JPH054392B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ この発明は新規なピリドインドール誘導体およ
びその塩に関する。さらに具体的には、この発明
は５−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）拮抗
作用などの薬理活性を有する新規ピリドインドー
ル誘導体およびその塩、その製造方法、ならびに
それを有効成分とする５−HT拮抗剤に関するも
のである。 ［発明の目的］ この発明の目的は、５−HT受容体の強力な選
択的拮抗剤として有用な新規ピリドインドール誘
導体およびその塩を提供することにある。 この発明の他の目的はかかるピリドインドール
誘導体またはその塩の製造方法を提供することで
ある。 この発明のさらに別の目的は、有効成分として
前記のピリドインドール誘導体またはその塩を含
有する人および動物における精神病（例えば精神
分裂病、躁病等）、不安およびうつ病などの中枢
神経系（CNS）障害、頭痛（例えば片頭痛、群
発性頭痛、血管性頭痛等）および神経痛（例えば
三又神経痛等）などの痛み、消化不良、消化性潰
瘍、逆流性食道炎および鼓腸などに伴なう胃腸機
能障害症状および過敏性腸症候群（IBS）などの
胃腸障害、癌治療に伴う悪心または嘔吐、動揺病
など、特に悪心および嘔吐の治療または予防に有
用な５−HT拮抗剤を提供することにある。 ［従来の技術］ この技術分野において、例えば、下記の化合物
が公知である。 ［発明の構成］ この発明の発明者は、鋭意研究の結果、強い薬
理活性を有するピリドインドール誘導体を見出す
ことに成功した。 この発明のピリドインドール誘導体は、新規で
あり、式（）で表わすことができる。 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
ル基またはピリジル基を示し、R⁴は水素原子、
低級アルキル基、低級アルケニル基またはヒドロ
キシ（低級）アルキル基、R⁵は水素原子、水酸
基またはアシルオキシ基であるか、R⁴とR⁵は互
いに結合してもう一本の結合を形成する］ この発明の化合物（）については、不斉炭素
原子が１個以上存在するために光学異性体が１対
以上存在することがあり、またこれらの異性体ま
たはその混合物もこの発明の化合物（）に包含
される。 この発明によれば、目的化合物（）は下記の
製造法により製造することができる。 ［式中R¹，R²，R³，R⁴およびR⁵はそれぞれ前
と同じ意味、R⁴ _aは低級アルキル基、低級アルケ
ニル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基、
R⁵ _aはアシルオキシ基を示し、R⁴ _bは水素原子、R⁵ _b
は水酸基またはアシルオキシ基であるか、R⁴ _bと
R⁵ _bは互いに結合してもう一本の結合を形成し、
R⁶，R⁸，R⁹はそれぞれ水素原子または低級アル
キル基、R⁷ _aはイミノ保護基、R⁷ _bは低級アルキル
基、Ｘは酸残基を示し、ＹはＮ，Ｎ−ジ（低級）
アルキルアミノメチル基、Ｚは水素原子である
か、ＹとＺは互いに結合してメチレン基を形成す
る］ 化合物（），（ａ），（ｂ），（ｃ），（
ｄ），（ｅ），（ｆ），（ｇ），（ｈ），（
ｉ），
（ｊ），（ｋ），（），（）および（）の適
当な塩としては、慣用の無毒性の塩であり、塩基
との塩または酸付加塩、例えばアルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、
マグネシウム塩等）、アンモニウム塩などの無機
塩基との塩、有機アミン塩（例えばトリエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールア
ミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等）などの有機塩基との塩、無機酸付加
塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸
塩等）、有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩
（例えば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩等）、塩基性または酸性アミノ酸との塩（例え
ばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸
等）などが挙げられ、その好ましい例は酸付加塩
である。 この明細書の上述の記載ならびに以下の記載に
おいて、この発明の範囲に包含される種々の定義
の適当な例ならびに説明を以下詳細に説明する。 「低級」とは、特に明記なき限り、炭素原子１
〜６個、好ましくは１〜４個を意味する。 適当な「低級アルキル基」とは、直鎖または分
枝の炭素数１〜６個を有するもので、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
ｔ−ブチル、ベンジル、ヘキシルなどの基が挙げ
られ、炭素数１〜４個のものが好ましく、最も好
ましいものはメチル基、エチル基またはプロピル
基である。 適当な「低級アルケニル基」としては、ビニ
ル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２
−ブテニル、２−ペンテニルなどの基が挙げら
れ、炭素数２〜４個のものが好ましく、最も好ま
しいものはアリル基である。 適当な「ヒドロキシ（低級）アルキル基」と
は、上述の低級アルキル基が水酸基で置換された
ものであり、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピルなどの基が挙げられ、最
も好ましいものはヒドロキシメチル基である。 適当な「ハロゲン原子」としては、フルオロ、
クロロ、ブロモおよびヨードが挙げられ、最も好
ましいものはクロロである。 適当な「イミダゾリル基」としては、1H−イ
ミダゾール−１−イル、1H−イミダゾール−２
−イル、1H−イミダゾール−４−イルおよび1H
−イミダゾール−５−イルが挙げられる。 適当な「ピリジル基」としては、２−ピリジル
基、３−ピリジル基および４−ピリジル基が挙げ
られる。 「アシルオキシ基」における適当なアシル部分
としては、例えば、カルボン酸、炭酸、スルホン
酸およびカルバミン酸から誘導される慣用のもの
であり、その好ましい例としては低級アルカノイ
ル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリ
ル、ピバロイル、ヘキサノイル等）、低級アルカ
ンスルホニル（例えばメシル、エタンスルホニ
ル、プロパンスルホニル等）などが挙げられ、最
も好ましいのはアセチルである。 これらのアシル基はハロゲン原子（例えば塩
素、臭素、ヨウ素、フツ素）などの適当な置換基
で置換されていてもよい。 適当な「イミノ保護基」としては、慣用のもの
が挙げられ、その好ましい例としては、モノ−
（またはジ−またはトリ−）フエニル（低級）ア
ルキル基（例えばベンジル基、ベンズヒドリル
基、トリチル基等）などのアル（低級）アルキル
基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルスルフアモイル
基（例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル基
等）、低級アルカンスルホニル基（例えばメシル
基等）、アレンスルホニル基（例えばトシル基等）
などのアシル基などが挙げられる。最も好ましい
ものとしては、トリチル基、ベンジル基または
Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル基である。 適当な「酸残基」としては、上述のハロゲン原
子などが挙げられる。 適当な「Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノメ
チル基」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル基などが挙げられる。 特にR¹，R²，R³，R⁴およびR⁵の好ましい例は
下記の通りである。 R¹が水素原子、メチル基、エチル基、プロピ
ル基等の低級アルキル基またはアリル基等の低級
アルケニル基； R²が水素原子、メチル基などの低級アルキル
基またはクロロなどのハロゲン原子； R³が低級アルキル基およびイミノ保護基から
選ばれる１ないし３個の置換基を有していてもよ
い1H−イミダゾリル基、例えば２−低級アルキ
ル−1H−イミダゾール−１−イル基（例えば２
−メチル−1H−イミダゾール−１−イル等）、
1H−イミダゾール−２−イル基、１−アル（低
級）アルキル−1H−イミダゾール−２−イル基
（例えば１−トリチル−1H−イミダゾール−２−
イル等）、１−アル（低級）アルキル−５−低級
アルキル−1H−イミダゾール−４−イル基（例
えば５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル基、１−ベンジル−５−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル等）、５−低級アル
キル−1H−イミダゾール−４−イル基（例えば
５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル等）、
１−アル（低級）アルキル−1H−イミダゾール
−４−イル基（例えば１−トリチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル等）、1H−イミダゾール−４
−イル基、２−低級アルキル−５−低級アルキル
−1H−イミダゾール−４−イル基（例えば２，
５−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル
等）、１−アル（低級）アルキル−２−低級アル
キル−1H−イミダゾール−４−イル基（例えば
２−メチル−１−トリチル−イミダゾール−４−
イル等）、２−低級アルキル−1H−イミダゾール
−４−イル基（例えば２−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル等）、１−低級アルキル−1H−
イミダゾール−４−イル基（例えば１−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル等）、１−低級アル
キル−５−低級アルキル−1H−イミダゾール−
４−イル基（例えば１，５−ジメチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル等）、１−ジ（低級）アル
キルアミノスルホニル−５−低級アルキル−1H
−イミダゾール−４−イル基（例えば１−ジメチ
ルアミノスルホニル−５−メチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル等）、１−低級アルキル−1H−
イミダゾール−５−イル基（例えば１−メチル−
1H−イミダゾール−５−イル）等および１−低
級アルキル−４−低級アルキル−1H−イミダゾ
ール−５−イル基（例えば１，４−ジメチル−
1H−イミダゾール−５−イル等）または低級ア
ルキル基を有していてもよい３−ピリジル基など
のピリジル基、例えば３−ピリジル基および２−
低級アルキル−３−ピリジル基（例えば２−メチ
ル−３−ピリジル等）； R⁴が水素原子、メチル基、エチル基等の低級
アルキル基、アリル基等の低級アルケニル基また
はヒドロキシメチル基等のヒドロキシ（低級）ア
ルキル基； R⁵が水素原子、水酸基または低級アルカノイ
ルオキシ基（例えばアセトキシ等）のアシルオキ
シ基などであるか： R⁴とR⁵が互いに結合してもう一本の結合を形
成する。 この発明の目的化合物（）の製造法１〜８に
ついて次に詳細に説明する。 製造法 １ 目的化合物（ａ）またはその塩は化合物
（）を化合物（）またはその塩と反応させて
製造することができる。 この反応は、通常、アルキルリチウム（例えば
ｎ−ブチルリチウム等）、アルカリ金属水素化物
（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）
などの塩基の存在下に行われる。 反応は、通常、ジオキサン、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、ヘキサ
ン、テトラヒドロフラン、その他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷
却下、常温または加熱下で行われる。 製造法 ２ 目的化合物（ｂ）またはその塩は、化合物
（）を化合物（）またはその塩と反応させて
製造することができる。 反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等）、酢酸、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その
他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒またはそれ
らの混合物中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、常温、加温
ないし加熱下で反応は行われる。 製造法 ３ 目的化合物（ｄ）またはその塩は、化合物
（ｃ）またはその塩をイミノ保護基の脱離反応
に付すことにより製造することができる。 適当な脱離方法としては、加水分解、還元等の
慣用の方法が挙げられる。加水分解は好ましくは
塩基または酸の存在下に行われる。 適当な塩基としては、例えばアルカリ金属水酸
化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ
金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（例えば炭酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム等）、アルカリ金属
重炭酸塩（例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリ
ウム等）、アルカリ金属酢酸塩（例えば酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム等）、アルカリ土類金属燐
酸塩（例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム
等）、アルカリ金属水素燐酸塩（例えば、燐酸水
素二ナトリウム、燐酸水素二カリウム等）などの
無機塩基、トリアルキルアミン（例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナン−
５−オン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン−５などの有機塩基などが挙
げられる。塩基を用いる加水分解は、通常、水ま
たは親水性有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で
行われる。 適当な酸としては、有機酸（例えば蟻酸、酢
酸、プロピオン酸等）および無機酸（例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸等）が挙げられる。 この加水分解は、通常、有機溶媒、水またはそ
の混合溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、常温、加温
ないし加熱下で反応は行われる。 還元は、製造法６で説明する接触還元および化
学還元が挙げられ、慣用の方法で行われる。 この脱離反応に用いる方法はイミノ保護基の種
類に応じて選択すればよい。 この脱離反応には、R⁵である水酸基またはア
シルオキシ基あるいはR⁴とR⁵の結合により形成
されたもう一本の結合が反応中またはこの製造法
の後処理工程で脱離または消去される場合もその
範囲に含まれる。 この場合、反応は好ましくは触媒（例えばパラ
ジウム炭等）、蟻酸アンモニウムおよび酢酸の存
在下、加熱下で行われる。 製造法 ４ 目的化合物（ｅ）またはその塩は、化合物
（ａ）またはその塩をアシル化剤と反応させて
製造することができる。 化合物（ａ）はその水酸基における慣用の反
応性誘導体の形で用いることができる。 アシル化剤としては、式 R⁵ _a−Ｈ （式中R⁵ _aは上述のアシルオキシ基を示す）で
表わされる化合物およびその水酸基における慣用
の反応性誘導体で表わすことができる。 適当な例としては、酸ハライド（例えば酸塩化
物等）、酸無水物（例えば無水酢酸等）、活性アミ
ン、活性エステルなどが挙げられる。 反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、ピリジン、その他反応に悪
影響を及ぼさない有機溶媒などの慣用の溶媒中で
行われる。これらの慣用の溶媒は水との混合物と
しても用いることができる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷
却下ないし加温下で行われる。 反応は、アルカリ金属重炭酸塩、トリ（低級）
アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキ
ルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベン
ジルアミンなどの無機または有機塩基の存在下で
も行なうことができる。 製造法 ５ 目的化合物（ｆ）またはその塩は、化合物
（ｅ）またはその塩をＨ−R⁵ _a基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。 脱離反応は、通常、アルカリ金属水素化物（例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）など
の無機塩基およびトリアルキルアミン（例えばト
リメチルアミン、トリエチルアミン等）、ピコリ
ン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネ
ン−５、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］
オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデセン−７などの有機塩基によつて行な
うことができる。 この反応は、通常、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミド、ベンゼン、テト
ラヒドロフラン、トルエン、その他反応に悪影響
を及ぼさない溶媒中で行われる。 反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、常
温または加熱下で反応は行われる。 製造法 ６ 目的化合物（ｈ）またはその塩は、化合物
（ｇ）またはその塩を還元反応に付すことによ
り製造することができる。 反応は、例えば、化学還元または接触還元など
の慣用の方法で行うことができる。 化学還元に用いられる適当な還元剤としては、
水素化アルミニウム化合物（例えば水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウム、水素化トリメトキシア
ルミニウムリチウム、水素化トリ−ｔ−ブトキシ
アルミニウムリチウム等）、水素化硼素化合物
（例えば水素化硼素ナトリウム、水素化硼素リチ
ウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化硼素
テトラメチルアンモニウム等）、ボラン、ジボラ
ンなどの水素化金属化合物、ハロゲン化アルミニ
ウム（例えば塩化アルミニウム等）、三ハロゲン
化燐（例えば三塩化燐、三臭化燐等）、シユウ酸
第一鉄、金属（例えば錫、亜鉛、鉄等）または金
属化合物（例えば塩化クロム、酢酸クロム等）と
有機または無機酸（例えば蟻酸、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸等）との組合せなどが用い
られる。 接触還元に用いられる適当な触媒としては、白
金触媒（例えば白金板、白金海綿、白金黒、コロ
イド白金、酸化白金、白金線等）、パラジウム触
媒（例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム炭、コロイドパラジウ
