RU2001915C1 - Способ получени пиридоиндольных производных или их солей - Google Patents
Способ получени пиридоиндольных производных или их солейInfo
- Publication number
- RU2001915C1 RU2001915C1 SU894742106A SU4742106A RU2001915C1 RU 2001915 C1 RU2001915 C1 RU 2001915C1 SU 894742106 A SU894742106 A SU 894742106A SU 4742106 A SU4742106 A SU 4742106A RU 2001915 C1 RU2001915 C1 RU 2001915C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- mixture
- imidazol
- pyrido
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве антагонистов 5-ок- ситриптамина Сущноаь изобретени : продукт - пиридоиндопьные производные ф-пы I R I R R1-водород низший а/кип или низший алкенид R -водород низший алкип или галоген, Р3-имдаза- золил, замещенный или не замещенный низшим алкилом и иминозащитной группой, или пиридил, не замещенный или замещенный низшим апкилом. или их соли. Реагент 1: соединение ф - пы И, где -имеют указанные значени R - водород и R - гидрокси или низша алканоипоксифуппа, или R и R5 - вместе образуют дополнительную св зь. Реагент 2: восстановитель химического или Каталитического характера. Услови реакции1 в среде органического растворител где
Description
Изобретение относитс к области получени новых производных пиридоиндоль- ных р да общей формулы
О
|де R - водород низша алкильна или
низша алкенильна группа;
R2 - водород низша алкильна группа или галоген
R3 - имидазолил, замещенный или не замещенный заместител ми, выбранными из низшей алкильной группы и иминозащит- ной группы или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой
или их солей вл ющихс антагонистами 5 окситриптамина
Целью изобретени вл етс разработка на основе известных методов способа получени новых производных пиридоин- дольного р да, обладающих ценным фармакологическим действием.
Изобретение иллюстрируетс следующими примерами
Пример а К раствору диизопропи- амина (1 89 г) в тетрагидрофур не (30 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли I 61 М н-бутиллити в гексане (11,5 мл), После перемешивани при той же температуре р течение 20 мин смесь обрабатывали рас- тро ом 8 9-дигидро-10-метилпиридс 1,2-э индол-б(7Н) (3 39 г) в тетрагидрофуране (49 мл) в те 1ение 15 мин Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и в течение 20 мин по капл м дсбачл ли раствор 5-метил-1-трифе- нилметип-1 Н-имидазол-4-карбальдегидра (6,0 г) в тефлгмдрофуране (75 мл) Затем смесь перемс .-тали при -70°С еще 55 мин, разбавл ли водой и экстрагировали хлори- стып метиленом Органический слой два ра- а промывали содой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в оакуумеи получали 8,9-дигидро-7-(окси)(5- мстил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4- пл)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-б (7Н)-он Продукт представл л собой смесь дпух диастереоизомеров
б. Полученное масло, содержащее два продукта, показывало близкие значени Rf О 5 и 0,-з соответственно при анализе методом тонкослойной хроматографии (2% смесь метанолхлороформ). Разделение хро- матографирй на колонке силикэгел (0,8% смесь метанол - ллористый метилен) давало дпе фракции Первую элюированную фракцию , представл ющую собой смесь двух продуктов кристаллизовали из смеси хлороформэтилацетат-гексан и получали один изомер с более высоким значением Rf 8,9- дигидро-6-(окси)(5-мети -1-трифеиилме- тил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -20-метилпиридо 1 ,2-а -индол-6(7Н)-она (3,8 г), который далее упоминаетс как изомер А. Точка плавлени 153 - 169°С.
Вторую элюированную фракцию и фильтрат первой элюированной фракции
объедин ли, выпаривали в вакууме и получали преимущественно другой изомер с нижним значением Rf 8,9-дигидро-7-((ок- си)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол -4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол5 5(7Н)-она в виде аморфного порошка (1,9 г), который далее назван как изомер В.
П р и м е р 2. Раствор изомера А 8.9-ди- ги ро-7- окси)(5-метил- 1-трифенилметил-1Н -имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,
0 2-а индол-б(7Н)-она (0,9 г) в уксусной кислоте и воде (в отношении 3.5:1,45 мл) перемешивали при 55°С в течение 2.5 ч. После выпаривани растворител остаток распредел ли в воде и в хлористом метилене и
5 нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри с получением преципитата. Осадок собирали с последующим промыванием водой и хлористым метиленом, что давало кристаллы (0,363 г), которые
0 обрабатывали малеиновой кислотой(0,136 г) и гор чим метанолом (20 мл). Полученный раствор выпаривали в вакууме и получали масло, которое после кристаллизации из смеси метанол - простой эфир давало изо5 мер А 8,9-дигидро-7-(оксиХ5-метил-1 Н-ими- дазол-4-ил)-10-метилпиридо 1, индол-6(7Н)-она. малеат (0,45 г). Точка плавлени : 189-190°С.
ПримерЗ. Раствор изомера В 8,9-ди0 гидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (1,0 г) в смеси уксусна кислота - вода (4:140 мл) перемешивали при 45°С в течение 4 ч и затем при 60°С 2 ч.
5 После выпаривани растворител остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Ор- ганическ ie экстракты объедин ли, промы0 вали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на колонке силикагел (8% смесь метанол-хлористый метилен) получали масло
5 (0,41 г). Раствор масла (0,41 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали малеиновой кислотой (0,155 г) и выпаривали. Полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол-простой эфир и получали изомер В 8,9-дигидро-7- (оксиХ5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил 10-метилпиридо 1 2-а индол-б(7Н)-она, мэ- леат (0,50 г) Точка плавлени 1 155-161°С.
П р и м е р 4. Уксусный ангидрид (5 мл) добавл ли к раствору 8 9-дигидро-/-(ок- си)(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имид- эзол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1 2-а ин- дол-б(7Н)-она (4 г, смесь изомеров А и В) в пиридине (50 мл) После перемешивани в течение 20 ч при комнатной температуре раствор выпаривали в вакууме Хроматографией на колонке силикагел (1% смесь метанол - хлористый метилен) масл нистого остатка получали 7-(ацетокси)-(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8,9-дигидро-метилпиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-он (4,30 г) в виде аморфного порошка
П р и м е р 5 К раствору 7-(ацетокси)-{5- метил-1-трифенилметил-1 И-имидазол-4- ил)-метил -8,9-дигидро-10-метиопиридо 1 2-а индол-Р(7Н)-она (4,30 г) в толуоле (60 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8- диазабицикло 5.4,0 -ундец-7-ен (5 мл) После перемешивани при 55°С в течение б ч раствор разбавл ли охлажденной водой Отделенный органический слой промывали три раза водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме Очисткой полученного масла колоночной хроматографией на силикагеле (О 5% смесь метанолхлористый метилен) получали 8,9-дигидро-10-метил-7(5-метил- 1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети- лен -пиридо 1,2-а -индол-6(7Н)-он (360 г) в виде аморфного порошка
Примерб Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-она (2,0 г) и 10% паллади на угле (0,4 г) в смеси Ы,М-диметилформамидэтанол (в отношении 6:1, 49 мл) гидрогенизировали при атмосферном давлении в течение 6 ч После отфильтровывани катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1-трифе - нилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а -индол-6(7Н)-она в виде масла, которое использовали в следующей реакции без Очистки.
