CN1024552C - 吡啶并吲哚衍生物的制备方法 - Google Patents
吡啶并吲哚衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1024552C CN1024552C CN89107692A CN89107692A CN1024552C CN 1024552 C CN1024552 C CN 1024552C CN 89107692 A CN89107692 A CN 89107692A CN 89107692 A CN89107692 A CN 89107692A CN 1024552 C CN1024552 C CN 1024552C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- indoles
- dihydro
- ketone
- imidazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
本发明公开了新的式(I)的吡啶并吲哚类衍生物和其药学上可接受的盐及制备它们的方法,该类衍生物具有拮抗5-羟色胺的药理活性。式(I)为
Description
本发明涉及新的吡啶并吲哚衍生物及其药学上可接受的盐。更具体地讲,本发明涉及新的吡啶并吲哚衍生物及其药学上可接受的盐,它们具有5-羟色胺(5-HT)拮抗剂和类似物的药理活性;还涉及所述化合物的制备及其药用组合物和它们作为药物的用途。
因此,本发明的目的之一是提供新的吡啶并吲哚衍生物及其药学上可接受的盐,它们是5-HT受体的高效而具有选择性的拮抗剂。
本发明的目的之二是提供所述吡啶并吲哚衍生物和其盐的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种含有以所述吡啶并吲哚衍生物或其药学上可接受的盐为活性成分的药用组合物。
本发明的目的之四是提供所述吡啶并吲哚衍生物或其药学上可接受的盐作为5-HT拮抗剂用于治疗或预防人或动物的下述疾病,这些疾病是:中枢神经系统(CNS)紊乱如精神病(如精神分裂症、躁狂等)、焦虑、抑郁;疼痛如头痛、串头痛、血管性头痛等)和神经痛(如三叉神经痛等);胃肠道疾病如消化不良、消化性溃疡、消化性食管炎和腹胀引起的胃肠道机能障碍,过敏性肠综合症(IBS);恶心或呕吐(包括由癌症治疗引起的恶心或呕吐);运动病等,特别是恶心和呕吐。
就本专业领域的现状而言,下式的化合物是已知的(日本专利,Gazette,KOKAI,60-214784);
作为广泛研究的结果,本发明的发明者获得了具有很强药理活性的吡啶并吲哚衍生物。
本发明的吡啶并吲哚衍生物是新化合物,如式(Ⅰ)所示:
式中R1是氢,低级烷基或低级链烯基;
R2是氢,低级烷基或卤素;
R3是可含有适宜取代基的咪唑基或吡啶基;
R4是氢,低级烷基,低级链烯基或羟基(低级)烷基;
R5是氢,羟基或酰氧基;或
R4和R5连在一起形成另一个键。
关于本发明的式(Ⅰ)化合物,值得注意的是:由于分子中存在一个或数个不对称碳原子,因此有一对或数对旋光异构体存在,这些异构体的异构体混合物均包括在本发明的式(Ⅰ)化合物范围之内。
按本发明,目标化合物(Ⅰ)可按下述方法制备:
方法1
式中B1,R2,R3,R4和R5的定义同前,
R4 a是低级烷基,低级链烯基或羟基(低级)烷基,
R5 a是酰氧基,
R4 b是氢和R5是羟基或酰氧基,或
R4 b和R5连在一起形成另一个键,
R6,R8和R9分别是氢或低级烷基,
R7 a是亚氨基保护基,
R7 b是低级烷基,
X是酸残基,
Y是N,N-二(低级)烷基氨基甲基,
Z是氢,或Y和Z结合形成亚甲基。
化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰc)、(Ⅰd)、(Ⅰe)、(Ⅰf)、(Ⅰg)、(Ⅰh)、(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅲ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的适宜的盐是惯用的药学上可接受的无毒盐,它们包括与碱形成的盐或酸成盐,例如,与无机碱形成的盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐、铯盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐)、铵盐;与有机碱形成的盐如有机胺盐(如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N1N′-二苄基乙二胺盐等);无机酸成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);有机羧酸或磺酸成盐(甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯碘酸盐,对甲苯碘酸盐等);与碱性或酸性氨基酸形成的盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等);及类似物。优选的实例是酸成盐。
在本发明书的全文描述中,本发明范围所包括的各种定义实例和说明详细解释如下:
“低级”一词除另有说明外,意指1-6个碳原子,最好是1-4个碳原子。
适宜的“低级烷基”包括含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等,优选的是含有1-4个碳原子的烷基,其中最优选的是甲基、乙基或丙基。
适宜的“低级链烯基”包括乙烯基,丙烯基,烯丙基1-丁烯基,2-丁烯基,2-戊烯基等,优选的是含有2-4个碳原子的链烯基,其中最优选的是烯丙基。
适宜的“羟基(低级)烷基”是被羟基取代的上述的低级烷基,它可包括羟甲基,羟乙基,羟丙基等,其中最优选的是基团是羟甲基。
适宜的“卤素”意指氟、氯、溴、碘,其中最优选的是氯。
适宜的“咪唑基”指的是1H-咪唑-1-基,1H-咪唑-2-基,1H-咪唑-4-基,1H-咪唑-5-基。
适宜的“吡啶基”意指2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基。
在“可含有适宜取代基的咪唑基或吡啶基”中的适宜取代基是指在制药领域惯用的取代基,它们可包括上述的低级烷基、下述的亚氨基保护基等。
“酰氧基”中适宜的酰基部分可包括由羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸等衍生的惯用基团,其中优选的实例是低级烷酰基(如甲酰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,异丁酰基,新戊酰基,异戊酰基,特戊酰基,己酰基等),低级烷磺酰基(如甲磺酰基,乙磺酰基,丙磺酰基等),及类似物,其中最优选的是乙酰基。
上述的酰基可以被适宜的取代基如卤素(例如氯、溴、碘、氟)取代。
适宜的“亚氨基保护基”可以包括惯用的保护
基,其优选实例是芳基(低级)烷基如单一(或二-或三-)苯基(低级)烷基(例如苄基,二苯甲基,三苯甲基等),酰基如N,N-二(低级)烷基氨磺酰基(如N,N-二甲基氨磺酰基等),低级烷磺酰基(如甲磺酰基等),芳基磺酰基(如甲苯磺酰基等),及类似物,其中最优选的是三苯甲基,苄基或N,N-二甲基氨磺酰基。
适宜的“酸残基”可以包括上述的卤素等。
适宜的“N,N-二(低级)烷基氨基甲基”可包括N,N-二甲基氨基甲基等。
R1,R2,R3,R4和R5的特别优选的实例如下:
R1是氢;
低级烷基如甲基,乙基,丙基等;或
低级链烯基如烯丙基等;
R2是氢;
低级烷基如甲基等;或
卤素如氯;
R3是1H-咪唑基,它可含有一个或数个,最好是1至3个选自低级烷基和亚氨基保护基的取代基,
例如2-低级烷基-1H-咪唑-1-基(如2-甲基-1H-咪唑-1-基等),1H-咪唑-2-基,1-芳基(低级)烷基-1H-咪唑-2-基(如1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基等),1-芳基(低级)烷基5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基,1-苄基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等),5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如5-甲基-1H-咪唑-4-基等),1-芳基(低级)烷基-1H-咪唑-4-基(如三苯甲基-1H-咪唑-4-基等)1H-咪唑-4-基,2-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基等),1-芳基(低级)烷基-2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如2-甲基-1-1三苯甲基-咪唑-4-基等)。2-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如2-甲基-1H-咪唑-4-基等),1-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如1-甲基-1H-咪唑-4-基等),1-低级烷基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基等),1-二(低级)烷基氨基磺酰基-5-低级烷基-1H-咪唑-4-基(如1-二甲氨基磺酰基-5-甲基-1H-咪唑-4-基等),1-低级烷基-1H-咪唑-5-基(如1-甲基-1H-咪唑-5-基等)和1-低级烷基-4-低级烷基-1H-咪唑-5-基(如1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基等);
可含有低级烷基的吡啶基,例如,可具有适宜取代基的3-吡啶基,如3-吡啶基和2-低级烷基-3-吡啶基(如2-甲基-3-吡啶基等);
R4是氢;
低级烷基如甲基,乙基等;
低级链烯基如烯丙基等;或
羟基(低级)烷基如羟甲基等;
R5是氢;
羟基;或
酰氧基如低级烷酰氧基(如乙酰氧基等),
及类似物;或R4和R5连接成键。
对制备本发明的目标化合物(Ⅰ)的方法1-8详细解释如下:
方法1
将化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)或其盐反应,可制备目标化合物(Ⅰa)或其盐。
反应通常在碱如烷基锂(如正丁基锂等)、碱金属氢化物(如氢化钠,氢化钾等)等存在下进行。
反应通常在溶剂中进行,所述溶剂可包括:例如二噁烷,二甲基亚砜,二甲基甲酰胺,二乙基甲酰胺,二甲基乙酰胺、苯、己烷,四氢呋喃或对反应无有害影响的任何其它溶剂。
反应温度并不严格,反应通常在冷却、室温或加热条件下进行。
方法2:
将化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)或其盐反应,可制备目标化合物(Ⅰb)或其盐。
反应通常在溶剂中进行,所述溶剂包括:例如水,醇(如甲醇,乙醇,丙醇等),乙酸,乙醚,二噁烷,四氢呋喃,二氯甲烷,氯仿,N1N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜或其它任何对反应无有害影响的有机溶剂,或上述溶剂的混合物。
反应温度并不严格,反应通常在室温,温热或加热下进行。
方法3:
将化合物(Ⅰc)或其盐的亚氨基保护基除去,可制得目标化合物(Ⅰd)或其盐。
除去保护基的适宜方法可包括如水解、还原等惯用方法,水解最好在碱或酸的存在下进行。
适宜的碱可包括无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠,氢氧化钾等),碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁,氢氧化钙等),碱金属碳酸盐(如Na2CO3,K2CO3等),碱土金属碳酸盐(如MgCO3,CaCO3等),碱金属碳酸氢盐(如NaHCO3,KHCO3等),碱金属醋酸盐(如醋酸钠,醋酸钾等),碱土金属磷酸盐(如磷酸镁,磷酸钙等),碱金属磷酸氢盐(如Na2HPO4,K2HPO4等)等;有机碱如三烷基胺(如三甲胺,三乙胺等),甲基吡啶,N-甲基吡咯烷,N-甲基吗啉,1,5-二氮杂双环[4,3,0]-5-酮,1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷,1,5-氮杂双环[5,4,0]+-烯-5等。用碱的水解通常在水,或亲水的有机溶剂或它们的混合溶剂中进行。
适宜的酸可包括有机酸(如甲酸,乙酸,丙酸等)和无机酸[如HCL,HBr,H2SO4等]。
所述水解反应通常在有机溶剂,水或它们的混合混剂中进行。
反应温度并不严格,反应通常在室温或温热或加热下进行。
还原反应可包括方法6中所述的催化还原和化学还原,并可用惯用方法进行还原。
除去保护基所用的方法根据亚氨基保护基的种类而加以选择。
本除去反应还包括:在反应期间或在本方法的后处理步骤时消除R5的羟基或酰氧基,或除去R4和R5连接形成的键。
在上述情况下,反应最好在催化剂(如Pd/C、甲酸铵和乙酸存在下加热进行反应。
方法4:
将化合物(Ⅰa)或其盐与酰化剂反应,可制备目标化合物(Ⅰe)或其盐。
反应可采用化合物(Ⅰa)羟基的惯用反应衍生物。
酰化剂是下式的化合物:
R5 a-H
式中R5 a是前面定义的酰氧基和其羟基的惯用反应衍生物。
适宜的实例包括酰卤(如酰氯等),酸酐(如乙酸酐等)、活化酰胺,活化酯等。
反应通常在惯用溶剂中进行,所述溶剂包括:例如,水,丙酮,二噁烷,乙腈,氯仿,二氯甲烷,氯乙烯,四氢呋喃,乙酸乙酯,N,N-二甲基甲酰胺,吡啶或对反应无有害影响的其它溶剂。也可用上述惯用溶剂与水的混合物。
