミンを安定化する。上記特性により、本発明による付加化合物は、
前記イタリー特許出願の公知付加物に比較して特
に、メナジオン及びチアミン塩酸塩が必須であ
り、かつ両生理活性成分が同重量で別々に完成飼
料に添加される飼料用の生理活性剤として好適で
ある。即ち、本発明の付加化合物の使用は、一方では
完成飼料中への両成分の同時添加（即ち、１回の
みの正確な添加）を可能とし、かつ他方において
両成分を予め安定化された付加化合物として完成
飼料中への添加を可能にするという重要な改善を
齎す。この様にして完成飼料の製造が簡単化され
かつ改善されると同時に、生理活性剤の比生理活
性経時的損失が減少される。実際的に、分子内安定化（IMS）された本発明
の付加化合物は、予想される様に、動物により摂
取された時の生物学的生理活性の発現を早くし、
かつより生理活性化率が高い化学的IMSを生成す
る。これに反して、適当な保護膜によりカプセル
化された物理的被覆により得られる被覆粒子の分
子外安定化（EMS）された従来のカプセル化さ
れた生成物粒子が、生物学的生理活性の発現が遅
く、かつ生理活性化率が低いのに対比して、本発
明の付加化合物は、飼料用の生理活性剤として極
めて優れたものであり、完成飼料用の生理活性剤
として使用する場合、技術的のみならず経済的利
点も得られる。（課題を解決するための手段）本発明の付加化合物は一般式C₃₄H₃₆N₄O₁₁S₃を
有し、理論上44.56％のメナジオンと43.64％のチ
アミン（チアミン塩酸塩として表す）とを含有し
かつ以下の構造式によつて分かる様に付加化合物
は、３−［（４−アミノ−２−メチル−５−ピリミ
ジニル−メチル）］−５−（２−ヒドロキシエチル
−４−メチルチアゾール−ビス−（１−ナフトキ
ノン−２−メチル−ビスルフアイト）

【化】である。然し乍ら、便宜上、本発明による付加化合物を
以下付加物BMVと記載し、前記イタリー特許出
願第26008A／78号明細書の付加物と区別する場
合に、この公知付加物を付加物（１：１）、本発
明の付加物を付加物（２：１）と記載する。付加物BMVは、以下の実施例に示す様な方法
で製造されるが、これら実施例のみに限定されな
い。（実施例）実施例１純粋な付加物BMVの実験室的製造メナジオン重亜硫酸ナトリウム（メナジオン：
タイター51、５％）100ｇと水200ｇとよりなる溶
液へ、市販のチアミン塩酸塩（タイマー97％）50
ｇと水50ｇとよりなる溶液を約10分間撹拌しなが
ら30℃以下の温度で加えた。チアミン溶液の添加
が終了してから約10分間の後、反応生成物は沈澱
し始め、30〜40分間熟成した後、撹拌しながら生
成物を濾過し、全ての塩酸塩が濾液から除去され
るまで洗浄した。かくして白色固体が得られ、次
いでこれを一定重量になるまで40℃にて減圧乾燥
し、次いで分析した。化学分析は次の結果を与えた：メナジオン（２−メチル−１，４−ナフトキノ
ン） …44.54％チアミン（塩酸塩として表す） …43.63％塩化ナトリウム …微量水 …無しこの様にして得られた生成物は、分解を伴つて
188℃〜190℃にて融解する。これは、第１図に示
す様な特性的なI.R.スペクトルを示し、これは第
２〜５図のスペクトルと対照的である。上記スペクトルを比較すれば明らかに判る様
に、BMVスペクトルは1740cm^-1に強い吸収帯を
有する。この吸収帯は他のいずれのスペクトルに
も現れず、特に付加物（１：１）のスペクトル
（第５図）にも２種の活性成分の物理的混合物に
おけるスペクトル（第２図）にも現れない。物理的混合物のスペクトルは、各々の単一成分
のスペクトルの合計にほぼ一致する。元素分析は次の結果を示した：Ｃ＝52.87％（付加化合物BMVに対する理論値＝
52.84％）Ｈ＝4.72％（付加化合物BMVに対する理論値＝
4.70％）Ｎ＝7.25％（付加化合物BMVに対する理論値＝
7.25％）Ｏ＝22.75％（付加化合物BMVに対する理論値＝
22.77％）Ｓ＝12.41％（付加化合物BMVに対する理論値＝
12.44％）従つて、得られた生成物は完全に式
C₃₄H₃₆N₄O₁₁S₃に一致し（100％）、これは所望の
化合物である。この化合物は、室温において水、
クロロホルム、及びエチルアルコールに可溶性で