П р и м е р 7, а. Раствор неочищенного 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1-трифе- нилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил)-пири- ,2-а индол-б(7Н)-она в уксусной кислоте (50 мл) и воде (15 мл) перемешивали при 45°С 2 ч. затем при 65°С 2 ч После выпаривани растворител остаток разбавл ли водой , нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлористым метиленом Органические экстракты объедин ли, промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни 11 выпаривали в i, , м ыг т кой остатка хроматографией на ктош е си ликзгел (в качестве элюент пужнлл 1 i г анол-хлористыи метипен) пот i ) 5 ли 8 Я-дигидро-1 0-метип- /- i 5-метп 1Н имиднзол-4-ил)-метил -пиридо 1 2 а индол -6(7Н)-он (1 0 г) в видо кригтаппов плавлени 226-229°С
б Полученные кристаллы обрабатывали
10 малеиновой кислотой (П 396 г) в метаноле (30 мл) После выпаривани растпорител полученный остаток кристаллизовали из смеси метанол-простой эфир и получали мэ- леат 8 9-дигидро-10-метил-7(5-метил-1 Н5 имидэзол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол -6(7Н) она (1,06 г) Точка плавлени 176- 17В°С
Примерб Раствор 8 9-дигидро-10-ме- тил-7-(5-метил-1-трифенилметил 1Н имид0 азол-4-ил)-метилен -пиридо 1 2-а индол 6(7Н) она (0 9 г) в смеси уксусна кис/юта вода (4 1 50 мл) перемешивали при 60°С 25ч выпаривани растворител остаток разбавл ли водным раствором бикар5 боната натри и экстрагировали хлористым метиленом Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме Очисткой остатка колонной хроматогра0 сЬией на силикагеле (2% смесь метанол- хлороформ)споследующей перекристаллизацией из смеси метанол- хлороформ-гексан получали R 9-дигидро-10- метил 7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети5 леч -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он 041 г) Точка плавлени 252 - 255°С
П р и м е р 9 а. 8 3-дигидро-7-(окси)(5- метил-1-трифе илмстил-1 Н-имидаэол-4- ил)-метил -10-пропилпиридо 1 2-а индол0 6(7Н)-он получали способом аналогичным описанному в примере 1 а
Продукт представл л собой смесь двух диастереоизомеров и использовалс в следующей реакции без выделени
5б Раствор 8,9-дигидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенил-метил-1 Н-имидазол-4-ил)- метил -10-пропилпир /) 2-а индол-б(7Н) -она (1 65 г) в смеси уксусной кислоты и воды (4 1 ЭО мл) перемешивали при 60°С в тече0 ние 4 ч После выпаривани растворител остаток разбавл ли водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлористым метиленом Органический
СЛОЙ ПрОМЫВаЛИ ВОДОЙ И рсИСОГО СУШИЛИ
5 над безводным сульфатом натри и пыпари- вали п вакууме Кристаллический остаток Суспендировали в смеси метанола и хлороформа и фильтровали Получали един изомер 8 9-дигидро-7-(окси)(5-мстиг 1 Н имид- азол-4-ил)-метил -10-пропилпирицо 1 2 а индол-6 (7Н)-он с верхним значением Rf при тонкослойной хроматографии на силикаге- ле (6% смесь метанол - хлороформ) (0,27 г), который был идентифицирован как изомер А. Фильтрат выпаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (6% смесь метанол - хлористый метилен). Фракции , элюировэнные вначале, содержади изомер А, а фракции, элюированные позднее , содержали другой изомер 8,9-дигидро- 7-{(окси)(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-ме™л -10-пропилпиридо 1,(7Н)-он с нижним значением Rf при тонкослойной хроматографии , который был обозначен как изомер В.
Объединенный изомер А был перекристаллизован из Метанола и получено 326 продукта. Точка плавлени : 190-192°С.
Изомер В перекристаллизовывали из смеси метанол - хлороформгексан и получали 302 мг продукта. Точка плавлени : 220- 223°С,
Пример 10. 7-(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8.9-дигидро-10-пропилпиридо 1,2-а индол -б(7Н)-он получали аналогично описанному в примере 4 в виде аморфного порошка.
П р и м е р 11. 8,9-дигидро-7-(5-метил-1 - трифен ил метил-1 Н-имидазол-4-ил)-мети- лен -10-пропилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному s примере 5 в виде аморфного порошка .
Пример 12. 8,9-дигидрО-7-(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-мет- ил -10-пропилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он получали способом, аналогичным описанному в примере 6.
П р и м е р 13. Суспензию 8,9-дигидро- 10-метил-7(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил}-пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (2,0 г) в метаноле (60 мл) обрабатывали хлористым водородом в этаноле и затем разбавл ли гор чим водным этанолом (отношение этанола к воде равно 1:4) и получали прозрачный раствор. После отфильтрооывани нерастворимого материала фильтрат выпаривали при пониженном давлении до объема около 40 мл и оставл ли на ночь при комнатной температуре. После фильтрации с последующей промывкой этанолом получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7- {(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пири- доП,2-а индол-6(7Н)-она (2,10 г) в виде кристаллов . Точка плавлени выше 250°С.
Пример 14 8.9-дигидро-7-{(5-метил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-пропилпири- до{1,2-а индол-6(7Н)-он, гидрохлорид получали способом.аналогичным описанному в
примере 7 (А), а затем по примеру 13. Точка плавлени 193-199°С.
П р и м е р 15. 8,9-дигидро-{(оксиХ1 Три- фенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-10метилпиридо 1 ,2-а индол-6(7Н)-он (смесь изомеров А и В) получали способом, аналогичным описанному в примере 1, а.
П р и м е р 16. 7(ацетокси)-(1-трифенил- метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -8,9-дигид0 ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 4.
Пример17. 8,9-дигидро-10-метил-7- (1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме5 тилен -пиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному а примере 5.
Точка плавлени 179 - 181°С.
П р и м е р 18. 8,9-дигидро-10-метил-70 (1-трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 6, который использовали в следующей реакции без очистки.
5 Пример19.К смеси уксусной кислоты (50 мл) и воды (15 мл) добавл ли 8.9-дигид- ро-10-метил-7(1-трифенил метил-Ш-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо-6(7Н)-она (4,93 г) и смесь перемешивали при 60°С 2 ч. После
0 охлаждени осадок отфильтровывали. Фильтрат нейтрализовали 8 н. водным раствором гидроокиси натри и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натри и выпарива5 ли. Остаток кристаллизовали из смеси дии- зопропиловый эфир - этилацетат (в отношении 5:1 по объему) и получали 8,9-ди- гидро-7(1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-ме- тилпиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он (1.84 г). Точ0 ка плавлени : 156-157°С.
П р и м е р 20. (+)-ди-пара-толуол-Д-вин- ную кислоту (4,68 г) и 8,9-дигидро-10-метил- 7(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-пири- до 1.2-а индол-6(7Н)-он (3,55 г) раствор ли
5 в гор чем метаноле (200 мл). После удалени растворител (100 мл) раствор разбавл ли этанолом и выдерживали при 5°С три дн . Образовавшийс осадок собирали и промывали метанолом. Перекристаллизацией
0 осадка из метанола (200 мл) при 5°С получали кристаллы, которые нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри и экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой промывали водой, сушили над без5 водным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Полученные кристаллы колоночной хроматографией на силикагеле (10% смесь метанол-хлороформ) и кристаллизовали из смеси метанол-хлороформ-гексан. После фильтрации кристаллов фильтрат выпаривали в вакууме и получали (-)-8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (0,4 г) с (а)д - - 56° (,0, 10% смесь метанола с хлороформом) в виде кристаллов. Часть кристаллов (200 мг) обрабатывали хлористоводородной кислотой в метаноле, перекристаллизовывали из смеси метанол- простой эфир и получали (-)-8,9-дигидро-10- метил-7- 5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он сол нокислый (0,2 г). Точка плавлени выше 250°С.
