RU2001915C1 - Способ получени пиридоиндольных производных или их солей - Google Patents

Abstract

Использование: в качестве антагонистов 5-ок- ситриптамина Сущноаь изобретени : продукт - пиридоиндопьные производные ф-пы I R I R R1-водород низший а/кип или низший алкенид R -водород низший алкип или галоген, Р3-имдаза- золил, замещенный или не замещенный низшим алкилом и иминозащитной группой, или пиридил, не замещенный или замещенный низшим апкилом. или их соли. Реагент 1: соединение ф - пы И, где -имеют указанные значени  R - водород и R - гидрокси или низша  алканоипоксифуппа, или R и R5 - вместе образуют дополнительную св зь. Реагент 2: восстановитель химического или Каталитического характера. Услови  реакции1 в среде органического растворител  где

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных пиридоиндоль- ных р да общей формулы

О

|де R - водород низша  алкильна  или

низша  алкенильна  группа;

R2 - водород низша  алкильна  группа или галоген

R3 - имидазолил, замещенный или не замещенный заместител ми, выбранными из низшей алкильной группы и иминозащит- ной группы или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой

или их солей  вл ющихс  антагонистами 5 окситриптамина

Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых производных пиридоин- дольного р да, обладающих ценным фармакологическим действием.

Изобретение иллюстрируетс  следующими примерами

Пример а К раствору диизопропи- амина (1 89 г) в тетрагидрофур не (30 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли I 61 М н-бутиллити  в гексане (11,5 мл), После перемешивани  при той же температуре р течение 20 мин смесь обрабатывали рас- тро ом 8 9-дигидро-10-метилпиридс 1,2-э индол-б(7Н) (3 39 г) в тетрагидрофуране (49 мл) в те 1ение 15 мин Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и в течение 20 мин по капл м дсбачл ли раствор 5-метил-1-трифе- нилметип-1 Н-имидазол-4-карбальдегидра (6,0 г) в тефлгмдрофуране (75 мл) Затем смесь перемс .-тали при -70°С еще 55 мин, разбавл ли водой и экстрагировали хлори- стып метиленом Органический слой два ра- а промывали содой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в оакуумеи получали 8,9-дигидро-7-(окси)(5- мстил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4- пл)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-б (7Н)-он Продукт представл л собой смесь дпух диастереоизомеров

б. Полученное масло, содержащее два продукта, показывало близкие значени  Rf О 5 и 0,-з соответственно при анализе методом тонкослойной хроматографии (2% смесь метанолхлороформ). Разделение хро- матографирй на колонке силикэгел  (0,8% смесь метанол - ллористый метилен) давало дпе фракции Первую элюированную фракцию , представл ющую собой смесь двух продуктов кристаллизовали из смеси хлороформэтилацетат-гексан и получали один изомер с более высоким значением Rf 8,9- дигидро-6-(окси)(5-мети -1-трифеиилме- тил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -20-метилпиридо 1 ,2-а -индол-6(7Н)-она (3,8 г), который далее упоминаетс  как изомер А. Точка плавлени  153 - 169°С.

Вторую элюированную фракцию и фильтрат первой элюированной фракции

объедин ли, выпаривали в вакууме и получали преимущественно другой изомер с нижним значением Rf 8,9-дигидро-7-((ок- си)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол -4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол5 5(7Н)-она в виде аморфного порошка (1,9 г), который далее назван как изомер В.

П р и м е р 2. Раствор изомера А 8.9-ди- ги ро-7- окси)(5-метил- 1-трифенилметил-1Н -имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,

0 2-а индол-б(7Н)-она (0,9 г) в уксусной кислоте и воде (в отношении 3.5:1,45 мл) перемешивали при 55°С в течение 2.5 ч. После выпаривани  растворител  остаток распредел ли в воде и в хлористом метилене и

5 нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  с получением преципитата. Осадок собирали с последующим промыванием водой и хлористым метиленом, что давало кристаллы (0,363 г), которые

0 обрабатывали малеиновой кислотой(0,136 г) и гор чим метанолом (20 мл). Полученный раствор выпаривали в вакууме и получали масло, которое после кристаллизации из смеси метанол - простой эфир давало изо5 мер А 8,9-дигидро-7-(оксиХ5-метил-1 Н-ими- дазол-4-ил)-10-метилпиридо 1, индол-6(7Н)-она. малеат (0,45 г). Точка плавлени : 189-190°С.

ПримерЗ. Раствор изомера В 8,9-ди0 гидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (1,0 г) в смеси уксусна  кислота - вода (4:140 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 ч и затем при 60°С 2 ч.

5 После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Ор- ганическ ie экстракты объедин ли, промы0 вали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на колонке силикагел  (8% смесь метанол-хлористый метилен) получали масло

5 (0,41 г). Раствор масла (0,41 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали малеиновой кислотой (0,155 г) и выпаривали. Полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол-простой эфир и получали изомер В 8,9-дигидро-7- (оксиХ5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил 10-метилпиридо 1 2-а индол-б(7Н)-она, мэ- леат (0,50 г) Точка плавлени 1 155-161°С.

П р и м е р 4. Уксусный ангидрид (5 мл) добавл ли к раствору 8 9-дигидро-/-(ок- си)(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имид- эзол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1 2-а ин- дол-б(7Н)-она (4 г, смесь изомеров А и В) в пиридине (50 мл) После перемешивани  в течение 20 ч при комнатной температуре раствор выпаривали в вакууме Хроматографией на колонке силикагел  (1% смесь метанол - хлористый метилен) масл нистого остатка получали 7-(ацетокси)-(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8,9-дигидро-метилпиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-он (4,30 г) в виде аморфного порошка

П р и м е р 5 К раствору 7-(ацетокси)-{5- метил-1-трифенилметил-1 И-имидазол-4- ил)-метил -8,9-дигидро-10-метиопиридо 1 2-а индол-Р(7Н)-она (4,30 г) в толуоле (60 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8- диазабицикло 5.4,0 -ундец-7-ен (5 мл) После перемешивани  при 55°С в течение б ч раствор разбавл ли охлажденной водой Отделенный органический слой промывали три раза водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме Очисткой полученного масла колоночной хроматографией на силикагеле (О 5% смесь метанолхлористый метилен) получали 8,9-дигидро-10-метил-7(5-метил- 1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети- лен -пиридо 1,2-а -индол-6(7Н)-он (360 г) в виде аморфного порошка

Примерб Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-она (2,0 г) и 10% паллади  на угле (0,4 г) в смеси Ы,М-диметилформамидэтанол (в отношении 6:1, 49 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 6 ч После отфильтровывани  катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1-трифе - нилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а -индол-6(7Н)-она в виде масла, которое использовали в следующей реакции без Очистки.