ム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭
酸バリウム等）、ニツケル触媒（例えば還元ニツ
ケル、酸化ニツケル、ラネーニツケル等）、コバ
ルト触媒（例えば還元コバルト、ラネーコバルト
等）、鉄触媒（還元鉄、ラネー鉄等）、銅触媒（例
えば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅等）などの慣
用のものが挙げられる。 好ましい方法は接触還元である。 反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール、プロパノール等）、酢酸、ジ
エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、その
他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒またはそれ
らの混合溶媒などの溶媒中で行われる。 反応は好ましくは蟻酸アンモニウムの存在下で
行われる。 反応は幾分穏やかな条件、例えば冷却下ないし
加温下で行われる。 この反応には、R³ _a上のイミノ保護基がこの製
造法の反応中または後処理工程で脱離される場合
もこの範囲に含まれる。 製造法 ７ 目的化合物（ｉ）またはその塩は、化合物
（ｄ）またはその塩を化合物（）と反応させ
て製造することができる。 この反応は、通常、アルキルリチウム（例えば
ｎ−ブチルリチウム等）、アルカリ金属水素化物
（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等）、
ジ（低級）アルキルアミン（例えばジイソプロピ
ルアミン等）、トリ（低級）アルキルアミン（例
えばトリメチルアミン、トリエチルアミン等）、
ピリジンまたはその誘導体（例えばピコリン、ル
チジン、４−ジメチルアミノピリジン等）などの
塩基の存在下に行われる。 この反応は、通常、ジオキサン、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジエチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ベンゼン、テ
トラヒドロフラン、その他反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。用いる塩基が液体の場合
は、溶媒としても使用できる。 反応温度は特に限定されず、反応は、通常、冷
却下、常温または加熱下で行われる。 製造法 ８ 目的化合物（ｋ）またはその塩は、化合物
（ｊ）またはその塩をR⁴ _aの導入反応に付すこと
により製造することができる。 導入されるR⁴ _aが低級アルキル基または低級ア
ルケニル基である場合、R⁴ _aの導入剤としては、
式 R⁴ _aX¹ （式中、R⁴ _aは低級アルキル基または低級アル
ケニル基、X¹は上述の酸残基を示す）で表わさ
れる化合物が挙げられる。 導入されるR⁴ _aがヒドロキシ（低級）アルキル
基である場合、R⁴ _aの導入剤としては、式 （R¹⁰CHO）_o （式中R¹⁰は水素原子または低級アルキル基、
ｎは整数を示す）で表わされる化合物が挙げられ
る。 この反応は製造法７と実質的に同じ方法で行う
ことができるので、この反応の反応態様および反
応条件（例えば溶媒、塩基、反応温度等）につい
ては、製造法７の説明を参照されたい。 原料化合物（），（），（），（）および
（）のうち、あるものは新規であり、このよう
な化合物は下記の製造例の方法によつて製造する
ことができる。 この発明の目的化合物（）は慣用の方法、例
えば、抽出、析出、分別晶出、再結晶、クロマト
グラフイーなどにより単離・精製することができ
る。 このようにして得られた目的化合物（）は、
慣用の方法によりその塩に変換することができ
る。 目的化合物（）の光学的に活性な異性体は、
異性体の混合物を光学的に活性な試薬と反応させ
て分割するなどの慣用の方法により分割すること
ができる。このような試薬としては、光学的に活
性な酸（例えばベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フエニルアラニン、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸
等）、または酸塩化物（例えばｌ−メントキシア
セチルクロライド等）または酸無水物などの酸誘
導体などが挙げられる。 この発明の目的化合物（）は新規であり、５
−HT拮抗作用、特に５−HT₃拮抗作用などの薬
理活性を有するので、精神病（例えば精神分裂
病、躁病等）、不安およびうつ病などの中枢神経
系（CNS）障害、頭痛（例えば片頭痛、群発性
頭痛、血管性頭痛等）および神経痛（例えば三叉
神経痛等）などの痛み、消化不良、消化性潰瘍、
逆流性食道炎および鼓腸などに伴なう胃腸機能障
害症状および過敏性腸症候群（IBS）などの胃腸
障害、癌治療に併う悪心または嘔吐、動揺病など
の治療または予防に有用である。 さらに、この発明の目的化合物（）は肥満
症、肺塞栓症、不整脈、乱用薬物ないし物質に対
する中毒から生じる禁断症状、ストレス性精神障
害、鼻炎およびセロトニン起因の鼻障害などの治
療および／または予防に有用であると考えられ
る。 目的化合物（）の有用性を示すため、この発
明の代表的化合物の薬理活性を以下に示す。 ［１］ 試験化合物 ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン・マレイン酸塩（異性
体Ｂ） （以下化合物と称する） ８，９−ジヒドロ−７−［（1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン （以下化合物と称する） （＋）−８，９−ジヒドロ−10−メチル−７
−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール
−６（7H）−オン・塩酸塩 （以下化合物と称する） ８，９−ジヒドロ−７，10−ジメチル−７−
［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン （以下化合物と称する） ［２］ 試験 (A) ベツオルト−ヤーリツシユ（Bezold−
Jarisch）反射の抑制試験方法： 体重260−350gの雄性スプラーグードーリー系
ラツトを1.25g／Kgのウレタンで腹腔内麻酔を施
した。 圧トランスジユーサーを用いて左総頚動脈で血
圧と心拍数を連続モニターした。右大腿静脈に挿
管して薬物の静脈内注射（）を行なつた。呼吸
をしやすくするため気管にも挿管した。 ラツトに２−メチル−５−ヒドロキシトリプタ
ミン（32μg／Kg，）を急速注射して対照徐脈
反応を設定した。一旦心拍数が基礎値に戻つた
ら、ラツトに試験化合物を投与し（）、５分間
間隔をおいてもう一度２−メチル−５−ヒドロキ
シトリプタミン（32μg／Kg，）を急速注射し
た。 試験結果：

【表】 (B) シスプラチン誘発性嘔吐の抑制 試験方法： 体重約10Kgの非絶食雌性ビーグル犬にシスプラ
チン投与（3.2mg／Kg，）10分前と90分後の２
回、試験化合物または生理食塩液を静脈内投与し
た。 シスプラチンは0.9％の加温生理食塩液に溶解
して最終濃度３mg／mlとし、直ちに使用した。シ
スプラチン投与後５時間までビーグル犬を観察し
て嘔吐の有無を調べた。 試験結果：

【表】 治療あるいは予防のため投与するには、本発明
の目的化合物（）は有効成分として当該化合物
を含有し、経口投与、非経口投与、外用に適した
有機または無機の固体または液体の賦形剤などの
製剤的に容認できる担体と混合した慣用の製剤の
形で用いられる。製剤は錠剤、顆粒、散剤、カプ
セルなどの固形であつてもよく、溶液、懸濁液、
シロツプ、乳剤、レモナーデなどの液体であつて
もよい。 必要ならば、上記製剤に補助物質、安定剤、湿
潤剤、その他よく用いられる添加物、たとえば、
乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白陶土、シヨ糖、トウモロ
コシデンプン、タルク、ゲラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオバター、エ
チレングリコールなどを入れてもよい。 化合物（）の用量は患者の年齢および症状、
疾患または症状の種類、用いられる化合物（）
の種類などによつて様々であり、また、それらに
よつて決定されるものであるが、一般に患者１人
に0.01−約500mg／日またはそれ以上が投与され
る。疾患の治療には本発明の目的化合物（）の
平均１回量約0.05，0.1，0.25，0.5，１，20，50，
100mgが使われる。 この発明の化合物（）の中の代表的なものに
ついて、急性毒性試験結果を示す。 ［１］ 試験化合物 化合物 ［２］ 試験方法 ４匹のDDI系雄性マウスを１群とした。試験化
合物を蒸留水に溶解し、マウスに静脈注射した
後、14日間観察した。 ［３］ 試験結果

【表】 次に、本発明を製造例および実施例により説明
する。 製造例 １ ｐ−クロロフエニルヒドラジン・塩酸塩
（8.52g）のトルエン（100ml）中懸濁液に２−メ
チルシクロヘキサン−１，３−ジオン（5.0g）お
よび40％硫酸（40ml）を加え、混合物を80〜85℃
で４時間攪拌する。冷後、有機層を分取する。水
層をトルエンで抽出する。有機層を合わせ、炭酸
水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を蒸発させ
る。残渣をメタノールから再結晶して、２−クロ
ロ−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オン（4.63g）を
得る。 融点：102〜103℃ IR（ヌジヨール）：1690，1675，1625cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.08（2H，五重線，Ｊ＝６
Hz），2.12（3H，ｓ），2.75（2H，ｔ，Ｊ＝６
Hz），2.88（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），7.21（1H，
dd，Ｊ＝8.5Hz，Ｊ＝２Hz），7.35（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz），8.32（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 製造例 ２ 製造例１と同様にして８，９−ジヒドロ−２，
10−ジメチルピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オンを得る。 融点：106−107℃ IR（ヌジヨール）：1705，1675，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.06（2H，五重線，Ｊ＝６
Hz），2.15（3H，ｓ），2.45（3H，ｓ），2.74
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），2.88（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz），7.10（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），7.20
（1H，ｓ），8.29（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz） 製造例 ３ ジイソプロピルアミン（1.21g）のテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリ
チウムの1.64M溶液（7.3ml）を窒素雰囲気下−
70℃で加える。同温で20分間攪拌後、混合物を
８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（1.99g）のテト
ラヒドロフラン（200ml）溶液で５分間処理する。
混合物を−70℃で30分間攪拌後、ヨウ化Ｎ，Ｎ−
ジメチルメチレンアンモニウム（2.41g）を一度
に加える。反応温度を１時間20分かけて徐々に−
40℃にする。反応混合物を水で希釈し、塩化メチ
レンで３回抽出する。有機層を水で２回、次いで
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発させる。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（１〜５％メタ
ノール−塩化メチレン）で精製する。最初の溶出
画分は８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−メチ
レンピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン（0.16g）を油状物として含む。 IR（ヌジヨール）：1680，1615，1185cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：2.13（3H，ｓ），2.60−3.10
（4H，ｍ），5.60（1H，ｓ），6.36（1H，ｓ），
7.30（3H，ｓ），8.43（1H，ｍ） 二回目の溶出画分は８，９−ジヒドロ−10−メ
チル−７−（ジメチルアミノメチル）ピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オン（1.15g）を
含む。 融点：70−76℃ IR（ヌジヨール）：1685，1615cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.70−2.10（2H，ｍ），2.13
（3H，ｓ），2.23（6H，ｓ），2.70−3.10（5H，
ｍ），7.30（3H，ｍ），8.40（1H，ｍ） 製造例 ４ ５−メチル−1H−イミダゾール−４−カルバ
ルデヒド（1.10g）およびトリエチルアミン
（1.67ml）のアセトニトリル（15ml）溶液に塩化
ジメチルスルフアモイル（1.18ml）を室温で加え
る。溶液を45℃で20時間攪拌する。反応混合物を
冷水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出する。有
機層を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（２％メタノ
ール−塩化メチレン）で精製して結晶（1.57g）
を得る。トルエン−ヘキサンから再結晶して、４
−ホルミル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−メチル−
1H−イミダゾール−１−スルホンアミド
（1.16g）を得る。 融点：100〜108℃ IR（ヌジヨール）：1690，1560，1190，1165cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.73（3H，ｓ），2.98
（6H，ｓ），7.91（1H，ｓ），10.03（1H，ｓ） 実施例 １ (a) ジイソプロピルアミン（1.89g）のテトラヒ
ドフラン（30ml）溶液にヘキサン中ｎ−ブチル
リチウムの1.64M溶液（11.5ml）を窒素雰囲気
下−70℃で加える。同温で20分間攪拌後、混合
物を８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（3.39g）のテトラヒドロフラン（39ml）溶液で
15分間処理する。混合物を−70℃で30分間攪拌
後、５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−カルバルデヒド（6.0g）のテトラ
ヒドロフラン（75ml）溶液を20分間かけて滴下
する。混合物をさらに−70℃で55分間攪拌後、
水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層
を水で２回、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させて、
８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−
メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。
生成物は２種類のジアステレオマーの混合物で
ある。 (b) 得られた油状物は、TLC（２％メタノール−
クロロホルム）上近似のRf値（それぞれ0.5お
よび0.4）を示す２種類の生成物を含む。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（0.8
％メタノール−塩化メチレン）に付して、二つ
の画分を得る。二種類の生成物の混合物である
最初の溶出画分はクロロホルム−酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して、相対的に大きいRf
値を示す８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキ
シ）（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
の異性体（3.8g）を得る。これを異性体Ａとす
る。 融点：153−169℃ IR（ヌジヨール）：1680，1620，1230cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.40（3H，ｓ），2.10
（3H，ｓ），2.00（2H，ｍ），2.60−3.20（3H，
ｍ），5.00−5.30（2H，ｍ），6.70−7.50（19H，
ｍ），8.27（1H，ｍ） 二回目の溶出画分と最初の溶出画分の濾液を合
わせ、減圧下に蒸発させて、主として８，９−ジ
ヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オンの相対的に小さいRf値を示す
異性体（1.9g）を無定形粉末として得る。これを
異性体Ｂとする。 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.43（3H，ｓ），2.10
（3H，ｓ），2.10（2H，ｍ），2.50−3.30（3H，
ｍ），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz），5.33（1H，
ｍ），6.90−7.50（19H，ｍ），8.27（1H，ｍ） 実施例 ２ ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−
メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンの異性体Ａ
（0.9g）の酢酸−水（3.5：１，45ml）溶液を55℃
で2.5時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水と
塩化メチレンを用いて分配操作に付し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和して、析出物を得る。析
出物を集め、水と塩化メチレンで洗浄して結晶
（0.363g）を得る。これを熱時メタノール（20ml）
中マレイン酸（0.136g）で処理する。得られた溶
液を減圧下に蒸発させて油状物を得る。これをメ
タノール−エーテルから結晶化して、８，９−ジ
ヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチル］−10−メチル
ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン・マレイン酸塩の異性体Ａ（0.45g）を得る。 融点：189−190℃ IR（ヌジヨール）：1685，1635，1615，1575cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60−2.10（2H，ｍ），
2.10（3H，ｓ），2.27（3H，ｓ），2.66−3.40
（3H，ｍ），5.40（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz），6.00
（2H，ｓ），7.10−7.50（3H，ｍ），8.20（1H，