П р и м е р 21. Гидрохлорид (+)-8.9-ди- гидро-10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4 -ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она получали способом, аналогичный описанному в примере 20, за исключением того, что вместо (+)-ди-пара-толуолил-Д-винной кислоты использовали (-)-ди-парэ-толуолил-1 - винную кислоту.
Гидрохлорид: точка плавлени выше 250°С.
Свободное основание: (а) (.0, 10% метанол-хлороформ).
Пример 22. К раствору диизопропи- ламина (658 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити в гексане (3,96 мл). После перемешивани при этой температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8,9-дигидропиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (1.21 г) в тетрагидрофуране (12 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и по капл м в течение 20 мин добавл ли раствор 5-метил-1-трифенилметил-1 Н-ими- дазол-4-карбальдегида (2,29 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани смеси при -70°С дальнейшие 60 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч ее разбавл ли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Отделенный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7-(окси)(5- метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4- ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (2,21 г) в виде аморфного порошка. Продукт вл лс смесью двух диастереоизомеров. Точка плавлени 85-90°С.
П р и м е р 23. Раствор 8,9-дигидро-7- (окси)-(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,1 г) в смеси уксусна кислота - вода (3:1. 48 мл) перемешивали при 65°С в течение 90 мин. После выпаривани растворите- л остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным растворителем, остаток разбавл ли водой, нейтрализовали водным раствором кислого углекислого натри и экстрагировали хлороформом Органический спой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрет и выпаривали в вакууме. Полученный аморф- 5 ный порошок содержал два продукта, которые показали близкие значени Rf (0,3 и 0,4 соответственно) при анализе тонкослойной хроматографией (20% метанол - хлороформ ). Разделение хроматографией на ко- 10 лочке силикагел (10% смесь метанола с хлороформом) давало две фракции. Остаток, полученный из первой элюированной фракции , раствор ли в этилацетате и обрабатывали хлористым водородом в простом эфире 15 и получали один изомер с верхним значением Rf 8,9-дигидро-7-(окси)(5-метил1Н-ими- дазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он,гидрохлорид (86,1 мг). который назвали как изомер А. Точка плавлени : 180- 0 183°С(разлаг).
Вторую элюированную фракцию выпаривали в вакууме с последующей перекристаллизацией из этилацетата и получали второй изомер с нижним значением Rf 8,9- 5 дигидро-7-(окси)(5-метил-1 Н-имидазол-4- ил)-пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-онэ (45 мг). который был обозначен как изомер В.
Точка плавлени : 186 - 188°С (разлагаетс ).
0Пример 24. Уксусный ангидрид (1,26
г) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7- ок- си)(5-мети л)-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,34 г. смеси изомеров А и В) в пириди- 5 не (20 мл). После перемешивани при 60°С в течение 2 ч раствор выпаривали в вакууме. Полученный остаток разбавл ли хлороформом и нейтрализовали водным раствором кислого углекислого натри . Отделенный 0 органический слой сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 7-(ацетокси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидэзол-4-ил)-метил -8,9-дигид- ропиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он в виде мас- 5 ла, которое использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 25. К раствору 7-(ацетокси)- (5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол- 4- ил)-метил -8,9-дигидропиридо 1,2-а индол- 0 6(7Н)-она в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8-диазабицик- ,4.0 ундец-7-ен (762 мг). После перемешивани при 55°С в течение.2 ч раствор выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли 5 хлороформом, промывали водой и сушили над безводным сульфатом магни . После выпаривани растворител полученный остаток очищали хроматографией на колонке силикзгел (элюентом служил хлороформ) и получали 8,9-дигидро-7-(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен -пи ,2-э индол-6(7Н)-он (1,3 г). Точка плавлени 214 - 217°С. Пример 26. Гидрохлорид 8,9-дигидро- 7-{(5-метил-1н-имидазол-4-ил)-метил -пири- ,2-а индол-6(7Н)-он получали из 8,9-ди- гидро-7-(5-метил-1-трифенилметил-1 Н- имидазол-4-ил)-метилен -пиридо 1, дол-б(7Н}-она способом, аналогичным описанному в примере 36.
Точка плавлени 262 - 264°С (разлагает- с ).
П р и м е р 27. К раствору диизопропи- ламина (557 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити в гексане (3.35 мл). После перемешивани при этой температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8.9-дигидро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С 30 мин и по капл м добавл ли в течение 10 мин раствор 1-трифенилметил-1Н- имидазол-2-карбальдегида (1,69 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани смеси при -70°С еще 70 мин ее рез- бавл лиохлажденнойводой,
нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты и экстрагировали хлороформом . Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Очистка остатка хроматографией на колонке силикагел давала 8,9-дигидро-7 {(оксиХ1 трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил)метил}- 10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (1,85 г)
Точка плавлени 209 - 210°С (разложение ).
П р и м е р 28. Раствор 8,9-дигидро-7- ((окси)-( 1-трифенил метил-1 Н-имидазол-2- ил)-метил -10-метилпиридоП,2-а индол- б(7Н)-она (376 мг) в уксусной кислоте (15 мл) и воде (5 мл) перемешивали при 60°С два с половиной часа. После выпаривани растворител остаток разбавл ли водой, нейтрализовали кислым углекислым натрием и три раза экстрагировали хлороформом Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным льфатом магни и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка хроматографией на колонке силикагел (15% метанолхлороформ) получали с последующей перекристаллизацией из метанола 8,9-дигидро-7-{(оксиХ1Н-имидаэол-2-ил)-ме- тил -10-метилпиридо 1,2-з индол-6(7Н)-ол (148 мг).
Точка плавлени 199-200°С.
Пример 29. 7-(ацетоксиХ -фифенил- мвтил-1Н-имидазол-2-ил)-метил}-8.9-дигид- ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он
получали способом, аналогичным описанному в примере 4, который использовали в следующей реакции без очистки.
П р и м е р 30. 8,9-дигидро-10-метил-7 (1-трифенилметил-1 Н-имидазол-2-ил)-ме- тилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5.
Точка плавлени 222-224°С (с разложе0 нием),
П р и м е р 31. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-(-трифенилметил-1Н-имидазол-2-ил) -метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (950 мг), формиэта аммони (573 мг) и 10%
5 паллади на угле (285 мг) в уксусной кислоте (19 мл) перемешивали при 110°С 1 ч. После отфильтровывани катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом. Хлороформный слой промы- 0 вали 1 н. хлористоводородной кислотой (два раза по 5 мл) и получали осадок, который собирали, промывали водой, сушили и получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-метил-7- 1Н-имидазол-2-ил)-метил)-пиридо 1, дол-6(7Н)-она (445, 6 мг).
Точка плавлени выше 270°С. П р и м е р 32. 7-{(1-бензил-1 Н-2,5-диме- тилимидазол-4-ил)-(окси)-метил1-8,9-дигид- ро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он
0 получали способом, аналогичным описанному в примере 27.