П р и м е р 7, а. Раствор неочищенного 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1-трифе- нилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пири- ,2-а индол-б(7Н)-она в уксусной кислоте (50 мл) и воде (15 мл) перемешивали при 45°С 2 ч. затем при 65°С 2 ч После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водой , нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлористым метиленом Органические экстракты объедин ли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  11 выпаривали в i, , м ыг т кой остатка хроматографией на ктош е си ликзгел  (в качестве элюент  пужнлл 1 i г  анол-хлористыи метипен) пот i ) 5 ли 8 Я-дигидро-1 0-метип- /- i 5-метп 1Н имиднзол-4-ил)-метил -пиридо 1 2 а индол -6(7Н)-он (1 0 г) в видо кригтаппов плавлени  226-229°С

б Полученные кристаллы обрабатывали

10 малеиновой кислотой (П 396 г) в метаноле (30 мл) После выпаривани  растпорител  полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол-простой эфир и получали мэ- леат 8 9-дигидро-10-метил-7(5-метил-1 Н5 имидэзол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол -6(7Н) она (1,06 г) Точка плавлени  176- 17В°С

Примерб Раствор 8 9-дигидро-10-ме- тил-7-(5-метил-1-трифенилметил 1Н имид0 азол-4-ил)-метилен -пиридо 1 2-а индол 6(7Н) она (0 9 г) в смеси уксусна  кис/юта вода (4 1 50 мл) перемешивали при 60°С 25ч выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водным раствором бикар5 боната натри  и экстрагировали хлористым метиленом Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме Очисткой остатка колонной хроматогра0 сЬией на силикагеле (2% смесь метанол- хлороформ)споследующей перекристаллизацией из смеси метанол- хлороформ-гексан получали R 9-дигидро-10- метил 7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети5 леч -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он 041 г) Точка плавлени  252 - 255°С

П р и м е р 9 а. 8 3-дигидро-7-(окси)(5- метил-1-трифе илмстил-1 Н-имидаэол-4- ил)-метил -10-пропилпиридо 1 2-а индол0 6(7Н)-он получали способом аналогичным описанному в примере 1 а

Продукт представл л собой смесь двух диастереоизомеров и использовалс  в следующей реакции без выделени 

5б Раствор 8,9-дигидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенил-метил-1 Н-имидазол-4-ил)- метил -10-пропилпир /) 2-а индол-б(7Н) -она (1 65 г) в смеси уксусной кислоты и воды (4 1 ЭО мл) перемешивали при 60°С в тече0 ние 4 ч После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлористым метиленом Органический

СЛОЙ ПрОМЫВаЛИ ВОДОЙ И рсИСОГО СУШИЛИ

5 над безводным сульфатом натри  и пыпари- вали п вакууме Кристаллический остаток Суспендировали в смеси метанола и хлороформа и фильтровали Получали един изомер 8 9-дигидро-7-(окси)(5-мстиг 1 Н имид- азол-4-ил)-метил -10-пропилпирицо 1 2 а индол-6 (7Н)-он с верхним значением Rf при тонкослойной хроматографии на силикаге- ле (6% смесь метанол - хлороформ) (0,27 г), который был идентифицирован как изомер А. Фильтрат выпаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (6% смесь метанол - хлористый метилен). Фракции , элюировэнные вначале, содержади изомер А, а фракции, элюированные позднее , содержали другой изомер 8,9-дигидро- 7-{(окси)(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-ме™л -10-пропилпиридо 1,(7Н)-он с нижним значением Rf при тонкослойной хроматографии , который был обозначен как изомер В.

Объединенный изомер А был перекристаллизован из Метанола и получено 326 продукта. Точка плавлени : 190-192°С.

Изомер В перекристаллизовывали из смеси метанол - хлороформгексан и получали 302 мг продукта. Точка плавлени : 220- 223°С,

Пример 10. 7-(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8.9-дигидро-10-пропилпиридо 1,2-а индол -б(7Н)-он получали аналогично описанному в примере 4 в виде аморфного порошка.

П р и м е р 11. 8,9-дигидро-7-(5-метил-1 - трифен ил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети- лен -10-пропилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному s примере 5 в виде аморфного порошка .

Пример 12. 8,9-дигидрО-7-(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-мет- ил -10-пропилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он получали способом, аналогичным описанному в примере 6.

П р и м е р 13. Суспензию 8,9-дигидро- 10-метил-7(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил}-пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (2,0 г) в метаноле (60 мл) обрабатывали хлористым водородом в этаноле и затем разбавл ли гор чим водным этанолом (отношение этанола к воде равно 1:4) и получали прозрачный раствор. После отфильтрооывани  нерастворимого материала фильтрат выпаривали при пониженном давлении до объема около 40 мл и оставл ли на ночь при комнатной температуре. После фильтрации с последующей промывкой этанолом получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7- {(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пири- доП,2-а индол-6(7Н)-она (2,10 г) в виде кристаллов . Точка плавлени  выше 250°С.

Пример 14 8.9-дигидро-7-{(5-метил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-пропилпири- до{1,2-а индол-6(7Н)-он, гидрохлорид получали способом.аналогичным описанному в

примере 7 (А), а затем по примеру 13. Точка плавлени  193-199°С.

П р и м е р 15. 8,9-дигидро-{(оксиХ1 Три- фенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-10метилпиридо 1 ,2-а индол-6(7Н)-он (смесь изомеров А и В) получали способом, аналогичным описанному в примере 1, а.

П р и м е р 16. 7(ацетокси)-(1-трифенил- метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8,9-дигид0 ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 4.