ｍ），8.73（1H，ｓ） 実施例 ３ ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−
メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンの異性体Ｂ（1g）
の酢酸−水（４：１，40ml）溶液を45℃で４時
間、次いで60℃で２時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣を水で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和後、塩化メチレンで３回抽出する。有機
層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（８％
メタノール−塩化メチレン）で精製して油状物
（0.41g）を得る。油状物（0.41g）のメタノール
（10ml）溶液をマレイン酸（0.155g）で処理後、
蒸発させる。得られた残渣をメタノール−エーテ
ルから結晶化して、８，９−ジヒドロ−７−［（ヒ
ドロキシ）（５−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン・マレイン酸塩
の異性体Ｂ（0.50g）を得る。 融点：155−161℃ IR（ヌジヨール）：2500−3200，1715，1690，
1650，1620，1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.10（3H，ｓ），1.70−
2.30（3H，ｍ），2.23（3H，ｓ），2.70−3.30
（3H，ｍ），5.57（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz），6.00
（2H，ｓ），7.10−7.50（3H，ｍ），8.27（1H，
ｍ），8.80（1H，ｓ），12.50−14.50（2H，br
ｓ） 実施例 ４ 無水酢酸（５ml）を８，９−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］−10−メチ
ルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−
オン（4g、異性体ＡとＢの混合物）のピリジン
（50ml）溶液に加える。室温で20時間攪拌後、溶
液を減圧下に蒸発させる。得られた油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（１％メタノー
ル−塩化メチレン）に付して、７−［（アセトキ
シ）（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−
10−メチルピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（4.30g）を無定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1685，1625，1235cm^-1 実施例 ５ ７−［（アセトキシ）（５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］−
８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（4.30g）のトル
エン（60ml）溶液に１，８−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン−７（５ml）を室温で加える。
55℃で６時間攪拌後、溶液を冷水で希釈する。有
機層を分取し、水で３回、次いで食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸
発させる。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（0.5％メタノール−塩化メチ
レン）で精製して、８，９−ジヒドロ−10−メチ
ル−７［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチレン］ピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オン（3.60g）を無
定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1675，1625，1610，1140cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60（3H，ｓ），2.17
（3H，ｓ），2.93（2H，ｍ），3.60（2H，ｍ），
6.90−7.70（20H，ｍ），8.40（1H，ｍ） 実施例 ６ ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（2.0g）と10％パラジウム炭
（0.4g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−エタ
ノール（６：１，49ml）中混合物を常圧で６時間
水素添加する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸
発させて、８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−
［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イ
ンドール−６（7H）−オンを油状物として得る。
これを精製することなく次の反応に使用する。 実施例 ７ (a) 粗製の８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−
［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンの酢酸（50ml）
−水（15ml）溶液を45℃で２時間、次いで65℃
で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水で
希釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
塩化メチレンで３回抽出する。有機層を合わ
せ、水と食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（10％メタノ
ール−塩化メチレン）で精製して、８，９−ジ
ヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.0g）を結晶として得る。 融点：226−229℃ IR（ヌジヨール）：1690，1615，1325cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60−2.10（2H，ｍ），
2.10（6H，ｓ），2.50−3.40（5H，ｍ），7.17−
7.60（3H，ｍ），7.37（1H，ｓ），8.33（1H，
ｍ），11.60（1H，ｓ） (b) 上記で得られた結晶をメタノール（30ml）中
マレイン酸（0.396g）で処理する。溶媒を留去
し、得られた残渣をメタノール−エーテルから
結晶化して、８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）オン・マレイン酸塩（1.06g）を
得る。 融点：176−178℃ IR（ヌジヨール）：2200−2600，1690，1640，
1620，1555cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.66−2.20（2H，ｍ），
2.13（3H，ｓ），2.23（3H，ｓ），2.60−3.40
（5H，ｍ），6.00（2H，ｓ），7.10−7.60（3H，
ｍ），8.27（1H，ｍ），8.77（1H，ｓ），11.00
−14.00（2H，ｍ） 実施例 ８ ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（0.9g）の酢酸−水（４：１，
50ml）溶液を60℃で2.5時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈
し、塩化メチレンで抽出する。有機層を水および
食塩水で洗浄し、無水酢酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（２％メタノール−クロロ
ホルム）で精製し、メタノール−クロロホルム−
ヘキサンから再結晶して、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン（0.41g）を得る。 融点：252−255℃ IR（ヌジヨール）：1665，1625，1595，1555，
1140cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.16（3H，ｓ），2.33
（3H，ｓ），2.96（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），3.53
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz），7.10−7.60（3H，ｍ），
7.63（1H，ｓ），7.70（1H，ｓ），8.40（1H，
ｍ） 実施例 ９ (a) 実施例１−(a)と同様にして８，９−ジヒドロ
−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−トリ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
−10−プロピルピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オンを得る。 IR（ヌジヨール）：1705，1610，1230cm^-1 生成物は２種類のジアステレオマーの混合物で
あり、精製することなく次の反応に用いる。 (b) ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５
−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−10−プロピルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.65g）の酢酸−水（４：１，90ml）溶液を60
℃で４時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を炭
酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレ
ンで３回抽出する。有機層を水および食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に蒸発させる。結晶性残渣をメタノールとク
ロロホルムの混合物に懸濁させ、濾過して、シ
リカゲル薄層クロマトグラフイー（TLC）（６
％メタノール−クロロホルム）上相対的に大き
なRf値を有する８，９−ジヒドロ−７−［（ヒ
ドロキシ）（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］−10−プロピルピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オンの異性体
（0.27g）を得る。これを異性体Ａとする。濾液
を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（６％メタノール−塩化メチレン）で精製
する。最初の溶出画分には異性体Ａが含まれ、
後の溶出画分にはTLC上相対的に小さなRf値
を示す８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）
（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］−10−プロピルピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オンの異性体を含む。
これを異性体Ｂとする。 異性体Ａをメタノールから再結晶して、精製
物（326mg）を得る。 融点：190−192℃ IR（ヌジヨール）：3430，1690，1660，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.89（3H，ｔ，Ｊ＝９
Hz），1.57（2H，ｍ），2.17（5H，br，ｓ），
2.54（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），2.60−3.00（2H，
ｍ），3.20（1H，ｍ），4.80−5.80（2H，ｍ），
7.23（2H，ｍ），7.36（1H，ｓ），7.50（1H，
ｍ），8.30（1H，ｍ），11.68（1H，ｓ） 異性体Ｂをメタノール−クロロホルム−ヘキサ
ンから再結晶して、精製物（302mg）を得る。 融点：220−223℃ IR（ヌジヨール）：3230，1660，1615，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝7.2
Hz），1.58（2H，ｍ），2.04（2H，ｍ），2.19
（3H，ｓ），2.60（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），2.60
−3.20（2H，ｍ），3.33（1H，ｍ），5.25（1H，
br ｓ），5.57（1H，br ｓ），7.25（2H，ｍ），
7.42（1H，ｓ），7.50（1H，ｍ），8.36（1H，
ｍ），11.70（1H，ｓ） 実施例 10 実施例４と同様にして、７−［（アセトキシ）
（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−10−
ピロピルピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オンを無定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1725，1695，1610cm^-1 実施例 11 実施例５と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチレン］−10−プロピルピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを
無定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1675，1615cm^-1 実施例 12 実施例６と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］−10−プロピルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。 実施例 13 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン（2.0g）のメタノール（60ml）中懸濁液をエタ
ノール中塩化水素で処理後、熱時エタノール水溶
液（水：エタノール＝１：４）で希釈し、澄明な
溶液を得る。不溶物を濾去し、濾液を減圧下に蒸
発させて約40mlとし、室温で一夜静置する。濾過
後、エタノールで洗浄して、８，９−ジヒドロ−
10−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン・塩酸塩（2.10g）を
結晶として得る。 融点：＞250℃ IR（ヌジヨール）：1695，1635，1520cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.66−2.10（2H，ｍ），
2.13（3H，ｓ），2.23（3H，ｓ），2.60−3.40
（5H，ｍ），7.27（2H，ｍ），7.43（1H，ｍ），
8.23（1H，ｍ），8.90（1H，ｓ） 実施例 14 実施例７−(a)ついで実施例13と同様にして、
８，９−ジヒドロ−７−［（５−メチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］−10−プロピル
ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン・塩酸塩を得る。 融点：193−199℃ IR（ヌジヨール）：3350，1690，1660，1640，
1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.90（3H，ｔ，Ｊ＝7.3
Hz），1.68（2H，ｍ），1.70−2.20（2H，ｍ），
2.27（3H，ｓ），2.60（2H，ｔ，Ｊ＝7.3Hz），
2.65−3.50（5H，ｍ），7.26（2H，ｍ），7.52
（1H，ｍ），8.33（1H，ｍ），8.96（1H，ｓ），
14.45（2H，br ｓ） 実施例 15 実施例１−(a)と同様にして、８，９−ジヒドロ
−７−［（ヒドロキシ）（１−トリチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（異性体ＡとＢの混合物）を得る。 IR（ヌジヨール）：1710，1685，1660cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：5.53（1H，ｍ），3.51（1H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），5.20（1H，ｍ），4.66（1H，
ｄ，Ｊ＝４Hz） 実施例 16 実施例４と同様にして、７−［（アセトキシ）
（１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。 IR（ヌジヨール）：1735，1680cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.95（3H，ｓ），2.14（3H，
ｓ） 実施例 17 実施例５と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチレン］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：179−181℃ IR（ヌジヨール）：1670，1620，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：8.35（1H，dd，Ｊ＝６
Hz，Ｊ＝３Hz），7.7−6.9（21H，ｍ），3.44
（2H，br ｔ，Ｊ＝６Hz），2.97（2H，br ｔ，
Ｊ＝６Hz），2.16（3H，ｓ） 実施例 18 実施例６と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オンを得る。これを精製
することなく次の反応に用いる。 実施例 19 酢酸（50ml）および水（15ml）の混合物に８，
９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（１−トリチル
−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（4.93g）を加え、混合物を60℃で２時間攪拌す
る。冷後、析出物を濾去する。濾液を8N水酸化
ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出
する。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、蒸発させる。残渣をジイソプロピルエ
ーテル−酢酸エチル（５：１，ｖ／ｖ）から結晶
化して、８，９−ジヒドロ−７−［（1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.84g）を得る。 融点：156−157℃ IR（ヌジヨール）：1685cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：8.34（1H，dt，Ｊ＝６
Hz，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝３Hz），7.76（1H，ｓ），