Точка плавлени 121 - 124°С. П ри ме рЗЗ Смесь 7-{(1 -бензил- 1Н-2.5- диметилимидззол-4-ил)-(окси)-метил -8,95 дигидро-10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н) -она (1,70 г), формиэта аммони (7.78 г) и 10% паллади на угле (0,5 г) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 120°С 4 ч. После фильтрации катализатора фильтрат
0 выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом, промывали 10%-ным водным раствором кислого углекислого натри и сушили над безводным сульфатом магни . После испарени растворител в вакууме
5 остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (10% метанол-хлороформ ). Фракции, содержащие продукт, объедин ли и выпаривали в вакууме. Остаток рекр кталлизовзли изоэтилацетата и
0 получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(2,5-ди- метил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1.2-а индол-6(7Н)-он (0,36 г).
Точка плавлени 219 - 221°С. Пример 34. а. К раствору диизопро5 пиламина(1.01 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити в гексане (6.1 мл) После перемешивани при той же температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8 9-дигидро 10-метилпиридо(1.2-э индол-6
(7Н)-она (I г) о тетоагидрофуране (25 мл) в течение 20 мин Смесь перемешивали при -70°С 30 мин. в течение 20 мин по капл м добавл ли раствор 2-метмл-З-пиридинкар- бальдегиле (1.21 г) в тетрагидрофурэне (20 мл). После перемешивани смеси при -70°С ь течение дальнейших 60 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч смесь разбав- л л и водой и щавелевой кислотой устанавливали рН 9. Отделенный органиче- ский слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-7-(окси)(2- метилпиридин-3-ил)-метил -10-метилпири- .2-а индол-6(7Н)-он.
Продукт представл л собой смесь двух диастеревизореров
б. Полученное масло содержало два соединени , которые показывали близкие значении Rf (C,3 и 04 соответственно) при тонкослойной хроматографии (20% смесь этилацетата и хлороформа). Разделением колоночной хроматографией на силикагеле (20% этилацетат-хлороформ) получали две фракции. Твердое вещество, полученное из первой элюированной фракции, обрабатывали хлористым водородом в смеси этила- цетатхлороформ-эфип и получали изомер с верхним значением Rf 8,9-дигидро-7- окси}- (2-метилпиоидин-3-ил)-метил -10-метилпи- ридо 1,2-а индол-6(7Н)-он сол нокислый (0,45 г), который обозначили как изомер А.
Точка плавлени 232 -233°С(с разложением ).
Вторую элюированную фракцию выпа- ривали в вакууме и обрабатывали аналогично фракции с верхним значением Rf и получали второй изомер с нижним значением Rf 8,9-дигидро-7-(окси)(2-метилпиридин- 3-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а} индол-6(7Н)-он сол нокислый(74,3 мг), который обозначали как изомер 8.
Точка плавлени : 213 - 214°С (разложение ).
Пример 35. Уксусный ангидрид (2,24 г) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7-(ок- си)(2-метилпиридин-3-ил)-метил -10-метил- пиридо 1.-а индол-6(7Н)-она (1,35 г, смесь изомеоо А и В) и пиридине (20 мл). После перемешивани при 60°С в течение 2 ч рас- твор выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли хлороформом, промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Остаток и 1,8-диэза- бицикло 5,4,0 ундец-7-ан (1,27 г) раствор ли в толуоле (30 мл). Раствор перемешивали при 60°С 2 ч и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилацетата и получали 8,9-дигидро- Ю-метил-7-(2-метилпиридин-3-ил )-метилен -пиридо 1, дол-6(7Н)-он (0,92 г).
Тоика плавлени 182 - 183°С. Пример 36. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(2-метилпиридин-3-ил)-мети, ,2-а индол-6(7Н)-она (820 мг). форми- ата аммони (854 мг)и 10% паллади на угле (0.3 г) в уксусной кислоте (30 мл) перемешивали при 110°С 1 ч. После отфильтровани катализатора фильтрат выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли 5% метанолом в хлороформе, промывали 5%-ным водным раствором кислого углекислого натри и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Очисткой остатка колоночной хроматографией на силикагеле (5% метанол-хлороформ) получали 0,7 г кристаллов, которые раствор ли в смеси хлороформа и этилацетата и обрабатывали хлористым водородом в эфире. Получали гидрохлорид 8,9-дигидро-10-ме- тил-7(2-метил пиридин-3-ил}-метил -пиридо 1.2-а индол-6(7Н)-она (0.43 мг).
Точка плавлени 237 - 239°С (разлагаетс ).
П р и м е р 37. 8.9-дигидро-7-(оксиХпи- ридин-3-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным изложенному в примере 27. Точка плавлени 83-86°С. Пример 38. 8,9-дигмдро-10-метил-7- (пиридин-3-ил)-метилен}-пиридо 1, дол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 35. Точка плавлени 102-103°С, Пример 39. Раствор 8,9-дигидро-Ю- метил-7((пирид .н-3-ил)-метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (520 мг), муравьино- кислый аммоний (567 мг) и 10% палладий на угле (200 мг) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 110°С в течение 2 ч. После фильтровани катализатора, фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток разбавл ли 10% метанол-хлороформом, Раствор промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натри и солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. После очищени остатка путем хроматографии на силикагеле {5% метанол-хлороформ), проводили перекристаллизацию из этилаце- татного эфираиполучали
8,9-дигидро-10-метил-7-(лиридин-3-ил)ме- тил пиридо 1,2-э индол-6 (7Н)-он (273 мг). Т.пл. 158-160°С.
Пример 40. К раствору диизопропи- ламина (557 мг) в тетрагидрофуране (7,5 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити в гексане (3,35 мл). После перемешивани при той же температуре в течение 20 мин смесь обрабатывали раствором 8,9-дигидро-10-метилпиридо 1, дол-6(7Н)-она (995 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -70°С. 40 мин и в течение 15 мин по капл м добавл ли раствор 2-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-14-карбальд- егида (1,75 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивани смеси в течение 1 ч при -70°С и 1 ч при комнатной температуре, смесь разбавл ли водой и нейтрализовали водным раствором щавелевой кислоты. Органический слой отдел ли и водный слой экстрагировали хлороформом. Органические слои объедин ли, промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магни .После выпаривани растворител в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке силикагел (20% смесь этилаце- тата и хлороформа). Фракции.содержащие целевой продукт,объедин ли и выпаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали из смеси н-гексан-эфир и получали 8,9-дигидро-7- {(оксиХ2-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4-ил)-метил}-10-метил пиридо 1, дол-6(7Н)-он(2,06г).
Точка плавлени 135 - 136°С. П р и м е р 41. 8,9-дигидро-7-(оксиХ2-ме- тил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпи ,2-а индол-6(7Н)-он получали способом , аналогичным описанному в примере 28. Точка плавлени 110-211 °С.
П р и м е р 41. Уксусный ангидрид (1,31 т) добавл ли к раствору 8,9-дигидро-7-(ок- сиХ2-метил-1-трифенилметил-1Н-чмидазол -4-ил)-метил -10-метилпиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-она (1,42 г) в пиридине (20 мл). После перемешивани при комнатной температуре в течение 6 ч раствор выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли хлороформом, промывали 5%-ным водным раствором кислого углекислого натри и рассолом и сушили над безводным сульфатом магни . После испарени растворител в вакууме остаток подвергали хроматографии на колонке си- ликэгел (смесь 5% метанол-хлороформ). Фракции, содержащие продукт, выпаривали в вакууме, кристаллизовали из н-гексана- эфира и получали 7-(эцет- оксиХ2-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -8,9-дигидро-10-метмлпи- ,2-э индол-б(7Н)-он (1,3 г).