反应温度并不严格,反应通常在冷却至加温下进行。
反应也可在无机或有机碱如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉,N,N-二烷基苄胺等存在下进行。
方法5:
将化合物(Ⅰe)或其盐经HR5 a的消除反应可制备目标化合物(Ⅰf)或其盐。
消除反应通常在无机碱如碱金属氢化物(如氢化钠,氢化钾等)和有机碱如三烷基胺(如三甲胺,三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5,4,0]+-碳-7-烯等存在下进行。
本反应通常在溶剂中进行,所述溶剂包括:例如二噁烷,二甲基亚砜,二甲基甲酰胺,二乙基甲酰胺,二甲基乙酰胺,苯,四氢呋喃,甲苯,或对反应不产生有害影响的其它任何溶剂。
反应温度并不严格,反应通常在冷却,室温或加热下进行。
方法6
将化合物(Ⅰg)或其盐经还原反应可制备目标化合物(Ⅰh)或其盐。
采用惯用方法如化学还原或催化还原进行还原反应。
在化学还原中采用的适宜还原剂是金属氢化物如氢化铝复合物(如氢化锂铝,氢化钠铝,氢化铝,氢化锂三甲氧基铝,氢化锂三叔丁氧基铝等),硼氢化物(如硼氢化钠,硼氢化锂,氰基硼氢化钠,硼氢化四甲基铵等),甲硼烷,二甲硼烷,卤化铝(如氯化铝等),三卤化磷(如三氯化磷,三溴化磷等),草酸亚铁,金属(如锡,锌,铁等)或金属化合物(如氯化铬,醋酸铬等)和有机或无机酸(如甲酸,乙酸,丙酸,三氟乙酸,对甲苯磺酸,盐酸,氢溴酸等)的结合物,及类似物。
在催化还原反应中用的适宜催化剂是惯用的催化剂,例如铂催化剂(如铂板,多孔铂,铂黑,胶体铂,氧化铂、铂线等),钯催化剂(如多孔钯,
钯黑,氧化钯,钯-炭,胶体钯,钯-硫酸钡,钯-碳酸钡等),镍催化剂(如还原镍,氧化镍,阮来镍等),钴催化剂(如还原钴,阮来钴等),铁催化剂(如还原铁,阮来铁等),铜催化剂(如还原铜,阮来铜,乌尔曼铜等),及类似物。
最好的方法是催化还原。
反应通常在溶剂中进行,所述溶剂是,例如水,醇(甲醇,乙醇,丙醇等),乙酸,乙醚,二噁烷,四氢呋喃,二氯甲烷,氯仿,N1N-二甲基甲酰氨,二甲基亚砜,或对反应不产生有害作用的任何其它溶剂,或上述溶剂的混合物。
反应最好在甲酸铵存在下进行。
反应最好在稍温和一点的条件如冷却至温热下进行。
本反应还包括在反应期间或在本方法的后处理步骤中消除R3 a上的亚氯基保护基。
方法7
将化合物(Ⅰd)或其盐与化合物(Ⅵ)反应,可制得目标化合物(Ⅰi)或其盐。
本反应通常在碱存在下进行,所述碱包括例如烷基锂(如正丁基锂等),碱金属氢化物(如氢化钠,氢化钾等),二(低级)烷基胺(如二异丙基胺等),三(低级)烷基胺(如三甲胺,三乙胺等),吡啶或其衍生物(如甲基吡啶,二甲基吡啶,4-二甲基吡啶等),或类似物。
本反应通常在溶剂中进行,所述溶剂包括例如二噁烷,二甲基亚砜,二甲基甲酰胺,二乙基甲酰胺,二甲基乙酰胺,苯,四氢呋喃,或对反应不产生有害影响的任何其它溶剂。当采用的碱是液体时,它可用作溶剂。
反应温度并不严格,反应通常在冷却,室温或加热下进行。
方法8
将R4 a引入化合物(Ⅰj)或其盐的分子中,可制得目标化合物(Ⅰk)或其盐。
当引入的R4 a是低级烷基或低级链烯基时,R4 a的引入试剂可用下式表示:
R4 aX1
式中R4 a是低级烷基或低级链烯基,和
X1是上面定义的酸残基。
当引入的R4 a是羟基(低级)烷基时,R4 a的引入试剂可用下式表示
(R10CHO)n
式中R10是氢或低级烷基,和
n是整数。
本反应基本上按方法7的方式进行,因此,反应的模式和反应条件(如溶剂,碱,反应温度等)参照方法7中所述。
在起始化合物(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ)和(Ⅵ)中,有的是新化合物,这些化合物可按下述的制备方法制得。
本发明的目标化合物(Ⅰ)可用惯用方法分离和纯化,例如提取,沉淀,分步结晶,重结晶,色谱层析等。
通过惯用方法可将得到的目标化合物(Ⅰ)转变成它的盐。
目标化合物(Ⅰ)的光学活性异构体可通过常规方法拆分,例如将异构体混合物与光学活性试剂反应后拆分。所述试剂包括有光学活性的酸(如苄氧羰基-L-苯丙氨酸,二-对甲苯酰基酒石酸等),或酸的衍生物如酰氯(如1-_氧基乙酰氧等),或酸酐等。
本发明的目标化合物(Ⅰ)是新化合物,并具有5-HT,特别是5-HT3拮抗活性,因此被当作5-HT拮抗剂用于下述疾病的治疗或预防中,所述疾病包括:中枢神经系统(CNS)紊乱如精神病(如精神分裂症,躁狂等)、焦虑、抑郁;疼痛如头痛(如偏头痛,串头痛,血管性头痛等)和神经痛(如三叉神经痛等);胃肠道疾病如由消化不良、消化性溃疡、消化性食管炎和腹胀引起的胃肠道机能障碍,过敏性肠综合症(IBS);恶心或呕吐(包括由癌症治疗引起的恶心或呕吐);运动病等。
此外,本发明的目标化合物(Ⅰ)还可用作肥胖,肺栓塞,心律失常,由于滥用药物或化学物质引起的综合症,应激有关的精神病,鼻炎,血清素诱导的鼻病等疾病的治疗剂和/或预防剂。
为了解释目标化合物(Ⅰ)的用途,本发明的代表化合物的药理活性如下面所示。
[1]试验化合物
①8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H-酮马来酸盐(异构体B)(以下称为化合物①)
②8,9-二氢-7-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(以下称为化合物②)
③(+)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(以下称为化合物③)
④8,9-二氢-7,10-二甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-(以下称为化合物④)
[2]试验
(A)Benzold-Jarisch反射的抑制
试验方法:
将体重为260-350g的雄性Sprague-Dawley大鼠腹膜注射氨基甲酸乙酯(1.25g/kg)麻醉。
将压力转换器连于左颈总动脉,连续监测血压和心率。右股静脉插管供静脉注射(ⅳ)药物,气管插管便于呼吸。
迅速给大鼠注射2-甲基-5-羟色胺(32ug/kg,ⅳ)引起心动过缓反应,心率一旦恢复正常便注射试验化合物(ⅳ),间隔5分钟后再注射一次2-甲基-5-羟色胺(32ug/kg,ⅳ)。
试验结果:
ED50
化合物
(μg/kg)
① 5.9
② 1.8
③ 0.9
④ 1.1
(B)对二氨二氯络铂诱导的呕吐的抑制
试验方法:
将体重为约10kg的非禁食的雌性beagle狗于静脉注射二氨二氯络铂(3.2mg/kg)前10分钟和后90分钟静脉注射试验化合物或盐水两次。
将二氨二氯络铂溶于0.9%的温盐水中,最终浓度为3mg/ml,立即使用。给药后观察beagle狗呕吐,时间为5小时。
试验结果
ED50
化合物
(μg/kg)
③ 1.1
就治疗或预防给药而言,本发明的目标化合物(Ⅰ)以惯用的药物制剂形式而应用,所述药物制剂含有本发明化合物作为活性成份,并混合有药学上可接受的载体,例如适合于口服给药、非肠道和外部给药的有机或无机固体或液体赋形剂。药物制剂可以是固体如片剂,粒剂,粉剂,胶囊;也可以是液体如溶液,混悬液,糖浆,乳化液,柠檬水液等。
如有必要,上述制剂中还可包括辅助剂,稳定剂,湿润剂和其它常用的添加剂如乳糖、柠檬酸,酒石酸,硬脂酸,硬脂酸镁,白土,蔗糖,玉米淀粉,滑石粉,明胶,琼脂,果胶,花生油,橄榄油,可可脂,乙二醇等。
化合物(Ⅰ)的剂量是可变的,它取决于病人的年龄和身体状况,疾病的种类或病情,待用化合物(Ⅰ)的种类等。通常给予病人的剂量为每天约0.01mg-500mg或更多。在治疗疾病时所用的本发明化合物(Ⅰ)的平均单一剂量约为0.05mg,0.1mg,0.25mg,0.5mg,1mg,20mg,50mg,100mg。
为了解释本发明,给出下面的制备和实施例。
制备1
将2-甲基环己烷-1,3-二酮(5.0g)和40%H2SO4(40ml)加入对氯苯肼盐酸盐(8.52g)的甲苯(100ml)混悬液中,于80-85℃搅拌4小时,冷却,分出有机层,用甲苯提取水层,合并有机层,并依次用NaHCO3水溶液,水和盐水洗涤,MgSO4干燥,蒸去有机溶剂,将残留物于甲醇中重结晶,得2-氯-8,9-二氢-10-甲基吡啶并(1,2-a)吲哚-6(7H)-酮(4.63g)
mp:102-103℃
IR(Nujol):1690,1675,1625cm-1
NMR(CDCl3,δ):2.08(2H,quint,J=6Hz),2.12(3H,s),2.75(2H,t,J=6Hz),2.88(2H,t,J=6Hz),7.21(1H,dd,J=8.5Hz,J=2Hz),7.35(1H,d,J=2Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz)
制备2
按类似于制备1的方法,制备了8,9-二氢-2,10-二甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:106-107℃
IR(Nujol):1705,1675,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ):2.06(2H,quint,J=6Hz),2.15(3H,s),2.45(3H,s),2.74(2H,t,J=6Hz),2.88(2H,t,J=6Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,s),8.29(1H,d,J=8.5Hz)
制备3
于-70℃和充氮条件下将1.64m正丁基锂的己烷溶液(7.3ml)加入二异丙基胺(1.21g)的四氢呋喃(15ml)溶液中,同温下搅拌20分钟后,用8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.99g)的四氢呋喃(20ml)溶液处理反应混合物5分钟,然后于-70℃搅拌30分钟,并将N,N-二甲基亚甲基碘化铵(2.41g)一次加入,1小时20分钟使反应温度逐渐升至-40℃,用水稀释反应混合物,并用二氯甲烷提取3次,用水洗有机层两次,盐水洗一次,用无水MgSO4干燥,减压蒸发,得到的油用硅胶栓层析纯化(1-50%甲醇/二氯甲烷),第一馏分中含8,9-二氢-10-甲基-7-亚甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.16g),油状物。
IR(Nujol):1680,1615,1185cm-1
NMR(CDCl3,δ):2.13(3H,s),2.60-3.10(4H,m),5.60(1H,s),6.36(1H,s),7.30(3H,s),8.43(1H,m)
第二馏份含8,9-二氢-10-甲基-7-(二甲氨基甲基)吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.15g)。
mp:70-76℃
IR(Nujol):1685,1615cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.70-2.10(2H,m),2.13(3H,s),2.23(6H,s),2.70-3.10(5H,m)7.30(3H,m),8.40(1H,m)
制备4
室温下将二甲基氨磺酰氯(1.18ml)加入5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1、10g)和三乙胺(1.67ml)的乙腈(15ml)溶液中,于45℃搅拌20小时,用冷水稀释反应混合物,并用二氯甲烷提取3次,用水和盐水洗有机层,无水硫酸镁干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析(2%甲醇/二氯甲烷)纯化残留物,得结晶(1.57g),于甲苯/己烷中重结晶后得4-甲酰基-N,N-二甲基-5-甲基-1H-咪唑-1-磺酰胺(1.16g)。
mp:100-108℃
IR(Nujol):1690,1560,1190,1165cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.73(3H,s),2.98(6H,s),7.91(1H,s),10.03(1H,s)
制备5
将三乙胺(20.5g)和对甲苯磺酰氯(38g)加入5-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(20g)的N,N-二甲基甲酰胺(100ml)混悬液中,在冰冷下搅拌2小时,用水(600ml)稀释反应混合物,分离出有机层,过滤,将得到的残留物混悬于甲醇(100ml)中,室温下搅拌2小时,冷却,过滤,得5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-4-甲醛(40.3g)。
NMR(CDCl3,δ):2.47(3H,s),2.61(3H,s),7.42(2H,d,J=8Hz),7.87(2H,d,J=8Hz),8.14(1H,s),9.94(1H,s)
MS(m/e):264(M+)
实施例1
(a)于-70℃和充氮下,将1.64M正丁基锂的己烷溶液(11.5ml)加入二异丙基胺(1.89g)的四氢呋喃(30ml)溶液中,同温下搅拌20分钟,再用8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(3.39g)的四氢呋喃(39ml)的溶液处理反应混合物15分钟,然后于-70℃搅拌30分钟,再将5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(6.0g)的四氢呋喃(75ml)溶液滴入,20分钟滴完,于-70℃再搅拌55分钟,用水稀释,用二氯甲烷提取,有机层用水洗两次,盐水洗一次,无水MgSO4干燥,减压蒸发得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,该产物是两种非对映异构体混合物。