7.46（1H，dd，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝３Hz），7.4−
7.2（2H，ｍ），6.94（1H，ｓ），3.25（1H，
dd，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝２Hz），3.2−3.0（2H，
ｍ），2.9−2.7（2H，ｍ），2.13（3H，ｓ），2.2
−2.0（1H，ｍ），1.8−1.6（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：279（M⁺） 実施例 20 （＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（4.68g）および８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オン（3.55g）を熱時メタノール（200
ml）に溶解する。溶媒（100ml）を留去後、溶液
をエタノール（200ml）で希釈し、５℃で３時間
静置する。析出物を集め、メタノールで洗浄す
る。これをメタノール（200ml）を用い５℃で再
結晶し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和して、
更にクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させる。得られた結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（10％メタノール−クロロホ
ルム）で精製し、次いでメタノール−クロロホル
ム−ヘキサンから再結晶する。結晶を濾別したの
ち、濾液を減圧下に蒸発させて、（−）−８，９−
ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（0.4g）の結晶を得る。 ［α］²⁵ _D＝−56° （Ｃ＝1.0，10％メタノール−ク
ロロホルム） 結晶の一部（200mg）をメタノール中塩酸で処
理し、メタノール−エーテルから再結晶して、
（−）−８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５
−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン・塩酸塩（0.2g）を得る。 実施例 21 （＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸のか
わりに（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸
を用いる以外は実施例20と同様にして、（＋）−
８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピ
リド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン・塩酸塩を得る。 融点：＞250℃ 遊離塩基：［α］²⁵ _D＝＋60°（Ｃ＝１，10％メタノー
ル−クロロホルム） 実施例 22 ジイソプロピルアミン（658mg）のテトラヒド
ロフラン（８ml）溶液にヘキサン中ブチルリチウ
ムの1.64M溶液（3.96ml）を窒素雰囲気下−70℃
で加える。同温で20分間攪拌後、混合物を８，９
−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.21g）のテトラヒドロフラン（12
ml）溶液で15分間処理する。混合物を−70℃で30
分間攪拌し、５−メチル−１−トリチル−1H−
イミダゾール−４−カルバルデヒド（2.29g）の
テトラヒドロフラン（20ml）溶液を20分間かけて
滴下する。混合物を−70℃でさらに60分間、つい
で常温で２時間攪拌後、水で希釈し、シユウ酸水
溶液で中和する。有機層を食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して、８，
９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル
−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（2.21g）を無定形粉末として得る。
生成物は２種類のジアステレオマーの混合物であ
る。 融点：85−90℃ IR（ヌジヨール）：1690，1590cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.46（3H，ｓ），1.6−2.4
（2H，ｍ），2.8−3.5（3H，ｍ），4.8−5.2
（1H，ｍ），6.29（1H，ｓ），7.0−7.4（18H，
ｍ），8.3−8.5（1H，ｍ） 実施例 23 ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−
メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（1.1g）の酢酸−水（３：１，
48ml）溶液で65℃で90分間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣を水で希釈後、炭酸水素ナトリウムで中
和し、クロロホルムで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。得られた無定形粉末にはTLC（20％メ
タノール−クロロホルム）上近似のRf値（それ
ぞれ0.3と0.4）を示す２種類の生成物が含まれ
る。シリカゲルカラムクロマトグラフイー（10％
メタノール−クロロホルム）で分離して二画分を
得る。最初の溶出画分から得られる濃縮物を酢酸
エチルに溶解し、エーテル中塩化水素で処理し
て、相対的に大きなRf値を示す８，９−ジヒド
ロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン・塩酸塩の異性
体（86.1mg）を得る。これを異性体Ａとする。 融点：180−183℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1680，1595cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.5−2.0（1H，ｍ），
2.32（3H，ｓ），2.8−3.6（5H，ｍ），5.48
（1H，br ｓ），6.43（1H，ｓ），7.1−7.6（3H，
ｍ），8.2−8.3（1H，ｍ），8.94（1H，ｓ），
14.3（1H，ｓ） MS（ｍ／ｅ）：295（M⁺） 二回目の溶出画分を減圧濃縮後、酢酸エチルか
ら再結晶して、相対的に小さなRf値を示す８，
９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル
−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンの
異性体（45mg）を得る。これを異性体Ｂとする。 融点：186−188℃（分解） IR（ヌジヨール）：3400，1665，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.2（2H，ｍ），
2.20（3H，ｓ），2.7−3.3（3H，ｍ），5.30
（1H，br ｓ），5.58（1H，ｓ），6.41（1H，
ｓ），7.2−7.6（3H，ｍ），7.43（1H，ｓ），8.3
−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：295（M⁺） 実施例 24 無水酢酸（1.26g）を８，９−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.34g、異性体ＡとＢの混合物）のピリジン（20
ml）溶液に加える。60℃で２時間攪拌後、溶液を
減圧濃縮する。得られた残渣をクロロホルムで希
釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和する。有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮して、７−［（アセトキシ）（５−メチル
−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］−８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オンを油状物として得る。
これを精製することなく次の反応に用いる。 実施例 25 ７−［（アセトキシ）（５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］−
８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オンのトルエン（30ml）溶液に１，
８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７
（762mg）を室温で加える。55℃で２時間攪拌後、
溶液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムで希釈
し、水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶離液：クロロホルム）で精製し
て、８，９−ジヒドロ−７−［（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
レン］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.3g）を得る。 融点：214−217℃ IR（ヌジヨール）：1675，1620，1570cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.61（3H，ｓ），3.03
（2H，ｔ，Ｊ＝6.87Hz），3.60（2H，ｔ，Ｊ＝
6.87Hz），6.47（1H，ｓ），7.0−7.7（20H，
ｍ），8.3−8.5（1H，ｍ） 実施例 26 実施例36と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチレン］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンから８，９−ジ
ヒドロ−７−［（５−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン・塩酸塩を得る。 融点：262−264℃（分解） IR（ヌジヨール）：1695，1640，1595cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7−2.1（2H，ｍ），
2.27（3H，ｓ），2.8−3.4（5H，ｍ），6.45
（1H，ｓ），7.2−7.6（3H，ｍ），8.2−8.4
（1H，ｍ），8.98（1H，ｓ） MS（ｍ／ｅ）：279（M⁺） 実施例 27 ジイソプロピルアミン（557mg）のテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液にヘキサン中ｎ−ブチルリ
チウムの1.64M溶液（3.35ml）を窒素雰囲気下−
70℃で加える。同温で20分間攪拌後、混合物を
８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（995mg）のテト
ラヒドロフラン（10ml）溶液で15分間処理する。
混合物を−70℃で30分間攪拌し、１−トリチル−
1H−イミダゾール−２−カルバルデヒド
（1.69g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を10
分間かけて滴下する。混合物をさらに−70℃で70
分間攪拌後、冷水で希釈し、シユウ酸水溶液で中
和し、クロロホルムで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（20％酢酸エチル−クロロホルム）で精製
して、８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）
（１−トリチル−1H−イミダゾール−２−イル）
メチル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン（1.85g）を得る。 融点：209−210℃（分解） IR（ヌジヨール）：3300，1660，1615cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.1−1.2（1H，ｍ），1.9−2.2
（1H，ｍ），2.08（3H，ｓ），2.4−2.7（2H，
ｍ），3.2−3.4（1H，ｍ），4.5−4.7（2H，ｍ），
6.9−7.3（20H，ｍ），8.2−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：519（M⁺） 実施例 28 ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（１−
トリチル−1H−イミダゾール−２−イル）メチ
ル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（376mg）の酢酸（15ml）−水
（５ml）溶液を60℃で2.5時間攪拌する。溶媒を留
去し、残渣を水で希釈後、炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和し、クロロホルムで３回抽出する。有
機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（15％メタノール−クロロホ
ルム）で精製し、メタノールから再結晶して、
８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（1H−イ
ミダゾール−２−イル）メチル］−10−メチルピ
リド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（148mg）を得る。 融点：199−200℃ IR（ヌジヨール）：3400，1668，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.8−2.1（2H，ｍ），2.15
（3H，ｓ），2.7−2.9（1H，ｓ），3.0−3.2
（2H，ｍ），3.61（2H，br ｓ），5.24（1H，
ｄ，Ｊ＝6.07Hz），6.99（1H，ｓ），7.00（1H，
ｓ），7.2−7.5（3H，ｍ），8.3−8.5（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：295（M⁺） 実施例 29 実施例４と同様にして、７−［（アセトキシ）
（１−トリチル−1H−イミダゾール−２−イル）
メチル］−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。これを精製することなく、次の反応に使用す
る。 実施例 30 実施例５と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−２−イル）メチレン］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：222−224℃（分解） IR（ヌジヨール）：1670，1620，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.13（3H，ｓ），2.7−
3.1（2H，ｍ），3.2−3.4（2H，ｍ），6.8−7.5
（21H，ｍ），8.11（1H，dd，Ｊ＝2.93Hz，
6.81Hz） 実施例 31 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（１−ト
リチル−1H−イミダゾール−２−イル）メチレ
ン］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン（950mg）、蟻酸アンモニウム（573mg）お
よび10％パラジウム炭（285mg）の酢酸（19ml）
中混合物を110℃で１時間攪拌する。触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮する。残渣をクロロホルムで
希釈する。このクロロホルム溶液を1N塩酸（５
ml×２）で洗浄して、析出物を得る。これを集
め、水洗後、乾燥して、８，９−ジヒドロ−10−
メチル−７−［（1H−イミダゾール−２−イル）
メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン・塩酸塩（445.6mg）を得る。 融点：＞270℃ IR（ヌジヨール）：2660，1665，1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.1（2H，ｍ），
2.15（3H，ｓ），2.8−3.8（6H），7.2−7.3（2H，
ｍ），7.4−7.5（1H，ｍ），7.61（2H，ｓ），8.2
−8.3（1H，ｍ），14.6（1H，br ｓ） MS（ｍ／ｅ）：279（M⁺） 実施例 32 実施例27と同様にして、７−［（１−ベンジル−
1H−２，５−ジメチルイミダゾール−４−イル）
（ヒドロキシ）メチル］−８，９−ジヒドロ−10−
メチルピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オンを得る。 融点：121−124℃ IR（ヌジヨール）：3400，1670，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.4−1.6（2H，ｍ），1.7−2.0
（2H，ｍ），2.06（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ），
2.36（3H，ｓ），2.7−2.9（1H，ｍ），5.0−5.9
（3H，ｍ），6.9−7.1（2H，ｍ），7.2−7.5
（6H，ｍ），8.3−8.5（1H，ｍ） 実施例 33 ７−［（１−ベンジル−1H−２，５−ジメチル
イミダゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチル］
−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オン（1.70g）、蟻
酸アンモニウム（7.78g）および10％パラジウム
炭（0.5g）の酢酸（30ml）中混合物を120℃で４
時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮す
る。残渣をクロロホルムで希釈し、10％炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（10％メタノール
クロロホルム）に付す。反応生成物を含む画分を
集め、減圧下に溶媒を除去する。残渣を酢酸エチ
ルが結晶化して、８，９−ジヒドロ−10−メチル
−７−［（２，５−ジメチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン（0.36g）を得る。 融点：219−221℃ IR（ヌジヨール）：1690，1620，1545cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.6−1.85（1H，ｍ），
1.9−2.1（1H，ｍ），2.05（3H，ｓ），2.13
（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ），2.5−2.8（2H，
ｍ），2.9−3.2（3H，ｍ），7.2−7.3（2H，ｍ），
7.4−7.5（1H，ｍ），8.3−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：307（M⁺） 実施例 34 (a) ジイソプロピルアミン（1.01g）のテトラヒ
ドロフラン（15ml）溶液にヘキサン中ｎ−ブチ
ルリチウムの1.64M溶液（6.1ml）を窒素雰囲
気下−70℃で加える。同温で20分間攪拌後、混
合物を８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.99g）のテトラヒドロフラン（25ml）で20分
間処理する。混合物を−70℃で30分間攪拌し、
２−メチル−３−ピリジンカルバルデヒド
（1.21g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を
20分間かけて滴下する。混合物をさらに−70℃
で60分間、ついで常温で60分間攪拌後、水で希
釈し、シユウ酸でPH９に調整する。有機層を分
取し、食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮して、８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−
イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 生成物は２種類のジアステレオマーの混合物
である。 (b) 得られた油状物はTLC（20％酢酸エチル−ク
ロロホルム）上近似のRf値（それぞれ0.3およ
び0.4）を示す２種類の生成物を含む。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（20％酢酸エチ
ル−クロロホルム）で分離して二つの溶出画分
を得る。最初の溶出画分で得られた固形物は酢
酸エチル−クロロホルム−エーテル中塩化水素
で処理して、Rf値の相対的に大きな８，９−
ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（２−メチルピ
リジン−３−イル）メチル］−10−メチルピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン・塩酸塩の異性体（0.45g）を得る。これを
異性体Ａとする。 融点：232−233℃（分解） IR（ヌジヨール）：3260，2500，1690，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.15（3H，ｓ），2.23
（2H，ｔ，Ｊ＝5.51Hz），2.85（3H，ｓ），2.7
−3.0（1H，ｍ），3.1−3.4（2H，ｍ），5.30
（1H，ｄ，Ｊ＝2.18Hz），7.1−7.5（3H，ｍ），
7.94（1H，dd，Ｊ＝5.76Hz，6.99Hz），8.1−
8.3（1H，ｍ），8.6−8.8（2H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：320（M⁺） 二回目の溶出画分を減圧下に蒸発させ、相対的
に大きなRf値を示すものと同様に処理して、相
対的に小さなRf値を示す８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イ
ル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン・塩酸塩の異性体
（74.3mg）を得る。これを異性体Ｂとする。 融点：213−214℃（分解） IR（ヌジヨール）：3200，2500，1690，1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.6−1.8（2H，ｍ），1.9
−2.0（1H，ｍ），2.15（3H，ｓ），2.6−2.9
（1H，ｍ），2.80（3H，ｓ），3.0−3.3（2H，
ｍ），5.83（1H，ｓ），7.2−7.4（3H，ｍ），
7.95（1H，dd，Ｊ＝5.44Hz，7.42Hz），8.3−
8.4（1H，ｍ），8.57（1H，ｄ，Ｊ＝7.42Hz），
8.71（1H，ｄ，Ｊ＝5.45Hz） MS（ｍ／ｅ）：320（M⁺） 実施例 35 無水酢酸（2.24g）を８，９−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシ）（２−メチルピリジン−３−イル）
メチル］−10−メチルピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン（1.35g、異性体ＡとＢの
混合物）のピリジン（20ml）溶液に加える。60℃
で２時間攪拌後、溶液を減圧濃縮する。残渣をク
ロロホルムで希釈し、食塩水で洗浄、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。残渣
と１，８−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデセン
−７（1.27g）とをトルエン（30ml）に溶解する。
溶液を60℃で２時間攪拌し、減圧下に蒸発させ
る。残渣を酢酸エチルから結晶化して、８，９−
ジヒドロ−10−メチル−７−［（２−メチルピリジ
ン−３−イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン（0.92g）を得る。 融点：182−183℃ IR（ヌジヨール）：1675，1630，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.17（3H，ｓ），2.51
（3H，ｓ），2.6−3.0（4H，ｍ），7.2−7.4
（3H，ｍ），7.4−7.6（1H，ｍ），7.70（1H，
ｄ，Ｊ＝7.4Hz），7.88（1H，ｓ），8.3−8.6
（2H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：302（M⁺） 実施例 36 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（２−メ
チルピリジン−３−イル）メチレン］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン（820
mg）、蟻酸アンモニウム（854mg）および10％パラ
ジウム炭（0.3g）の酢酸（30ml）中混合物を110
℃で１時間攪拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧
下に蒸発させる。残渣をクロロホルム中５％メタ
ノールで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（５％メタノール−ク
ロロホルム）で精製して、結晶（0.7g）を得る。
これをクロロホルムと酢酸エチルの混合物に溶解
し、エーテル中塩化水素で処理して、８，９−ジ
ヒドロ−10−メチル−７−［（２−メチルピリジン
−３−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン塩酸塩（0.43g）を得る。 融点：237−239℃（分解） IR（ヌジヨール）：1690，1615，1545cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.1（2H，ｍ），
2.15（3H，ｓ），2.82（3H，ｓ），2.9−3.7
（5H，ｍ），7.2−7.3（2H，ｍ），7.4−7.6
（1H，ｍ），7.87（1H，dd，Ｊ＝5.80，6.67
Hz），8.2−8.4（1H，ｍ），8.46（1H，ｄ，Ｊ
＝6.67Hz），8.68（1H，dd，Ｊ＝1.33，6.67
Hz） MS（ｍ／ｅ）：304（M⁺） 実施例 37 実施例27と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）（ピリジン−３−イル）メチル］
−10−メチルピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オンを得る。 融点：83−86℃ IR（ヌジヨール）：1685，1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.6−2.1（2H，ｍ），
2.14（3H，ｄ，Ｊ＝1.24Hz），2.5−3.1（3H，
ｍ），3.76（１／2H，br ｓ），5.10（１／2H，
ｄ，Ｊ＝8.7Hz），5.44（1.2H，ｓ），5.80（１／
2H，ｓ），7.2−7.4（4H，ｍ），7.7−7.9（1H，
ｍ），8.4−8.7（3H，ｍ） 実施例 38 実施例35と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（ピリジン−３−イル）メチレ
ン］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オンを得る。 融点：102−103℃ IR（ヌジヨール）：1670，1630，1615cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.20（3H，ｓ），2.9−
3.1（4H，ｍ），7.2−7.5（4H，ｍ），7.7−7.8
（1H，ｍ），7.96（1H，ｓ），8.4−8.6（1H，
ｍ），8.60（1H，dd，Ｊ＝1.60，4.83Hz），
8.69（1H，ｄ，Ｊ＝2.2Hz） MS（ｍ／ｅ）：288（M⁺） 実施例 39 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（ピリジ
ン−３−イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６−（7H）−オン（520mg）、蟻酸ア
ンモニウム（568mg）および10％パラジウム炭
（200mg）の酢酸（20ml）溶液を110℃で２時間攪
拌する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に蒸発させ
る。残渣を10％メタノール−クロロホルムで希釈
する。溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（５％メタノール−クロロホル
ム）で精製し、酢酸エチル−エーテルから再結晶
して、８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（ピ
リジン−３−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（273mg）を得
る。 融点：158−160℃ IR（ヌジヨール）：1690，1675，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.9−2.0（2H，ｍ），2.13
（3H，ｓ），2.4−3.6（5H，ｍ），7.0−7.7
（5H，ｍ），8.3−8.6（3H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：290（M⁺） 実施例 40 ジイソプロピルアミン（557mg）のテトラヒド
ロフラン（7.5ml）溶液にヘキサン中ｎ−ブチル
リチウムの1.64M溶液（3.35ml）を窒素雰囲気下
−70℃で加える。同温で20分間攪拌後、混合物を
８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（995mg）のテト
ラヒドロフラン（10ml）溶液で15分間処理する。
混合物を−70℃で40分間攪拌し、２−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−カルバル
デヒド（1.76g）のテトラヒドロフラン（20ml）
を15分間かけて滴下する。混合物を−70℃で１時
間、室温で１時間攪拌後、水で希釈し、シユウ酸
水溶液で中和する。有機層を分取し、水層をクロ
ロホルムで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（20％酢酸エチル−クロロホル
ム）に付す。反応生成物を含む画分を合わせ、減
圧下に蒸発させる。残渣をｎ−ヘキサン−エーテ
ルから結晶化して、８，９−ジヒドロ−７−［（ヒ
ドロキシ）（２−メチル−１−トリチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピ
リド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（2.06g）を得る。 融点：135−136℃ IR（ヌジヨール）：1690，1670，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.8−1.0（1H，ｍ），1.61
（3H，ｓ），1.65（3H，ｓ），1.8−2.2（1H，
ｍ），2.7−3.4（3H，ｍ），4.9−5.1（1H，ｍ），
5.5−5.6（1H，ｍ），6.66（１／2H，ｓ），6.71
（１／2H，ｓ），7.0−7.5（18H，ｍ），8.3−
8.5（1H，ｍ） 実施例 41 実施例28と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）（２−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：210−211℃ IR（ヌジヨール）：3200，1660，1630，1575，
1530cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7−2.1（2H，ｍ），
2.13（3H，ｓ），2.45（3H，ｓ），2.6−2.8
（1H，ｍ），3.0−3.2（2H，ｍ），3.33（1H，br
ｓ），5.27（1H，ｄ，Ｊ＝4.85Hz），5.48（1H，
br ｓ），6.78（1H，ｓ），7.2−7.3（2H，ｍ），
7.4−7.5（1H，ｍ），8.3−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：309（M⁺） 実施例 42 無水酢酸（1.31g）を８，９−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシ）（２−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］−10−メチ
ルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−
オン（1.42g）のピリジン（20ml）溶液に加える。
室温で６時間攪拌後、溶液を減圧下に蒸発させ
る。残渣をクロロホルムで希釈後、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（５％メタノール−クロロホルム）に付す。反応
生成物を含む画分を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサン−
エーテルから結晶化して、７−［（アセトキシ）
（２−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−10−
メチルピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.3g）を得る。 融点：183−188℃（分解） IR（ヌジヨール）：1730，1685，1625cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.43（３／2H，ｓ），
1.52（３／2H，ｓ），1.86（３／2H，ｓ），
2.02（３／2H，ｓ），2.14（3H，ｓ），1.9−2.3
（2H，ｍ），2.7−3.2（2H，ｍ），3.31（1H，
ｓ），3.33（1H，ｓ），6.4−6.6（1H，ｍ），6.9
−7.4（18H，ｍ），8.1−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：593（M⁺） 実施例 43 実施例５と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（２−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチレン］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを
得る。 融点：232−233℃（分解） IR（ヌジヨール）：1680，1620，1610cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60（3H，ｓ），2.18
（3H，ｓ），2.9−3.1（2H，ｍ），3.4−3.6
（2H，ｍ），7.0−7.6（20H，ｍ），8.3−8.4
（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：533（M⁺） 実施例 44 実施例31と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（２−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イ
ンドール−６（7H）−オン・塩酸塩を得る。 融点：＞250℃ IR（ヌジヨール）：3260，1680，1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7−1.9（1H，ｍ），2.0
−2.2（1H，ｍ），2.14（3H，ｓ），2.56（3H，
ｓ），2.7−3.5（6H，ｍ），7.2−7.3（2H，ｍ），
7.31（1H，ｓ），7.4−7.5（1H，ｍ），8.3−8.4
（1H，ｍ），14.39（1H，br ｓ） MS（ｍ／ｅ）：293（M⁺） 実施例 45 ８，９−ジヒドロ−７−［（1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オン（1.4g）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（14ml）溶液に水
素化ナトリウム（鉱油中60％）（220mg）を５℃で
加える。５℃で１時間攪拌後、ヨウ化メチル
（852mg）のジメチルホルムアミド（５ml）溶液を
５℃で10分間かけて滴下する。混合物を５℃で１
時間、20℃で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残
渣を５％メタノール−クロロホルムで希釈する。
有機層を食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。得られた残
渣はTLC（20％メタノール−クロロホルム）上近
似のRf値（それぞれ0.5および0.4）を示す２種類
の生成物を含む。シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（５％メタノール−クロロホルム）で分離
して、二つの画分を得る。最初の溶出画分は、２
種類の生成物の混合物を含み、これを濃縮し、結
晶性残渣を酢酸エチルから再結晶して、８，９−
ジヒドロ−10−メチル−７−［（１−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（0.4g）を得る。 融点：99−100℃ IR（ヌジヨール）：1685，1675，1615cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.8−2.3（2H，ｍ），2.15
（3H，ｓ），2.6−3.2（4H，ｍ），3.33（1H，
dd，Ｊ＝3.83，13.71Hz），3.62（3H，ｓ），
6.73（1H，ｓ），7.2−7.5（4H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：293（M⁺） 二回目の溶出液を減圧下に蒸発させて、８，９
−ジヒドロ−10−メチル−７−［（１−メチル−
1H−イミダゾール−５−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（0.03g）を得る。 融点：117−118℃ IR（ヌジヨール）：1688，1668，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7−2.2（2H，ｍ），
2.14（3H，ｓ），2.7−2.9（2H，ｍ），3.0−3.3
（3H，ｍ），3.33（3H，ｓ），6.72（1H，ｓ），
7.2−7.3（2H，ｍ），7.4−7.4（1H，ｍ），7.52
（1H，ｓ），8.3−8.4（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：293（M⁺） 実施例 46 実施例45と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（１，５−ジメチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンおよび８，９−
ジヒドロ−７−［（１，４−ジメチル−1H−イミ
ダゾール−５−イル）メチル−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。 ８，９−ジヒドロ−７−［（１，５−ジメチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチル］−10−メ
チルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン 融点：169−170℃ IR（ヌジヨール）：1686，1630，1570cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.81−1.97（1H，ｍ），2.15
（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ），2.1−2.3（1H，
ｍ），2.6−2.8（2H，ｍ），3.0−3.2（2H，ｍ），
3.36（1H，ｑ，Ｊ＝4.23，14.5Hz），3.51（3H，
ｓ），7.2−7.3（2H，ｍ），7.33（1H，ｓ），
8.37−8.41（1H，ｍ），8.4−8.5（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：307（M⁺） ８，９−ジヒドロ−７−［（１，４−ジメチル−
1H−イミダゾール−５−イル）メチル］−10−メ
チルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン 融点：193−194℃ IR（ヌジヨール）：1688，1636，1570cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.7−1.83（1H，ｍ），2.0−
2.15（2H，ｍ），2.17（6H，ｓ），2.6−2.8
（3H，ｍ），3.0−3.2（1H，ｍ），3.4−3.6
（1H，ｍ），3.60（3H，ｓ），7.26−7.32（2H，
ｍ），7.35（1H，ｓ），7.38−7.43（1H，ｍ），
8.39−8.43（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：307（M⁺） 実施例 47 ジイソプロピルアミン（263mg）のテトラヒド
ロフラン（３ml）溶液にヘキサン中ブチルリチウ
ムの1.64M溶液（1.75ml）を窒素雰囲気下−70℃
で加える。同温で20分間攪拌後、混合物を８，９
−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.07g）のテトラヒドロフラン（５
ml）溶液で15分間処理する。混合物を−65℃で30
分間、−25℃で40分間攪拌し、ヨウ化メチル（282
mg）のテトラヒドロフラン（３ml）溶液を−65℃
で10分間かけて滴下する。混合物を−65℃で30分
間、−20℃で１時間攪拌し、水で希釈後、シユウ
酸水溶液で中和する。混合物を酢酸エチルで抽出
する。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（５％酢酸エ
チル−クロロホルム）で精製して、８，９−ジヒ
ドロ−７，10−ジメチル−７−［（５−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（0.73g）を得る。 融点：116−118℃ IR（ヌジヨール）：1680，1625，1580cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.30（3H，ｓ），1.36（3H，
ｓ），1.9−2.1（1H，ｍ），2.17（3H，ｓ），2.3
−2.5（1H，ｍ），2.93（2H，ABq，Ｊ＝14.3
Hz），2.8−3.3（2H，ｍ），７−7.4（19H，
ｍ），8.4−8.5（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：549（M⁺） 実施例 48 実施例28と同様にして、８，９−ジヒドロ−
７，10−ジメチル−７−［（５−メチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：163−164℃ IR（ヌジヨール）：1680，1625，1585cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.39（3H，ｓ），1.9−2.1
（2H，ｍ），2.14（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ），
2.71（1H，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），2.8−3.3（2H，
ｍ），3.27（1H，ｄ，Ｊ＝14.7Hz），7.2−7.5
（4H，ｍ），8.4−8.5（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：307（M⁺） 実施例 49 ジイソプロピルアミン（1.44ml）のテトラヒド
ロフラン（５ml）溶液にヘキサン中ブチルリチウ
ムの1.64M溶液（6.3ml）を窒素雰囲気下−60℃
で加える。同温で30分間攪拌後、混合物を２−ク
ロロ−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（2.0g）のテトラヒドロフラン（25ml）溶液で10
分間処理する。混合物を−70℃で20分間攪拌し、
５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−カルバルデヒド（3.32g）のテトラヒドロ
フラン（45ml）溶液を30分間かけて滴下する。混
合物を−70℃で２時間さらに攪拌後、水（70ml）
およびジクロロメタン（70ml）で希釈する。塩酸
で中和し、有機層を分取し、水で２回、次いで食
塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
に蒸発させる。得られた油状物をジクロロメタン
−ジイソプロピルエーテル（１：５，ｖ／ｖ）で
粉末化して、無色の粉末（2.24g）を得る。これ
は２−クロロ−８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロ
キシ）（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンの２種
類のジアステレオマーを含む。 IR（ヌジヨール）：1705，1615，1590cm^-1 実施例 50 ２−クロロ−８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロ
キシ）（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンの２種
類のジアステレオマーの混合物（0.50g）を酢酸
−水（５：２，７ml）に溶解し、溶液を60℃で２
時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣を水とクロロ
ホルムを用いて分配操作に付し、水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和して、析出物を得る。有機層と析
出物を合わせ、シリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム−メタノール、０〜10％，ｖ／ｖ）
に付して、２−クロロ−８，９−ジヒドロ−10−
メチル−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，
２−ａ］インドール−６（7H）−オンの２種類の
異性体（0.037g）を得る。 異性体Ａ：［TLC（シリカゲル、クロロホルム−
メタノール、９：１，ｖ／ｖ）上相対的に大
きなRf値］ 融点：193−195℃ IR（ヌジヨール）：1660，1630cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.1（2H，ｍ），
2.10（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），2.6−3.2
（3H，ｍ），5.26（2H，br ｓ），7.25（1H，
dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝９Hz），7.36（1H，ｓ），
7.52（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），8.24（1H，ｄ，Ｊ
＝９Hz），11.70（1H，br ｓ） MS（ｍ／ｚ）：343（M⁺） 異性体Ｂ：（TLC上相対的に小さいRf値） 融点：185−188℃ IR（ヌジヨール）：1680，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.9−2.1（2H，ｍ），
2.13（3H，ｓ），2.19（3H，ｓ），2.6−3.3
（3H，ｍ），5.28（1H，br ｓ），5.54（1H，
ｓ），7.28（1H，dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝8.5Hz），
7.45（1H，ｓ），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），
8.32（1H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz），11.80（1H，br
ｓ） MS（ｍ／ｚ）：343（M⁺） 実施例 51 ２−クロロ−８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロ
キシ）（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.64g）のジクロロメタン（32ml）溶液にピリジ
ン（0.83ml）および無水酢酸（0.53ml）を加え
る。溶液を24時間還流し、冷後、水で２回、次い
で食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、蒸
発させて、７−［（アセトキシ）（５−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］−２−クロロ−８，９−ジヒドロ−10−メ
チルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン（1.49g）を得る。 IR（ヌジヨール）：1725，1690，1615cm^-1 実施例 52 ７−［（アセトキシ）（５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］２
−クロロ−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.40g）のトルエン（15ml）溶液に１，８−ジア
ザビシクロ［5.4.0］ウンデセン−７（0.37ml）を
加え、混合物を２時間還流する。冷後、溶液を水
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルで粉
末化して、２−クロロ−８，９−ジヒドロ−10−
メチル−７−［（５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチレン］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（1.11g）を得る。 融点：224−227℃ IR（ヌジヨール）：1685，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.67（3H，ｓ），2.17（3H，
ｓ），２，98（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），3.66
（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz），7.1−7.5（19H，ｍ），
7.73（1H，ｓ），8.42（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） 実施例 53 ２−クロロ−８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチレン］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（0.95g）の酢酸
（47ml）溶液に亜鉛末（1.09g）を加え、混合物を
2.5時間還流する。生じる析出物を濾去し、濾液
を減圧下に蒸発させる。残渣をクロロホルムで希
釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカ
ゲルクロマトグラフイー（クロロホルム−メタノ
ール、０〜５％，ｖ／ｖ）に付して、２−クロロ
−８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン（0.50g）を得る。 融点：244−246℃ IR（ヌジヨール）：1683，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.7−2.1（2H，ｍ），
2.10（3H，ｓ），2.12（3H，ｓ），2.6−3.5
（5H，ｍ），7.28（1H，dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝
９Hz），7.41（1H，ｓ），7.55（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz），8.30（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz），11.60
（1H，br ｓ） MS（ｍ／ｚ）：327（M⁺） 実施例 54 実施例49と同様にして、８，９−ジヒドロ−
２，10−ジメチル−７−［（ヒドロキシ）（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール
−６（7H）−オンを得る。 IR（ヌジヨール）：1675，1615cm^-1 実施例 55 実施例56と同様にして、８，９−ジヒドロ−
２，10−ジメチル−７−［（５−メチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：255−258℃ IR（ヌジヨール）：1677，1620cm^-1 MS（CDCl₃′）MeOH−d₄′，δ）：1.6−2.3（2H，
ｍ），2.13（3H，ｓ），2.17（3H，ｓ），2.43
（3H，ｓ），2.5−3.1（5H，ｍ），7.08（1H，
ｄ，Ｊ＝９Hz），7.19（1H，ｓ），7.39（1H，
ｓ），8.28（1H，ｄ，Ｊ＝９Hz） MS（ｍ／ｚ）：307（M⁺） 実施例 56 ８，９−ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−
メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（4.6g）の酢酸
（92ml）溶液に10％パラジウム炭（2.3g）および
蟻酸アンモニウム（7.89g）を加え、混合物を３
時間穏やかに還流する。冷後、触媒を濾去する。
濾液を蒸発させ、水（50ml）およびジイソプロピ
ルエーテル（50ml）で希釈する。水酸化ナトリウ
ム水溶液を加え溶液を中性とする。生じる析出物
を集め、水、次いでジイソプロピルエーテルで順
次洗浄して、８，９−ジヒドロ−10−メチル−７
−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.87g）を得る。 融点：225−227℃ IR（ヌジヨール）：1615，1690cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.5−2.2（2H，ｍ），
2.12（6H，ｓ），2.5−3.3（5H，ｍ），7.2−7.3
（2H，ｍ），7.39（1H，ｓ），7.45（1H，ｍ），
8.34（1H，ｍ） MS（ｍ／ｚ）：293（M⁺） 実施例 57 実施例56と同様にして、７−［（アセトキシ）
（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−10−
メチルピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オンを８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オンに変換する。 IR（ヌジヨール）：1615，1690cm^-1 実施例 58 実施例67と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（５−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチレン］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを
８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピ
リド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
に変換する。 IR（ヌジヨール）：1615，1690cm^-1 実施例 59 （＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸
（45.50g）および８，９−ジヒドロ−10−メチル
−７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール
−６（7H）−オン（34.55g）をクロロホルム−メ
タノール（３：７，2.35）の混液に70℃で溶解
する。溶液を５℃で７日間放置して、結晶
（31.0g）を得る。この結晶（30.8g）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（69ml）に80℃で溶解す
る。この溶液をクロロホルム（69ml）およびメタ
ノール（323ml）で順次希釈し、５℃で５日間静
置して、その（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
酒石塩（17.75g）を得る。 融点：178−180℃ 結晶をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（53ml）
に80℃で溶解する。溶液を10％メタノール−クロ
ロホルム（180ml）および水（270ml）で希釈す
る。混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液（14ml）
で処理して塩を中和する。有機層を水で３回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸
発させて、結晶性の（＋）−８，９−ジヒドロ−
10−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン（7.1g）を得る。 ［α］²⁵ _D＝＋63（Ｃ＝1.0，10％メタノール−クロ
ロホルム） 結晶を12N塩酸（4.5ml）を含む熱時メタノー
ル（160ml）に溶解する。溶媒を留去し、70mlに
濃縮後、これをエーテルで希釈し、５℃で２日間
静置する。結晶を集め、乾燥して、（＋）−８，９
−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン・塩酸
塩（7.3g）を得る。 融点：＞250℃ IR（ヌジヨール）：1700，1635，1520，1310cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.75−2.20（2H，ｍ），
2.14（3H，ｓ），2.26（3H，ｓ），2.73−3.40
（5H，ｍ），7.26（2H，ｍ），7.49（1H，ｍ），
8.32（1H，ｍ），8.98（1H，ｓ），14.55（2H，
br ｓ） ［α］²⁰ _D＝＋14.1（Ｃ＝２、メタノール） 実施例 60 実施例64と同様にして、10−アリル−８，９−
ジヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オンを無定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1685，1615，1225cm^-1 実施例 61 実施例65と同様にして、７−［（アセトキシ）
（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル］−10−アリル−８，９−ジ
ヒドロピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オンを無定形粉末として得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1685，1610cm^-1 実施例 62 実施例66と同様にして、10−アリル−８，９−
ジヒドロ−７−［（５−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチレン］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを
得る。 融点：211−214℃ IR（ヌジヨール）：1685，1620，1350，1140cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.61（3H，ｓ），3.00
（2H，ｍ），3.43（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz），3.57
（2H，ｍ），5.00−5.15（2H，ｍ），5.95（1H，
ｍ），7.10−7.59（20H，ｍ），8.37（1H，ｍ） 実施例 63 10−アリル−８，９−ジヒドロ−７−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オンおよび亜鉛末（2.0g）の酢酸
（30ml）中混合物を100℃で２時間激しく攪拌す
る。亜鉛末（1.5g）を加え、混合物をさらに１時
間加熱する。室温まで冷却し、不溶物を濾過し、
酢酸で洗浄する。溶媒を留去し、残渣を水で希釈
後、トルエンで２回洗浄する。トルエン層を
0.5N塩酸で抽出する。水層を合わせ、炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで３回
抽出する。クロロホルム層を水で２回、次いで食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下に蒸発させる。残渣をクロマトグラフイー
（シリカゲル、５％メタノール−クロロホルム）
に付し、メタノール−クロロホルム−ヘキサンか
ら再結晶して、10−アリル−８，９−ジヒドロ−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オン（0.63g）を得る。 融点：215−217℃ IR（ヌジヨール）：1690，1635，1615，1295cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.80（1H，ｍ），2.00
（1H，ｍ），2.10（3H，ｓ），2.60−2.80（2H，
ｍ），2.95−3.15（3H，ｍ），3.38（2H，ｄ，
Ｊ＝６Hz），4.99−5.12（2H，ｍ），5.90（1H，
ｍ），7.24（2H，ｍ），7.40（1H，ｓ），7.50
（1H，8.35（1H，ｍ），11.60（1H，br ｓ） 実施例 64 ジイソプロピルアミン（1.85g）のテトラヒド
ロフラン（15ml）溶液にヘキサン中ブチルリチウ
ムの1.94M溶液（11.5ml）を窒素雰囲気下、−70
℃で加える。同温で35分間攪拌後、混合物を10−
エチル−８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン（3.2g）のテトラヒ
ドロフラン（20ml）溶液で５分間処理する。混合
物を−70℃で40分間攪拌し、５−メチル−１−ト
リチル−1H−イミダゾール−４−カルバルデヒ
ド（5.81g）のテトラヒドロフラン（65ml）溶液
を30分間かけて滴下する。混合物を−70℃で２時
間、次いで室温で１時間攪拌後、冷水で希釈し、
シユウ酸水溶液で中和後、塩化メチレンで３回抽
出する。有機層を水および食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させ
る。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（１％メタノール−クロロホルム）で
精製して、10−エチル−８，９−ジヒドロ−７−
［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（6.8g）を無定形粉末として得る。精製物は２種
類のジアステレオマーの混合物である。 IR（ヌジヨール）：1685，1615，1225cm^-1 実施例 65 無水酢酸（2.0ml）を10−エチル−８，９−ジ
ヒドロ−７−［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン（2.15g）のピリジン（10ml）溶液に加え
る。室温で20時間攪拌後、溶液を減圧下に蒸発さ
せる。残渣をトルエン（30ml）に溶解し、溶液と
減圧下に蒸発させて、ピリジンと無水酢酸を留去
する。この操作をさらに３回繰り返して、７−
［（アセトキシ）（５−メチル−１−トリチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］−10−エチ
ル−８，９−ジヒドロピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オンを無定形粉末として得る。
この粗製の生成物をさらに精製することなく次の
反応に用いる。 IR（ヌジヨール）：1730，1690，1615，1230cm^-1 実施例 66 ７−［（アセトキシ）（５−メチル−１−トリチ
ル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］−10
−エチル−８，９−ジヒドロピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（2.06g）のトル
エン（30ml）溶液に１，８−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデセン−７（1.2ml）を室温で加える。
75℃で３時間攪拌後、溶液を冷水で希釈する。有
機層を分取し、シユウ酸水溶液、水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
に蒸発させる。残渣をメタノールで粉末化し、濾
過して、10−エチル−８，９−ジヒドロ−７−
［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オン（1.41g）を得る。 融点：217−220℃ IR（ヌジヨール）：1680，1620，1340cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.18（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz），1.61（3H，ｓ），2.67（2H，ｍ），2.98
（2H，ｍ），3.58（2H，ｍ），7.10−7.60（20H，
ｍ），8.37（1H，ｍ） 実施例 67 10−エチル−８，９−ジヒドロ−７−［（５−メ
チル−１−トリチル−1H−イミダゾール−４−
イル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（1.0g），10％パラジウム炭
（0.25g）および蟻酸アンモニウム（0.5g）の酢酸
（14ml）中混合物を90℃で１時間45分間攪拌後、
室温まで冷却する。触媒を濾去し、濾液を減圧下
に蒸発させ、残渣を0.5N塩酸に懸濁する。水層
をトルエンで２回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水
溶液でアルカリ性とし、クロロホルムで３回抽出
する。クロロホルム層を水で２回、次いで食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、蒸発
させて結晶を得る。クロロホルム−メタノールか
ら再結晶して、10−エチル−８，９−ジヒドロ−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オン（0.319g）を得る。 融点：222−224℃ IR（ヌジヨール）：1690，1618，1300，1185cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.15（3H，ｔ，Ｊ＝7.5
Hz），1.75（1H，ｍ），1.97（1H，ｍ），2.10
（3H，ｓ），2.50−2.84（4H，ｍ），2.95−3.19
（3H，ｍ），7.25（2H，ｍ），7.41（1H，ｓ），
7.51（1H，ｍ），8.35（1H，ｍ），11.62（1H，
br ｓ） 実施例 68 ジイソプロピルアミン（395mg）のテトラヒド
ロフラン（５ml）溶液にヘキサン中ブチルリチウ
ムの1.64M溶液（2.62ml）を窒素雰囲気下−70℃
で加える。同温で20分間攪拌し、混合物を８，９
−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−１
−トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メ
チル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（1.61g）のテトラヒドロフラン（５
ml）溶液で15分間処理する。混合物を−65℃で30
分間、−30〜−40℃で30分間攪拌し、臭化アリル
（363mg）のテトラヒドロフラン（５ml）溶液を−
65℃で10分間かけて滴下する。混合物を−65℃で
１時間、−20℃で１時間、常温で１時間攪拌する。
この混合物を水（10ml×２）および食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に蒸
発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（５％酢酸エチル−クロロホルム）で精製
して、７−アリル−８，９−ジヒドロ−10−メチ
ル−７−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イ
ミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オン（1.15g）を得
る。 融点：83−85℃ IR（ヌジヨール）：1670，1610cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.32（3H，ｓ），2.22（3H，
ｓ），2.0−2.4（4H，ｍ），2.7−3.2（4H，ｍ），
5.0−5.2（2H，ｍ），5.7−6.0（1H，ｍ），7.0
−7.5（19H，ｍ），8.3−8.5（1H，ｍ） 実施例 69 実施例71と同様にして、７−アリル−８，９−
ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。 融点：209−210℃ IR（ヌジヨール）：1680，1640，1590cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.4（4H，ｍ），
2.03（3H，ｓ），2.13（3H，ｓ），2.6−3.1
（4H，ｍ），5.0−5.2（2H，ｍ），4.7−6.0
（1H，ｍ），7.2−7.5（3H，ｍ），7.38（1H，
ｓ），8.2−8.4（1H，ｍ），11.6（1H，br ｓ） MS（ｍ／ｅ）：333（M⁺） 実施例 70 実施例68と同様にして、７−エチル−８，９−
ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−１−
トリチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチ
ル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オンを得る。 融点：83−98℃ IR（ヌジヨール）：1680，1630cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：0.96（3H，ｔ，Ｊ＝7.38Hz），
1.33（3H，ｓ），1.4−1.7（1H，ｍ），1.9−2.4
（4H，ｍ），２。２（3H，ｓ），2.83，3.04
（2H，ABq，Ｊ＝14.3Hz），2.8−3.1（1H，
ｍ），7.0−7.5（19H，ｍ），8.4−8.5（1H，ｍ） 実施例 71 ７−エチル−８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（0.45g）を酢酸
（10ml）および水（2.5ml）に溶解し、溶液を60℃
で２時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ル（10ml）および炭酸水素ナトリウム水溶液（10
ml）で希釈する。混合物を常温で30分間攪拌す
る。不溶物を集め、水およびエーテルで洗浄後、
乾燥して、結晶性の７−エチル−８，９−ジヒド
ロ−10−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン（0.20g）を得
る。 融点：202−204℃ IR（ヌジヨール）：1685，1625，1600cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：0.87（3H，ｔ，Ｊ＝7.8
Hz），1.4−1.6（1H，ｍ），1.7−2.2（3H，ｍ），
2.07（3H，ｓ），2.13（3H，ｓ），2.71，2.90
（2H，ABq，Ｊ＝14.3Hz），2.9−3.2（2H，
ｍ），7.2−7.5（3H，ｍ），7.36（1H，ｓ），8.3
−8.4（1H，ｍ），11.61（1H，ｓ） 実施例 72 臭化アリルのかわりにｐ−ホルムアルデヒドを
用いる以外は実施例68と同様にして、８，９−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシメチル−10−メチル−７
−［（５−メチル−１−トリチル−1H−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］
インドール−６（7H）−オンを得る。 融点：85−88℃ IR（ヌジヨール）：1680，1620cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.26（3H，ｓ），2.0−2.1
（2H，ｍ），2.16（3H，ｓ），2.85−3.19（2H，
ABq，Ｊ＝14.8Hz），3.00（2H，ｔ，Ｊ＝6.3
Hz），3.71，4.07（2H，ABq，Ｊ＝11.8Hz），
7.1−7.5（19H，ｍ），8.3−8.4（1H，ｍ） 実施例 73 ８，９−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチル−10
−メチル−７−［（５−メチル−１−トリチル−
1H−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（0.6g）を酢酸（15ml）および水（３ml）に溶解
し、溶液を60℃で１時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣をクロロホルムで希釈し、炭酸水素ナト
リウム水溶液および食塩水で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発させる。残渣
を酢酸エチルに溶解し、エーテル中塩化水素で処
理して、８，９−ジヒドロ−７−ヒドロキシメチ
ル−10−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミ
ダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オン・塩酸塩
（0.18g）を得る。 融点：230−260℃ IR（ヌジヨール）：3350，1680，1620cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.8−2.3（2H，ｍ），
2.14（6H，ｍ），2.9−3.5（6H，ｍ），3.56，
3.77（2H，ABq，Ｊ＝10.7Hz），7.2−7.5（3H，
ｍ），8.2−8.3（1H，ｍ），8.91（1H，ｓ），
14.2（1H，br ｓ） 実施例 74 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−（ジメチ
ルアミノメチル）ピリド［１，２−ａ］インドー
ル−６（7H）−オン（0.65g），２−メチルイミダ
ゾール（0.76g），2N塩酸塩（1.27ml）およびイソ
プロピルアルコール（４ml）の混合物を100℃で
３時間15分間加熱する。溶媒を留去し、得られた
残渣を塩化メチレンに溶解する。この塩化メチレ
ン溶液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧下に蒸発させる。中性ア
ルミナカラムクロマトグラフイー（0.5％メタノ
ール−塩化メチレン）で精製し、酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶して、８，９−ジヒドロ−10−
メチル−７−［（２−メチル−1H−イミダゾール
−１−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イン
ドール−６（7H）−オン（0.40g）を得る。 融点：120−121℃ IR（ヌジヨール）：1665，1615，1520，1280cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60−1.90（2H，ｍ），
2.10（3H，ｓ），2.30（3H，ｓ），2.66−3.40
（3H，ｍ），4.13（1H，dd，Ｊ＝８，15Hz），
4.50（1H，dd，Ｊ＝５，15Hz），6.73（1H，
ｓ），7.03（1H，ｓ），7.10−7.50（3H，ｍ），
8.30（1H，ｍ） 実施例 75 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−メチレン
ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
ン（142mg）、２−メチルイミダゾール（180mg）、
イソプロピルアルコール（１ml）および水（0.4
ml）の混合物を100℃で３時間加熱する。反応混
合物を実施例74と同様の方法により精製して、
８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（２−メチ
ル−1H−イミダゾール−１−イル）メチル］ピ
リド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（60mg）を得る。 融点：120−121℃ 実施例 76 実施例64と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）［５−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルフアモイル）−1H−イミダゾール−４
−イル］メチル］−10−メチルピリド［１，２−
ａ］インドール−６（7H）−オンを無定形粉末と
して得る。 IR（ヌジヨール）：1685，1620，1170cm^-1 実施例 77 実施例65と同様にして、７−［（アセトキシ）
［５−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモ
イル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチル］
−８，９−ジヒドロ−10−メチルピリド［１，２
−ａ］インドール−６（7H）−オンを無定形粉末
として得る。 IR（CHCl₃）：1730，1695，1630，1170cm^-1 実施例 78 実施例66と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（５−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルスルフアモイル）−1H−イミダゾール−４
−イル］メチレン］ピリド［１，２−ａ］インド
ール−６（7H）−オンを得る。 融点：200−205℃ IR（ヌジヨール）：1680，1625，1350，1160cm^-1 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.19（3H，ｓ），2.52
（3H，ｓ），2.93（6H，ｓ），2.98（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.51（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），7.29
（2H，ｍ），7.51（1H，ｍ），7.61（1H，ｓ），
８，27（1H，ｓ），8.39（1H，ｍ） 実施例 79 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−
1H−イミダゾール−４−イル］メチレン］ピリ
ド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン
（0.83g）、蟻酸アンモニウム（0.75g）および10％
パラジウム炭（0.1g）の酢酸（10ml）中混合物を
90℃で３時間攪拌後、室温まで冷却する。触媒を
濾去し、濾液を減圧下に蒸発させる。残渣を炭酸
水素ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、塩化メ
チレンで３回抽出する。有機層を水および食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に蒸発させる。得られた油状物をシリカゲルク
ロマトグラフイー（0.5％メタノール−クロロホ
ルム）に付し、三つの溶出画分を得る。最初の溶
出画分は原料化合物（166mg）を含む。二回目の
溶出画分は８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−
［（５−メチル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフア
モイル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチ
ル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オン（130mg）を油状物として含む。 IR（CHCl₃）：1685，1625，1165，970cm^-1 NMR（CDCl₃，δ）：1.85（1H，ｍ），2.16（3H，
ｓ），2.16（1H，ｍ），2.36（3H，ｓ），2.70−
2.90（2H，ｍ），2.88（6H，ｓ），3.02−3.13
（2H，ｍ），3.35（1H，dd，Ｊ＝4.5，15Hz），
7.28（2H，ｍ），7.41（1H，ｍ），7.85（1H，
ｓ），8.44（1H，ｍ） 三回目の溶出画分は８，９−ジヒドロ−10−メ
チル−７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インド
ール−６（7H）−オン（90mg）を含む。これをメ
タノールから再結晶して結晶（40mg）を得る。 融点：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1690，1620，1325，1300cm^-1 実施例 80 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−
1H−イミダゾール−４−イル］メチル］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オン（93
mg）、3N塩酸（３ml）およびエタノール（２ml）
の混合物を90℃で2.5時間加熱する。溶媒を留去
し、残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、
クロロホルムで３回抽出する。有機層を水および
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下に蒸発させる。残渣をクロマトグラフ
イー（溶離溶媒、４％メタノール−クロロホル
ム）に付して、８，９−ジヒドロ−10−メチル−
７−［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−
６（7H）−オン（42mg）を得る。 融点：224−226℃ IR（ヌジヨール）：1690，1620，1325，1300cm^-1 製造例 ５ ５−メチル−1H−イミダゾール−４−カルバ
ルデヒド（20g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（100ml）懸濁液にトリエチルアミン（20.5g）
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（38g）
を加える。混合物を氷冷下２時間攪拌し、水
（600ml）中へ反応液を添加し析出した結晶を濾過
する。得られた結晶をメタノール（100ml）中に
懸濁し室温下２時間攪拌する。冷却後、結晶を濾
過して、５−メチル−１−トシル−1H−イミダ
ゾール−４−カルバルデヒド（40.3g）を得る。 NMR（CDCl₃，δ）：2.47（3H，ｓ），2.61（3H，
ｓ），7.42（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.87（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），8.14（1H，ｓ），9.94（1H，
ｓ） MS（ｍ／ｅ）：264（M⁺） 実施例 81 実施例64と同様にして、８，９−ジヒドロ−７
−［（ヒドロキシ）（５−メチル−１−トシル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチル］−10−メチ
ルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−
オンを得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.11（3H，ｓ），2.29
（3H，ｓ），1.90−2.10（2H，ｍ），2.39（3H，
ｓ），2.70（1H，ｍ），3.05（1H，ｍ），3.20
（1H，ｍ），5.22（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz），5.35
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），7.2（2H，ｍ），7.4
（1H，ｍ），7.45（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.85
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.17（1H，ｓ），8.2
（1H，ｍ） MS（ｍ／ｅ）：463（M⁺） 実施例 82 実施例65と同様にして、７−［（アセトキシ）
（５−メチル−１−トシル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル］−８，９−ジヒドロ−10−メ
チルピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）
−オンを得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.00（3H，ｓ），1.90−
2.10（2H，ｍ），2.11（3H，ｓ），2.28（3H，
ｓ），2.39（3H，ｓ），2.80（1H，ｍ），3.00
（1H，ｍ），3.50（1H，ｍ），6.29（1H，ｄ，
Ｊ＝７Hz），7.20−7.30（2H，ｍ），7.40（1H，
ｍ），7.40（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），7.87（2H，
ｄ，Ｊ＝８Hz），8.10（1H，ｍ），8.27（1H，
ｓ） MS（ｍ／ｅ）：445（M⁺OCOCH₃） 実施例 83 実施例66と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（５−メチル−１−トシル−1H
−イミダゾール−４−イル）メチレン］ピリド
［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オンを得
る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.17（3H，ｓ），2.50
（3H，ｓ），2.51（3H，ｓ），2.95（2H，ｔ，
Ｊ＝７Hz），3.45（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz），7.20
−7.30（2H，ｍ），7.52（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
7.49（1H，ｓ），8.00（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.30（1H，ｍ），8.54（1H，ｓ） MS（ｍ／ｅ）：445（M⁺） 実施例 84 ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メ
チル−１−トシル−1H−イミダゾール−４−イ
ル）メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドール
−６（7H）−オン（1.0g）のテトラヒドロフラン
（10ml）およびメタノール（10ml）混合物中溶液
に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、80℃で
５時間加熱する。冷却後、酢酸を用いて中和し、
水（40ml）を添加して結晶を析出させる。結晶を
濾過して８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−
［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
メチレン］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
（7H）−オン（0.5g）を得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：2.18（3H，ｓ），2.36
（3H，ｓ），2.95（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），3.58
（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz），7.64（1H，ｓ），7.74
（1H，ｓ），7.20−7.30（2H，ｍ），7.50−7.60
（1H，ｍ），8.30−8.40（1H，ｍ），12.34（1H，
ｓ） MS（ｍ／ｅ）：291（M⁺） 実施例 85 実施例39と同様にして、８，９−ジヒドロ−10
−メチル−７−［（５−メチル−1H−イミダゾー
ル−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］イ
ンドール−６（7H）−オンを得る。 NMR（DMSO−d₆，δ）：1.60−2.10（2H，ｍ），
2.13（3H，ｓ），2.18（3H，ｓ），2.70−3.30
（5H，ｍ），7.20−7.30（3H，ｍ），7.44−7.51
（1H，ｍ），8.21（1H，ｓ），8.28−8.34（1H，
ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
   基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
   の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
   ル基またはピリジル基を示し、R⁴は水素原子、
   低級アルキル基、低級アルケニル基またはヒドロ
   キシ（低級）アルキル基であり、R⁵は水素原子、
   水酸基またはアシルオキシ基であるか、R⁴とR⁵
   が互いに結合してもう一本の結合を形成する］で
   表わされる化合物およびその塩。 ２ R³が２−低級アルキル−1H−イミダゾール
   −１−イル、1H−イミダゾール−２−イル、１
   −アル（低級）アルキル−1H−イミダゾール−
   ２−イル、１−アル（低級）アルキル−５−低級
   アルキル−1H−イミダゾール−４−イル、５−
   低級アルキル−1H−イミダゾール−４−イル、
   １−アル（低級）アルキル−1H−イミダゾール
   −４−イル、1H−イミダゾール−４−イル、２
   −低級アルキル−５−低級アルキル−1H−イミ
   ダゾール−４−イル、１−アル（低級）アルキル
   −２−低級アルキル−1H−イミダゾール−４−
   イル、２−低級アルキル−1H−イミダゾール−
   ４−イル、１−低級アルキル−1H−イミダゾー
   ル−４−イル、１−低級アルキル−５−低級アル
   キル−1H−イミダゾール−４−イル、１−ジ
   （低級）アルキルアミノスルホニル−５−低級ア
   ルキル−1H−イミダゾール−４−イル、１−低
   級アルキル−1H−イミダゾール−５−イルまた
   は１−低級アルキル−４−低級アルキル−1H−
   イミダゾール−５−イルである請求項１記載の化
   合物。 ３ R¹が低級アルキル基、R²が水素原子、R³が
   １−モノ、ジまたはトリフエニル（低級）アルキ
   ル−５−低級アルキル−1H−イミダゾール−４
   −イル、５−低級アルキル−1H−イミダゾール
   −４−イルまたは１−ジ（低級）アルキルアミノ
   スルホニル−５−低級アルキル−1H−イミダゾ
   ール−４−イルを示し、R⁴が水素原子、R⁵が水
   素原子、水酸基または低級アルカノイルオキシ基
   であるか、R⁴とR⁵が互いに結合してもう一本の
   結合を形成する請求項２記載の化合物。 ４ R³が５−低級アルキル−1H−イミダゾール
   −４−イルを示し、R⁴とR⁵がそれぞれ水素原子
   を示す請求項３記載の化合物。 ５ ８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−
   メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル］
   ピリド［１，２−ａ］インドール−６（7H）−オ
   ンまたはその酸付加塩である請求項４記載の化合
   物。 ６ （＋）−８，９−ジヒドロ−10−メチル−７
   −［（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）
   メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６
   （7H）−オンまたはその塩酸塩またはそのマレイ
   ン酸塩である請求項５記載の化合物。 ７ 式 （式中R¹は水素原子、低級アルキル基または
   低級アルケニル基であり、R²は水素原子、低級
   アルキル基またはハロゲン原子を示す）で表わさ
   れる化合物を式 OHC−R³ （式中、R³は低級アルキル基およびイミノ保
   護基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞ
   れ有していてもよいイミダゾリル基またはピリジ
   ル基を示す）で表わされる化合物またはその塩と
   反応させて、式 （式中R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
   味）で表わされる化合物またはその塩を得ること
   を特徴とするピリドインドール誘導体またはその
   塩の製造法。 ８ 式 （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R⁴は水素原子、低
   級アルキル基、低級アルケニル基またはヒドロキ
   シ（低級）アルキル基であり、R⁵は水素原子、
   水酸基またはアシルオキシ基であるか、R⁴とR⁵
   が互いに結合してもう一本の結合を形成する、
   R⁷ _aはイミノ保護基、R⁸とR⁹はそれぞれ水素原子
   または低級アルキル基を示す）で表わされる化合
   物またはその塩をイミノ保護基の脱離反応に付し
   て、式 （式中R¹，R²，R⁴，R⁵，R⁸およびR⁹はそれぞ
   れ前と同じ意味）で表わされる化合物またはその
   塩を得ることを特徴とするピリドインドール誘導
   体またはその塩の製造法。 ９ 式 （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
   基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
   の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
   ル基またはピリジル基を示す）で表わされる化合
   物またはその塩をアシル化反応に付して、式 （式中R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
   味であり、R⁵ _aはアシルオキシ基を示す）で表わ
   される化合物またはその塩を得ることを特徴とす
   るピリドインドール誘導体またはその塩の製造
   法。 １０ 式 （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
   基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
   の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
   ル基またはピリジル基を、R⁵ _aはアシルオキシ基
   を示す）で表わされる化合物またはその塩をＨ−
   R⁵ _aの脱離反応に付して、式 （式中R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
   味）で表わされる化合物またはその塩を得ること
   を特徴とするピリドインドール誘導体またはその
   塩の製造法。 １１ 式 （式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
   基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
   の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
   ル基またはピリジル基を示し、R⁴ _bは水素原子、
   R⁵ _bは水酸基またはアシルオキシ基であるか、R⁴ _b
   とR⁵ _bが互いに結合してもう一本の結合を形成す
   る）で表わされる化合物またはその塩を還元反応
   に付して、式 （式中R¹，R²およびR³はそれぞれ前と同じ意
   味）で表わされる化合物またはその塩を得ること
   を特徴とするピリドインドール誘導体またはその
   塩の製造法。 １２ 式 ［式中、R¹は水素原子、低級アルキル基また
   は低級アルケニル基、R²は水素原子、低級アル
   キル基またはハロゲン原子、R³は低級アルキル
   基およびイミノ保護基から選ばれる１ないし３個
   の置換基をそれぞれ有していてもよいイミダゾリ
   ル基またはピリジル基を示し、R⁴は水素原子、
   低級アルキル基、低級アルケニル基またはヒドロ
   キシ（低級）アルキル基であり、R⁵は水素原子、
   水酸基またはアシルオキシ基であるか、R⁴とR⁵
   が互いに結合してもう一本の結合を形成する］で
   表わされる化合物およびその塩を有効成分とする
   ５−ヒドロキシトリプタミン拮抗剤。