Точка плавлени 183-188°С (разлагаетс ).
П р и м е р 43. 8,9-дигидро-10-метил-7- 2-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метилен -пиридо(1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным описанному в примере 5, Точка плавлени 232- 233 С (разлагаетс ).
Пример 44. 8,9-дигидро-10-метил-7- (2-метокси-1 Н-имидазол-4-ил)-метил пири- до 1,2-а индол-6 (7Н)-он гидрохлорид получали способом по примеру 31. Т.пл.:
250°С.
П р и м е р 45. К раствору 8,9-дигидро-7- (1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метил пи ри- ,2-а индол-6(7Н)-она (1,4 г) в N.N-диме- тилформамида (14 мл) при 5°С добавл ли
0 гидрид натри (60% в минеральном масле) (220 кг). После перемешивани при 5°С в течение 1 ч по капл м добавл ли в течение 10 мин при 5°С йодистый натрий (852 мг) в диметилформамиде (5 мл). Смесь переме5 шивали при 5°С ,1 ч и при 20°С 2 ч. После выпаривани растворител остаток разбавл ли 5% метанолом в хлороформе. Органический слой два раза промывали рассолом, cyuuuj i/i над безводным сульфатом магни и
0 выпаривали в вакууме. Полученный остаток содержал два продукта, которые показали ппи тонкослойной хроматографии близкие значени Rf (0,5 и 0,4 соответственно) (20% смесь матанол-хлороформ). Разделение
5 хроматографией на колонке силикагел (5% метанол-хлороформ) дало две фракции. Первую элюированнуго фракцию, содержащую смесь двух продуктов, концентрировали .Кристаллическийостаток
0 перекристаллизовывали из этилацетатэ и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(мети/г- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1, дол-6(7Н)-он (0,4 г).
Точка плавлени 99-100°С.
5 Второе элюирование выпаривали в вакууме и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(- метил-1 Н-имидазол-5-ил)-метил -пиридо- 1,2-а индол-6( (0,03 г).
Точка плавлени 117 - 118°С.
0П р и м е р 46. 8,9-дигидро-7(1.5-диметил-1Н-имидазол-4-ил )-мети л -10-метил пи- ,2-а индол-6(7Н)-он и 8,9-дигидро-7- (1,4 диметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил- 10- метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали
5 способом, аналогичным описанному в примере 45.
8,9-дигиро-7-(1,5-диметел 1Н-имидаз ол-4-ил)-метил -10-метил пиридо 1, доп-6(71-Р-он.
0 Точка плавлени : 169-170°С.
8,9-дигидро-7-(1,4-диметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метилпиридо 1, дол-6(7Н)-он.
Точка плавлени : 193 - 194°С.
5 Пример 47, К раствору диизопропи- ламина (1,44 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) при -60РС в атмосфере азота добавл ли 1,64 М бутиллити в гексане (6,3 мл). После перемешивани при той же температуре в тече- ние 30 мин смесь в течение 10 мин
обрабатывали раствором 2-хлор-8,9-дигид- ро-10-метилпиридо 1.(7Н)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране(25 мл). Смесь перемешивали при -70°С 20 мин и е течение 10 мин по капл м добавл ли раствор 5-метил-1-трифе- нил-метил-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (3,32 г) в тетрагидрофуране (45 мл). После перемешивани смеси при -70°С дальнейшие 2 ч ее разбавл ли водой (70 мл) и дих- лорметаном (70 мл). После нейтрализации хлористоводородной кислотой органический слой отдел ли, два разла промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натри и выпаривали в вакууме. Полученное масло растирали с дихлорметаном и дии- зопропиловым эфиром (в отношении 1:5, по обьему) и получали бесцветный порошок, который содержал два диастереоизомера 2- хлор-8,9-дигидро-7-(оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10-ме- тилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (2,24 г).
П р и м е р 48. Раствор смеси двух диастереоизомеров 2-хлор-8,9-дигидро-7- (оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4- ил)-метил -10-метилпиридо 1, дол- 6(7Н)-она (0.50 г) в смеси уксусна кислота - вода (5:2,7 мл) перемешивали при 60°С 2 ч. После испарени растворител остаток распредел ли между водой и хлороформом , нейтрализовали водной гидроокисью натри и получали осадок. Органический слой и осадок объедин ли и хро- матографировали на силикагеле, элюиру смесью хлороформ-метанол (0-10% по обьему ), и получали два изомера 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7(5-метил-1Н-имидаэол-4- ил) метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0,037 г) соответственно:
Изомер А: (верхнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме, силикагель, смесь хлороформ-метанол в отношении 9:1 по объему).
Точка плавлени : 193-195°С.
Изомер В: нижнее значение Rf на тонкослойной хроматограмме.
Точка плавлени 185-188°С.
П р и м е р 49. К раствору 2-хлор-8,9-ди- гидро-7(окси)-(5-метил-1-трифенилметил- 1Н-имидазол-4-ил)-метил -10-метилпиридо П -а ндол-брНО-онаО.бв г) в дихлормета- не (32 мл) добавл ли пиридин (0,83 мл) и уксусный ангидрид (0,53 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником 24 ч. После охлаждени раствор два раза промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натри , выпаривали и получали 7-{(ацеток- си)(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаэол- 4-ил)-метил -2-хлор-8,9-дитидро-10-метил- пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (1.49 г).
Пример 50. К раствору 7(эцетокси)- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метил -2-хлор-8,9-дигидро-10-метилпи- ,2-а индол-6(7Н)-она (1,40 г) в толуоле
5 (15 мл) добавл ли 1,8-диазабицикло 5,4,0 ундец-7-ен (0,37 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником 2 ч. После охлаждени раствор промывали водой и рассолом , сушили над сульфатом натри ,
0 растирали в диизопропиловом эфире и получали 2-хлор-8,9-дигидро-10-метил-7-(5-ме- тил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)- метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н}-он (1,11 г).
Точка плавлени : 224 - 227°С. 5 Пример 51.К раствору 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7-{(5-метил-1 -трифенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метилен -пиридо- 1,2-а индол-6(7Н)-онэ (0,95 г) в уксусной кислоте (47,5 мл) добавл ли цинковый поро- 0 шок (1,09 г) и смесь нагревали с обратным холодильником 2,5 ч. Полученный осадок отфильтровывали и фильтрат выпаривали в вакууме . Остаток разбавл ли хлороформом, промывали водным бикарбонатом натри , 5 водой и рассолом, сушили над сульфатом натри , хроматографировали на силикагеле, элюиру смесью хлороформ-метанол (от О до 5% по объему) и получали 2-хлор-8,9-ди- гидро-10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол- 0 4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (0.50 г).
Точка плавлени 244 - 246°С.
П ри мер52. 8.9-дигидро-2.10-диметил7-{ (окси)(5-метил-1-трифенилметил-1 Н-ими5 дазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индолб (7Н)-он получали способом, аналогичным
таковому по примеру 45.
ИК-спектр(нуйол): 1765, 1615см 1.
П р и м е р 53. 8,9-дигиро-2,10-диметил- 0 7-{(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)-метил}-пири- ,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 52.