(b)得到的油含两种产物,通过TLC(2%甲醇/氯仿)表明它们的Rf值接近(分别为0.5和0.4)。用硅胶柱层析分离(0.8%甲醇/二氯甲烷),得两种馏分,第一馏分是两种产物的混合物,于氯仿/乙酸乙酯/己烷中结晶得Rf值较高的异构体,即8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(3.8g),称为异
构体A。
mp:153-169℃
IR(Nujol):1680,1620,1230cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.40(3H,s),2.10(3H,s),2.00(2H,m),2.60-3.20(3H,m,5.00-5.30(2H,m),6.70-7.50(19H,m),8.27(1H,m)
将第二馏分与第一馏分的滤液合并,减压蒸发,主要得到另一异构体,即Rf值较低的异构体:8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.9g),无定型粉末,称为异构体B。
NMR(DMSO-d6,δ):1.43(3H,s),2.10(3H,s),2.10(2H,m),2.50-3.30(3H,m),5.10(1H,d,J=6Hz),5.33(1H,m),6.90-7.50(19H,m),8.27(1H,m)
实施例2
将8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮异构体A(0.9g)溶于乙酸/水(3.5∶1,45ml)中,于55℃搅拌2.5小时,蒸去溶剂,用水和二氯甲烷提取残留物,并用NaHCO3水溶液中和得沉淀,收集沉淀,并用水和二氯甲烷洗,得结晶(0.363g),将其溶于热乙醇中用马来酸处理,减压蒸发得油,将其于甲醇/乙醚中结晶,得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮异构体A马来酸盐(0.45g)。
mp:189-190℃
IR(Nujol):1685,1635,1615,1575cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60-2.10(2H,m),2.10(3H,s),2.27(3H,s),2.66-3.40(3H,m),5.40(1H,d,J=4.5Hz),6.00(2H,s),7.10-7.50(3H,m),8.20(1H,m),8.37(1H,s)
实施例3
将8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮异构体B(1g)溶于乙酸/水(4∶1,40ml)中,于45℃搅拌4小时,然后60℃搅拌2小时,蒸去溶剂,用水稀释残留物,用NaHCO3液中和,并用二氯甲烷提取3次,合并有机层,用水和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发。残留物用硅胶柱层析纯化(8%甲醇/二氯甲烷洗脱),得油(0.41g),将其溶于甲醇(10ml)中,用马来酸(0.155g)处理,蒸发,将残留物于甲醇/乙醚中结晶,得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮异构体B马来酸盐(0.50g)。
mp:155-161℃
IR(Nujol):2500-3200。1715,1690,1650,1620,1530cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.10(3H,s),1.70-2.30(3H,m),2.23(3H,s),2.70-3.30(3H,m),5.57(1H,d,J=3Hz),6.00(2H,s),7.10-7.50(3H,m),8.27(1H,m),8.80(1H,s),12.50-14.50(2H,brs)
实施例4
将乙酸酐(5ml)加入8,9-二氢-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(4g,异构体A和B的混合物)的吡啶(50ml)溶液中,于室温下搅拌20小时,减压蒸发,得到的油经硅胶柱层析(1%甲醇/二氯甲烷洗脱)得7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(4.30g),无定型粉。IR(Nujol):1730,1685,1625,1235cm-1。
实施例5
室温下,将1,8-二氮杂双环[5,4,0]+-碳-7-烯(5ml)加入7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(4.30g)的甲苯(60ml)溶液中,于55℃搅拌6小时,用冷却过的水稀释反应液,分出有机层,用水洗三次,盐水洗一次,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化得到的油(0.5%甲醇/二氯甲烷洗脱),得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(3.60g),不定型粉末。
IR(Nujol);1675,1625,1610,1140cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60(3H,s),2.17(3H,s),2.93(2H,m),3.60(2H,m),6.90-7.70(20H,m),8.40(1H,m)
实施例6
于一个大气压下,将8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.0g)、10%Pd/C(0.4g)和二甲基甲酰胺/乙醇(6∶1,49ml)的混合物氢化6小时,滤除催化剂,将滤液减压蒸发,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,油状物,不纯化,直接用于下一步反应。
实施例7
(a)将8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a吲哚]-6(7H)-酮粗产物溶于乙酸(50ml)和水(15ml)中,于45℃搅拌2小时,然后于65℃搅拌2小时,蒸去溶剂,用水稀释残留物,并用NaHCO3液中和,用二氯甲烷提取3次,合并有机层,用水和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析(10%甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化残留物,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.0g)结晶。
mp:226-229℃
IR(Nujol):1690,1615,1325cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60-2.10(2H,m),2.10(6H,s),2.50-3.40(5H,m),7.17-7.60(3H,m),7.37(1H,s),8.33(1H,m,11.60(1H,s)
(b)将上面得到的结晶于甲醇(30ml)中用马来酸(0.396g)处理,蒸去溶剂,将残留物于甲醇/乙醚中结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮马来酸盐(1.06g)。
mp:176-178℃
IR(Nujol):2200-2600,1690,1640,1620,1555cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.66-2.20(2H,m),2.13(3H,s),2.23(3H,s),2.60-3.40(5H,m),6.00(2H,s),7.10-7.60(3H,m),8.27(1H,m),8.77(1H,s),11.00-14.00(2H,m)
实施例8
将8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.9g)溶于乙酸/水(4∶1,50ml)中,于60℃搅拌2.5小时,蒸除溶剂,用NaHCO3水溶液稀释残留物,用二氯甲烷提取,用水和盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化残留物(2%甲醇/氯仿洗脱),经甲醇/氯仿/己烷重结晶后,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.41g)。
mp:252-255℃
IR(Nujol):1665,1625,1595,1555,1140cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.16(3H,s),2.33(3H,s),2.96(2H,t,J=6Hz),3.53(2H,t,J=6Hz),7.10-7.60(3H,m),7.63(1H,s),7.70(1H,s),8.40(1H,m)
实施例9
(a)按类似于实施例1-(a)的方法制得了8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol):1705,1610,1230cm-1。
该产物是两种非对映异构体的混合物,不分离直接用于下一步反应。
(b)将8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.65g)溶于乙酸和水的混合物(4∶1,90ml)中,于60℃搅拌4小时,蒸去溶剂,用NaHCO3水溶液稀释残留物,用二氯甲烷提取3次,用水和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,将结晶状残留物混悬于甲醇和氯仿混合物中,过滤,得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的一个异构体(0.27g),该异构体用硅胶薄板层析(TLC)(6%甲醇/二氯甲烷展开)Rf值较高,称为异构体A。将上述过滤的滤液蒸发,用硅胶柱层析纯化(6%甲醇/二氯甲烷洗脱),先洗出的馏分含异构
体A,后洗出的馏分含8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的另一个另构体,其TLC的Rf值较低,称为异构体B。
合并异构体A,于甲醇中重结晶,得326mg产物。
mp:190-192℃
IR(Nujol):3430,1690,1660,1620cm-1NMR(DMSO-d6,δ):0.89(3H,t,J=9Hz),1.57(2H,m),2.17(5H,brs),2.54(2H,t,J=7Hz),2.60-3.00(2H,m),3.20(1H,m),4.80-5.80(2H,m),7.23(2H,m),7.36(1H,s),7.50(1H,m),8.30(1H,m,11.68(1H,s)
异构体B于甲醇/氯仿/己烷中重结晶,得302mg产物。
mp:220-223℃
IR(Nujol):3230,1660,1615,1590cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.58(2H,m),2.04(2H,m),2.19(3H,s),2.60(2H,t,J=7.2Hz),2.60-3.20(2H,m),3.33(1H,m),5.25(1H,brs),5.57(1H,brs),7.25(2H,m),7.42(1H,s),7.50(1H,m),8.36(1H,m),11.70(1H,s)
实施例10
按类似于实施例4的方法,制备了7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,非晶形粉末。
IR(Nujol):1725,1695,1610cm-1
实施例11
按类似于实施例5的方法制备了8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,非晶形粉末。
IR(Nujol):1675,1615cm-1
实施例12
按类似于实施例6的方法,制备了8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
实施例13
用HCl乙醇液处理8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.0g)的甲醇(60ml)混悬液,然后用热的含水乙醇(水∶乙醇,1∶4)稀释得澄清溶液,滤除不溶物,将滤液减压蒸发至约40ml,室温下静置过夜,过滤,用乙醇洗结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(2.10g)结晶。
mp:>250℃
IR(Nujol):1695,1635,1520cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.66-2.10(2H,m),2.13(3H,s),2.23(3H,s),2.60-3.40(5H,m),7.27(2H,m),7.43(1H,m),8.23(1H,m),8.90(1H,s)
实施例14
按类似于实施例7-(a)和实施例13的方法,制备了8,9-二氢-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-丙基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐。
mp:193-199℃