Пример17. 8,9-дигидро-10-метил-7- (1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме5 тилен -пиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному а примере 5.

Точка плавлени  179 - 181°С.

П р и м е р 18. 8,9-дигидро-10-метил-70 (1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 6, который использовали в следующей реакции без очистки.

5 Пример19.К смеси уксусной кислоты (50 мл) и воды (15 мл) добавл ли 8.9-дигид- ро-10-метил-7(1-трифенил метил-Ш-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо-6(7Н)-она (4,93 г) и смесь перемешивали при 60°С 2 ч. После

0 охлаждени  осадок отфильтровывали. Фильтрат нейтрализовали 8 н. водным раствором гидроокиси натри  и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натри  и выпарива5 ли. Остаток кристаллизовали из смеси дии- зопропиловый эфир - этилацетат (в отношении 5:1 по объему) и получали 8,9-ди- гидро-7(1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-ме- тилпиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он (1.84 г). Точ0 ка плавлени : 156-157°С.

П р и м е р 20. (+)-ди-пара-толуол-Д-вин- ную кислоту (4,68 г) и 8,9-дигидро-10-метил- 7(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-пири- до 1.2-а индол-6(7Н)-он (3,55 г) раствор ли

5 в гор чем метаноле (200 мл). После удалени  растворител  (100 мл) раствор разбавл ли этанолом и выдерживали при 5°С три дн . Образовавшийс  осадок собирали и промывали метанолом. Перекристаллизацией

0 осадка из метанола (200 мл) при 5°С получали кристаллы, которые нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  и экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промывали водой, сушили над без5 водным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Полученные кристаллы колоночной хроматографией на силикагеле (10% смесь метанол-хлороформ) и кристаллизовали из смеси метанол-хлороформ-гексан. После фильтрации кристаллов фильтрат выпаривали в вакууме и получали (-)-8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (0,4 г) с (а)д - - 56° (,0, 10% смесь метанола с хлороформом) в виде кристаллов. Часть кристаллов (200 мг) обрабатывали хлористоводородной кислотой в метаноле, перекристаллизовывали из смеси метанол- простой эфир и получали (-)-8,9-дигидро-10- метил-7- 5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он сол нокислый (0,2 г). Точка плавлени  выше 250°С.

П р и м е р 21. Гидрохлорид (+)-8.9-ди- гидро-10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4 -ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она получали способом, аналогичный описанному в примере 20, за исключением того, что вместо (+)-ди-пара-толуолил-Д-винной кислоты использовали (-)-ди-парэ-толуолил-1 - винную кислоту.

Гидрохлорид: точка плавлени  выше 250°С.

Свободное основание: (а) (.0, 10% метанол-хлороформ).

Пример 22. К раствору диизопропи- ламина (658 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити  в гексане (3,96 мл). После перемешивани  при этой температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8,9-дигидропиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (1.21 г) в тетрагидрофуране (12 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и по капл м в течение 20 мин добавл ли раствор 5-метил-1-трифенилметил-1 Н-ими- дазол-4-карбальдегида (2,29 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани  смеси при -70°С дальнейшие 60 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч ее разбавл ли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7-(окси)(5- метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4- ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (2,21 г) в виде аморфного порошка. Продукт  вл лс  смесью двух диастереоизомеров. Точка плавлени  85-90°С.

П р и м е р 23. Раствор 8,9-дигидро-7- (окси)-(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,1 г) в смеси уксусна  кислота - вода (3:1. 48 мл) перемешивали при 65°С в течение 90 мин. После выпаривани  растворите- л  остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным растворителем, остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным раствором кислого углекислого натри  и экстрагировали хлороформом Органический спой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрет и выпаривали в вакууме. Полученный аморф- 5 ный порошок содержал два продукта, которые показали близкие значени  Rf (0,3 и 0,4 соответственно) при анализе тонкослойной хроматографией (20% метанол - хлороформ ). Разделение хроматографией на ко- 10 лочке силикагел  (10% смесь метанола с хлороформом) давало две фракции. Остаток, полученный из первой элюированной фракции , раствор ли в этилацетате и обрабатывали хлористым водородом в простом эфире 15 и получали один изомер с верхним значением Rf 8,9-дигидро-7-(окси)(5-метил1Н-ими- дазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он,гидрохлорид (86,1 мг). который назвали как изомер А. Точка плавлени : 180- 0 183°С(разлаг).

Вторую элюированную фракцию выпаривали в вакууме с последующей перекристаллизацией из этилацетата и получали второй изомер с нижним значением Rf 8,9- 5 дигидро-7-(окси)(5-метил-1 Н-имидазол-4- ил)-пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-онэ (45 мг). который был обозначен как изомер В.

Точка плавлени : 186 - 188°С (разлагаетс ).

0Пример 24. Уксусный ангидрид (1,26

г) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7- ок- си)(5-мети л)-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,34 г. смеси изомеров А и В) в пириди- 5 не (20 мл). После перемешивани  при 60°С в течение 2 ч раствор выпаривали в вакууме. Полученный остаток разбавл ли хлороформом и нейтрализовали водным раствором кислого углекислого натри . Отделенный 0 органический слой сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 7-(ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидэзол-4-ил)-метил -8,9-дигид- ропиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он в виде мас- 5 ла, которое использовали в следующей реакции без очистки.

Пример 25. К раствору 7-(ацетокси)- (5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол- 4- ил)-метил -8,9-дигидропиридо 1,2-а индол- 0 6(7Н)-она в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8-диазабицик- ,4.0 ундец-7-ен (762 мг). После перемешивани  при 55°С в течение.2 ч раствор выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли 5 хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магни . После выпаривани  растворител  полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикзгел  (элюентом служил хлороформ) и получали 8,9-дигидро-7-(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен -пи ,2-э индол-6(7Н)-он (1,3 г). Точка плавлени  214 - 217°С. Пример 26. Гидрохлорид 8,9-дигидро- 7-{(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-метил -пири- ,2-а индол-6(7Н)-он получали из 8,9-ди- гидро-7-(5-метил-1-трифенилметил-1 Н- имидазол-4-ил)-метилен -пиридо 1, дол-б(7Н}-она способом, аналогичным описанному в примере 36.