Точка плавлени 255-258°С.
Пример 54.К раствору 8.9-дигидро-7- 5 {((5-метил-1-трифенилметил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метилпиридо{1. дол-6(7Н)-она (4,6 г) в уксусной кислоте (92 мл) добавл ли 10% палладий на угле (2,3 г) и формиат аммони (7,89 г) и смесь слабо 0 нагревали с обратным холодильником 3 ч. После охлаждени катализатор отфильтровали , фильтрат выпаривали и разбавл ли водой (50 мл) и диизопропиловым эфиром (50 мл). Дл нейтрализации раствора добав- 5 л ли водную гидроокись натри . Выпавший осадок собирали, промывали последовательно водой и диизопропиловым эфиром и получали 8,9-дигидро-10-метил-7-{(5-метил- 1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1, дол-6(7Н)-он(1,87г).
Точка плавлени 225 - 227°С.
Пример 55. 7-(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- ,9-дигидро-10-метилпиридо 1, дол-б (7Н)-он превращали в 8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)ме- тил -пиридо 1.2-а индол-6(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 54.
Пример 56. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4 -ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он обращали в 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-ме- тил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2- а индол-б(7Н)-он способом, аналогичным таковому по примеру 65.
Пример 57. (н-)-ди-пара-толуолил-О- винную кислоту (45,50 г) и 8,9-дигидро-10- метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (34,35 г) раствор ли в смеси хлороформ-метанол (в отношении 3:7. 2,35 л) при 70°С Раствор выдерживали при 5°С семь дней и получали кристаллы (31,0 г). Кристаллы (30,8 г) раствор ли в N.N-диметилформамиде (69 мл) при 80°С. Полученный раствор последовательно разбавл ли хлороформом (69 мл) и метанолом (323 мл), затем выдерживали при 5°С п ть дней и получали соль (+)-ди-пзра-толу- олил-О-винной кислоты (17,75 г).
Точка плавлени : 178-180°С.
Кристаллы раствор ли в N.N-диметил- формамиде (53 мл) при 80°С. Раствор разбавл ли смесью 10% метанола - хлороформа (180 мл) и водой (270 мл). Смесь обрабатывали 2 н.раствором водной гидроокиси натри (14 мл) дл нейтрализации соли . Органический слой промывали водой три раза, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Получали (+)-8,9-дигидро-10-метил-7- 5-метил-1 Н- имидазол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а индол- 6(7Н)-он (7,1 г), с (а)о + 63° (.0. смесь 10% метанола с хлороформом).
Кристаллы раствор ли в гор чем метаноле (160 мл), содержащем 12 н. хлористоводородную кислоту (4,5 мл). После выпаривани растворител до 70 мл, раствор разбавл ли эфиром и выдерживали при 5°С два дн . Кристаллы собирали, сушили и получали гидрохлорид (+)-8,9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)-ме- тил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (7,3 г).
Точка плавлени : выше 250°С. Пример 58. 10-эллил-8,9-дигидро-7- (окси)(5-метил-1-тритил-1 Н-имидэзол-4- ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 62, в виде аморфного порошка.
П р и м е р 59. 7-{(ацетокси)(5-метил-1- трифенилметил-1Н-имидазол-4-ил)-метил
-10-аллил-8,9-дигидропиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка. ИК-спектр (нуйол): 1730, 1685,
1610см 1.
П р и м е р 60, 10-алкил-8,9-дигидро-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидаэол-4 -ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому
0 по примеру 64.
Точка плавлени : 211-214°С. П р и м е р 61. Смесь 10-аллил-8,9-дигид- ро-7-(5-метил-1-трифен ил-метил-1 Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,2-а индол5 6(7Н)-она и цинкового порошка (2,0 г) в ук,- сусной кислоте (30 мл)энергетично перемешивали при 100 С 2 ч, Добавл ли цинковый порошок (1.5 г) и смесь нагревали еще 1 ч. После охлаждени до комнатной температу0 ры нерастворимый материал отфильтровывали и промывали уксусной кислотой. После выпаривани растворител остаток разбавл ли водой и два раза промывали толуолом. Толуоловый слой экстрагировали 0,5 н. хло5 ристоводородной кислотой. Объединенные водные слои нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлороформом, Хлороформовый слой два раза промывали водой и рассолом,
0 сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Хроматографией (си- ликагель, 5% смесь метанол-хлороформ) остатка с последующей перекристаллизацией из смеси метанол-хлороформ-гексан пол5 учали 10-аллил-8,9-дигидро-7-(5-метил-1Н- имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол -6(7Н)-он 0,63 г).
Точка плавлени 215 - 217°С.
П р и м е р 62. К раствору диизопроПи0 ламина (1.85 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С в атмосфере азота добавл ли 1,49 г бутиллити в гексане (11.5 мл). После перемешивании при той же температуре в течение 35 мин смесь обрабатывали раство5 ром 10-этил-8,9-дигидропиридо 1, дол-6(7Н)-она (3,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) в течение 5 мин. Смесь перемешивали при -70°С 40 мин и по капл м в течение 30 мин добавл ли раствор 5-метил-1-трифе0 чилме™ т-1 Н-имидазол-4-карбальдегида (5,81 г) в тетрагидрофуране (65 мл). После перемешивани смеси при -70°С 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч ее разбавл ли охлажденной водой, нейтрали5 зовали водным раствором щавелевой кислоты и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Полученное масло очищали хроматографией на колонке силикагел (1% смесь метанол-хлороформ ) и получали Ю-этил-8.9- дигидро-7-(окси)(5-метил-1-трифенилме- тил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2- а индол-6( (6,8 г) в виде аморфного порошка .
П р и м е р 63. Уксусный ангидрид (2,0 мл) добавл ли к раствору 10-этил-8,9-дигид- ро-7-(оксиХ5-метил-1-трифенилметил-1Н- имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1-2-а индол -6(7Н)-она (2.15 г) в пиридине (10 мл). После перемешивани при комнатной температуре в течение 20 ч раствор выпаривали в вакууме дл удалени пиридина и уксусного ангидрида. Операцию повторили далее три раза и получали 7-(ацетоксиХ5-метил-1-три- фенилметил-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -10- этил-8.9-дигидро-пиридо 1,2-а индол-6(7Н) -он. в виде аморфного порошка. Этот неочищенный продукт использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Пример 64.К раствору 7-(ацетокси)- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол- 4- ил)-метил -10-этил-8,9-дигидропиридо{1,2- а индол-6(7Н)-она (2,06 г) в толуоле (30 мл) при комнатной температуре добавл ли 1,8- диазибицикло 5.4.0 ундец-7-ен (1,2 мл). После перемешивани при 75°С в течение 3 ч раствор разбавл ли охлажденной водой. Отделенный органический слой промывали водным раствором щавелевой кислоты, водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом натри и выпаривали в вакууме. Остаток растирали с метанолом и отфильтровывали . Получали 10-ЭТИЛ-8.9-ДИГИДРО-7- (5-метил-1-трифенилметил-1Н-имидазол-4- ил)-метилен}-пиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он (1.41 г).
Точка плавлени 217 - 220°С.