IR(Nujol):3350,1690,1660,1640,1615cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.68(2H,m),1.70-2.20(2H,m),2.27(3H,s),2.60(2H,t,J=7.3Hz),2.65-3.50(5H,m),7.26(2H,m),7.52(1H,m),8.33(1H,m),8.96(1H,s),14.45(2H,brs)
实施例15
按类似于实施例1-(a)的方法,制备了8,9-二氢-7-[(羟基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(异构体A和B的混合物。
IR(Nujol):1710,1685,1660cm-1
NMR(CDCl3,δ):5.53(1H,m),3.51(1H,d,J=7Hz),5.20(1H,m),4.66(1H,d,J=4Hz)
实施例16
按类似于实施例4的方法制备了7-[(乙酰氧基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-
酮。
IR(Nujol):1735,1680cm-1
NMR(CDCl3,):1.95(3H,s),2.14(3H,s)。
实施例17
按类似于实施例5的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:179-181℃
IR(Nujol):1670,1620,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):8.35(1H,dd,J=6Hz,J=3Hz),7.7-6.9(21H,m),3.44(2H,brt,J=6Hz),2.97(2H,brt,J=6Hz),2.16(3H,s),
实施例18
按类似于实施例6的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,该化合物不用纯化,可直接用于下一步反应。
实施例19
将8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(4.93g)加入乙酸(50ml)和水(15ml)的混合物中,于60℃搅拌2小时,冷却后滤出沉淀,用8NNaOH液中和滤液,用氯仿提取,用盐水洗有机层,Na2SO4干燥,蒸发,残留物于二异丙基醚/乙酸乙酯(5∶1,V/V)中结晶,得8,9-二氢-7-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.84g)。
mp:156-157℃
IR(Nujol):1685cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):8.34(1H,dt,J=6Hz,J=3Hz,J=3Hz),7.76(1H,s),7.46(1H,dd,J=6Hz,J=3Hz),7.4-7.2(2H,m),6.94(1H,s),3.25(1H,dd,J=7Hz,J=2Hz),3.2-3.0(2H,m),2.9-2.7(2H,m),2.13(3H,s),2.2-2.0(1H,m),1.8-1.6(1H,m)
MS(m/e):279(M+)
实施例20
将(+)-二对甲苯酰基-D-酒石酸(4.68g)和8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(3.55g)溶于热甲醇(200ml)中,蒸除溶剂(100ml)后用乙醇(200ml)稀释,并于5℃静置3天,收集形成的沉淀并用甲醇洗,然后于甲醇(200ml)中重结晶(冷至5℃),该结晶用NaHCO3水溶液中和,用氯仿提取,用水洗氯仿层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,得到的结晶用硅胶柱层析纯化(10%甲醇/氯仿洗脱),并于甲醇/氯仿/乙烷中重结晶,滤出结晶后,将滤液减压蒸发,得(-)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮结晶(0.4g),[α]25 D=-56°(C=1.0,10%甲醇/氯仿)。取一部分结晶(200mg)用HCl甲醇液处理,并于甲醇/乙醚中重结晶,得(-)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(0.2g)。
mp:>250℃
实施例21
除了用(-)-二对甲苯酰基-L-酒石酸代替(+)-二对甲苯酰基-D-酒石酸外,按类似于实施例20的方法制备了(+)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐。
盐酸盐:mp>250℃
游离碱:[α]25 D=+60°(C=1.0 10%甲醇/氯仿
实施例22
至-70℃和充氮下,将1.64M丁基锂的己烷溶液(3.96ml)加入二异丙基胺(658mg)的四氢呋喃(8ml)溶液中,同温下搅拌20分钟,用8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.21g)的四氢呋喃(20ml)溶液处理15分钟,该混合物于-70℃搅拌30分钟后,将5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(2.29)的四氢呋喃(20ml)溶液滴入,20分钟滴完,于-70℃再搅拌60分钟,然后于室温下搅拌2小时,用水稀释,并用草酸水溶液中和反应液,分出有机相,用盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.21g),非晶形粉末,该产物是非对映异构体混合物。
mp:85-90℃
IR(Nujol):1690,1590cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,s),1.6-2.4(2H,m),2.8-3.5(3H,m),4.8-5.2(1H,m),6.29(1H,s),7.0-7.4(18H,m),8.3-8.5(1H,m)
实施例23
将8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.1g)溶于乙酸/水(3∶1,48ml)中,于65℃搅拌90分钟,蒸去溶剂,用水稀释残留物,用NaHCO3水溶液中和,氯仿提取,用盐水洗有机层,用无水MgSO4干燥,减压蒸发,得到的非晶形粉末,含两种产物,TLC(20%甲醇/氯仿展开)表明该两种产物的Rf值接近(分别为0.3和0.4),用硅胶柱层析分离(10%甲醇/氯仿洗脱)得两个馏分。将从第一馏分中得到的残留物用HCl乙醚液处理得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐,Rf值较大的一个异构体(86.1mg),称为异构体A。
mp:180-183℃(dec.)
IR(Nujol):3300,1680,1595cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.5-2.0(1H,m),2.32(3H,s),2.8-3.6(5H,m),5.48(1H,brs),6.43(1H,s),7.1-7.6(3H,m),8.2-8.3(1H,m),8.94(1H,s),14.3(1H,s)
MS(m/e):295(M+)
将第二馏分减压蒸发,然后于乙酸乙酯中重结晶,得8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的另一异构体。(45mg),即Rf值较小的异构体,称为异构体B。
mp:186-188℃(dec.)
IR(Nujol):3400,1655,1590cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.8-2.2(2H,m),2.20(3H,s),2.7-3.3(3H,m),5.30(1H,brs),5.58(1H,s),6.41(1H,s),7.2-7.6(3H,m),7.43(1H,s),8.3-8.4(1H,m)
MS(m/e):295(M+)
实施例24
将乙酸酐(1.26)加入8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.34g,异构体A和B的混合物)的吡啶(20ml)溶液中,于60℃搅拌2小时,减压蒸发该溶液,用氯仿稀释得到的残留物,并用NaHCO3水溶液中和,分出有机相,用无水MgSO4干燥,减压蒸发,得7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,油状物,不纯化,直接用于下一步反应。
实施例25
室温下,将1,8-二氮杂双环[5·4·0]+-碳-7-烯(762mg)加入7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的甲苯(30ml)溶液中,于55℃搅拌2小时,减压蒸发,用氯仿稀释残留物,用水洗,无水MgSO4干燥,蒸去溶剂,得到的残留物用硅胶柱层析纯化(氯仿洗脱),得8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.3g)。
mp:214-217℃
IR(Nujol):1675,1620,1570cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.61(3H,s),3.03(2H,t,J=6.87Hz),3.60(2H,t,J=6.87Hz),6.47(1H,s),7.0-7.7(20H,m),8.3-8.5(1H,m)
实施例26
按实施例36相类似方法,用8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮制备了8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐。
mp:262-264℃(dec.)
IR(Nujol):1695,1640,1595cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.7-2.1(2H,m),2.27(3H,s),2.8-3.4(5H,m),6.45(1H,s),7.2-7.6(3H,m),8.2-8.4(1H,m),8.98(1H,s)
MS(m/e):279(M+)
实施例27
于-70℃和充氮下,将1.64M丁基锂的己烷溶
液(3.35ml)加入二异丙基胺(557mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中,同温下搅拌20分钟后,用8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,3-a]吲哚-6(7H)-酮(995mg)的四氢呋喃(10ml)溶液处理15分钟,于-70℃下搅拌30分钟,将1-三苯甲基-1H-咪唑-2-甲醛(1.69g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴入,10分钟滴完,于-70℃再搅拌70分钟,用冷却的水稀释反应液,并用草酸水溶液中和,氯仿提取,用盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化残留物(20%乙酸乙酯/氯仿洗脱),得8,9-二氢-7-[(羟基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.85g)。
mp:209-210℃(dec.)
IR(Nujol):3300.1660,1615cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.1-1.2(1H,m),1.9-2.2(1H,m),2.08(3H,s),2.4-2.7(2H,m),3.2-3.4(1H,m),4.5-4.7(2H,m),6.9-7.3(20H,m),8.2-8.4(1H,m)
MS(m/e):519(M+)
实施例28
将8,9-二氢-7-[(羟基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(376mg)溶于乙酸(15ml)和水(5ml)中,于60℃搅拌2.5小时,蒸除溶剂,用水稀释残留物,用NaHCO3水溶液中和,并用氯仿提取3次,用盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化残留物(15%甲醇/氯仿洗脱),然后于甲醇中重结晶,得8,9-二氢-7-[(羟基)(1H-咪唑-2-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]-6(7H)-酮(148mg)。
mp:199-200℃
IR(Nujol):3400,1668,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ)1.8-2.1(2H,m),2.15(3H,s),2.7-2.9(1H,s),3.0-3.2(2H,m),3.61(2H,brs),5.24(1H,d,J=6.07Hz),6.99(1H,s),7.00(1H,s),7.2-7.5(3H,m),8.3-8.5(1H,m)
MS(m/e):295(M+)
实施例29
按类似于实施例4的方法,制备了7-[(乙酰氧基)(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,该产物不经纯化,直接用于下步反应。
实施例30
按类似于实施例5的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:222-224℃(dec.)