Точка плавлени  262 - 264°С (разлагает- с ).

П р и м е р 27. К раствору диизопропи- ламина (557 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити  в гексане (3.35 мл). После перемешивани  при этой температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8.9-дигидро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и по капл м добавл ли в течение 10 мин раствор 1-трифенилметил-1Н- имидазол-2-карбальдегида (1,69 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани  смеси при -70°С еще 70 мин ее рез- бавл лиохлажденнойводой,

нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты и экстрагировали хлороформом . Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на колонке силикагел  давала 8,9-дигидро-7 {(оксиХ1 трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил)метил}- 10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (1,85 г)

Точка плавлени  209 - 210°С (разложение ).

П р и м е р 28. Раствор 8,9-дигидро-7- ((окси)-( 1-трифенил метил-1 Н-имидазол-2- ил)-метил -10-метилпиридоП,2-а индол- б(7Н)-она (376 мг) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 60°С два с половиной часа. После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водой, нейтрализовали кислым углекислым натрием и три раза экстрагировали хлороформом Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным льфатом магни  и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на колонке силикагел  (15% метанолхлороформ) получали с последующей перекристаллизацией из метанола 8,9-дигидро-7-{(оксиХ1Н-имидаэол-2-ил)-ме- тил -10-метилпиридо 1,2-з индол-6(7Н)-ол (148 мг).

Точка плавлени  199-200°С.

Пример 29. 7-(ацетоксиХ -фифенил- мвтил-1Н-имидазол-2-ил)-метил}-8.9-дигид- ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он

получали способом, аналогичным описанному в примере 4, который использовали в следующей реакции без очистки.

П р и м е р 30. 8,9-дигидро-10-метил-7 (1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)-ме- тилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5.

Точка плавлени  222-224°С (с разложе0 нием),

П р и м е р 31. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-(-трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил) -метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (950 мг), формиэта аммони  (573 мг) и 10%

5 паллади  на угле (285 мг) в уксусной кислоте (19 мл) перемешивали при 110°С 1 ч. После отфильтровывани  катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом. Хлороформный слой промы- 0 вали 1 н. хлористоводородной кислотой (два раза по 5 мл) и получали осадок, который собирали, промывали водой, сушили и получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7- 1Н-имидазол-2-ил)-метил)-пиридо 1, дол-6(7Н)-она (445, 6 мг).

Точка плавлени  выше 270°С. П р и м е р 32. 7-{(1-бензил-1 Н-2,5-диме- тилимидазол-4-ил)-(окси)-метил1-8,9-дигид- ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он

0 получали способом, аналогичным описанному в примере 27.

Точка плавлени  121 - 124°С. П ри ме рЗЗ Смесь 7-{(1 -бензил- 1Н-2.5- диметилимидззол-4-ил)-(окси)-метил -8,95 дигидро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,70 г), формиэта аммони  (7.78 г) и 10% паллади  на угле (0,5 г) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 120°С 4 ч. После фильтрации катализатора фильтрат

0 выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом, промывали 10%-ным водным раствором кислого углекислого натри  и сушили над безводным сульфатом магни . После испарени  растворител  в вакууме

5 остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10% метанол-хлороформ ). Фракции, содержащие продукт, объедин ли и выпаривали в вакууме. Остаток рекр кталлизовзли изоэтилацетата и

0 получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(2,5-ди- метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1.2-а индол-6(7Н)-он (0,36 г).

Точка плавлени  219 - 221°С. Пример 34. а. К раствору диизопро5 пиламина(1.01 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити  в гексане (6.1 мл) После перемешивани  при той же температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8 9-дигидро 10-метилпиридо(1.2-э индол-6

(7Н)-она (I г) о тетоагидрофуране (25 мл) в течение 20 мин Смесь перемешивали при -70°С 30 мин. в течение 20 мин по капл м добавл ли раствор 2-метмл-З-пиридинкар- бальдегиле (1.21 г) в тетрагидрофурэне (20 мл). После перемешивани  смеси при -70°С ь течение дальнейших 60 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбав- л   л и водой и щавелевой кислотой устанавливали рН 9. Отделенный органиче- ский слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7-(окси)(2- метилпиридин-3-ил)-метил -10-метилпири- .2-а индол-6(7Н)-он.

Продукт представл л собой смесь двух диастеревизореров

б. Полученное масло содержало два соединени , которые показывали близкие значении Rf (C,3 и 04 соответственно) при тонкослойной хроматографии (20% смесь этилацетата и хлороформа). Разделением колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат-хлороформ) получали две фракции. Твердое вещество, полученное из первой элюированной фракции, обрабатывали хлористым водородом в смеси этила- цетатхлороформ-эфип и получали изомер с верхним значением Rf 8,9-дигидро-7- окси}- (2-метилпиоидин-3-ил)-метил -10-метилпи- ридо 1,2-а индол-6(7Н)-он сол нокислый (0,45 г), который обозначили как изомер А.

Точка плавлени  232 -233°С(с разложением ).

Вторую элюированную фракцию выпа- ривали в вакууме и обрабатывали аналогично фракции с верхним значением Rf и получали второй изомер с нижним значением Rf 8,9-дигидро-7-(окси)(2-метилпиридин- 3-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а} индол-6(7Н)-он сол нокислый(74,3 мг), который обозначали как изомер 8.

Точка плавлени : 213 - 214°С (разложение ).

Пример 35. Уксусный ангидрид (2,24 г) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7-(ок- си)(2-метилпиридин-3-ил)-метил -10-метил- пиридо 1.-а индол-6(7Н)-она (1,35 г, смесь изомеоо  А и В) и пиридине (20 мл). После перемешивани  при 60°С в течение 2 ч рас- твор выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Остаток и 1,8-диэза- бицикло 5,4,0 ундец-7-ан (1,27 г) раствор ли в толуоле (30 мл). Раствор перемешивали при 60°С 2 ч и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получали 8,9-дигидро- Ю-метил-7-(2-метилпиридин-3-ил )-метилен -пиридо 1, дол-6(7Н)-он (0,92 г).