ある。即ち、水100ｇ中に６ｇ溶解し、クロロホルム100ｇ中に0.2ｇ溶解し、エチルアルコール100ｇ中に0.2ｇ溶解する。飽和水溶液のPHは25℃にて3.3である。実施例２半工業規模における実験的製造市販のメナジオン重亜硫酸ナトリウム（メナジ
オン：タイター49.5％）100ｇ及び水200ｇの溶液
へ、市販のチアミン塩酸塩（タイター97％）50ｇ
を撹拌しながら５分間以内に30℃以下の温度で加
えた。チアミン添加を完了してから５分後、生成
物が沈澱し始めた。撹拌を30分間続け、次いでス
ラリーを０℃まで冷却し、洗浄することなく濾過
し、次いで40℃にて減圧乾燥した後、100Kgの白
色固体が得られ、これは次の分析値を有した：メナジオン …＝43.66％チアミン（塩酸塩として） …＝42.77％ NaCl …＝2.0％ H₂O …＝０即ち、付加物BMV ＝98.0％ NaCl 2.0％計 100.0％収率は88.2％であつた。実施例３パイロツト製造この実施例は、本発明による付加化合物BMV
の工業的製造のモデルを示している。水２Kgと前記製造から循環された瀘液２Kgとよ
りなる液体４Kg中の市販のメナジオン重亜硫酸ナ
トリウム（メナジオン：タイター51.29％）２Kg
の溶液を調製した。この溶液へ、市販のチアミン塩酸塩（97％）１
Kgを10分間以内に30℃以下の温度で加えた。チア
ミン塩酸塩は溶解し、次いで約10分間後に生成物
BMVが沈澱し始めた。30分間熟成させた後、生
成物を０℃まで冷却し、次いで洗浄なしに遠心分
離した。40℃にて減圧乾燥した後、225Kgｋ次の
分析値を有する生成物が得られた： BMV＝96.6％（メナジオン43％、チアミン塩酸
塩当量42％） NaCl＝3.4％ H₂O＝０％この様にして、96.6％までの純粋な生成物が得
られた。実施例４飼料中における本発明の付加物BMVの安定性
試験本発明による付加化合物の安定性を測定する為
に、試験すべき付加化合物と水分10.4％を有する
珪酸アルミニウム（支持体として）との数種の混
合物を調製した。試験した混合物は次の通りである： (A)＝付加物BMV1.5ｇ＋珪酸アルミニウム50ｇ (B)＝メナジオン重亜硫酸ナトリウム1.5ｇ＋珪酸
アルミニウム50ｇ (C)＝チアミン塩酸塩0.75ｇ＋珪酸アルミニウム50
ｇこれら混合物を密閉容器中に入れ、次いで高温
槽中で３つの異なる時間に瓦り55℃に維持した。
次の事が観察された：１日（24時間）後：試料中にはまだ次のものが
存在した： (A) 最初に存在させたメナジオンの95.3％最初に存在させたチアミン塩酸塩の63.7％ (B) 最初に存在させたメナジオンの70.2％ (C) 最初に存在させたチアミン塩酸塩の47.2％３日（72時間）後：試料中にはまだ次のものが
存在した： (A) 最初に存在させたメナジオンの92.0％最初に存在させたチアミン塩酸塩の28.7％ (B) 最初に存在させたメナジオンの23.1％ (C) 最初に存在させたチアミン塩酸塩の16.5％実施例５付加物BMVの安定性の比較試験動物学上の完成飼料混合物中に存在する付加物
BMVの活性を、同じ条件下でメナジオン重亜流
酸ナトリウム（MSBと記載する）及びチアミン
塩酸塩（B₁HClと記載する）と比較した：試験は、標準的工業用途に対応する同じ％組成
を有する３種の完成飼料について実施した。即ち：オリゴ成分混合物 …10.0％ビタミン混合物（ビタミンＫ及びＢとは異な
る他のビタミン類） …3.5％塩化コリン50％ …20.0％支持体 …100％に足る量支持体は次の様に夫々異なるものとした： (A) 葡萄の皮（含水） …6.80％ (B) 玉蜀黍グルテン粉（含水） …8.40％ (C) 葡萄の皮＋CaCO₃（２：１）（含水） …5.40％実際上、完成飼料は一般に本発明の付加物
BMVを完成飼料１Kg当たり2.5ｇの比で含有す
る。結果を次の第１表に示す。第１表によると、メナジオン重亜硫酸ナトリウ
ム（MSB）もチアミン塩酸塩（B₁HCl）も共に、
単純にそのまま添加したものは、ビタミンとして
の生理活性を速やかに消失するのに対して、本発
明の付加物BMVは極めて安定性が高いことが分
かる。

【表】実施例６付加物（２：１）と付加物（１：１）の比較試
験本発明の付加物BMV（メナジオン重亜硫酸ナ
トリウムとチアミン塩酸塩のモル比２：１）［こ