IR(Nujol):1670,1620,1600cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.13(3H,s),2.7-3.1(2H,m),3.2-3.4(2H,m),6.8-7.5(21H,m),8.11(1H,dd,J=2.93Hz,6.81Hz)
实施例31
将8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-2-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(950mg),甲酸铵(573mg),10%Pd/C(285mg)和乙酸(19ml)的混合物于110℃搅拌1小时,滤去催化剂,减压蒸发滤液,用氯仿稀释残余物,用1NHCl液洗氯仿液(5ml×2),得沉淀,收集沉淀,水洗,干燥,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(445.6mg)。
mp:>270℃
IR(Nujol):2660,1665,1630cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.8-2.1(2H,m),2.15(3H,s),2.8-3.8(6H),7.2-7.3(2H,m),7.4-7.5(1H,m),7.61(2H,s),8.2-8.3(1H,m),14.6(1H,brs)
MS(m/e):279(M+)
实施例32
按类似于实施例27的方法,制备了7-[(1-苄基-1H-2,5-二甲基咪唑-4-基)(羟基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:121-124℃
IR(Nujol):3400,1670,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.4-1.6(2H,m),1.7-2.0(2H,m),2.06(3H,s),2.19(3H,s),2.36(3H,s),2.7-2.9(1H,m),5.0-5.9(3H,m),6.9-7.1(2H,m),7.2-7.5(6H,m),8.3-8.5(1H,m)
实施例33
将7-[(1-苄基-1H-2,5-二甲基咪唑-4-基)(羟基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.70g),甲酸铵(7.78g),10%Pd/C(0.5g)和乙酸(30ml)的
混合物于120℃搅拌4小时,滤去催化剂,减压蒸发滤液,用氯仿稀释残余物,用10%NaHCO3水溶液洗氯仿液,并用无水MgSO4干燥,减压蒸去溶剂,残余物于硅胶柱上层析(10%甲醇/氯仿洗脱),合并含产物的馏分,减压蒸发,残余物于乙酸乙酯中结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(2,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.36g)。
mp:219-221℃
IR(Nujol):1690,1620,1545cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.6-1.85(1H,m),1.9-2.1(1H,m),2.05(3H,s),2.13(3H,s),2.19(3H,s),2.5-2.8(2H,m),2.9-3.2(3H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4-7.5(1H,m),8.3-8.4(1H,m)
MS(m/e):307(M+)
实施例34
(a)在-70℃和充氮条件下,将1.64M丁基锂的己烷溶液(6.1ml)加入二异丙基胺(1.01g)的四氢呋喃(15ml)溶液中,同温下搅拌20分钟,用8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.99g)的四氢呋喃(25ml)溶液处理该反应混合物20分钟,于-70℃搅拌30分钟,然后将2-甲基-3-吡啶甲醛(1.21g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴入,20分钟滴完,于-70℃再搅拌1小时,室温搅拌1小时,用水稀释,用草酸调pH至9,分出有机层,用盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,得8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。该产物是两种非对映异构体混合物。
(b)上述得到的油含两种产物,TLC(20%乙酸乙酯/氯仿展开)表明它们的Rf值接近(分别为0.3和0.4)。用硅胶柱层析(20%乙酸乙酯/氯仿洗脱)分离得两个馏分。将从第一馏分得到的固体于乙酸乙酯/氯仿/乙醚混合物中用HCl处理,得8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,Rf值较大的一个异构体盐酸盐(0.45g),称为异构体A。
mp:232-233℃(dec.)
IR(Nujol):3260,2500,1690,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.15(3H,s),2.23(2H,t,J=5.51Hz),2.85(3H,s),2.7-3.0(1H,m),3.1-3.4(2H,m),5.30(1H,d,J=2.18Hz),7.1-7.5(3H,m),7.94(1H,dd,J=5.76Hz,6.99Hz),8.1-8.3(1H,m),8.6-8.8(2H,m)
MS(m/e):320(M+)
将第二个馏分减压蒸发,用类似于处理Rf值较大的一个异构体的方法,得到8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的另一个异构体盐酸盐(Rf值较低的异构体)(74.3mg),称为异构体B。
mp:213-214℃(dec.)
IR(Nujol):3200,2500,1690,1615cm-1
NMR(DMSO-d6,δ)1.6-1.8(2H,m),1.9-2.0(1H,m),2.15(3H,s),2.6-2.9(1H,m),2.80(3H,s),3.0-3.3(2H,m),5.83(1H,s),7.2-7.4(3H,m),7.95(1H,dd,J=5.44Hz,7.42Hz),8.3-8.4(1H,m),8.57(1H,d,J=7.42Hz),8.71(1H,d,J=5.45Hz)
MS(m/e):320(M+)
实施例35
将乙酸酐(2.24g)加入8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.35g,异构体A和B的混合物)的吡啶(20ml)溶液中,于60℃搅拌2小时,减压蒸发,用氯仿稀释残余物,用盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发。将所得残余物和1,8-二氮杂双环[5·4·0]+-碳-7-烯(1.27g)溶于甲苯(30ml)中,于60℃搅拌小时,减压蒸发,残余物于乙酸乙酯中结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基吡啶-3-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.92g)。
mp:182-183℃
IR(Nujol):1675,1630,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ)2.17(3H,s),2.51(3H,s),2.60-3.0(4H,m),7.2-7.4(3H,m),7.4-7.6(1H,m),7.70(1H,d,J=7.4Hz),7.88(1H,s),8.3-8.6(2H,m)
MS(m/e):302(M+)
实施例36
将8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基吡啶-3-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(820mg)甲酸铵(854mg),10%Pd/C(0.3g)和乙酸(30ml)的混合物于110℃搅拌1小时,滤去催化剂,减压蒸发滤液,用含5%甲醇的氯仿液
稀释残余物,用5%NaHCO3水溶液和盐水洗,无水MaSO4,干燥,减压蒸发,残余物于硅胶柱上层析纯化(5%甲醇/氯仿洗脱),得0.7g结晶,将其溶于氯仿和乙酸乙酯混合物中,用HCl醚液处理,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(0.43g)。
mp:237-239℃(dec.)
IR(Nujol):1690,1615,1545cm-1
NMR(DMSO-d6,δ)1.8-2.1(2H,m),2.15(3H,s),2.82(3H,s),2.9-3.7(5H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4-7.6(1H,m),7.87(1H,dd,J=5.80,6.67Hz),8.2-8.4(1H,m),8.46(1H,d,J=6.67Hz),8.68(1H,dd,J=1.33,6.67Hz)
MS(m/e):304(M+)
实施例37
按类似于实施例27的方法,制备了8,9-二氢-7-[(羟基)(吡啶-3-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:83-86℃
IR(Nujol):1685,1615cm-1
NMR(DMSO-d6,δ)1.6-2.1(2H,m),2.14(3H,d,J=1.24Hz),2.5-3.1(3H,m),3.76(1/2H,brs),5.10(1/2H,d,J=8.7Hz),5.44(1/2H,s),5.80(1/2H,s),7.2-7.4(4H,m),7.7-7.9(1H,m),8.4-8.7(3H,m)
实施例38
按类似于实施例35的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(吡啶-3-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮
mp:102-103℃
IR(Nujol):1670,1630,1615cm-1
NMR(DMSO-d6,δ)2.20(3H,s),2.9-3.1(4H,m),7.2-7.5(4H,m),7.7-7.8(1H,m),7.96(1H,s),8.4-8.6(1H,m),8.60(1H,dd,J=1.60,4.83Hz),8.69(1H,d,J=2.2Hz)
MS(m/e):288(M+)
实施例39
将8,9-二氢-10-甲基-7-[(吡啶-3-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(520mg),甲酸铵(568mg),10%Pd/C(200mg)和乙酸(20ml)的混合物于110℃搅拌2小时,滤去催化剂,减压蒸发滤液,用10%甲醇/氯仿稀释残余物,并用5%NaHCO3水溶液和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,残余物用硅胶层析纯化(5%甲醇/氯仿洗脱),然后于乙酸乙酯/乙醚中重结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(吡啶-3-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(273mg)
mp:158-160℃
IR(Nujol):1690,1675,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ):0.9-2.0(2H,m),2.13(3H,s),2.4-3.6(5H,m),7.0-7.7(5H,m),8.3-8.6(3H,m)
MS(m/e):290(M+)
实施例40
在-70℃和充氮条件下,将1.64丁基锂的己烷溶液(3.35ml)加入二异丙基胺(557mg)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中,同温下搅拌20分钟,用8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(995mg)的四氢呋喃(10ml)溶液处理该混合物15分钟,于-70℃下搅拌30分钟,将2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(1.76g)的四氢呋喃(20ml)溶液滴入,15分钟滴完,于-70℃再搅拌60分钟并于室温下搅拌60分钟,用水稀释反应液,并用草酸水溶液中和,分出有机层,水层用氯仿提取,合并有机层,用盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化残留物(20%乙酸乙酯/氯仿洗脱),将含产物的馏分合并,减压蒸发,残余物于正己烷/乙醚中结晶,得8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.06g)
mp:135-136℃
IR(Nujol):1690,1670,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ):0.8-1.0(1H,m),1.61(3H,s),1.65(3H,s),1.8-2.2(1H,m),2.7-3.4(3H,m),4.9-5.1(1H,m),5.5-5.6(1H,m),6.66(1/2H,s),6.71(1/2H,s),7.0-7.5(18H,m),8.3-8.5(1H,m)
实施例41
按类似于实施例28的方法,制备了8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基-1-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:210-211℃
IR(Nujol):3200,1660,1630,1575,1530cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.7-2.1(2H,m),2.13(3H,s),2.45(3H,s),2.6-2.8(1H,m),3.0-3.2(2H,m),3.33
(1H,brs),5.27(1H,d,J=4.85Hz),5.48(1H,brs),6.78(1H,s),7.2-7.3(2H,m),7.4-7.5(1H,m),8.3-8.4(1H,m)
MS(m/e):309(M+)
实施例42
将乙酸酐(1.31g)加入8,9-二氢-7-[(羟基)(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.42g)的吡啶(20ml)溶液中,于室温下搅拌6小时,减压蒸发,用氯仿稀释残余物,用5%NaHCO3水溶液和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸去溶剂,残余物于硅胶柱上层析(5%甲醇/氯仿洗脱),将含产物的馏分减压蒸发,并于正己烷/乙醚中结晶,得7-[(乙酰氧基)(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.3g)。
mp:183-188(dec.)
IR(Nujol):1730,1685,1625cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.43(3/2H,s),1.52(3/2H,s),1.86(3/2H,s),2.02(3/2H,s),2.14(3H,s),1.9-2.3(2H,m),2.7-3.2(2H,m),3.31(1H,s),3.33(1H,s),6.4-6.6(1H,m),6.9-7.4(18H,m),8.1-8.4(1H,m)
MS(m/e):593(M+)
实施例43
按类似于实施例5的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:232-233℃(dec.)