Тоика плавлени  182 - 183°С. Пример 36. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(2-метилпиридин-3-ил)-мети, ,2-а индол-6(7Н)-она (820 мг). форми- ата аммони  (854 мг)и 10% паллади  на угле (0.3 г) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 110°С 1 ч. После отфильтровани  катализатора фильтрат выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли 5% метанолом в хлороформе, промывали 5%-ным водным раствором кислого углекислого натри  и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (5% метанол-хлороформ) получали 0,7 г кристаллов, которые раствор ли в смеси хлороформа и этилацетата и обрабатывали хлористым водородом в эфире. Получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(2-метил пиридин-3-ил}-метил -пиридо 1.2-а индол-6(7Н)-она (0.43 мг).

Точка плавлени  237 - 239°С (разлагаетс ).

П р и м е р 37. 8.9-дигидро-7-(оксиХпи- ридин-3-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным изложенному в примере 27. Точка плавлени  83-86°С. Пример 38. 8,9-дигмдро-10-метил-7- (пиридин-3-ил)-метилен}-пиридо 1, дол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 35. Точка плавлени  102-103°С, Пример 39. Раствор 8,9-дигидро-Ю- метил-7((пирид .н-3-ил)-метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (520 мг), муравьино- кислый аммоний (567 мг) и 10% палладий на угле (200 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После фильтровани  катализатора, фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли 10% метанол-хлороформом, Раствор промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натри  и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. После очищени  остатка путем хроматографии на силикагеле {5% метанол-хлороформ), проводили перекристаллизацию из этилаце- татного эфираиполучали

8,9-дигидро-10-метил-7-(лиридин-3-ил)ме- тил пиридо 1,2-э индол-6 (7Н)-он (273 мг). Т.пл. 158-160°С.

Пример 40. К раствору диизопропи- ламина (557 мг) в тетрагидрофуране (7,5 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити  в гексане (3,35 мл). После перемешивани  при той же температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8,9-дигидро-10-метилпиридо 1, дол-6(7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С. 40 мин и в течение 15 мин по капл м добавл ли раствор 2-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-14-карбальд- егида (1,75 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани  смеси в течение 1 ч при -70°С и 1 ч при комнатной температуре, смесь разбавл ли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Органический слой отдел ли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объедин ли, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магни .После выпаривани  растворител  в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел  (20% смесь этилаце- тата и хлороформа). Фракции.содержащие целевой продукт,объедин ли и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-эфир и получали 8,9-дигидро-7- {(оксиХ2-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4-ил)-метил}-10-метил пиридо 1, дол-6(7Н)-он(2,06г).

Точка плавлени  135 - 136°С. П р и м е р 41. 8,9-дигидро-7-(оксиХ2-ме- тил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпи ,2-а индол-6(7Н)-он получали способом , аналогичным описанному в примере 28. Точка плавлени  110-211 °С.

П р и м е р 41. Уксусный ангидрид (1,31 т) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7-(ок- сиХ2-метил-1-трифенилметил-1Н-чмидазол -4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-она (1,42 г) в пиридине (20 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 6 ч раствор выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли хлороформом, промывали 5%-ным водным раствором кислого углекислого натри  и рассолом и сушили над безводным сульфатом магни . После испарени  растворител  в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке си- ликэгел  (смесь 5% метанол-хлороформ). Фракции, содержащие продукт, выпаривали в вакууме, кристаллизовали из н-гексана- эфира и получали 7-(эцет- оксиХ2-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -8,9-дигидро-10-метмлпи- ,2-э индол-б(7Н)-он (1,3 г).

Точка плавлени  183-188°С (разлагаетс ).

П р и м е р 43. 8,9-дигидро-10-метил-7- 2-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метилен -пиридо(1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5, Точка плавлени  232- 233 С (разлагаетс ).

Пример 44. 8,9-дигидро-10-метил-7- (2-метокси-1 Н-имидазол-4-ил)-метил пири- до 1,2-а индол-6 (7Н)-он гидрохлорид получали способом по примеру 31. Т.пл.:

250°С.

П р и м е р 45. К раствору 8,9-дигидро-7- (1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метил пи ри- ,2-а индол-6(7Н)-она (1,4 г) в N.N-диме- тилформамида (14 мл) при 5°С добавл ли

0 гидрид натри  (60% в минеральном масле) (220 кг). После перемешивани  при 5°С в течение 1 ч по капл м добавл ли в течение 10 мин при 5°С йодистый натрий (852 мг) в диметилформамиде (5 мл). Смесь переме5 шивали при 5°С ,1 ч и при 20°С 2 ч. После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли 5% метанолом в хлороформе. Органический слой два раза промывали рассолом, cyuuuj i/i над безводным сульфатом магни  и

0 выпаривали в вакууме. Полученный остаток содержал два продукта, которые показали ппи тонкослойной хроматографии близкие значени  Rf (0,5 и 0,4 соответственно) (20% смесь матанол-хлороформ). Разделение

5 хроматографией на колонке силикагел  (5% метанол-хлороформ) дало две фракции. Первую элюированнуго фракцию, содержащую смесь двух продуктов, концентрировали .Кристаллическийостаток

0 перекристаллизовывали из этилацетатэ и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(мети/г- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1, дол-6(7Н)-он (0,4 г).

Точка плавлени  99-100°С.

5 Второе элюирование выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(- метил-1 Н-имидазол-5-ил)-метил -пиридо- 1,2-а индол-6( (0,03 г).

Точка плавлени  117 - 118°С.

0П р и м е р 46. 8,9-дигидро-7(1.5-диметил-1Н-имидазол-4-ил )-мети л -10-метил пи- ,2-а индол-6(7Н)-он и 8,9-дигидро-7- (1,4 диметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил- 10- метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали

5 способом, аналогичным описанному в примере 45.

8,9-дигиро-7-(1,5-диметел 1Н-имидаз ол-4-ил)-метил -10-метил пиридо 1, доп-6(71-Р-он.

0 Точка плавлени : 169-170°С.

8,9-дигидро-7-(1,4-диметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1, дол-6(7Н)-он.

Точка плавлени : 193 - 194°С.