П р и м е р 65. Смесь 10-этил-8,9-дигид- ро-7-{(5-метил-1-трифенилметил-1Н-имид- азол-4-ил)-метилен -пиридо 1,.ндол- 6(7Н)-она (1.0 г), 10% паллади на угле (0,25 г) и формиата аммони (0,5 г) и уксусной кислоте (14 мл) перемешивали при 90 С 1 ч и 45 мин и охлаждали до комнатной температуры . После отфильтровани катализатора фильтрат выпаривали в вакууме и остаток суспендировали в 0,5 н.хлористоводородной кислоте. Водный слой два раза промывали толуолом, подщелачивали водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой два раза промывали водой и рассолом , сушили над безводным сульфатом магни , выпаривали и получали кристаллы. Перекристаллизаци из смеси хлороформ- метанол давала 10-этил-8.9-дигидро-7-(5- мвтил-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1.2-а индол-6Г7Н)-он (0,19 г).
Точка плавлени 222-224°С. П р и м е р 66. Смесь 8.9-дигидро-10-ме- тил-7-(диметиламинометил)-пиридо 1.2- а индол-б(7Н)-она (0,65 г) 2-метилимидазола 5 (0,76 г) 2 н. хлористоводородной кислоты (1,27 мл) и изопропилового спирта (4 мл) нагревали при 100°С 3 ч 15 мин. После испарени растворител полученный остаток раствор ли в хлористом метилене. Раствор 0 хлористого метилена промывали водой и рассолом, сушили над .безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Очисткой колоночной хроматографией на нейтральном глиноземе (0,5% метанол-хло5 ристый метилен) с последующей перекристаллизацией из смеси этилацегатгексан получали 8,9-дигидро-10-метил-7-(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил)-метил -пиридо 1,2-а}ин- дол-6(7Н)-он (0,40 г).
0 Точка плавлени 120-121°С.
П р и м е р 67, Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-метилен-пиридо 1,2-э индол-6(7Н)- она(142 мг), 2 метилимидазола(180 мг), изопропилового спирта (1 мл) и воды (0,4 мл)
5 нагревали при 100°С 3 ч. Реакционную смесь очищали способом, аналогичным описанному в примере 74, и получали 8.9-дигид- ро-10-метил-7-(2-метил-1 Н-имидазол-1 -ил) -метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он (60 мг).
0 Точка плавлени 120 - 121°С.
П р и м е р 68.8.9-дигидро-7-(окси)(5-ме- тил-1-(Ы,М-диметилсульфамоил)-1Н-имид- азол-4-ил)-метил -10-метиллиридо 1. дол-6(7Н)-он получали способом, аналогич5 ным описанному в примере 62 в виде аморфного порошка.
П р и м е р 69. 7-{(ацетокси)-5-метил-1- (М,М-диметилсульфамоил)-1Н-имидазол-4- ил -метил-8,9-дигидро-10-метилпиридо0 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 63 в виде аморфного порошка.
П р и м е р 70. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1-(М,М-диметилсульфамоил)-1Н5 имидазол-4-ил)-метилен -пиридо 1, дол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным таковому по примеру 64. Точка плавлени 200-205°С. П ри м е р71. Смесь 8,9-дигидро-10-ме0 тил-7-(5-метил-1-{М,№-диметилсульфамоил) -1 Н-имидазол-4-ил)-метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0,83 г), формиата аммони (0,75 г) и 10%-ного паллади на угле (0.1 г) в уксусной кислоте (10 мл) перемешивали при
5 90°С 3 ч и охлаждали до комнатной температуры . После отфильтровани катализатора фильтрат выпаривали в вакууме. Остаток подщелачивали водным раствором кислого углекислого натри и три раза экстрагировали хлористым метиленом. Органический
слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Хроматографией полученного масла (силикаге ь, 0,5% смесь метанол-хлороформ) получали три фракции. Первые элюированные фракции содержали исходный материал (166 мг). Вторые элюированные фракции содержали 8.9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1-(М,М-диметилсульфа моил)-1Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо- 1,2-а индол-6(7Н)-он (130 мг) в виде масла.
Третьи элюированные фракции давали 8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил-1Н-имид- эзол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он (90 мг), который перекристаллизовывэли на метаноле и получали кристаллы (40 мг).
Точка плавлени : 224-226°С.
П р и м е р 72. Смесь 8,9-дигидро-10-ме- тил-7-(5-метил-1-(М,М-диметилсульфамо- ил)-1 Н-имидазол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а индо -6(7Н)-она (93 мг), 3 н, хлористоводородной кислоты (3 мл) и этанола (2 мл) нагревали при 90°С два с половиной часа. После испарени растворител остаток нейтрализовали водным раствором бикарбоната натри и три раза экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над безводным сульфатом магни и выпаривали в вакууме. Хроматографией остатка (растворитель 4%- смесь метанол-хлороформ) получали 8,9-дигидро-10-метил-7-{(5-метил- 1Н-имидаэол-4-ил)-метил -пиридо 1,2-а ин- дол-6(7Н)-он, (42 мг). Точка плавлени 224-226°С.
П р и м е р 73. 8,9-дигидро-7-(гидро- ксиХ5-метил-1-тозил-1Н-имидазол-4-ил)-ме- тил)-10-метилпиридо 1,2-а индол-б(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 62.
П р и м е р 74.7-(ацетокси)(5-метил-1-то- зил-1 Н-имидазол-4-ил)метил 8,9-дигидро- 10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 65.
П р и м в р 75. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил- -тозил-1Н-имидазол-4-ил)мети- лен)пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 64.
П р и м е р 76. К раствору 8,9-дигидро- 10-метил-7-(5-метил-1 -тозил-1 Н-имидазол -4-ил)-метилен пиридо{1,2-а индол-6(7Н)- она (1,0 г) в смеси тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (10 мл) добавл ли 2 н-гидрооки- си натри . Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. После охлаждени реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, а затем добавл ли воду (40 мл), Преципитаты отфильтровывали до получени 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1 Н-имидазол-4- ил)метилен пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-она (0.5 г).
П р и м е р 77. 8,9-дигидро-10-метил-7- (5-метил-1 Н-имидазол-4-ил)метил -пиридо 1,2-а индол-6(7Н)-он получали способом, аналогичным способу, описанному в примере 39.
Фармакологическа активность. 0 1) Испытываемое соединение.
(1)8,9-дигидро-7-(1 Н-имидазол-4-ил)- метил -10-метилпиридо 1,2-а индол-6(7Н)- он, далее называетс соединение (1),
(2)(+)-8,9-дигидро-10-метил-7-(5-метил- 5 1 Н-имидаэол-4-ил)-метил пиридо 1,2-а индол-6 (7Н)-он, гидрохлорид далее называетс соединение (2).
(А) 1,2.3,9-тетрагидро-9-метил-3-(2-ме- тил-1Н-имидазол-1-ил)метил-4Н-карбазол- 0 4-он дигидрат гидрохлорида. Соединение патента Японии. 2) Испытани
(А) Ингибирование рефлекса Бенцоль- да-Яриша. 5 Методика проведени испытаний.
Самцов крыс, весивших 260-350 г, анестезировали внутрибрюшинно 1,25 г/кгуре- таном. Кров ное давление и пульс регистрировали непрерывно на левой об- 0 щей сонной артерии датчиком давлени . Правую бедренную вену кан юлировали дп внутривенного введени лекарства.