IR(Nujol):1680,1620,1610cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60(3H,s),2.18(3H,s),2.9-3.1(2H,m),3.4-3.6(2H,m),7.0-7.6(20H,m),8.3-8.4(1H,m)
MS(m/e):533(M+)
实施例44
按类似于实施例31的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐。
mp:>250℃
IR(Nujol):3260,1680,1630cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.7-1.9(1H,m),2.0-2.2(1H,m),2.14(3H,s),2.56(3H,s),2.7-3.5(6H,m),7.2-7.3(2H,m),7.31(1H,s),7.4-7.5(1H,m),8.3-8.4(1H,m),14.39(1H,brs)
MS(m/e):293(M+)
实施例45
于5℃下将氢化钠(60%,矿物油中)(220mg)加入8,9-二氢-7-[(1H-咪唑-4-基)]-10甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.4g)的二甲基酰胺(14ml)溶液中,于5℃搅拌1小时,并于5℃将碘甲烷(852mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液滴入,10分钟滴完,于5℃搅拌1小时,于20℃搅拌2小时,蒸去溶剂,用5%甲醇/氯仿稀释残余物,用盐水洗有机层2次,无水MgSO4干燥,减压蒸发,得到的残余物含两种产物,TLC(20%甲醇/氯仿展开)表明其Rf值接近(分别为0.5和0.4)。用硅胶柱层析分离,得两个馏分,第一个馏分含两种产物的混合物,将其浓缩,得结晶状残余物,于乙酸乙酯中重结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.4g)。
mp:99-100℃
IR(Nujol):1685,1675,1615cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.8-2.3(2H,m),2.15(3H,s),2.6-3.2(4H,m),3.33(1H,dd,J=3.83,13.71Hz),3.62(3H,s),6.73(1H,s),7.2-7.5(4H,m)
MS(m/e):293(M+)
将第二个洗脱液减压蒸发得8,9-二氢-10-甲基-7-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.03g)。
mp:117-118℃
IR(Nujol):1688,1668,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.7-2.2(2H,m),2.14(3H,s),2.7-2.9(2H,m),3.0-3.3(3H,m),3.33(3H,s),6.72(1H,s),7.2-7.3(2H,m),7.4-7.4(1H,m),7.52(1H,s),8.3-8.4(1H,m)
MS(m/e):293(M+)
实施例46
按实施例45的类似方法制备了8,9-二氢-7-[(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮和8,9-二氢-7-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
8,9-二氢-7-[(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:169-170℃
IR(Nujol):1686,1630,1570cm-1
NMR(CDCl3,δ)1.81-1.97(1H,m),2.15(3H,s),2.19(3H,s),2.1-2.3(1H,m),2.6-2.8(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.36(1H,q,J=4.23,14.5Hz),3.51(3H,s),7.2-7.3(2H,m),7.33(1H,s),8.37-8.41(1H,m),8.4-8.5(1H,m)
MS(m/e):307(M+)
8,9-二氢-7-[(1,4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:193-194℃
IR(Nujol):1688,1636,1570
NMR(CDCl3,δ):1.7-1.83(1H,m),2.0-2.15(2H,m),2.17(6H,s),2.6-2.8(3H,m),3.0-3.2(1H,m),3.4-3.6(1H,m),3.60(3H,s),7.26-7.32(2H,m),7.35(1H,s),7.38-7.43(1H,m),8.39-8.43(1H,m)
MS(m/e):307(M+)
实施例47
于-70℃和充氮下,将1.64M丁基锂的己烷溶液(1.75ml)加入二异丙基胺(263mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中,同温下搅拌20分钟,用8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.07g)的四氢呋喃(5ml)溶液处理该混合物15分钟,于-65℃下搅拌30分钟,-25℃搅拌40分钟,于-65℃将碘甲烷(282mg)的四氢呋喃(3ml)溶液滴入,10分钟滴完,于-65℃再搅拌30分钟,-20℃搅拌1小时,用水稀释反应液,并用草酸水溶液中和,用乙酸乙酯提取得到的混合物,用盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用硅胶柱层析纯化残留物(5%乙酸乙酯/氯仿洗脱),得8,9-二氢-7,10-二甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.73g)。
mp:116-118℃
IR(Nujol):1680,1625,1580cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.30(3H,s),1.36(3H,s),1.9-2.1(1H,m),2.17(3H,s),2.3-2.5(1H,m),2.93(2H,ABq,J=14.3Hz),2.8-3.3(2H,m),7-7.4(19H,m),8.4-8.5(1H,m)
MS(m/e):549(M+)
实施例48
按类似于实施例28的方法制备了8,9-二氢-7,10-二甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:163-164℃
IR(Nujol):1680,1625,1585cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,s),1.9-2.1(2H,m),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.71(1H,d,J=14.7Hz),2.8-3.3(2H,m),3.27(1H,d,J=14.7Hz),7.2-7.5(4H,m),8.4-8.5(1H,m)
MS(m/e):307(M+)
实施例49
于-60℃和充氮条件下,将1.64M丁基锂的己烷溶液(6.3ml)加入二异丙基胺(1.44ml)的四氢呋喃(5ml)溶液中,同温下搅拌30分钟,用2-氯-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.0g)的四氢呋喃(25ml)溶液处理该混合物10分钟,于-70℃搅拌20分钟,将5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(3.32g)的四氢呋喃(45ml)溶液滴入,30分钟滴完,于-70℃搅拌2小时,用水(70ml)和二氯甲烷(70ml)稀释,用盐酸中和后,分出有机层,用水洗2次,盐水洗一次,Na2SO4干燥,减压蒸发,用二氯甲烷和二异丙醚(1∶5,V/V)研磨得到的油,得无色粉末(2.24g),它含2-氯-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的两种非对映异构体。
IR(Nujol):1705,1615,1590cm-1
实施例50
将2-氯-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的两种非对映异构体混合物溶于乙酸/水(5∶2,7ml)中,于60℃搅拌2小时,蒸去溶剂,用水和氯仿提取残余物,用NaOH水溶液中和,得沉淀,将有机层和沉淀合并,用硅胶层析,氯仿/甲基(0-10%,V/V)洗脱,分别得到2-氯-8,9-二氢-10-甲基-7-[(羟基)(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]
吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮的两个异构体(0.037g)。
异构体A:(TLC的Rf较大,硅胶,氯仿/甲醇9∶1V/V)
mp:193-195℃
IR(Nujol):1660,1630cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.8-2.1(2H,m),2.10(3H,s),2.17(3H,s),2.6-3.2(3H,m),5.26(2H,brs),7.25(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.36(1H,s),7.52(1H,d,J=2Hz),8.24(1H,d,J=9Hz),11.70(1H,brs)
MS(m/z):343(M+)
异构体B:(TLC的Rf较小)
mp:185-188℃
IR(Nujol):1680,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.9-2.1(2H,m),2.13(3H,s),2.19(3H,s),2.6-3.3(3H,m),5.28(1H,brs),5.54(1H,s),7.28(1H,dd,J=2Hz,J=8.5Hz),7.45(1H,s),7.55(1H,d,J=2Hz),8.32(1H,d,J=8.5Hz),11.80(1H,brs)
MS(m/z):343(M+)
实施例51
将吡啶(0.83ml)和乙酸酐(0.53ml)加入2-氯-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.64g)的二氯甲烷(32ml)溶液中,回流24小时,冷却后,用水洗反应液2次,盐水洗1次,用Na2SO4干燥,蒸发,得7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氯-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.49g)。
IR(Nujol):1725,1690,1615cm-1
实施例52
将1,8-二氮杂双环[5·4·0]+-碳-7-烯(0.37ml)加入7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-2-氯-8,9-二氯-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.40g)的甲苯(15ml)溶液中,回流2小时,冷却后用水和盐水洗反应液,Na2SO4干燥,蒸发,残余物于异丙醚中研磨,得2-氯-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.11g)。
mp:224-227℃
IR(Nujol):1685,1620cm-1
NMR(CDCl3-d6,δ):1.67(3H,s),2.17(3H,s),2.98(2H,t,J=6.5Hz),3.66(2H,t,J=6.5Hz),7.1-7.5(19H,m),7.73(1H,s),8.42(1H,d,J=9Hz)
实施例53
将2-氯-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.95g)溶于乙酸(47.5ml)中,加入锌粉(1.09g),并将该混合物回流2.5小时。滤出所生成的沉淀,减压蒸发滤液,用氯仿稀释残留物,依次用碳酸氢钠水溶液,水和盐水洗涤,用硫酸钠干燥,经硅胶层析,用氯仿-甲醇(0-5%V/V)洗脱,得到2-氯-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.50g)
mp:244-246℃
IR(Nujol):1683,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.7-2.1(2H,m),2.10(3H,s),2.12(3H,s),2.6-3.5(5H,m),7.28(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.41(1H,s),7.55(1H,d,J=2Hz),8.30(1H,d,J=9Hz),11.60(1H,brs)
MS(m/z):327(M+)
实施例54
以类似于实施例49所述方法,制得8,9-二氢-2,10-二甲基-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol)1675,1615cm-1
实施例55
按类似于实施例56所述方法制得了8,9-二氢-2,10-二甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:255-258℃
IR(Nujol):1677,1620cm-1
NMR(CDCl3,MeOH-d4,δ):1.6-2.3(2H,m),2.13(3H,s),2.17(3H,s),2.43(3H,s),2.5-3.1(5H,m),7.08(1H,d,J=9Hz),7.19(1H,s),7.39(1H,s),8.28(1H,d,J=9Hz)
MS(m/z):307(M+)
实施例56