5 Пример 47, К раствору диизопропи- ламина (1,44 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) при -60РС в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити  в гексане (6,3 мл). После перемешивани  при той же температуре в тече- ние 30 мин смесь в течение 10 мин

обрабатывали раствором 2-хлор-8,9-дигид- ро-10-метилпиридо 1.(7Н)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране(25 мл). Смесь перемешивали при -70°С 20 мин и е течение 10 мин по капл м добавл ли раствор 5-метил-1-трифе- нил-метил-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (3,32 г) в тетрагидрофуране (45 мл). После перемешивани  смеси при -70°С дальнейшие 2 ч ее разбавл ли водой (70 мл) и дих- лорметаном (70 мл). После нейтрализации хлористоводородной кислотой органический слой отдел ли, два разла промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натри  и выпаривали в вакууме. Полученное масло растирали с дихлорметаном и дии- зопропиловым эфиром (в отношении 1:5, по обьему) и получали бесцветный порошок, который содержал два диастереоизомера 2- хлор-8,9-дигидро-7-(оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10-ме- тилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (2,24 г).

П р и м е р 48. Раствор смеси двух диастереоизомеров 2-хлор-8,9-дигидро-7- (оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4- ил)-метил -10-метилпиридо 1, дол- 6(7Н)-она (0.50 г) в смеси уксусна  кислота - вода (5:2,7 мл) перемешивали при 60°С 2 ч. После испарени  растворител  остаток распредел ли между водой и хлороформом , нейтрализовали водной гидроокисью натри  и получали осадок. Органический слой и осадок объедин ли и хро- матографировали на силикагеле, элюиру  смесью хлороформ-метанол (0-10% по обьему ), и получали два изомера 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7(5-метил-1Н-имидаэол-4- ил) метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0,037 г) соответственно:

Изомер А: (верхнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме, силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1 по объему).

Точка плавлени : 193-195°С.

Изомер В: нижнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме.

Точка плавлени  185-188°С.

П р и м е р 49. К раствору 2-хлор-8,9-ди- гидро-7(окси)-(5-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо П -а ндол-брНО-онаО.бв г) в дихлормета- не (32 мл) добавл ли пиридин (0,83 мл) и уксусный ангидрид (0,53 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником 24 ч. После охлаждени  раствор два раза промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натри , выпаривали и получали 7-{(ацеток- си)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаэол- 4-ил)-метил -2-хлор-8,9-дитидро-10-метил- пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (1.49 г).

Пример 50. К раствору 7(эцетокси)- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метил -2-хлор-8,9-дигидро-10-метилпи- ,2-а индол-6(7Н)-она (1,40 г) в толуоле

5 (15 мл) добавл ли 1,8-диазабицикло 5,4,0 ундец-7-ен (0,37 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. После охлаждени  раствор промывали водой и рассолом , сушили над сульфатом натри ,

0 растирали в диизопропиловом эфире и получали 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7-(5-ме- тил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)- метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н}-он (1,11 г).

Точка плавлени : 224 - 227°С. 5 Пример 51.К раствору 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7-{(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен -пиридо- 1,2-а индол-6(7Н)-онэ (0,95 г) в уксусной кислоте (47,5 мл) добавл ли цинковый поро- 0 шок (1,09 г) и смесь нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли хлороформом, промывали водным бикарбонатом натри , 5 водой и рассолом, сушили над сульфатом натри , хроматографировали на силикагеле, элюиру  смесью хлороформ-метанол (от О до 5% по объему) и получали 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол- 0 4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (0.50 г).

Точка плавлени  244 - 246°С.

П ри мер52. 8.9-дигидро-2.10-диметил7-{ (окси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-ими5 дазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индолб (7Н)-он получали способом, аналогичным

таковому по примеру 45.

ИК-спектр(нуйол): 1765, 1615см 1.

П р и м е р 53. 8,9-дигиро-2,10-диметил- 0 7-{(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-пири- ,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 52.

Точка плавлени  255-258°С.

Пример 54.К раствору 8.9-дигидро-7- 5 {((5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метилпиридо{1. дол-6(7Н)-она (4,6 г) в уксусной кислоте (92 мл) добавл ли 10% палладий на угле (2,3 г) и формиат аммони  (7,89 г) и смесь слабо 0 нагревали с обратным холодильником 3 ч. После охлаждени  катализатор отфильтровали , фильтрат выпаривали и разбавл ли водой (50 мл) и диизопропиловым эфиром (50 мл). Дл  нейтрализации раствора добав- 5 л ли водную гидроокись натри . Выпавший осадок собирали, промывали последовательно водой и диизопропиловым эфиром и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-{(5-метил- 1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1, дол-6(7Н)-он(1,87г).

Точка плавлени  225 - 227°С.

Пример 55. 7-(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- ,9-дигидро-10-метилпиридо 1, дол-б (7Н)-он превращали в 8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -пиридо 1.2-а индол-6(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 54.

Пример 56. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он обращали в 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-ме- тил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2- а индол-б(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 65.

Пример 57. (н-)-ди-пара-толуолил-О- винную кислоту (45,50 г) и 8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (34,35 г) раствор ли в смеси хлороформ-метанол (в отношении 3:7. 2,35 л) при 70°С Раствор выдерживали при 5°С семь дней и получали кристаллы (31,0 г). Кристаллы (30,8 г) раствор ли в N.N-диметилформамиде (69 мл) при 80°С. Полученный раствор последовательно разбавл ли хлороформом (69 мл) и метанолом (323 мл), затем выдерживали при 5°С п ть дней и получали соль (+)-ди-пзра-толу- олил-О-винной кислоты (17,75 г).

Точка плавлени : 178-180°С.

Кристаллы раствор ли в N.N-диметил- формамиде (53 мл) при 80°С. Раствор разбавл ли смесью 10% метанола - хлороформа (180 мл) и водой (270 мл). Смесь обрабатывали 2 н.раствором водной гидроокиси натри  (14 мл) дл  нейтрализации соли . Органический слой промывали водой три раза, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Получали (+)-8,9-дигидро-10-метил-7- 5-метил-1 Н- имидазол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-он (7,1 г), с (а)о + 63° (.0. смесь 10% метанола с хлороформом).

Кристаллы раствор ли в гор чем метаноле (160 мл), содержащем 12 н. хлористоводородную кислоту (4,5 мл). После выпаривани  растворител  до 70 мл, раствор разбавл ли эфиром и выдерживали при 5°С два дн . Кристаллы собирали, сушили и получали гидрохлорид (+)-8,9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (7,3 г).

Точка плавлени : выше 250°С. Пример 58. 10-эллил-8,9-дигидро-7- (окси)(5-метил-1-тритил-1 Н-имидэзол-4- ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 62, в виде аморфного порошка.

П р и м е р 59. 7-{(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил

-10-аллил-8,9-дигидропиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка. ИК-спектр (нуйол): 1730, 1685,

1610см 1.

П р и м е р 60, 10-алкил-8,9-дигидро-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4 -ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому

0 по примеру 64.

Точка плавлени : 211-214°С. П р и м е р 61. Смесь 10-аллил-8,9-дигид- ро-7-(5-метил-1-трифен ил-метил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол5 6(7Н)-она и цинкового порошка (2,0 г) в ук,- сусной кислоте (30 мл)энергетично перемешивали при 100 С 2 ч, Добавл ли цинковый порошок (1.5 г) и смесь нагревали еще 1 ч. После охлаждени  до комнатной температу0 ры нерастворимый материал отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. После выпаривани  растворител  остаток разбавл ли водой и два раза промывали толуолом. Толуоловый слой экстрагировали 0,5 н. хло5 ристоводородной кислотой. Объединенные водные слои нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой два раза промывали водой и рассолом,

0 сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Хроматографией (си- ликагель, 5% смесь метанол-хлороформ) остатка с последующей перекристаллизацией из смеси метанол-хлороформ-гексан пол5 учали 10-аллил-8,9-дигидро-7-(5-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол -6(7Н)-он 0,63 г).

Точка плавлени  215 - 217°С.

П р и м е р 62. К раствору диизопроПи0 ламина (1.85 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,49 г бутиллити  в гексане (11.5 мл). После перемешивании при той же температуре в течение 35 мин смесь обрабатывали раство5 ром 10-этил-8,9-дигидропиридо 1, дол-6(7Н)-она (3,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при -70°С 40 мин и по капл м в течение 30 мин добавл ли раствор 5-метил-1-трифе0 чилме™ т-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (5,81 г) в тетрагидрофуране (65 мл). После перемешивани  смеси при -70°С 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч ее разбавл ли охлажденной водой, нейтрали5 зовали водным раствором щавелевой кислоты и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Полученное масло очищали хроматографией на колонке силикагел  (1% смесь метанол-хлороформ ) и получали Ю-этил-8.9- дигидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенилме- тил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2- а индол-6( (6,8 г) в виде аморфного порошка .

П р и м е р 63. Уксусный ангидрид (2,0 мл) добавл ли к раствору 10-этил-8,9-дигид- ро-7-(оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1-2-а индол -6(7Н)-она (2.15 г) в пиридине (10 мл). После перемешивани  при комнатной температуре в течение 20 ч раствор выпаривали в вакууме дл  удалени  пиридина и уксусного ангидрида. Операцию повторили далее три раза и получали 7-(ацетоксиХ5-метил-1-три- фенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10- этил-8.9-дигидро-пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -он. в виде аморфного порошка. Этот неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

Пример 64.К раствору 7-(ацетокси)- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4- ил)-метил -10-этил-8,9-дигидропиридо{1,2- а индол-6(7Н)-она (2,06 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8- диазибицикло 5.4.0 ундец-7-ен (1,2 мл). После перемешивани  при 75°С в течение 3 ч раствор разбавл ли охлажденной водой. Отделенный органический слой промывали водным раствором щавелевой кислоты, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натри  и выпаривали в вакууме. Остаток растирали с метанолом и отфильтровывали . Получали 10-ЭТИЛ-8.9-ДИГИДРО-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- ил)-метилен}-пиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он (1.41 г).

Точка плавлени  217 - 220°С.

П р и м е р 65. Смесь 10-этил-8,9-дигид- ро-7-{(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,.ндол- 6(7Н)-она (1.0 г), 10% паллади  на угле (0,25 г) и формиата аммони  (0,5 г) и уксусной кислоте (14 мл) перемешивали при 90 С 1 ч и 45 мин и охлаждали до комнатной температуры . После отфильтровани  катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в 0,5 н.хлористоводородной кислоте. Водный слой два раза промывали толуолом, подщелачивали водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой два раза промывали водой и рассолом , сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали и получали кристаллы. Перекристаллизаци  из смеси хлороформ- метанол давала 10-этил-8.9-дигидро-7-(5- мвтил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1.2-а индол-6Г7Н)-он (0,19 г).

Точка плавлени  222-224°С. П р и м е р 66. Смесь 8.9-дигидро-10-ме- тил-7-(диметиламинометил)-пиридо 1.2- а индол-б(7Н)-она (0,65 г) 2-метилимидазола 5 (0,76 г) 2 н. хлористоводородной кислоты (1,27 мл) и изопропилового спирта (4 мл) нагревали при 100°С 3 ч 15 мин. После испарени  растворител  полученный остаток раствор ли в хлористом метилене. Раствор 0 хлористого метилена промывали водой и рассолом, сушили над .безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией на нейтральном глиноземе (0,5% метанол-хло5 ристый метилен) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацегатгексан получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил)-метил -пиридо 1,2-а}ин- дол-6(7Н)-он (0,40 г).

0 Точка плавлени  120-121°С.

П р и м е р 67, Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-метилен-пиридо 1,2-э индол-6(7Н)- она(142 мг), 2 метилимидазола(180 мг), изопропилового спирта (1 мл) и воды (0,4 мл)

5 нагревали при 100°С 3 ч. Реакционную смесь очищали способом, аналогичным описанному в примере 74, и получали 8.9-дигид- ро-10-метил-7-(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил) -метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (60 мг).

0 Точка плавлени  120 - 121°С.

П р и м е р 68.8.9-дигидро-7-(окси)(5-ме- тил-1-(Ы,М-диметилсульфамоил)-1Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метиллиридо 1. дол-6(7Н)-он получали способом, аналогич5 ным описанному в примере 62 в виде аморфного порошка.

П р и м е р 69. 7-{(ацетокси)-5-метил-1- (М,М-диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-4- ил -метил-8,9-дигидро-10-метилпиридо0 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка.

П р и м е р 70. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1-(М,М-диметилсульфамоил)-1Н5 имидазол-4-ил)-метилен -пиридо 1, дол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 64. Точка плавлени  200-205°С. П ри м е р71. Смесь 8,9-дигидро-10-ме0 тил-7-(5-метил-1-{М,№-диметилсульфамоил) -1 Н-имидазол-4-ил)-метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0,83 г), формиата аммони  (0,75 г) и 10%-ного паллади  на угле (0.1 г) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали при

5 90°С 3 ч и охлаждали до комнатной температуры . После отфильтровани  катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток подщелачивали водным раствором кислого углекислого натри  и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический

слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Хроматографией полученного масла (силикаге ь, 0,5% смесь метанол-хлороформ) получали три фракции. Первые элюированные фракции содержали исходный материал (166 мг). Вторые элюированные фракции содержали 8.9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1-(М,М-диметилсульфа моил)-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1,2-а индол-6(7Н)-он (130 мг) в виде масла.

Третьи элюированные фракции давали 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1Н-имид- эзол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он (90 мг), который перекристаллизовывэли на метаноле и получали кристаллы (40 мг).

Точка плавлени : 224-226°С.

П р и м е р 72. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-(5-метил-1-(М,М-диметилсульфамо- ил)-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индо -6(7Н)-она (93 мг), 3 н, хлористоводородной кислоты (3 мл) и этанола (2 мл) нагревали при 90°С два с половиной часа. После испарени  растворител  остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри  и три раза экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни  и выпаривали в вакууме. Хроматографией остатка (растворитель 4%-  смесь метанол-хлороформ) получали 8,9-дигидро-10-метил-7-{(5-метил- 1Н-имидаэол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а ин- дол-6(7Н)-он, (42 мг). Точка плавлени  224-226°С.

П р и м е р 73. 8,9-дигидро-7-(гидро- ксиХ5-метил-1-тозил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил)-10-метилпиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 62.

П р и м е р 74.7-(ацетокси)(5-метил-1-то- зил-1 Н-имидазол-4-ил)метил 8,9-дигидро- 10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 65.

П р и м в р 75. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил- -тозил-1Н-имидазол-4-ил)мети- лен)пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 64.

П р и м е р 76. К раствору 8,9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1 -тозил-1 Н-имидазол -4-ил)-метилен пиридо{1,2-а индол-6(7Н)- она (1,0 г) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавл ли 2 н-гидрооки- си натри . Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждени  реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, а затем добавл ли воду (40 мл), Преципитаты отфильтровывали до получени  8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1 Н-имидазол-4- ил)метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0.5 г).

П р и м е р 77. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39.

Фармакологическа  активность. 0 1) Испытываемое соединение.

(1)8,9-дигидро-7-(1 Н-имидазол-4-ил)- метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он, далее называетс  соединение (1),

(2)(+)-8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил- 5 1 Н-имидаэол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он, гидрохлорид далее называетс  соединение (2).

(А) 1,2.3,9-тетрагидро-9-метил-3-(2-ме- тил-1Н-имидазол-1-ил)метил-4Н-карбазол- 0 4-он дигидрат гидрохлорида. Соединение патента Японии. 2) Испытани 

(А) Ингибирование рефлекса Бенцоль- да-Яриша. 5 Методика проведени  испытаний.

Самцов крыс, весивших 260-350 г, анестезировали внутрибрюшинно 1,25 г/кгуре- таном. Кров ное давление и пульс регистрировали непрерывно на левой об- 0 щей сонной артерии датчиком давлени . Правую бедренную вену кан юлировали дп  внутривенного введени  лекарства.

Крысам вводили быструю болюсную инъекцию 2-метил-5-окситриптамина (32 5 микрограмма/кг, внутривенно), чтобы установить контрольное понижение частоты сердечных сокращений. Когда пульс возвращалс  к базовой линии, крысам вводили внутривенно испытываемое соединение с 0 последующим 5-минутным интервалом и другую болюсную инъекцию 2-метил-5-ок- ситриптамина 32 мкг/кг внутривенно. Соединение Эффект, доза ЭДзо,

мкг/кг

5 (1)1.8

(2)0,9

(A)17,5

(B)Ингибирование индуцированной цис-плэтиной рвоты.

0 Метод испытаний.

Нефиксированным бигл м, весившим около 10 кг, вводили испытываемое соединение или физиологический раствор внутривенно два раза за 10 мин до и через 90 мин 5 после прин ти  дозы цис-платины 3.2 мг/кг, внутривенно.

Цис-платину растворили в 0,9% теплом физиологическом растворе соли с конечной , концентрацией 3 мг/мл и использовали немедленно . Биглей наблюдали за по влением рвоты в течение 5 ч после введени  цис- платины.

Результаты испытаний. Соединение ЭДзо (мкг/кг)

Формул а и зоб ре тени  

Способ получени  пиридоиндольных производных общей формулы

(2)

(А)

1,1 12.6

(56) Патент Японии N 60-214784. кл С 07 D 403/06. 1985.

10

где R1 - водород, низша  ал киль ма  или низша  алкенильна  группа;

R2 - водород, низша  алкильна  группа

или галоген;

R3 - имидазолил, замещенный или не замещенный заместител ми, выбранными из низшей алкильной группы и иминозащитной группы, или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой, или их солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы

где R1 - R3 имеют указанные значени ; R4- водород;

R - гидрокси- или низша  алканоилок- «с сигруппа, или R4 и R5 вместе образуют

дополнительную св зь, подвергают восстановлению с последующим удалением в случае необходимости иминозащитной группы у имидазолила и 20 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптических 1 изомеров, или смеси изомеров.

Приоритет по признакам:

25 27.09.88 при R1 - низший алкил; R2 - водород; R3 - имидазолил, замещенный низшей алкильной группой, а также может быть замещен иминозащитной группой. 10.02.89 при R1 - низший алкил; R - водо30 род; R3 - имидазолил, который может быть замещен иминозащитной группой.