の実施例において付加物（２：１）と記載する］
と前記イタリー特許出願第26008A／78号明細書
に記載の公知付加物（メナジオン重亜硫酸ナトリ
ウムとチアミン塩酸塩のモル比１：１）［この実
施例において付加物（１：１）と記載する］の両
付加物につき完成飼料の製造に使用される代表的
プリミツクス中における安定性を各種条件下にお
いて試験した。第２〜５表において、メナジオン（ビタミン
K₃）の安定性試験結果を、第６〜９表において、
チアミン（ビタミンB₁）の安定性試験結果を示
す。第２〜６表の湿度％は、実際の市販飼料におけ
る最小と最大の平均湿度に相当する様に選択され
た。第３〜７表の温度は、普通の室温（18〜20
℃）に相当し、かつ飼料が実際に露呈される最大
平均温度（37℃）に相当する。第４〜８表は、メナジオンとチアミンの夫々に
対する塩化コリンの作用を示すもので、塩化コリ
ンは、飼料製造において普通に多量に使用されて
おり、脱水作用を有し、水溶性のメナジオンとチ
アミンに関して強く作用するものである。第５〜
９表に記載される微量元素は、塩化コリンの作用
に触媒作用するものである。使用された微量元素
は、Fe、Mg、Zn等の様な普通の元素である。第４、５、８、９表において、「−」の記載は、
塩化コリンの不存在下の結果で、（第４表と第８
表）、又は塩化コリンと微量元素の不存在下の結
果で（第５表と第９表）を示し、「＋」の記載は、
夫々、塩化コリン又は塩化コリンと微量元素の存
在下に得られた結果を示す。

【表】

【表】第２〜９表の結果によると、本発明の付加物
（２：１）はイタリー特許出願第26008A／78号明
細書に開示される公知の付加物（１：１）に比較
して、メナジオンとチアミンが相互に安定化され
て、飼料中で、メナジオンとチアミンの安定性に
負に作用する因子、即ち、湿度、温度、塩化コリ
ン、及び微量元素の存在下において、優れた安定
性を保持することが分かる。現在、飼料にはメナジオンとチアミンの配合が
必須とされ、約別々に同量配合されているが、上
記実施例１〜６の結果から分かる様に、本発明の
付加物BMVは、そのままの配合でメナジオンと
チアミンを約同量配合でき、かつメナジオンとチ
アミンを別々に同量配合、又は前記公知の付加物
（１：１）とチアミン塩酸塩の混合使用に比較し
て、経時的に同じ生理活性を得る為に、本発明の
付加物（２：１）の使用は、使用量を大幅に節約
が可能とされる。（発明の効果）従来のメナジオン（ビタミンK₃）チアミン塩
酸塩（ビタミンB₁）の配合が必須とされ、同量
配合している完成飼料において、公知付加物
（１：１）を生理活性剤として使用する場合に対
して、本発明の付加物（２：１）を生理活性剤と
して使用することにより、公知付加物（１：１）
に比較して極めて安定性が高く、安定性を考慮す
ると公知付加物（１：１）よりも大幅に使用量が
削減され、従つて極めて経済的であり、かつ従来
のカプセル化方法に対しても、生理活性化が早く
かつ生理活性化率が高く、かつ経済的であり、動
物飼料用のビタミン生理活性剤として極めて優れ
た付加化合物が提供できる。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の付加化合物のI.R.スペクトル
であり、第２図はメナジオン重亜硫酸ナトリウム
とチアミン塩酸塩との単純な物理的混合物のI.R.
スペクトルであり、第３図はメナジオン重亜硫酸
ナトリウムのI.R.スペクトルであり、第４図はチ
アミン塩酸塩のI.R.スペクトルであり、第５図は
重亜硫酸ナトリウム−チアミン塩酸塩の１モル／
１モル付加物のI.R.スペクトルである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式C₃₄H₃₆N₄O₁₁S₃、融点188〜190℃（分
解を伴う）、及び1740cm^-1の強い赤外線吸収帯を
有するメナジオンとチアミンとの付加化合物。２一般式C₃₄H₃₆N₄O₁₁S₃、融点188〜190℃（分
解を伴う）、及び1740cm^-1の強い赤外線吸収帯を
有するメナジオンとチアミンとの付加化合物から
なる飼料用の生理活性剤。３前記生理活性剤が、完成飼料１Kg当たり2.5
ｇの比で含有される特許請求の範囲第２項記載の
生理活性剤。