Крысам вводили быструю болюсную инъекцию 2-метил-5-окситриптамина (32 5 микрограмма/кг, внутривенно), чтобы установить контрольное понижение частоты сердечных сокращений. Когда пульс возвращалс к базовой линии, крысам вводили внутривенно испытываемое соединение с 0 последующим 5-минутным интервалом и другую болюсную инъекцию 2-метил-5-ок- ситриптамина 32 мкг/кг внутривенно. Соединение Эффект, доза ЭДзо,
мкг/кг
5 (1)1.8
(2)0,9
(A)17,5
(B)Ингибирование индуцированной цис-плэтиной рвоты.
0 Метод испытаний.
Нефиксированным бигл м, весившим около 10 кг, вводили испытываемое соединение или физиологический раствор внутривенно два раза за 10 мин до и через 90 мин 5 после прин ти дозы цис-платины 3.2 мг/кг, внутривенно.
Цис-платину растворили в 0,9% теплом физиологическом растворе соли с конечной , концентрацией 3 мг/мл и использовали немедленно . Биглей наблюдали за по влением рвоты в течение 5 ч после введени цис- платины.
Результаты испытаний. Соединение ЭДзо (мкг/кг)
Формул а и зоб ре тени
Способ получени пиридоиндольных производных общей формулы
(2)
(А)
1,1 12.6
(56) Патент Японии N 60-214784. кл С 07 D 403/06. 1985.
10
где R1 - водород, низша ал киль ма или низша алкенильна группа;
R2 - водород, низша алкильна группа
или галоген;
R3 - имидазолил, замещенный или не замещенный заместител ми, выбранными из низшей алкильной группы и иминозащитной группы, или пиридил, не замещенный или замещенный низшей алкильной группой, или их солей, отличающийс тем, что соединение общей формулы
где R1 - R3 имеют указанные значени ; R4- водород;
R - гидрокси- или низша алканоилок- «с сигруппа, или R4 и R5 вместе образуют
дополнительную св зь, подвергают восстановлению с последующим удалением в случае необходимости иминозащитной группы у имидазолила и 20 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или оптических 1 изомеров, или смеси изомеров.
Приоритет по признакам:
25 27.09.88 при R1 - низший алкил; R2 - водород; R3 - имидазолил, замещенный низшей алкильной группой, а также может быть замещен иминозащитной группой. 10.02.89 при R1 - низший алкил; R - водо30 род; R3 - имидазолил, который может быть замещен иминозащитной группой.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888822646A GB8822646D0 (en) | 1988-09-27 | 1988-09-27 | Pyridoindole derivatives & processes for preparation thereof |
GB898903044A GB8903044D0 (en) | 1989-02-10 | 1989-02-10 | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001915C1 true RU2001915C1 (ru) | 1993-10-30 |
Family
ID=26294446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU894742106A RU2001915C1 (ru) | 1988-09-27 | 1989-09-26 | Способ получени пиридоиндольных производных или их солей |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5141945A (ru) |
EP (1) | EP0361317B1 (ru) |
JP (1) | JPH02117675A (ru) |
KR (1) | KR0143999B1 (ru) |
CN (1) | CN1024552C (ru) |
AT (1) | ATE120743T1 (ru) |
AU (1) | AU627221B2 (ru) |
CA (1) | CA1338474C (ru) |
DE (1) | DE68922053T2 (ru) |
DK (1) | DK170168B1 (ru) |
ES (1) | ES2070154T3 (ru) |
FI (1) | FI92200C (ru) |
GR (1) | GR3015713T3 (ru) |
HK (1) | HK102096A (ru) |
HU (2) | HU206209B (ru) |
IE (1) | IE67350B1 (ru) |
IL (1) | IL91756A (ru) |
NO (1) | NO172541C (ru) |
PT (1) | PT91795B (ru) |
RU (1) | RU2001915C1 (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290785A (en) * | 1988-09-27 | 1994-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for ischemic diseases |
US5173493A (en) * | 1988-09-27 | 1992-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
JPH08507514A (ja) * | 1993-03-08 | 1996-08-13 | 藤沢薬品工業株式会社 | 脳血管性疾患を治療または予防するための薬物 |
JP3823194B2 (ja) * | 1994-09-19 | 2006-09-20 | アステラス製薬株式会社 | 5ht▲3▼拮抗剤の新規医薬用途 |
EP0974592A4 (en) * | 1995-09-22 | 2001-09-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | NEW PROCESS FOR PRODUCING PYRIDOINDOL DERIVATIVES |
CN116003407A (zh) * | 2022-12-27 | 2023-04-25 | 株洲千金药业股份有限公司 | 一种大规模生产唑吡坦的合成方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE57809B1 (en) * | 1984-01-25 | 1993-04-21 | Glaxo Group Ltd | 1,2,3,9-tetrahydro-3-(imidazol-1-ylmethyl)-4h-carbazol-4 one derivatives |
GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
-
1989
- 1989-09-14 AU AU41406/89A patent/AU627221B2/en not_active Ceased
- 1989-09-19 IE IE299989A patent/IE67350B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 US US07/409,744 patent/US5141945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 EP EP89117498A patent/EP0361317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 AT AT89117498T patent/ATE120743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 DE DE68922053T patent/DE68922053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 ES ES89117498T patent/ES2070154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-24 IL IL91756A patent/IL91756A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 CA CA000612855A patent/CA1338474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-25 PT PT91795A patent/PT91795B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 FI FI894506A patent/FI92200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 NO NO893820A patent/NO172541C/no unknown
- 1989-09-26 DK DK474089A patent/DK170168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 RU SU894742106A patent/RU2001915C1/ru active
- 1989-09-26 KR KR1019890013798A patent/KR0143999B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 CN CN89107692A patent/CN1024552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 HU HU895038A patent/HU206209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-27 JP JP1252986A patent/JPH02117675A/ja active Granted
-
1995
- 1995-04-06 GR GR950400770T patent/GR3015713T3/el unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00372P patent/HU211139A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-13 HK HK102096A patent/HK102096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3536685B1 (en) | Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors | |
CA1327570C (en) | Triazolo-thieno- and benzodiazepine derivatives as platelet activating factor antagonists | |
CA3224284A1 (en) | Kras g12d inhibitor and use thereof | |
RU2001915C1 (ru) | Способ получени пиридоиндольных производных или их солей | |
UA78047C2 (en) | A process for preparation of 6-alkylidene penem derivatives | |
JPH06107661A (ja) | イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物 | |
JPH05286939A (ja) | ビフェニル置換キノリン誘導体 | |
IE56839B1 (en) | New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives,their preparation and compositions containing them | |
KR100192863B1 (ko) | 허혈성 질환 치료용 약제학적 조성물 | |
US5290785A (en) | Therapeutic agent for ischemic diseases | |
US5442062A (en) | Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
US5180728A (en) | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof | |
JP3461356B2 (ja) | 1,9−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−3,8−ジエン誘導体 | |
US5256780A (en) | Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof | |
Kinoshita et al. | Synthetic studies of pyridomycin. IV. Syntheses of some twelve-membered ring compounds designed for construction of intact ring system with exocyclic (Z)-s-butylidene side chain in pyridomycin. | |
CN115894489A (zh) | 一种受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂及其制备方法、应用 | |
DE4120109A1 (de) | 3-aryl- oder 3-hetaryl-(beta)-carboline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln | |
LV12261B (en) | EDIBLE PYRIDOPYRIDIDES AS ANTIHIPPENSIVE COMPOUNDS | |
JPH0441151B2 (ru) | ||
OA18098A (en) | Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds and their use as IRAK4 Inhibitors | |
NO341743B1 (no) | Kamptotecinderivater med antitumor-aktivitet |