将8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(4.6g)溶于乙酸(92ml)
中,加入10%的钯-炭(2.3g)和甲酸铵(7.89g),将该混合物温和地回流3小时。冷却后,滤出催化剂,蒸发滤液,并用水(50ml)和异丙醚(50ml)稀释之,加入氯氧化钠水溶液中和上述溶液,收集生成的沉淀,依次用水和异丙醚洗涤,得到8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.87g)
mp:225-227℃
IR(Nujol):1615,1690cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.5-2.2(2H,m),2.12(6H,s),2.5-3.3(5H,m),7.2-7.3(2H,m),7.39(1H,s),7.45(1H,m),8.34(1H,m)
MS(m/z):293(M+)
实施例57
按照类似于实施例56所述的方法,将7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮转化为8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol):1615,1690cm-1
实施例58
按照类似于实施例67所述方法,将8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮转化为8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol):1615,1690cm-1
实施例59
在70℃,将(+)-二-对甲苯磺酰基-D-酒石酸(45.50g)和8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(34.55g)溶于氯仿-甲醇(3∶7 2.35升)的混合物中。将该溶液在5℃放置7天,得到结晶(31.0g)。在80℃,将该结晶(30.8g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(69ml)中,依次用氯仿(69ml)和甲醇(323ml)稀释所得溶液,然后,在5℃静置5天,制得(+)-二-对甲苯磺酰基-D-酒石酸盐(17.75g)。
M·P:178-180℃
将上述结晶溶解在80℃的N,N-二甲基甲酰胺(53ml)中,用10%的甲醇-氯仿(180ml)和水(270ml)稀释该溶液,用2N氢氧化钠水溶液(14ml)处理上述混合物使盐中和。用水将有机层洗涤3次,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发,得到结晶体(+)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(7.1g),[α]25 D=+63(C=1.0,10%甲醇-氯仿)
将上述结晶溶在含有12N盐酸(4.5ml)的热甲醇(160ml)中,将溶剂蒸发至70ml体积后,用醚稀释该溶液,并将其在5℃放置2天。收集结晶,干燥,得到(+)-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(7.3g)
mp:>250℃
IR(Nujol):1700,1635,1520,1310cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.75-2.20(2H,m),2.14(3H,s),2.26(3H,s),2.73-3.40(5H,m),7.26(2H,m),7.49(1H,m),8.32(1H,m),8.98(1H,s),14.55(2H,brs)
[α]20 D=+14.1(C=2,CH3OH)
实施例60
按照类似于实施例64所述方法,制得了无形粉末状10-烯丙基-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol):1685,1615,1225cm-1
实施例61
按照类似于实施例65所述方法,制得了无形粉末状7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-烯丙基-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
IR(Nujol):1730,1685,1610cm-1
实施例62
按照类似于实施例66所述的方法,制得了10-烯丙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:211-214℃
IR(Nujol):1685,1620,1350,1140cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.61(3H,s),3.00(2H,m),3.43(2H,d,J=7Hz),3.57(2H,m),5.00-5.15(2H,m),
5.95(1H,m),7.10-7.59(20H,m),8.37(1H,m)
实施例63
将10-烯丙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮和锌粉(2.0g)在乙酸(30ml)中的混合物于100℃剧烈搅拌2小时,加入锌粉(1.5g),再将该混合物搅拌1小时,冷却至室温后,滤除不溶性物质,并用乙酸洗涤,蒸发溶剂后,用水稀释残留物,并用甲苯洗涤两次,用0.5N的盐酸提取甲苯层,合并水层,并用碳酸氢钠水溶液中和之,然后用氯仿提取3次。用水将氯仿层洗涤2次,用盐水洗涤1次,然后用无水硫酸镁干燥,减压蒸发,残留物经色谱(硅胶,5%甲醇-氯仿)分离,然后用甲醇-氯仿-己烷重结晶,得到10-烯丙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.63g)。
mp:215-217℃
IR(Nujol):1690,1635,1615,1295cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.80(1H,m),2.00(1H,m),2.10(3H,s),2.60-2.80(2H,m),2.95-3.15(3H,m),3.38(2H,d,J=6Hz),4.99-5.12(2H,m),5.90(1H,m),7.24(2H,m),7.40(1H,s),7.50(1H,m),8.35(1H,m),11.60(1H,brs)
实施例64
在-70℃,充氮下,将1.49M的丁基锂己烷溶液(11.5ml)加到二异丙胺(1.85g)的四氢呋喃(15ml)溶液中。在同一温度下搅拌35分钟后,用10-乙基-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(3.2g)的四氢呋喃(20ml)溶液将上述混合物处理5分钟。将该混合物在-70℃搅拌40分钟,然后,用30分钟的时间滴加5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.81g)的四氢呋喃(65ml)溶液。先将该混合物在-70℃搅拌2小时,然后在室温搅拌1小时,继之用冷却水稀释,经草酸水溶液中和后,用二氯甲烷提取3次,用水和盐水洗涤有机层,无水硫酸镁干燥,减压蒸发。通过硅胶柱层析(1%甲醇-氯仿)纯化所得到的油,得到无形粉末状10-乙基-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(6.8g)。该产物是两个非对映异构体的混合物。
IR(Nujol):1685,1615,1225cm-1
实施例65
将乙酸酐(2.0ml)加到10-乙基-8,9-二氢-7-[(羟基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.15g)的吡啶(10ml)溶液中。于室温下搅拌20小时后,减压蒸发该溶液,将残留物溶于甲苯(30ml)中,减压蒸发该溶液,以除去吡啶和乙酸酐。重复操作3次,得到无形粉末状7-[(乙酰氧基(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-乙基-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。该粗产品无须纯化,直接用于下一步反应。
IR(Nujol):1730,1690,1615,1225cm-1
实施例66
于室温下,将1,8-二氮杂二环[5·4·0]+-碳-7-烯(1.2ml)加到7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-乙基-8,9-二氢吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(2.06g)的甲苯(30ml)溶液中。在75℃搅拌3小时后,用冷却水稀释该溶液,分离有机层,并依次用草酸水溶液,水,盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,减压蒸发。用甲醇研磨残留物,过滤,得到10-乙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.41g)。
mp:217-220℃
IR(Nujol):1680,1620,1340cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.18(3H,t,J=7.5Hz),1.61(3H,s),2.67(2H,m),2.98(2H,m),3.58(2H,m),7.10-7.60(20H,m),8.37(1H,m)
实施例67
于90℃下,将10-乙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲撑基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.0g),10%的钯-炭(0.25g),甲酸铵(0.5g)在乙酸(14ml)中的混合物搅拌1小时45分钟,然后冷却至室温。滤出催化剂,减压蒸发滤液,并将残留物混悬于0.5N的盐酸中。用甲苯将水层洗涤两次,并用碳酸氢钠水溶液将其碱化,用氯仿提取3次。用水将氯仿层洗两遍,用盐水洗一遍,用无水硫酸镁干燥,蒸发,得到一晶体。用氯仿-甲醇重结晶,得
到10-乙基-8,9-二氢-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.319g)。
mp:222-224℃
IR(Nujol):1690,1618,1300,1185cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.75(1H,m),1.97(1H,m),2.10(3H,s),2.50-2.84(4H,m),2.95-3.19(3H,m),7.25(2H,m),7.41(1H,s),7.51(1H,m),8.35(1H,m),11.62(1H,brs)
实施例68
将浓度为1.64M的丁基锂己烷溶液(2.62ml)于-70℃,充氮下,加到二异丙胺(395mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中。于同一温度下搅拌20分钟后,用8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.61g)的四氢呋喃(5ml)溶液将上述混合物处理15分钟。将该混合物在-65℃搅拌30分钟,在-30至-40℃搅拌30分钟,然后,在-65℃,用10分钟的时间滴加烯丙基溴(363mg)四氢呋喃(5ml)溶液。将该混合物于-65℃搅拌1小时后,在-20℃搅拌1小时,并在环境温度下搅拌1小时后,依次用水(10ml×2和盐水)洗涤上述混合物,用无水硫酸镁干燥,减压蒸发。残留物经硅胶柱层析(5%乙酸乙酯-氯仿)纯化,得到7-烯丙基-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.15g)。
mp:83-85℃
IR(Nujol):1670,1610cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.32(3H,s),2.22(3H,s),2.0-2.4(4H,m),2.7-3.2(4H,m),5.0-5.2(2H,m),5.7-6.0(1H,m),7.0-7.5(19H,m),8.3-8.5(1H,m)
实施例69
按照类似于实施例71所述方法,制得了7-烯丙基-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:209-210℃
IR(Nujol):1680,1640,1590cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.8-2.4(4H,m),2.03(3H,s)2.13(3H,s),2.6-3.1(4H,m),5.0-5.2(2H,m),4.7-6.0(1H,m),7.2-7.5(3H,m),7.38(1H,s),8.2-8.4(1H,m),11.6(1H,brs)
MS(m/e):333(M+)
实施例70
按照类似于实施例68所述方法,制得了7-乙基-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
mp:83-98℃
IR(Nujol):1680,1630cm-1
NMR(CDCl3,δ):0.96(3H,t,J=7.38Hz),1.33(3H,s),1.4-1.7(1H,m),1.9-2.4(4H,m),2.2(3H,s),2.83,3.04(2H,ABq,J=14.3Hz),2.8-3.1(1H,m),7.0-7.5(19H,m),8.4-8.5(1H,m)
实施例73
将8,9-二氢-7-羟甲基-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.6g)溶于乙酸(15ml)和水(3ml)中,于60℃搅拌1小时,蒸去溶剂,用氯仿稀释残留物,用NaHCO3水溶液和盐水洗,用无水MgSO4干燥,减压蒸发,将残余物溶于乙酸乙酯中,用HCl醚液处理,得8,9-二氢-7-羟甲基-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(0.18g)。
mp:230-260(dec.)
IR(Nujol):3350,1680,1620cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.8-2.3(2H,m),2.14(6H,m),2.9-3.5(6H,m),3.56,3.77(2H,ABq,J=10.7Hz),7.2-7.5(3H,m),8.2-8.3(1H,m),8.91(1H,s),14.2(1H,brs)
实施例71
将7-乙基-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.45g)溶在乙酸(10ml)和水(2.5ml)中,并将该溶液在60℃搅拌2小时,蒸掉溶剂后,用醚(10ml)和碳酸氢钠水溶液(10ml)稀释残留物。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟,收集不溶物,用水和醚洗涤,干燥,得到结晶状7-乙基-8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.20g)。
mp:202-204℃
IR(Nujol):1685,1625,1600cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):0.87(3H,t,J=7.8Hz),1.4-1.6(1H,m),1.7-2.2(3H,m),2.07(3H,s),2.13(3H,s),2.71,2.90(2H,ABq,J=14.3Hz),2.9-3.2(2H,m),7.2-7.5(3H,m),7.36(1H,s),8.3-8.4(1H,m),11.61(1H,s)
实施例72
将8,9-二氢-7-羟甲基-10-甲基-7-[(5-甲基-1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.6g)溶于乙酸(15ml)和水(3ml)中,于60℃搅拌1小时,蒸去溶剂,用氯仿稀释残留物,用NaHCO3水溶液和盐水洗,用无水MgSO4干燥,减压蒸发,将残余物溶于乙酸乙酯中,用HCl醚液处理,得8,9-二氢-7-羟甲基-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮盐酸盐(0.18g)
mp:85-88℃
IR(Nujol):1680,1620cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.26(3H,s),2.0-2.1(2H,m),2.16(3H,s),2.85-3.19(2H,ABq,J=14.8Hz)3.00(2H,t,J=6.3Hz),3.71,4.07(2H,ABq,J=11.8Hz),7.1-7.5(19H,m),8.3-8.4(1H,m)
实施例74
将8,9-二氢-10-甲基-7-(二甲氨基甲基)吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.65g),,2-甲基咪唑(0.76g)。2NHCl(1.27ml)和异丙醇(4ml)的混合物于100℃加热3小时15分钟,蒸去溶剂,将得到的残余物溶于二氯甲烷,用水和盐水洗,无水MgSO4干燥,减压蒸发,用中性氧化铝柱层析纯化(0.5%甲醇/二氯甲烷洗脱),然后于乙酸乙酯/己烷中重结晶,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.40g)。
mp:120-121℃
IR(Nujol):1665,1615,1520,1280cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):1.60-1.90(2H,m),2.10(3H,s),2.30(3H,s),2.66-3.40(3H,m),4.13(1H,dd,J=8,15Hz),4.50(1H,dd,J=5,15Hz),6.73(1H,s),7.03(1H,s),7.10-7.50(3H,m),8.30(1H,m)
实施例75
将8,9-二氢-10-甲基-7-亚甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(142mg),2-甲基咪唑(180mg),异丙醇(1ml)和水(0.4ml)的混合物于100℃加热3小时,按类似于实施例74的方法纯化反应混合物,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(60mg)。
MP:120-121℃
实施例76
按类似于实施例64的方法,制备了8,9-二氢-7-[(羟基)[5-甲基-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,非晶形粉末。
IR(Nujol):1685,1620,1170cm-1
实施例77
按类似于实施例65的方法,制备了7-[(乙酰氧基)[5-甲基-1-基-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮,非晶形粉末。
IR(CHCl3):1730。1695,1630,1170cm-1
实施例78
按类似于实施例66的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[[5-甲基-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
MP:200-205℃
IR(Nujol):1680,1625,1350,1160cm-1
NMR(DMSO-d6,δ):2.19(3H,s),2.52(3H,s),2.93(6H,s),2.98(2H,t,J=7Hz),3.51(2H,t,J=7Hz),7.29(2H,m),7.51(1H,m),7.61(1H,s),8.27(1H,s),8.39(1H,m)
实施例79
将8,9-二氢-10-甲基-7-[[5-甲基-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.83g),甲酸铵(0.75g),10%Pd/C(0.1g)和乙酸(10ml)的混合物于90℃搅拌3小时,冷至室温,滤去催化剂,减压蒸发滤液,用NaHCO3水溶液调残余物至碱性,用二氯甲烷提取3次,用水和盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,将得到的油用硅胶层析(0.5%甲醇/氯仿洗脱)得3个馏分,第一个馏分含起始原料(166mg)。第二
馏分含8,9-二氢-10-甲基-7-[5-甲基-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基]甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(130mg),油状物。
IR(CHCl3):1685,1625,1165,970cm-1
NMR(CDCl3,δ):1.85(1H,m),2.16(3H,s),2.16(1H,m),2.36(3H,s),2.70-2.90(2H,m),2.88(6H,s),3.02-3.13(2H,m),3.35(1H,dd,J=4.5,15Hz),7.28(2H,m),7.41(1H,m),7.85(1H,s),8.44(1H,m)
第三个洗脱馏分含8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(90mg),于乙醇中结晶得结晶(40mg)。
MP:224-226℃
IR(Nujol):1690,1620,1325,1300cm1
实施例80
将8,9-二氢-10-甲基-7-[[5-甲基-1-(N,N-二甲基氨磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(93mg),3NHCl(3ml)和乙醇(2ml)的混合物于90℃加热2.5小时,蒸去溶剂,用NaHCO3水溶液中和残余物,用氯仿提取3次,用水和盐水洗有机层,无水MgSO4干燥,减压蒸发,残余物经层析(溶剂:4%甲醇/氯仿)得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(42mg)。
MP:224-226℃
IR(Nujol):1690,1620,1325,1300cm-1
实施例81
按类似于实施例64的方法,制备了8,9-二氢-7-[(羟基)[5-甲基-1-甲苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲基]-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),2.29(3H,s),1.90-2.10(2H,m),2.39(3H,s),2.70(1H,m),3.05(1H,m),3.20(1H,m),5.22(1H,t,J=5Hz),5.35(1H,d,J=5Hz),7.2(2H,m),7.4(1H,m),7.45(2H,d,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.17(1H,s),8.2(1H,m)
MS(m/e):463(M+)
实施例82
按类似于实施例65的方法,制备了7-[(乙酰氧基)(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-4-基)甲基]-8,9-二氢-10-甲基吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
NMR(DMSO-d6,δ):2.00(3H,s),1.90-2.10(2H,m),2.11(3H,s),2.28(3H,s),2.39(3H,s),2.80(1H,m),3.00(1H,m),3.50(1H,m)6.29(1H,d,J=7Hz),7.20-7.30(2H,m),7.40(1H,m),7.40(2H,d,J=8Hz),7.87(2H,d,J=8Hz),8.10(1H,m),8.27(1H,s)
MS(m/e):445(M+-OCOCH3)
实施例83
按类似于实施例66的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
NMR(DMSO-d6,δ):2.17(3H,s),2.50(3H,s),2.51(3H,s),2.95(2H,t,J=7Hz),3.45(2H,t,J=7Hz),7.20-7.30(2H,m),7.52(2H,d,J=8Hz),7.49(1H,s),8.00(2H,d,J=8Hz),8.30(1H,m),8.54(1H,s)
MS(m/e):445(M+)
实施例84
将2NNaOH加入8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1-甲苯磺酰基)-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(1.0g)、四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的混合物中,于80℃加热5小时,冷却后用乙酸中和,并加入水(40ml),滤出沉淀,得8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)亚甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮(0.5g)。
NMR(DMSO-d6,δ):2.18(3H,s),2.36(3H,s),2.95(2H,t,J=6.0Hz),3.58(2H,t,J=6.0Hz),7.64(1H,s),7.74(1H,s),7.20-7.30(2H,m),7.50-7.60(1H,m),8.30-8.40(1H,m),12.34(1H,s)
MS(m/e):291(M+)
实施例85
按类似于实施例39的方法,制备了8,9-二氢-10-甲基-7-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]吡啶并[1,2-a]吲哚-6(7H)-酮。
NMR(DMSO-d6,δ):1.60-2.10(2H,m),2.13(3H,s),2.18(3H,s),2.70-3.30(5H,m),7.20-7.30(3H,m),7.44-7.51(1H,m),8.21(1H,s),8.28-8.34(1H,m)
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888822646A GB8822646D0 (en) | 1988-09-27 | 1988-09-27 | Pyridoindole derivatives & processes for preparation thereof |
GB8822646.9 | 1988-09-27 | ||
GB8903044.9 | 1989-02-10 | ||
GB898903044A GB8903044D0 (en) | 1989-02-10 | 1989-02-10 | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1041594A CN1041594A (zh) | 1990-04-25 |
CN1024552C true CN1024552C (zh) | 1994-05-18 |
Family
ID=26294446
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN89107692A Expired - Fee Related CN1024552C (zh) | 1988-09-27 | 1989-09-26 | 吡啶并吲哚衍生物的制备方法 |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5141945A (zh) |
EP (1) | EP0361317B1 (zh) |
JP (1) | JPH02117675A (zh) |
KR (1) | KR0143999B1 (zh) |
CN (1) | CN1024552C (zh) |
AT (1) | ATE120743T1 (zh) |
AU (1) | AU627221B2 (zh) |
CA (1) | CA1338474C (zh) |
DE (1) | DE68922053T2 (zh) |
DK (1) | DK170168B1 (zh) |
ES (1) | ES2070154T3 (zh) |
FI (1) | FI92200C (zh) |
GR (1) | GR3015713T3 (zh) |
HK (1) | HK102096A (zh) |
HU (2) | HU206209B (zh) |
IE (1) | IE67350B1 (zh) |
IL (1) | IL91756A (zh) |
NO (1) | NO172541C (zh) |
PT (1) | PT91795B (zh) |
RU (1) | RU2001915C1 (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5290785A (en) * | 1988-09-27 | 1994-03-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for ischemic diseases |
US5173493A (en) * | 1988-09-27 | 1992-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof |
GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
CA2157671A1 (en) * | 1993-03-08 | 1994-09-15 | Kiyotaka Katsuta | Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases |
DE69525354T2 (de) * | 1994-09-19 | 2002-08-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Eine neuartige medizinische verwendung eines 5ht 3-antagonisten |
AU7000696A (en) * | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel processes for producing pyridoindole derivatives |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1182150B (it) * | 1984-01-25 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici tetraidrocarbozolonici, procedimenti per preparli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
GB8516083D0 (en) * | 1985-06-25 | 1985-07-31 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB8518743D0 (en) * | 1985-07-24 | 1985-08-29 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GR871809B (en) * | 1986-11-28 | 1988-03-07 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of tricyclic ketones |
-
1989
- 1989-09-14 AU AU41406/89A patent/AU627221B2/en not_active Ceased
- 1989-09-19 IE IE299989A patent/IE67350B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-20 US US07/409,744 patent/US5141945A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 AT AT89117498T patent/ATE120743T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-09-21 DE DE68922053T patent/DE68922053T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-21 ES ES89117498T patent/ES2070154T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-21 EP EP89117498A patent/EP0361317B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-24 IL IL91756A patent/IL91756A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 PT PT91795A patent/PT91795B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-25 CA CA000612855A patent/CA1338474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-25 FI FI894506A patent/FI92200C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 HU HU895038A patent/HU206209B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 DK DK474089A patent/DK170168B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 CN CN89107692A patent/CN1024552C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 KR KR1019890013798A patent/KR0143999B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-09-26 NO NO893820A patent/NO172541C/no unknown
- 1989-09-26 RU SU894742106A patent/RU2001915C1/ru active
- 1989-09-27 JP JP1252986A patent/JPH02117675A/ja active Granted
-
1995
- 1995-04-06 GR GR950400770T patent/GR3015713T3/el unknown
- 1995-06-22 HU HU95P/P00372P patent/HU211139A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-13 HK HK102096A patent/HK102096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1241926C (zh) | 用于制备喜树碱衍生物(cpt-11)以及相关化合物的新的中间体和方法 | |
CN1163493C (zh) | 含氧杂环化合物 | |
CN1031570C (zh) | 吡唑并吡啶化合物的制备方法 | |
CN1046724C (zh) | 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途 | |
CN1290847C (zh) | 氮杂-芳基哌嗪类化合物 | |
CN1993360A (zh) | 作为激酶抑制剂的缩合的吡啶类 | |
CN1950371A (zh) | 用作组胺h3受体配体的四氢萘啶衍生物 | |
CN1440393A (zh) | 环状化合物 | |
CN1070404A (zh) | 新的杂环衍生物 | |
CN1092771A (zh) | 氨基亚甲基取代的非芳香杂环化合物 | |
CN1745063A (zh) | 阻碍二肽基肽酶ⅳ的化合物 | |
CN1087086A (zh) | 噻唑基乙烯基苯基衍生物 | |
CN1960984A (zh) | 作为mglu5受体拮抗剂的吡啶-4-基-乙炔基-咪唑和吡唑 | |
CN1281604C (zh) | 取代吡唑化合物 | |
CN1042905A (zh) | 2(1h)喹啉酮化合物及其药用组合物的制备方法 | |
CN1109056A (zh) | 咪唑并吡啶衍生物 | |
CN1077954A (zh) | 新的苯并吡喃衍生物 | |
CN1250542C (zh) | 具有抗肿瘤活性的2-(1h-吲哚-3-基)-2-氧代-乙酰胺 | |
CN1787818A (zh) | 趋化因子受体活性的氨基环丁基酰胺调节剂 | |
CN1230186A (zh) | 吡唑并吡啶化合物及其药学的用途 | |
CN1024552C (zh) | 吡啶并吲哚衍生物的制备方法 | |
CN1020104C (zh) | 3-丙烯基头孢烯衍生物的制备方法 | |
CN1075720A (zh) | 联苯基取代的喹啉衍生物 | |
CN1013442B (zh) | 新双环化合物的制备方法 | |
CN88101674A (zh) | 色酮衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |