HU211139A9 - Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof - Google Patents

Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
HU211139A9
HU211139A9 HU95P/P00372P HU9500372P HU211139A9 HU 211139 A9 HU211139 A9 HU 211139A9 HU 9500372 P HU9500372 P HU 9500372P HU 211139 A9 HU211139 A9 HU 211139A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
alkyl
imidazol
compound
formula
Prior art date
Application number
HU95P/P00372P
Other languages
English (en)
Inventor
Masayuki Kato
Kiyotaka Ito
Hisashi Takasugi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888822646A external-priority patent/GB8822646D0/en
Priority claimed from GB898903044A external-priority patent/GB8903044D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU211139A9 publication Critical patent/HU211139A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

A jelen találmány új pirido-indol-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Részletesebben, a találmány olyan új pirido-indol-származékokra és ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik, amelyeknek farmakológiai hatásaik, például 5-hidroxi-triptamin (5-HT) antagonista és más hasonló hatásaik vannak. A találmány továbbá ezen vegyületek előállítási eljárásaira, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint ezek gyógyszerként történő alkalmazására is vonatkozik.
Ennek megfelelően, a jelen találmány tárgya olyan új pirido-indol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, amelyeket az 5-HT receptor hatékony és szelektív antagonistáiként használhatunk.
A találmány másik tárgya az említett pirido-indolszármazékok előállítási eljárásai.
A találmány tárgya továbbá hatóanyagként valamely fent említett pirido-indol-származékot vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmény.
A találmány még további tárgya az említett piridoindol-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható sóinak a felhasználása 5-hidroxi-triptamin antagonistaként emberek és állatok bizonyos betegségeinek és állapotainak kezelésére vagy megelőzésére. Ilyen betegségek és állapotok például a központi idegrendszer (CNS) bizonyos rendellenességei, például a pszichózisok (elmezavarok) [mint például a skizofrénia (tudathasadás) vagy a mánia], a szorongás és a depresszió, a fájdalom különböző fajtái, például a fejfájás [mint például a migrén, a görcsös (cluster) fejfájás, a keringési eredetű fejfájás és más, hasonlók] és az idegzsába különböző fajtái, például az arcidegzsába; továbbá a gyomor- és bélrendszer rendellenességei, mint például a gyomor- és bélrendszer nem megfelelő működésének tünetei, például az emésztési zavarok, a peptikus (a gyomrot és/vagy a nyombelet érintő) fekélyek, a gyomortartalom visszafolyásával járó nyelőcsőgyulladás és a gyomor- és bélgáz-képződés tünetei, valamint a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes (IBS); az émelygés és hányinger, amely tünetek a rák kezelésével kapcsolatban is felléphetnek; mozgási (tengeri, légi) betegségek; és más, hasonlók, és különösen az émelygés és a hányinger.
Ami a tudomány jelenlegi állását illeti ezen a téren, például az (A) képletű vegyület ismert (Japanese Patent Gazette KOKAI 60-214 784).
Kiterjedt vizsgálataik eredményeképpen a jelen találmány feltalálói előállították a jelen találmány szerinti, erős farmakológiai hatásokat mutató pirido-indolszármazékokat.
A jelen találmány szerinti pirido-indol-származékok új vegyületek, amelyeket az (I) általános képlettel jellemezhetünk, ahol az (I) általános képletben R1 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése adott esetben alkalmas módon helyettesített imidazolilcsoport vagy piridilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, és
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy aciloxicsoport, vagy pedig
R4 és R5 együttes jelentése egy további kémiai kötés.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban meg kell jegyeznünk, hogy az adott esetben egy vagy több aszimmetriás szénatom jelenléte következtében e vegyületek egy vagy több optikai izomer-pár formájában létezhetnek. Ezen izomerek, valamint ezek keverékei ugyancsak beletartoznak a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe, és ezzel a jelen találmány oltalmi körébe is.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az A-H-reakcióvázlattal szemléltetett a)h) élj árás változattal állíthatjuk elő, ahol az említett reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti,
R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése aciloxicsoport;
Rb jelentése hidrogénatom, és
Rb jelentése hidroxilcsoport vagy aciloxicsoport, vagy pedig Rb és Rb együttes jelentése egy további kémiai kötés; R6, R8 és R9 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;
R7 jelentése imin-védőcsoport;
Rb jelentése rövidszénláncú alkilcsoport;
X jelentése egy savból leszármaztatható csoport;
Y jelentése N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amino-metil-csoport, és
Z jelentése hidrogénatom, vagy pedig
Y és Z együttes jelentése metiléncsoport.
Az (I), (la). (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (lh), (Ii), (Ij), (Ik), (III), (V) és (VI) általános képletű vegyületek alkalmas sói a szokásos, önmagában ismert, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sók, például bázisokkal képzett sók vagy savaddíciós sók lehetnek. Ilyen sók például a szervetlen bázisokkal képzett sók, például az alkálifém-sók (például nátrium-só, kálium-só, cézium-só és más, hasonlók), az alkáli-földfém-sók (például kalcium-só, magnézium-só és más, hasonlók), az ammónium-sók; a szerves bázisokkal képzett sók, mint például a szerves aminokkal képzett sók (például trietil-amin-só, piridin-só, pikolin-só, etanol-amin-só, trietanol-amin-só, diciklohexil-amin-só, N,N'-dibenziletilén-diamin-só és más, hasonlók), és más, hasonló sók; a szervetlen savakkal képzett savaddíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és más, hasonlók); a szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett savaddíciós sók (például formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát és más, hasonlók); a bázikus vagy savas aminosavakkal (például arginin, aszparaginsav, glutaminsav és más, hasonlók) képzett
HU 211 139 A9 sók; és más. hasonlók, előnyösek ezek közül például a savaddíciós sók.
A jelen leírás fenti és további részeiben szereplő egyes meghatározásokat (amelyek megadják a jelen találmány oltalmi körét) alkalmas példákkal szemléltetjük, és e meghatározások jelentését az alábbiakban részletesen megadjuk.
A „rövidszénláncú” kifejezés 1-6 szénatomot tartalmazó, és előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl, hacsak külön, másképp nem adjuk meg.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkilcsoport” lehet például egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomot tartalmazó ilyen csoport, mint például a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, tercier-butil-csoport, pentilcsoport vagy hexilcsoport, előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó ilyen csoportok és más, hasonlók, és ezen belül legelőnyösebb a metilcsoport, etilcsoport és a propilcsoport.
Egy alkalmas „rövidszénláncú alkenilcsoport” lehet például a vinilcsoport, 1-propenil-csoport, allilcsoport, 1-butenil-csoport, 2-butenil-csoport, 2-pentenil-csoport és más, hasonlók, előnyösek a 2-4 szénatomot tartalmazó ilyen csoportok, és ezen belül a legelőnyösebb az allilcsoport.
Egy alkalmas „hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport” lehet valamely, a fentiekben említett rövidszénláncú alkilcsoport, amely helyettesítőként hidroxilcsoportot visel, ilyen csoportok például a hidroxi-metil-csoport, hidroxi-etil-csoport, hidroxipropil-csoport és más, hasonlók, és ezen belül a legelőnyösebb a hidroxi-metil-csoport.
Egy alkalmas „halogénatom” fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom lehet, és ezen belül a legelőnyösebb a klóratom.
Egy alkalmas „imidazolilcsoport” lehet IH-imidazol-1-il-csoport, lH-imidazol-2-il-csoport, lH-imidazol-4-il-csoport vagy 1 H-imidazol-5-il-csoport.
Egy alkalmas „piridilcsoport” 2-piridil-csoport, 3piridil-csoport vagy 4-piridil-csoport lehet.
Az „adott esetben alkalmas módon helyettesített imidazolilcsoport vagy piridilcsoport” alkalmas helyettesítője lehet valamely, a gyógyszerkémiában szokásosan alkalmazott, önmagában ismert csoport, például valamely, a fentiekben említett rövidszénláncú alkilcsoport, valamely, az alábbiakban megadott imin-védőcsoport, és más, hasonló csoportok.
Az „aciloxicsoportban” szereplő alkalmas acilcsoport lehet például valamely szokásos, önmagában ismert acilcsoport, amelyet például egy karbonsavból, a szénsavból, valamely szulfonsavból vagy karbaminsavból származtathatunk le, előnyös ilyen csoportok például a rövidszénláncú alkanoilcsoportok (például formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport, izobutirilcsoport, valerilcsoport, izovalerilcsoport, pivaloilcsoport, hexanoilcsoport és más, hasonlók), a rövidszénláncú alkán-szulfonil-csoportok (például a metán-szulfonil-csoport, etán-szulfonil-csoport, propán-szulfonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok, ezen belül a legelőnyösebb az acetilcsoport.
Ezek az acilcsoportok alkalmas helyettesítő csoportokat viselhetnek, például halogénatommal (például klóratommal, brómatommal, jódatommal vagy fluoratommal) helyettesítettek lehetnek.
Egy alkalmas „imin-védőcsoport” lehet például valamely szokásos, önmagában ismert ilyen csoport, előnyös ilyen csoportok például az arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok, például az egy, két vagy három fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoportok (például benzilcsoport, benzhidrilcsoport, tritilcsoport és más, hasonlók), az acilcsoportok, például az N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-szulfamoil-csoportok (például az Ν,Ν-dimetil-szulfamoilcsoport és más, hasonlók), a rövidszénláncú alkánszulfonil-csoportok (például metán-szulfonil-csoport és más, hasonlók), az aril-szulfonil-csoportok (például p-toluol-szulfonil-csoport és más, hasonlók), és más, hasonló csoportok, és ezen belül a legelőnyösebb a tritilcsoport, benzilcsoport és az N,N-dimetil-szulfamoil-csoport.
Egy alkalmas „savból leszármaztatható csoport” lehet például egy, a fentiekben említett halogénatom és más, hasonlók.
Egy alkalmas „N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-amino-metil-csoport” lehet például N,N-dimetil-aminometil-csoport és más, hasonlók.
R1, R2, R3, R4 és R5 előnyös jelentése különösen az alábbi lehet.
R1 jelentése hidrogénatom;
rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport vagy más, hasonló csoport; vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, például allilcsoport vagy más, hasonló csoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport vagy más, hasonló csoport; vagy halogénatom, például klóratom;
R3 jelentése lH-imidazolil-csoport, amely egy vagy több, és előnyösen 1-3 csoporttal, például rövidszénláncú alkilcsoporttal és/vagy imin-védőcsoporttal helyettesített lehet, mint például 2-(rövidszénláncú alkil)-1 H-imidazol-1-il-csoport (például 2-metil-lH-imidazol-1-il-csoport és más, hasonlók), lH-imidazol-2-il-csoport, 1-(arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil)-lH-imidazol-2-ilcsoport (például l-tritil-lH-imidazol-2-il-csoport és más, hasonlók), 1-(arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil)-5-(rövidszénláncú alkil)-lHimidazol-4-il-csoport (például 5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il-csoport, 1 -benzil-5-metil-1 H-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), 5-(rövidszénláncú alkil)-lH-imidazol-4-il-csoport (például 5-metillH-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), 1(arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil)JH-imidazol-4-il-csoport (például 1-tritil-lH-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), lH-imidazol4-il-csoport, 2-(rövidszénláncú alkil)-5-(rövidszénláncú alkil)-lH-imidazol-4-il-csoport (például 2,5dimetil-lH-imidazol-4-il-csoport és más, hason3
HU 211 139 A9 lók), 1-(arilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkil)-2-(rövidszénláncú alkil)-lH-imidazol-4-ilcsoport (például 2-metil-l-tritil-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), 2-(rövidszénláncú alkil)1 H-imidazol-4-il-csoport (például 2-metil-lH-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), 1-(rövidszénláncú alkil)- lH-imidazol-4-il-csoport (például 1metil-lH-imidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), 1-(rövidszénláncú alkil)-5-(rövidszénláncú alkil)lH-imidazol-4-il-csoport (például 1,5-dimetil-lHimidazol-4-il-csoport és más, hasonlók), és 1-di(rövidszénláncú alkil)-amino-szulfonil-5-(rövidszénláncú alkil)-1 H-imidazol-4-il-csoport (például 1 -dimetil-amino-szulfonil-5-metil-1 H-imidazol-4il-csoport és más, hasonlók),
-(rövidszénláncú alkil)-1 H-imidazol-5-il-csoport (például 1-metil-lH-imidazol-5-il-csoport és más, hasonlók), és 1-(rövidszénláncú alkil)-4-(rövidszénláncú alkil)- lH-imidazol-5-il-csoport (például l,4-dimetil-lH-imidazol-5-il-csoport és más, hasonlók);
adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport, például adott esetben alkalmas módon helyettesített 3-piridil-csoport, mint például 3-piridil-csoport, továbbá a 2-(rövidszénláncú alkil)-3-piridil-csoport (például 2-metil-3-piridil-csoport és más, hasonlók); és
R4 jelentése hidrogénatom;
rövidszénláncú alkilcsoport, például metilcsoport, etilcsoport vagy más, hasonló csoport; rövidszénláncú alkenilcsoport, például allilcsoport vagy más, hasonló csoport; vagy hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például hidroxi-metil-csoport vagy más, hasonló csoport; és
R5 jelentése hidrogénatom; hidroxilcsoport; vagy aciloxicsoport, például rövidszénláncú alkanoiloxicsoport (például acetoxicsoport vagy más, hasonló csoport), vagy más hasonló csoport; vagy pedig
R4 és R5 együttes jelentése egy további kémiai kötés.
A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás a)-h) változatát az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárásváltozat
Az (la) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában valamely bázis, például egy alkil-lítium (például n-butil-lítium vagy más, hasonlók), egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid vagy más, hasonlók), vagy más hasonlók jelenlétében végezzük.
A reakciót általában valamely oldószerben, például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dietil-formamidban, dimetil-acetamidban, benzolban, hexánban, tetrahidro-furánban vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük.
b) eljárásváltozat
Az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban vagy más, hasonlókban), ecetsavban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban, diklórmetánban, kloroformban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy bármely más, olyan oldószerben vagy ezek elegyében végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában szobahőmérsékleten, melegítés vagy hűtés közben végezzük.
c) eljárásváltozat
Az (Id) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületről vagy sójáról lehasítjuk az imin-védőcsoportot.
A védőcsoport lehasítására használt, alkalmas módszer lehet például valamely szokásos, önmagában ismert módszer, például hidrolízis, redukció vagy valamely más, hasonló módszer. A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy egy sav jelenlétében hajtjuk végre.
E célra alkalmas bázis például egy szervetlen bázis, mint például egy alkálifém-hidroxid (például nátriumhidroxid, kálium-hidroxid és más, hasonlók), egy alkáli-földfém-hidroxid (például magnézium-hidroxid, kalcium-hidroxid és más, hasonlók), egy alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát és más, hasonlók), egy alkáli-földfém-karbonát (például magnézium-karbonát, kalcium-karbonát és más, hasonlók), egy alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát és más, hasonlók), egy alkálifém-acetát (például nátriumacetát, kálium-acetát és más, hasonlók), egy alkáliföldfém-foszfát (például magnézium-foszfát, kalciumfoszfát és más, hasonlók), egy alkálifém-hidrogénfoszfát (például dinátrium-hidrogén-foszfát, dikáliumhidrogén-foszfát és más, hasonlók), és más, hasonló, szervetlen bázisok, továbbá egy szerves bázis, mint például egy trialkil-amin (például trimetil-amin, trietilamin és más, hasonlók), pikolin, N-metil-pirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec5-én és más, hasonló bázisok. A bázissal végzett hidrolízist gyakran vizes közegben, vagy egy hidrofil szerves oldószerben, vagy pedig ezek keverékeiben folytatjuk le.
A hidrolízis céljaira alkalmas sav lehet például egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav és más, hasonlók), vagy egy szervetlen sav (például sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav és más, hasonlók).
A jelen eljárásváltozatban alkalmazott hidrolízist
HU 211 139 A9 általában valamely szerves oldószerben, vízben vagy ezek elegyében végezzük.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben végezzük el.
A jelen eljárásváltozatban alkalmazott redukció lehet például katalitikus redukció vagy kémiai redukció, amint ezt az alábbiakban, az f) élj árás változat ismertetése során leírjuk, ezt a redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módszerrel végezzük.
A védőcsoport lehasítására a jelen élj árás változatban használt módszert a lehasítani kívánt imin-védőcsoport jellegétől függően választjuk meg.
A védőcsoport lehasítására használt jelen reakció körébe beletartozik az az eset is, amikor az R5 helyén szereplő hidroxilcsoport vagy aciloxicsoport is lehasad, vagy az R4 és R5 együttes jelentéseként jelenlevő további kémiai kötés is elhasad a reakció vagy az ezt követő utókezelés során.
Ilyen esetekben a reakciót előnyösen valamely katalizátor (például csontszenes palládium és más, hasonlók), ammónium-formiát és ecetsav jelenlétében, melegítés közben végezzük el.
d) eljárásváltozat
Az (le) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (la) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját egy acilezőszerrel reagáltatjuk.
Az (la) általános képletű vegyületet használhatjuk valamely szokásos, önmagában ismert, a hidroxilcsoporton aktivált származéka formájában.
Az acilezőszert az R5-H általános képlettel jellemezhetjük, ahol
R5 jelentése a fentiekben meghatározott aciloxicsoport, vagy használhatjuk e vegyületnek valamely szokásos, önmagában ismert, a hidroxilcsoporton aktivált származékát.
Alkalmas ilyen származékok például a savhalogenidek (például savkloridok és más, hasonlók), a savanhidridek (például az ecetsav-anhidrid és más, hasonlók), az aktivált amidok, az aktivált észterek és más, hasonlók.
A reakciót általában valamely szokásos oldószerben, például vízben, acetonban, dioxánban, acetonitrilben, kloroformban, diklór-metánban, diklór-etánban, tetrahidro-furánban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetamidban, piridinben vagy bármely más, olyan szerves oldószerben végezzük, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. E szokásos oldószereket használhatjuk vizes elegyeik formájában is.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában melegítés vagy hűtés közben végezzük el.
Továbbá, a reakciót elvégezhetjük valamely szervetlen vagy szerves bázis, például egy alkálifém-hidrogén-karbonát, egy tri-(rövidszénláncú alkil)-amin, piridin, N-(rövidszénláncú alkil)-morfolin, N,N-di-(rövidszénláncú alkil)-benzil-amin és más, hasonló bázisok jelenlétében is.
e) eljárásváltozat
Az (If) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (le) általános képletű vegyületből vagy sójából kihasítunk (eliminálunk) egy HR5 általános képletű vegyületet.
Az eliminációs reakciót általában valamely szervetlen bázis, például egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, kálium-hidrid és más, hasonlók), vagy más, hasonló szervetlen bázisok, vagy pedig egy szerves bázis, mint például egy trialkil-amin (például trimetilamin, trietil-amin és más, hasonlók), pikolin, N-metilpirrolidin, N-metil-morfolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én vagy más, hasonló szerves bázisok jelenlétében végezhetjük el.
A reakciót általában valamely oldószerben, például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dietil-formamidban, dimetil-acetamidban, benzolban, tetrahidro-ftiránban, toluolban vagy bármely más, olyan oldószerben végezzük el, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre.
f) eljárásváltozat
Az (Ih) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (lg) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk.
A redukciót valamely szokásos, önmagában ismert módon, például kémiai redukció vagy katalitikus redukció útján végezzük el.
A kémiai redukcióhoz használható, alkalmas redukálószerek például a fém-hidridek, például az alumínium-hidridek (például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-alumínium-hidrid, alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri-(tercier-butoxi)-alumínium-hidrid és más, hasonlók), a bór-hidridek (például a nátrium-bór-hidrid, lftium-bór-hidrid, nátriumciano-bór-hidrid, tetrametil-ammónium-bór-hidrid és más, hasonlók), borán, diborán, az alumínium-halogenidek, például alumínium-klorid és más, hasonlók), a foszfor-trihalogenidek (például foszfor-triklorid, foszfor-tribromid és más, hasonlók), a vas(II)-oxalát, továbbá valamely fém (például ón, cink, vas és más, hasonlók), vagy egy fémes vegyület (például krómklorid, klór-acetát és más, hasonlók) és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, bróm-hidrogénsav és más, hasonlók) kombinációja, és más, hasonló redukálószerek.
A katalitikus redukcióhoz használható, alkalmas katalizátorok a szokásos, önmagában ismert ilyen anyagok, mint például a platina katalizátorok (például a platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platina-oxid, platinadrót és más, hasonlók), a palládium katalizátorok (például palládiumszivacs,
HU 211 139 A9 palládiumkorom, palládium-oxid, csontszenes palládium, kolloid palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium és más, hasonlók), a nikkel katalizátorok (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel és más, hasonlók), a kobalt katalizátorok (például redukált kobalt, Raneykobalt és más, hasonlók), a vas katalizátorok (például redukált vas, Raney-vas és más, hasonlók), a réz katalizátorok (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz és más, hasonlók), és más, hasonló katalizátorok.
A redukciót előnyösen katalitikus úton végezzük el.
A reakciót általában valamely oldószerben, például vízben, egy alkoholban (például metanolban, etanolban, propanolban és más, hasonlókban), ecetsavban, dietil-éterben, dioxánban, tetrahidro-furánban, diklórmetánban, kloroformban, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy bármely más, olyan szerves oldószerben vagy ezek elegyében végezzük, amelyek nem gyakorolnak káros befolyást a reakcióra.
A reakciót előnyösen ammónium-formiát jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, például hűtés vagy melegítés közben végezzük el.
A jelen eljárásváltozat szerinti reakciók körébe beletartozik az az eset is, amikor az Ra csoporton jelenlevő imin-védőcsoport is lehasad a reakció vagy az ezt követő utánkezelési műveletek során.
g) eljárásváltozat
Az (Ii) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Id) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
A reakciót általában valamely bázis, például egy alkil-lítium (például n-butil-lítium és más, hasonlók), egy alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid, káliumhidrid és más, hasonlók), egy di-(rövidszénláncú alkil)amin (például diizopropil-amin és más, hasonlók), egy tri-(rövidszénláncú alkil)-amin (például trimetil-amin, trietil-amin és más, hasonlók), piridin vagy származékai (például pikolin, lutidin, 4-dimetil-amino-piridin és más, hasonlók), és más, hasonló bázisok jelenlétében végezzük el.
A reakciót általában valamely oldószerben, például dioxánban, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dietil-formamidban, dimetil-acetamidban, benzolban, tetrahidro-furánban vagy bármely más, olyan oldószerben hajtjuk végre, amely nem gyakorol káros befolyást a reakcióra. Abban az esetben, ha az alkalmazott bázis cseppfolyós halmazállapotú, akkor ezt oldószerként is használhatjuk.
A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, és a reakciót általában hűtés mellett, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük el.
h) eljárásváltozat
Az (Ik) általános képletű vegyületeket és ezek sóit úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ij) általános képletű vegyületbe vagy sójába bevisszük az R4 csoportot.
Amennyiben Ra csoportként rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkenilcsoportot kívánunk bevinni, akkor ezen R4 csoport bevitelére alkalmas reagensként valamely Ra X1 általános képletű, ahol R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, és X1 jelentése valamely savból leszármaztatható, és a fentiekben meghatározott csoport, vegyületet használunk.
Ha viszont az R4 csoportként bevezetni kívánt csoport hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, akkor az Ra csoport bevezetéséhez használt reagensként egy (R'°CHO)n általános képletű, ahol R10 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és n jelentése valamely egész szám, vegyületet alkalmazunk.
Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy végezhetjük el, ahogyan a g) eljárásváltozatban leírt reakciót, és ezért e reakció kivitelezési módja és a reakció körülményei (például oldószerek, bázisok, reakcióhőmérséklet és más, hasonlók) tekintetében itt csak utalunk a g) eljárásváltozat ismertetése során írottakra.
A kiindulási (II), (III), (IV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek közül néhány ilyen vegyület új, ezeket az alábbi preparátumoknál megadott módszerekkel állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kirázással, kicsapással, frakcionált kristályosítással, átkristályosítással, kromatográfiás úton vagy más, hasonló módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
Az így kapott (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert módszerekkel alakíthatjuk át e vegyületek sóivá.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit valamely szokásos, önmagában ismert reszolválási módszerrel választhatjuk szét, például oly módon, hogy az izomerek keverékét egy optikailag aktív reagenssel reagáltatjuk. Ilyen reagens lehet például egy optikailag aktív sav (például benziloxi-karbonilL-fenil-alanin, di-p-toluil-borkősav és más, hasonlók), vagy egy savszármazék, például egy savklorid (mint például az L-mentoxi-acetil-klorid és más, hasonlók), továbbá valamely savanhidrid és más, hasonló származékok.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek újak, e vegyületek bizonyos farmakológiai hatásokat, így például 5-hidroxi-triptamin (5-HT) antagonista hatást, és különösen az 5-HT3 jel receptoron kifejtett antagonista hatást, valamint más, hasonló hatásokat mutatnak, és ezáltal mint 5-hidroxi-triptamin antagonistákat bizonyos betegségek és állapotok kezelésére vagy megelőzésére lehet azokat használni. Ilyen betegségek és állapotok például a központi idegrendszer (CNS) bizonyos rendellenességei, például a pszichózisok (elmezavarok) [mint például a skizofrénia (tudathasadás) vagy a mánia], a szorongás és depreszszió, a fájdalom különböző fajtái, például a fejfájás [mint például a migrén, a görcsös (cluster) fejfájás, a
HU 211 139 A9 keringési eredetű fejfájás és más, hasonlók], és az idegzsába bizonyos fajtái, például az arcidegzsába; továbbá a gyomor- és bélrendszer rendellenességei, mint például a gyomor- és bélrendszer nem megfelelő működésének tünetei, például az emésztési zavarok, a peptikus (a gyomrot és/vagy a nyombelet érintő) fekélyek, a gyomortartalom visszafolyásával járó nyelőcsőgyulladás, és a gyomor- és bélgáz-képződés tünetei, valamint a bél-túlérzékenységi tünetegyüttes (IBS); ezenkívül az émelygés és hányinger, amely tünetek a rák kezelésével kapcsolatban is felléphetnek; a mozgási (tengeri, légi) betegség; és más, hasonlók.
Továbbá várható, hogy a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket fel lehet majd használni az elhízás, a tüdőembólia, az arritmia, a kábítószerekhez és a visszaélésekre alkalmat adó gyógyszerekhez hozzászokott személyek esetében az elvonási tünetegyüttes, a stresszel kapcsolatos elmekórtani zavarok, a szénanátha, az orr-nyálkahártya szerotoninnal kiváltott rendellenességei és más, hasonló betegségek és állapotok gyógyászati és/vagy megelőző kezelésére.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasznosságát az alábbiakban a jelen találmány szerinti néhány jellemző vegyület farmakológiai hatásaival szemléltetjük.
/. A VIZSGÁLT VEGYÜLETEK
8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-onmaleát (B-izomer).
(A továbbiakban: 1 jelzésű vegyület.)
8,9-dihidro-7-[( 1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-metilpirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on (a továbbiakban: 2 jelzésű vegyület).
(+)-8.9-dihidro-l 0-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-hidroklorid (a továbbiakban: 3 jelzésű vegyület).
8,9-dihidro-7,10-dimetiI-7-[(5-metil-lH-imidazol4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on (a továbbiakban: 4 jelzésű vegyület).
2. A VIZSGÁLATOK
A) A Benzold-Jarisch-reflex gátlása A vizsgálati módszer:
260-350 g testsúlyú Sprague-Dawley törzsbeli patkányokat intraperitoneálisan (a hasüregbe) adott
1,25 g/kg uretánnal elaltatunk.
A vérnyomást és a szívverés sebességét egy - a baloldali nyaki verőér közös ágára csatlakoztatott nyomásérzékelővel folyamatosan mérjük. Az egyik jobboldali combvénába kanült helyezünk, a hatóanyagokat intravénás injekció formájában ezen keresztül adjuk be. A légzés megkönnyítése érdekében a légcsőbe is kanült helyezünk.
A patkányoknak egy egyszeri gyors injekció formájában intravénásán beadunk 32 pg/kg 2-metil-5-hidroxi-triptamint, és ezzel kiváltjuk a kontroll bradykardiás (a szívverés lelassulását eredményező) válaszreakciót. Ezután, mihelyt a szívverés sebessége visszaáll az alapvonalra (az eredeti értékre), az állatoknak intravénásán beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd 5 perc múlva egyszeri intravénás injekció formájában ismét beadunk 32 pg/kg 2-metil-5-hidroxi-triptamint.
Vizsgálati eredmények:
Vegyület ED50 (pg/kg)
1 5,9
2 1,8
3 0,9
4 1,1
B) A ciszplatinnal kiváltott hányás gátlása
Vizsgálati módszer:
Körülbelül 10 kg testsúlyú, nem éheztetett nőstény Beagle kutyáknak intravénás injekció formájában kétszer beadjuk a vizsgálandó vegyületet vagy a fiziológiás sóoldatot, mégpedig először 10 perccel a 3,2 mg/kgos intravénás ciszplatin adagolás előtt, majd 90 perccel a ciszplatin után.
A ciszplatint 3 mg/ml végső koncentrációban 0,9%os meleg fiziológiás só-oldatban oldjuk fel, és az oldatokat azonnal felhasználjuk. A ciszplatin adagolást követően 5 órán ál megfigyeljük, hogy hánynak-e az állatok.
Vizsgálati eredmények:
Vegyület ED50 (pg/kg)
3 1,1
A gyógyászati vagy megelőző kezelés céljára a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, önmagában ismert, olyan gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk, amelyekben hatóanyagként valamely, a fentiekben említett (I) általános képletű vegyület van jelen, mégpedig gyógyászatilag elfogadható, és orális, parenterális vagy külsőleges adagolásra alkalmas vivőanyagok, például szerves vagy szervetlen, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú töltőanyagok kíséretében. E gyógyászati készítmények lehetnek szilárd gyógyszerformák, például tabletták, granulátumok, porok, kapszulák, vagy pedig cseppfolyós halmazállapotú gyógyszerformák, például oldatok, szuszpenziók, szirupok, emulziók és más, hasonlók.
A fent említett gyógyászati készítmények szükség esetén tartalmazhatnak további segédanyagokat, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, vagy más, szokásos, alkalmas adalékokat, például laktózt, citromsavat, borkősavat, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, fehér vazelint, szaccharózt, kukorica-keményítőt, talkumot, zselatint, agart, pektint, fóldimogyoró-olajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilén-glikolt és más, hasonló adalékokat.
Habár az (I) általános képletű vegyületek dózisa a beteg életkorától és állapotától, valamint a kezelni kívánt betegség jellegétől és fokától, továbbá az alkalmazni kívánt (I) általános képletű vegyület szerkezeté7
HU 211 139 A9 tői is függ, egy betegnek általában naponta 0,01 mg és körülbelül 500 mg közötti, vagy ennél nagyobb menynyiséget adunk be. A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeknek a betegségek kezelésére használt átlagos egyszeri dózisa körülbelül 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg vagy 100 mg lehet.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - preparátumokkal és példákkal szemléltetjük.
1. preparátum
8,52 g p-klór-fenil-hidrazin-hidroklorid 100 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,0 g 2metil-ciklohexán-l,3-diont és 40 ml 40%-os kénsavat, és az elegyet 4 órán át 80-85 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt toluollal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítva 4,63 g 2-klór-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 102-103 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1675, 1625; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 2,08 (2H, kvintett, J =
Hz); 2,12 (3H, s); 2,75 (2H, t, J = 6 Hz); 2,88 (2H, t, J = 6 Hz); 7,21 (1H, dd, J = 8,5 Hz, J =
Hz); 7,35 (1H, d, J = 2 Hz); 8,32 (1H, d, J =
8,5 Hz).
2. preparátum
Az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-2,10-dimetil-pirido[l,2-a]indol6(7H)-ont, op.: 106-107 °C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1705, 1675, 1620; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 2,06 (2H, kvintett, J =
Hz); 2,15 (3H, s); 2,45 (3H, s); 2,74 (2H, t, J =
Hz); 2,88 (2H, t, J = 6 Hz); 7,10 (1H, d, J =
8,5 Hz); 7,20 (1H, s); 8,29 (1H, d, J = 8,5 Hz).
3. preparátum
1,21 g diizopropil-amin 15 ml letrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 7,3 ml 1,64 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 1,99 g 8,9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2a]indol-6(7H)-on 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet félórán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd egyszerre hozzáadunk 2,41 g N,Ndimetil-metilén-ammónium-jodidot. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra és 20 perc alatt -40 ’C-ra emelkedni. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részt kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99-től 5:95-ig változó arányú elegyét használjuk. Az elsőként eluált frakcióból olaj formájában 0,16 g 8,9-dihidro-10-metil-7-metilén-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1615, 1185; Ή-NMR-spektrum (CDC1,, δ): 2,13 (3H, s); 2,603.10 (4H, m); 5,60 (1H, s); 6,36 (1H, s); 7,30 (3H, s); 8,43 (1H, m).
A másodikként eluált frakcióból 1,15 g 8,9-dihidro10-metil-7-(dimetil-amino-metil)-pirido[l,2-a]-indol6(7H)-ont kapunk, op.: 70-76 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1615;
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,70-2,10 (2H, m);
2,13 (3H, m); 2,23 (6H, s); 2,70-3,10 (5H, m); 7,30 (3H,m);8,40(lH.m).
4. preparátum
1.10 g 5-metil-lH-imidazol-4-karbaldehid és 1,67 ml trietil-amin 15 ml acetonitrillel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,18 ml dimetil-szulfamoilkloridot, és a kapott oldatot 20 órán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az elegyet jeges vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, 1,57 g súlyú kristályos anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítva 1,16 g 4formil-N,N-dimetil-5-metil-lH-imidazol-l-szulfonamidot kapunk, op.: 100-108 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1560, 1190, 1165; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,73 (3H, s); 2,98 (6H, s); 7,91 (1H, s); 10,03 (1H, s).
/. példa
a) lépés
1,89 g diizopropil-amin 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 11,5 ml 1,64 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzáadjuk 3,39 g 8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 39 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Utána az elegyet félórán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 6,0 g 5-metil1 -tritil- lH-imidazol-4-karbaldehid 75 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet további 55 percig -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon
8,9-dihidro-7- [(hidroxi )-(5-me ti 1 -1 -tritil-1 H-imidazol-4il)-metil]-l0-me!il-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-onl kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke.
b) lépés
A fenti a) lépésben leírt módon kapott, olajos ter8
HU 211 139 A9 mék két vegyület keveréke, ezek vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értékei nagyon hasonlóak, mégpedig 0,5, illetve 0,4 (futtató elegy: metanol és kloroform 2:98 arányú elegye). Ezt a keveréket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva, és eluensként metanol és diklór-metán 0,8:99,2 arányú elegyét használva két frakcióra választjuk szét. Az elsőként eluált frakcióban két termék keveréke van jelen, ezt a keveréket kloroform, etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva egyetlen tiszta izomert kapunk, mégpedig a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on nagyobb Rr értékű izomerjét, amelyet a továbbiakban A-izomernek nevezünk, súlya: 3,8 g, op.: 153-169 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1620, 1230; 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,40 (3H, s); 2,10 (3H, s); 2,00 (2H, m); 2,60-3,20 (3H, m); 5,005,30 (2H, m); 6,70-7,50 (19H, m); 8,27 (1H, m).
A másodikként eluált frakciót és az első frakció kristályosításának szűrletét egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon amorf por formájában 1,9 g terméket kapunk, amely túlnyomórészt a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)on másik, kisebb Rrértékű izomerje, ezt az izomert a továbbiakban B-izomernek nevezzük.
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,43 (3H, s); 2,10 (3H, s); 2,10 (2H, m); 2,50-3,30 (3H, m); 5,10 (1H, d, J = 6 Hz); 5,33 (1H, m); 6,90-7,50 (19H, m);
8,27 (lH,m).
2. példa
A 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)on 0,9 g súlyú A-izomerjének ecetsav és víz 3,5:1 arányú, 45 ml térfogatú elegy ével készült oldatát 2,5 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk víz és diklór-metán között. Az elegyet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, és vízzel és diklór-metánnal kimossuk. Ily módon 0,363 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 20 ml forró metanolban 0,136 g maleinsavval kezelünk. A kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon a 8,9dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleát 0,45 g súlyú A-izomerjét kapjuk, op.: 189-190 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1635, 1615, 1575; Ή-NMR-spektrum (DMSO-dé, δ): 1,60-2,10 (2H,
m); 2,10 (3H, s); 2,27 (3H, s); 2,66-3,40 (3H, m);
5,40 (1H, d, J = 4,5 Hz); 6,00 (2H, s); 7,10-7,50 (3H, m); 8,20 (1H, m); 8,73 (1H, s).
3. példa
A 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)on 1 g súlyú B-izomeijének ecetsav és víz 4:1 arányú, 40 ml térfogatú elegyével készült oldatát 4 órán át ’C hőmérsékleten, majd további 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 8:92 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, 0,41 g súlyú olajat 10 ml metanolban 0,155 g maleinsavval kezeljük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk, ily módon a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleát 0,50 g súlyú B-izomerjét kapjuk, op.: 155-161 °C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 2500-3200, 1715, 1690,
1650, 1620, 1530;
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,10 (3H, s); 1,702.30 (3H, m); 2,23 (3H, s); 2,70-3,30 (3H, m); 5,57 (1H, d, J = 3 Hz); 6,00 (2H, s); 7,10-7,50 (3H, m);
8,27 (1H, m); 8,80 (1H, s); 12,50-14,50 (2H, br s).
4. példa
A 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metiI-pirido[l,2-a]-indol-6(7H)on A- és B-izomerjének 4 g súlyú keverékét 50 ml piridinben oldjuk, és hozzáadunk 5 ml ecetsav-anhidridet. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 1:99 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf por formájában 4,30 g 7-[(acetoxi)-(5-metil-1 -tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1730, 1685, 1625, 1235.
5. példa
4.30 g 7-[(acetoxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4il )-metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)on 60 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 5 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént. Az elegyet 6 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverjük, majd az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 0,5-99,5 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, porszerű anyag formájában 3,60 g 8,9-dihidro-10metil-7-[(5-me til-1-tritil- lH-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1675, 1625, 1610, 1140; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,60 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,93 (2H, m); 3,60 (2H, m); 6,90-7,70 (20H, m); 8,40 (1H, m).
HU 211 139 A9
6. példa
2,0 g 8,9-dihidro- 10-metil-7-[(5-metil-1 -tritil-1 Himidazol-4-il)-metiIén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on és 0,4 g 10%-os csontszenes palládium Ν,Ν-dimetil-formamid és etanol 6:1 arányú, 49 ml térfogatú elegyével készült szuszpenzióját atmoszferikus nyomáson 6 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában kapjuk a 8,9-dihidro10-metil-7-[(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
7. példa
a) lépés
A nyers 8,9-dihidro- 10-metil-7-[(5-metil-1-tritil1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 50 ml ecetsav és 15 ml víz elegyével készült oldatát 2 órán át 45 ’C hőmérsékleten, majd további 2 órán át 65 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklórmetán 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon kristályos anyag formájában 1,0 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 226-229 °C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1615, 1325; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d*, δ): 1,60-2,10 (2H.
m); 2,10 (6H, s); 2,50-3,40 (5H, m); 7,17-7,60 (3H, m); 7,37 (IH, s); 8,33 (IH, m); 11,60 (IH, s).
b) lépés
A fenti a) lépésben leírt módon kapott kristályos anyagot 30 ml metanolban 0,396 g maleinsavval kezeljük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,06 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il )-metil ]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-maleátot kapunk, op.: 176-178 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 2200-2600, 1690, 1640,
1620, 1555;
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dö, Ö): 1,66-2,20 (2H, m); 2,13 (3H, s); 2,23 (3H, s); 2,60-3,40 (5H, m); 6,00 (2H, s); 7,10-7,60 (3H, m); 8,27 (IH, m); 8,77 (IH, s); 11,00-14,00 (2H, m).
8. példa
0,9 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on ecetsav és víz 4:1 arányú, 50 ml térfogatú elegyével készült oldatát 2,5 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 2:98 arányú elegyét használjuk. Az így kapott terméket metanol, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 0,41 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5metil-1 H-imidazol-4-il)-meülén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)ont kapunk, op.: 252-255 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1665, 1625, 1595, 1555,
1140;
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,16 (3H, s); 2,33 (3H, s); 2,96 (2H, t, J = 6 Hz); 3,53 (2H, t, J =
Hz); 7,10-7,60 (3H, m); 7,63 (IH, s); 7,70 (IH, s);8,40(lH, m).
9. példa
a) lépés
Az 1. példa a) lépésében leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-propil-pirido[ 1,2a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1705, 1610, 1230.
Ez a termék két diasztereoizomer keveréke, amelyet szétválasztás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
b) lépés
1,65 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il)-metil]- 10-propil-pírido[ 1,2-a]indol-6(7H)on ecetsav és víz 4:1 arányú, 90 ml térfogatú elegyével készült oldatát 4 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, és diklórmetánnal háromszor kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kristályos maradékot metanol és kloroform elegyében szuszpendáljuk, és az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-]H-imidazol-4-il)-metil]-10propil-pirido[l,2-a]-indol-6(7H)-on egyik tiszta izomerjét kapjuk, mégpedig azt, amelyik a szilikagélen, metanol és kloroform 6:94 arányú elegyével végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban nagyobb Rr értéket mutat, ezen izomer súlya 0,27 g, ezt a terméket a továbbiakban A-izomerként említjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 6:94 arányú elegyét használjuk. Az elsőként eluált frakciók az A-izomert tartalmazzák, majd a későbbi frakciók a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-I0-propil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on másik, a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokban kisebb Rrértéknél megjelenő izomerjét tartalmazzák, ezt az izomert B-izomernek nevezzük.
Az A-izomer így kapott részleteit egyesítjük és metanolból átkristályosítjuk, ily módon 326 mg terméket kapunk, op.: 190-192 ’C.
HU 211 139 A9
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3430, 1690, 1660, 1620; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,89 (3H, t, J =
Hz); 1,57 (2H, m); 2,17 (5H, br s); 2,54 (2H, t, J =
Hz); 2,60-3,00 (2H, m); 3,20 (1H, m); 4,80-5,80 (2H, m); 7,23 (2H, m); 7,36 (1H, s); 7,50 (1H, m);
8,30 (1H, m); 11,68 (1H, s).
A B-izomert metanol, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 302 mg terméket kapunk, op.: 220-223 ”C.
IR-spektrum (nujol) (cm1): 3230, 1660, 1615, 1590; ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J =
7,2 Hz); 1,58 (2H, m); 2,04 (2H, m); 2,19 (3H, s);
2,60 (2H, t, J = 7,2 Hz); 2,60-3,20 (2H, m); 3,33 (1H, m); 5,25 (1H, br s); 5,57 (1H, br s); 7,25 (2H, m); 7,42 (1H, s); 7,50 (1H, m); 8,36 (1H, m); 11,70 (1H, s).
J0. példa
A 4. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 7-[(acetoxi)-(5-metil- 1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-8,9-dihidro-10-propil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1725, 1695, 1610.
11. példa
Az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 8,9-dihidro-7-[(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metilén]-10propil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1675, 1615.
12. példa
A 6. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(5-metil- 1-tritil-lH-imidazol4-il )-metil]-10-propil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont.
13. példa
2,0 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 60 ml metanollal készült szuszpenziójához etanolos sósav-oldatot adunk, majd az elegyet víz és etanol 1:4 arányú, forró elegyének olyan mennyiségével hígítjuk, hogy tiszta oldatot kapjunk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson olyan mértékben ledesztilláljuk, hogy a maradék térfogata körülbelül 40 ml legyen. Ezt a betöményített elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és etanollal mossuk, ily módon kristályos anyag formájában 2,10 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 250 C fölött.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1695, 1635, 1520; ’H-NMR-spektrum (DMSO-de, δ): 1,66-2,10 (2H,
m); 2,13 (3H, s); 2,23 (3H, s); 2,60-3,40 (5H, m);
7,27 (2H, m); 7,43 (1H, m); 8,23 (1H, m); 8,90 (1H, s).
14. példa
A 7. példa a) lépésében leírthoz hasonló módon eljárva, majd a kapott terméket a 13. példában leírthoz hasonló módon tovább alakítva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-propil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot, op.: 193— 199 °C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3350, 1690, 1660, 1640,
1615;
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J =
7,3 Hz); 1,68 (2H, m); 1,70-2,20 (2H, m); 2,27 (3H, s); 2,60 (2H, t, J = 7,3 Hz); 2,65-3,50 (5H, m);
7,26 (2H, m); 7,52 (1H, m); 8,33 (1H, m); 8,96 (1H, s); 14,45 (2H, br s).
75. példa
Az 1. példa a) lépésében leírthoz hasonló módon eljárva, az A- és B-izomerek keveréke formájában kapjuk a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(l-tritil-lH-imidazol-4il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1710, 1685, 1660; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 5,53 (1H, m); 3,51 (1H, d, J = 7 Hz); 5,20 (1H, m); 4,66 (1H, d, J =
Hz).
76. példa
A 4. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-[(acetoxi)-( 1-tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]8.9- dihidro- 10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1735, 1680; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,95 (3H, s); 2,14 (3H,
s).
7. példa
Az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 179-181 °C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1670, 1620, 1610; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,35 (1H, dd, J =
Hz, J = 3 Hz); 7,7-6,9 (21H, m); 3,44 (2H, br t, J = 6 Hz); 2,97 (2H, br t, J = 6 Hz); 2,16 (3H, s).
18. példa
A 6. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
79. példa ml ecetsav és 15 ml víz elegyéhez hozzáadunk 4,93 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(l-tritil-lH-imidazol-4il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, és az elegyet 2 órán át 60 C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 8 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük és kloroformmal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éter és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk, ily módon 1,84 g
8.9- dihidro-7-[(1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 156-157 °C.
HU 211 139 A9
IR-spektrum (nujol) (cm ’): 1685;
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 8,34 (IH, dt, J =
Hz, J = 3 Hz); 7,76 (IH, s); 7,46 (IH, dd, J =
Hz, J = 3 Hz); 7,4-7,2 (2H, m); 6,94 (IH, s); 3,25 (IH, dd, J = 7 Hz, J = 2 Hz); 3,2-3,0 (2H, m); 2,92,7 (2H, m); 2,13 (3H, s); 2,2-2,0 (IH, m); 1,8-1,6 (IH, m);
Tómegspektrum (m/e): 279 (M+)·
20. példa
4,68 g (+)-di-p-toluil-D-borkősavat és 3,55 g 8,9dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont feloldunk 200 ml forró metanolban, és az oldatról 100 ml metanolt ledesztillálunk. A maradék oldatot 200 ml etanollal hígítjuk, és az elegyet 3 napig 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és metanollal mossuk. Az így kapott csapadékot 200 ml metanolból átkristályosítjuk, az 5 ’C hőmérsékleten kivált kristályos anyagot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos anyagot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 10:90 arányú elegyét használjuk. Ezután a terméket metanol, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kristályos anyag kiszűrése után a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon kristályos anyag formájában 0,4 g (-)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metillH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, [a]o=-56° (c=l,0, metanol és kloroform 10:90 arányú elegyében).
E kristályos anyag egy 200 mg súlyú részletéhez metanolban sósavat adunk, és a kapott terméket metanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,2 g (-)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-íI)-metil]-pirido[ l,2-a]indoI-6(7H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 250 °C fölött.
27. példa
A 20. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de azzal az eltéréssel, hogy (+)-di-p-toluil-D-borkősav helyett (-)-di-p-toluiI-L-borkősavat használunk, állítjuk elő a (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-i 1 )-meti 1 ]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot, op.: 250 °C fölött. A szabad bázis optikai forgatóképessége: [a]p=+60° (c=l, metanol és kloroform 10:90 arányú elegyében).
22. példa
658 mg diizopropil-amin 8 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 3,96 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzáadjuk 1,21 g 8,9-dihidro-pirido[ 1,2-a]indol6(7H)-on 12 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet félórán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 2,29 g 5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-karbaldehid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további 60 percig -70 ’C hőmérsékleten, majd ezután további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána vízzel hígítjuk, és vizes oxálsav-oldattal semlegesítjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon amorf, porszerű anyag formájában 2,21 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke, op.: 8590 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1590;
Ή-NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,46 (3H, s); 1,6-2,4 (2H, m); 2,8-3,5 (3H, m); 4,8-5,2 (IH, m); 6,29 (IH, s); 7,0-7,4 (18H, m); 8,3-8,5 (IH, m).
23. példa
1,1 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-1-tritil-1Himidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on ecetsav és víz 3:1 arányú, 48 ml térfogatú elegyé vei készült oldatát másfél órán át 65 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott amorf, porszerű anyag a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 arányú elegye) szerint két, egymáshoz közelálló Rrértékű (0,3, illetve 0,4) termékei tartalmaz. Ezt a keveréket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva választjuk szét, eluensként metanol és kloroform 10:90 arányú elegyét használjuk, és így két frakciót kapunk. Az elsőként eluált frakció maradékát feloldjuk etil-acetátban, és az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk. Ily módon a 8.9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidroklorid egyik tiszta izomerjét kapjuk, mégpedig a nagyobb Rrértékű izomert, amelyet a továbbiakban Aizomerként említünk, súlya: 86,1 mg, op.: 180-183 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3300, 1680, 1595; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,5-2,0 (IH, m);
2,32 (3H, s); 2,8-3,6 (5H, m); 5,48 (IH, br s); 6,43 (IH, s); 7,1-7,6 (3H, m); 8,2-8,3 (IH, m); 8,94 (IH, s); 14,3 (lH,s);
Tömegspektrum (m/e): 295 (M+)·
A másodikként eluált frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Ily módon a 8,9-dihidro-7[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on másik, kisebb Rrértékű izomerjét kapjuk, amelyet a továbbiakban B-izomerként említünk, ezen izomer súlya: 45 mg, op.: 186-188 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3400, 1655, 1590;
HU 211 139 A9
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,8-2,2 (2H, m);
2,20 (3H, s); 2,7-3,3 (3H, m); 5,30 (IH.br s); 5,58 (ÍH, s); 6,41 (ÍH, s); 7,2-7,6 (3H, m); 7,43 (ÍH, s);
8,3-8,4 (lH,m);
Tomegspektrum (m/e): 295 (M+).
24. példa
1,34 g, az A- és B-izomer keverékét tartalmazó 8,9dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 1,26 g ecetsav-anhidridet, és az elegyet 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 7-[(acetoxi)-(5-metil-l-tritil1 H-imidazol-4-il)-metil]-8,9-dihidro-pirido[ 1,2-a]indol6(7H)-ont kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
25. példa
7-[(acetoxi)-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-8,9-dihidro-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 30 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 762 mg l,8-diazabiciklo[5.4.0[undec-7-ént, és az elegyet 2 órán át 55 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldatot vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk. Ily módon 1,3 g 8,9-dihidro-7-[(5-metil-ltritil-1 H-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol6(7H)-ont kapunk, op.: 214-217 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1675, 1620, 1570; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,61 (3H, s); 3,03 (2H, t, J = 6,87 Hz); 3,60 (2H, t, J = 6,87 Hz); 6,47 (ÍH, s); 7,0-7,7 (20H, m); 8,3-8,5 (ÍH, m).
26. példa
8,9-dihidro-7-[(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-onból kiindulva, és a 36. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot, op.: 262264 “C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1695, 1640, 1595; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,7-2,1 (2H, m);
2,27 (3H, s); 2,8-3,4 (5H, m); 6,45 (ÍH, s); 7,2-7,6 (3H, m); 8,2-8,4 (ÍH, m); 8,98 (ÍH, s);
Tömegspektrum (m/e): 279 (M+).
27. példa
557 mg diizopropil-amin 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 3,35 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzáadjuk 995 mg 8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2a]indol-6(7H)-on 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet félórán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,69 g 1-tritil-lH-imidazol-2-karbaldehid 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Utána a reakcióelegyet további 70 percig -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízzel hígítjuk, vizes oxálsav-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és kloroform 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,85 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(l-tritil-lH-imidazol-2-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 209-210 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3300, 1660, 1615; Ή-NMR-spektrum (CDCl,, δ): 1,1-1,2 (ÍH, m); 1,92,2 (ÍH, m); 2,08 (3H, s); 2,4-2,7 (2H, m); 3,2-3,4 (ÍH, m); 4,5-4,7 (2H, m); 6,9-7,3 (20H, m); 8,28,4 (ÍH, m);
Tömegspektrum (m/e): 519 (M+).
28. példa
376 mg 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-( 1-tritil-1 H-imidazol-2-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 15 ml ecetsav és 5 ml víz elegyével készült oldatát 2,5 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az odószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 15:85 arányú elegyét használjuk. A kapott terméket metanolból átkristályosítjuk, ily módon 148 mg 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(lHimidazol-2-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]-indol-6(7H)ont kapunk, op.: 199-200 ‘C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3400, 1668, 1620; Ή-NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,8-2,1 (2H, m); 2,15 (3H, s); 2,7-2,9 (ÍH, s); 3,0-3,2 (2H, m); 3,61 (2H, br s); 5,24 (ÍH, d, J = 6,07 Hz); 6,99 (ÍH, s); 7,00 (ÍH, s); 7,2-7,5 (3H, m); 8,3-8,5 (ÍH, m); Tömegspektrum (m/e): 295 (M+).
29. példa
A 4. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-[(acetoxi)-(l-tritil-lH-imidazol-2-il)-metil]8,9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
30. példa
Az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[( 1-tritil-lH-imida13
HU 211 139 A9 zol-2-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont, op.:
222-224 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1670, 1620, 1600; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,13 (3H, s); 2,73,1 (2H, m); 3,2-3,4 (2H, m); 6,8-7,5 (21H, m);
8,11 (1H, dd, J = 2,93 Hz, 6,81 Hz).
31. példa
950 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(l-tritil-lH-imidazol-2-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on, 573 mg ammónium-formiát és 285 mg 10%-os csontszenes palládium 19 ml ecetsavval készült elegyét 1 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, és az oldatot kétszer 5 ml 1 normál sósavval mossuk. Ennek hatására csapadék válik ki, ezt kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk. Ily módon 445,6 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(lH-imidazol-2-il)metil]-pirido[l ,2-a)indol-6(7H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 270 °C fölött.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 2660, 1665, 1630; 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,8-2,1 (2H, m);
2.15 (3H. s); 2,8-3,8 (6H); 7,2-7,3 (2H, m); 7,47,5 (1H, m); 7,61 (2H, s); 8,2-8,3 (1H, m); 14,6 (1H, brs);
Tömegspektrum (m/e): 279 (M+).
32. példa
A 27. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-[(l-benzil-lH-2,5-dimetil-imidazol-4-il)(hidroxi)-metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont. op.: 121-124 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-'): 3400, 1670, 1620; 'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,4-1,6 (2H, m); 1,7—
2,0 (2H, m); 2,0 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,36 (3H, s);
2,7-2,9 (1H, m); 5,0-5,9 (3H, m); 6,9-7,1 (2H, m);
7,2-7,5 (6H, m); 8,3-8,5 (1H, m).
33. példa
1,70 g 7-[(l-benzil-1H-2,5-dimetil-imidazol-4-il)(hidroxi)-metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]ind ol-6(7H)-on, 7,78 g ammónium-formiát és 0,5 g csontszenes palládium 30 ml ecetsavval készült elegyét 4 órán át 120 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldatot 10%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 10:90 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 0,36 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2,5-dimetil-lH-imidazol-4-il )-metil ]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 219-221 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1620, 1545;
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,6-1,85 (1H, m);
1,9-2,1 (1H, m); 2,05 (3H, s); 2,13 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,5-2,8 (2H, m); 2,9-3,2 (3H, m); 7,2-7,3 (2H, m); 7,4-7,5 (1H, m); 8,3-8,4 (1H, m);
Tömegspektrum (m/e): 307 (M+).
34. példa
a) lépés
1,01 g diizopropil-amin 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,1 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 1,99 g 8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet félórán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,21 g 2-metil-3-piridin-karbaldehid 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet további 1 órán át -70 ’C hőmérsékleten, majd újabb 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és pHját oxálsavval 9-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 8,9-dihidro-7[(hidroxi)-(2-metil-piridin-3-il)-metíl]- 10-metil-pirido[l,2-a)indol-6(7H)-ont kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke.
b) lépés
A fenti a) lépésben leírt módon kapott olajos termék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: etil-acetát és kloroform 20:80 arányú elegye) szerint két, egymáshoz közeli Rrértékeket (0,3, illetve 0,4) mutató termékből áll. E két terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva választjuk szét, eluensként etil-acetát és kloroform 20:80 arányú elegyét használjuk, ennek során két frakciót kapunk. Az elsőként eluált frakcióból kapott szilárd anyagot etil-acetát, kloroform és dietil-éter elegyében sósavval kezeljük, ily módon a 8.9-dihidro-7-[(hidroxi)-(2-metil-piridin3-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidroklorid egyik, nagyobb Rrértéknél megjelenő izomerjét kapjuk, amelyet a továbbiakban A-izomerként említünk, súlya: 0,45 g, op.: 232-233 ’C (bomlik). IR-spektrum (nujol) (cm'1): 3260, 2500, 1690, 1610; 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,15 (3H, s); 2,23 (2H, t, J = 5,51 Hz); 2,85 (3H, s); 2,7-3,0 (1H, m);
3,1-3,4 (2H, m); 5,30 (1H, d, J = 2,18 Hz); 7,1-7,5 (3H, m); 7,94 (1H, dd, J = 5,76 Hz, 6,99 Hz); 8,18,3 (1H. m); 8,6-8,8 (2H, m);
Tömegspektrum (m/e): 320 (M+).
A másodikként eluált frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot a nagyobb Rrértékű izomerre leírt módon kezeljük. Ily módon a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(2-metil-piridin-3il)-metil ]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-hidroklorid másik, kisebb Rrértéknél megjelenő izomeijét kapjuk, amelyet B-izomernek nevezünk, súlya:
74,3 mg, op.: 213-214 °C (bomlik).
HU 211 139 A9
IR-spektrum (nujol) (cm’1): 3200, 2500, 1690, 1615; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,6-1,8 (2H, m);
1,9-2,0 (IH, m); 2,15 (3H, s); 2,6-2,9 (IH, m);
2,80 (3H, s); 3,0-3,3 (2H, m); 5,83 (IH, s); 7,2-7,4 (3H, m); 7,95 (IH, dd, J = 5,44 Hz, 7,42 Hz); 8,38,4 (IH, m); 8,57 (IH, d, J = 7,42 Hz); 8,71 (IH, d,
J = 5,45 Hz);
Tómegspektrum (m/e): 320 (M+).
35. példa
1,35 g, az A- és B-izomer keverékéből álló 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(2-metil-piridin-3-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,24 g ecetsav-anhidridet, és az elegyet 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot és 1,27 g 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént feloldunk 30 ml toluolban, és az oldatot 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 0,92 g 8,9-dihidro-l 0-metil-7-[(2-metil-piridin-3-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 182-183 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1675, 1630, 1610; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,17 (3H, s); 2,51 (3H, s); 2,6-3,0 (4H, m); 7,2-7,4 (3H, m); 7,4-7,6 (IH, m); 7,70 (IH. d. J = 7,4 Hz); 7,88 (IH, s);
8,3-8,6 (2H, m);
Tómegspektrum (m/e): 302 (M+).
36. példa
820 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-piridin-3il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on, 854 mg ammónium-formiát és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium 30 ml ecetsavval készült elegyét 1 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot metanol és kloroform 5:95 arányú elegyével hígítjuk, az oldatot 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, 0,7 g súlyú, kristályos anyagot feloldjuk kloroform és etil-acetát elegyében, és az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk. Ily módon 0,43 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-piridin-3-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 237-239 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690,1615, 1545; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,8-2,1 (2H, m);
2,15 (3H, s); 2,82 (3H, s); 2,9-3,7 (5H, m); 7,2-7,3 (2H, m); 7,4-7,6 (IH, m); 7,87 (IH, dd, J = 5,80,
6,67 Hz); 8,2-8,4 (IH, m); 8,46 (IH, d, J =
6,67 Hz); 8,68 (IH, dd, J = 1,33, 6,67 Hz);
Tömegspektrum (m/e): 304 (M+).
37. példa
A 27. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(piridin-3-il)-metil]10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 83-86 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1615; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,6-2,1 (2H, m);
2,14 (3H, d, J= 1,24 Hz); 2,5-3,1 (3H, m); 3,76 (1/2H, br s); 5,10 (1/2H, d, J = 8,7 Hz); 5,44 (1/2H, s); 5,80 (1/2H, s); 7,2-7,4 (4H, m); 7,7-7,9 (IH, m); 8,4-8,7 (3H, m).
38. példa
A 35. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(piridin-3-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 102-103 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1670, 1630, 1615; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,20 (3H, s); 2,93,1 (14H, m); 7,2-7,5 (4H, m); 7,7-7,8 (IH, m);
7,96 (IH, s); 8,4-8,6 (IH, m); 8,60 (IH, dd, J =
1,60, 4,83 Hz); 8,69 (IH, d, J = 2,2 Hz);
Tömegspektrum (m/e): 288 (M+).
39. példa
520 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(piridin-3-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on, 568 mg ammóniumformiát és 200 mg 10%-os csontszenes palládium 20 ml ecetsavval készült elegyét 2 órán át 110 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanol és kloroform 10:90 arányú elegyével hígítjuk, az oldatot 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A kapott anyagot etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 273 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(piridin-3-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 158-160 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1675, 1620; ’H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 0,9-2,0 (2H, m); 2,13 (3H, s); 2,4-3,6 (5H, m); 7,0-7,7 (5H, m); 8,3-8,6 (3H, m);
Tömegspektrum (m/e): 290 (M+).
40. példa
557 mg diizopropil-amin 7,5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 3,35 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 995 mg 8,9-dihidro-l0-metil-pirido[ 1,2a]indol-6(7H)-on 10 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 40 percig -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzácsepegtetjük 1,76 g 2-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-karbaldehid 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet
HU 211 139 A9 órán át -70 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána vízzel hígítjuk, és vizes oxálsav-oldattal semlegesítjük. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt kloroformmal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és kloroform 20:80 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot n-hexán és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 2,06 g 8,9-dihidro-[(hidroxi)-(2-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil ] -10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)ont kapunk, op.: 135-136 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1690, 1670, 1620; ‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 0,8-1,0 (1H, m); 1,61 (3H, s); 1,65 (3H, s); 1,8-2,2 (1H, m); 2,7-3,4 (3H, m); 4,9-5,1 (1H, m); 5,5-5,6 (1H, m); 6,66 (1/2H, s); 6,71 (1/2H, s); 7,0-7,5 (18H, m); 8,3-8,5 (1H, m)
41. példa
A 28. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(2-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 210-211 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm1): 3200, 1660, 1630, 1575,
1530;
‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,7-2,1 (2H, m);
2,13 (3H, s); 2,45 (3H, s); 2,6-2,8 (1H, m); 3,0-3,2 (2H, m); 3,33 (1H, br s); 5,27 (1H, d, J = 4,85 Hz);
5,48 (1H, br s); 6,78 (1H, s); 7,2-7,3 (2H, m);
7,4-7,5 (1H, m); 8,3-8,4 (1H, m);
Tömegspektrum (m/e): 309 (M+).
42. példa
1,42 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(2-metil-1 -tritil-1Himidazo)-4-il)-metil]-10-metil-pirído[l,2-a]indol-6(7H)on 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk
1,31 g ecetsav-anhidridet, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldatot 5%-os, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az így kapott anyagot n-hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosíljuk. Ily módon 1,3 g 7-[(acetoxi)-(2-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il )-metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 183-188 °C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1730, 1685, 1625; ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,43 (3/2H, s);
1,52 (3/2H, s); 1,86 (3/2H, s); 2,02 (3/2H, s); 2,14 (3H, s); 1,9-2,3 (2H, m); 2,7-3,2 (2H, m); 3,31 (1H, s); 3,33 (1H, s); 6,4-6,6 (1H, m); 6,9-7,4 (18H, m); 8,1-8,4 (1H, m);
Tömegspektrum (m/e): 593 (M+).
43. példa
Az 5. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-l-tritillH-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)ont, op.: 232-233 ’C (bomlik).
IR-spektrum (nujol) (cm1): 1680, 1620, 1610; ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,60 (3H, s); 2,18 (3H, s); 2,9-3,1 (2H, m); 3,4-3,6 (2H, m); 7,0-7,6 (20H, m); 8,3-8,4 (1H, m);
Tömegspektrum (m/e): 533 (M+).
44. példa
A 31. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot, op.: 250 C fölött.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3260, 1680, 1630; ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,7-1,9 (1H, m);
2,0-2,2 (1H, m); 2,14 (3H, s); 2,56 (3H, s); 2,7-3,5 (6H, m); 7,2-7,3 (2H, m); 7,31 (1H, s); 7,4-7,5 (1H, m); 8,3-8,4 (lH,m); 14,39 (1H, brs);
Tömegspektrum (m/e): 293 (M+).
45. példa
1,4 g 8,9-dihidro-7-[(lH-imidazol-4-il)-metil]-10metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 14 ml N,N-dimetilformamiddal készült oldatához 5 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 220 mg 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót. Az elegyet 1 órán át 5 ’C hőmérsékleten keverjük, majd ugyancsak 5 ’C hőmérsékleten, 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 852 mg metil-jodid 5 ml dimetil-fonnamiddal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 1 órán át 5 ’C hőmérsékleten, majd további 2 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot metanol és kloroform 5:95 arányú elegyével hígítjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék két terméket tartalmaz, amely a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 arányú elegye) során egymáshoz közeli Rpértékeknél (0,5, illetve 0,4) jelenik meg. E két terméket egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva választjuk szét, eluensként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk, ekkor két frakciót kapunk. Az elsőként eluált frakcióról, amely a két termék keverékét tartalmazza, az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot etil-acetátból átkristályosítva 0,4 g 8,9-dihidro-10-metil-7[(l-metil-lH-imidazol-4il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 99-100’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1675, 1615; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,8-2,3 (2H, m); 2.15 (3H, s); 2,6-3,2 (4H, m); 3,33 (1H, dd, J = 3,83,
HU 211 139 A9
13,71 Hz); 3,62 (3H, s); 6,73 (IH, s); 7,2-7,5 (4H, m);
Tomegspektrum (m/e): 293 (M+)·
A másodikként eluált frakcióról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 0,03 g 8,9dihidro-10-metil-7-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 117-118 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1688, 1668, 1620; ‘H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,7-2,2 (2H, m);
2.14 (3H, s); 2,7-2,9 (2H, m); 3,0-3,3 (3H, m);
3,33 (3H, s); 6,72 (IH, s); 7,2-7,3 (2H, m); 7,4-7,4 (IH, m); 7,52 (IH, s); 8,3-8,4 (IH, m);
Tomegspektrum (m/e): 293 (M+).
46. példa
A 45. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(l,5-dimetil-lH-imidazol-4il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont és a
8,9-dihidro-7-[(l,4-dimetil-lH-imidazol-5-il)-metil]10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont.
8.9- Dihidro-7-[(l,5-dimetil-lH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on.
Op.: 169-170 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1686, 1630, 1570; ’H-NMR-spektrum (CDCl·,, δ): 1,81-1,97 (IH, m);
2.15 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,1-2,3 (IH, m); 2,6-2,8 (2H, m); 3,0-3,2 (2H, m); 3,36 (IH, q, J = 4,23,
14,5 Hz); 3,51 (3H, s); 7,2-7,3 (2H, m); 7,33 (IH, s); 8,37-8,41 (IH, m); 8,4-8,5 (IH, m); Tömegspektrum (m/e): 307 (M+).
8.9- Dihidro-7-[(l,4-dimetil-lH-imidazol-5-il)-met il]-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on.
Op.: 193-194 ’C
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1688, 1636, 1570; 'H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,7-1,83 (IH, m); 2,02,15 (2H, m); 2,17 (6H, s); 2,6-2,8 (3H, m); 3,03,2 (IH, m); 3,4-3,6 (IH, m); 3,60 (3H, s); 7,267,32 (2H, m); 7,35 (IH, s); 7,38-7,43 (IH, m);
8,39-8,43 (IH, m);
Tömegspektrum (m/e): 307 (M+).
47. példa
263 mg diizopropil-amin 3 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ‘C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 1,75 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Utána az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadjuk 1,07 g 8,9-dihidro-10-metil-7[(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2 -a]indol-6(7H)-on 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet félórán át -65 ’C hőmérsékleten, majd további 40 percig -25 ’C hőmérsékleten keverjük, és utána 10 perc alatt, -65 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 282 mg metil-jodid 3 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet félórán át -65 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -20 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, vizes oxálsav-oldattal semlegesítjük, és etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,73 g 8,9-dihidro-7,10-dimetil-7-[(5-metil-l-tritillH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 116-118 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1625, 1580; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,30 (3H, s); 1,36 (3H,
s); 1,9-2,1 (IH, m); 2,17 (3H, s); 2,3-2,5 (IH, m);
2,93 (2H, ABq, J = 14,3 Hz); 2,8-3,3 (2H, m); 77,4 (19H, m); 8,4-8,5 (IH, m);
Tömegspektrum (m/e): 549 (M+).
48. példa
A 28. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7,10-dimetil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 163-164 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1625, 1585; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,39 (3H, s); 1,9-2,1 (2H, m); 2,14 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,71 (IH, d, J =
14,7 Hz); 2,8-3,3 (2H, m); 3,27 (IH, d, J =
14,7 Hz); 7,2-7,5 (4H, m); 8,4-8,5 (IH, m);
Tömegspektrum (m/e): 307 (M+).
49. példa
1,44 ml diizopropil-amin 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 6,3 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet félórán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadjuk 2,0 g 2-klór-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Utána az elegyet 20 percig -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd félóra alatt hozzácsepegtetjük
3,32 g 5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-karbaldehid 45 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet további 2 órán át -70 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 70 ml vízzel és 70 ml diklór-metánnal hígítjuk. A meghígított elegyet sósavval semlegesítjük, a szerves részt elválasztjuk, kétszer vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot diklórmetán és diizopropil-éter 1:5 térfogatarányú elegyével eldörzsöljük, és így színtelen, porszerű anyagot kapunk, amely a 2-klór-8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-ajindol-6(7H)-on két diasztereoizomerjét tartalmazza, súlya: 2,24 g.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1705,1615, 1590.
50. példa
A 2-klór-8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritillH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol6(7H)-on két diasztereoizomerjének 0,50 g súlyú keverékét ecetsav és víz 5:2 arányú elegyének 7 ml térfogatú részletével 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten kever17
HU 211 139 A9 jük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot víz és kloroform között megosztjuk, és a kétfázisú elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot és a szerves részt egyesítjük, és szilikagélen kroamtografáljuk, eluensként 0 térfogat%-tól 10 térfogat%-ig növekvő mennyiségű metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon a 2-klór-8,9dihidro-10-metil-7-[(hidroxi)-(5-metil-lH-imidazol-4il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on (súlya: 0,037 g) két izomerjét kapjuk.
A-izomer: a szilikagélen, kloroform és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével mint futtató eleggyel végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatban ez az izomer jelenik meg a nagyobb Rrértéknél.
Op.: 193-195 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1660, 1630;
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,8-2,1 (2H, m);
2,10 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,6-3,2 (3H, m); 5,26 (2H, br s); 7,25 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz); 7,36 (1H, s); 7,52 (1H, d, J = 2 Hz); 8,24 (1H, d, J =
Hz); 11,70 (lH.br s);
Tómegspektrum (m/z): 343 (M+)·
B-izomer: a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során a kisebb Rrértéknél megjelenő izomer.
Op.: 185-188 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm*'): 1680, 1620;
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,9-2,1 (2H, m);
2,13 (3H, s); 2,19 (3H, s); 2,6-3,3 (3H, m); 5,28 (1H, br s); 5,54 (1H, s); 7,28 (1H, dd, J = 2 Hz, J =
8,5 Hz); 7,45 (1H, s); 7,55 (1H, d, J = 2 Hz); 8,32 (1H, d, J = 8,5 Hz); 11,80 (1H, br s);
Tömegspektrum (m/z): 343 (M+).
51. példa
1,64 g 2-klór-8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-ltritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 32 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,83 ml piridint és 0,53 ml ecetsav-anhidridet. Az oldatot 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük, az oldatot kétszer vízzel, majd telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,49 g 7-[(acetoxi)-(5-metil-l -tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-2-klór-8,
9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk.
IR-spektrum (nujol) (cm'): 1725, 1690, 1615.
52. példa
1,40 g 7-[(acetoxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4il)-metil]-2-klór-8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on 15 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 0,37 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-ént, és az elegyet 2 órán át forraljuk. Lehűlés után az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 1,11 g 2-klór-8,9-dihidro- 10-metil-7-[(5-metil1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol6(7H)-ont kapunk, op.: 224-227 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cnf‘): 1685, 1620;
Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,67 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,98 (2H, t, J = 6,5 Hz); 3,66 (2H, t, J = 6,5 Hz); 7,1-7,5 (19H, m); 7,73 (1H, s); 8,42 (1H, d, J = 9 Hz).
53. példa
0,95 g 2-klór-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-ΙΟΊ til-lH-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol6(7H)-on 47,5 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 1,09 g cinkport, és az elegyet 2,5 órán át forraljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 0 térfogat%-tól 5 térfogat%-ig növekvő mennyiségben metanolt is tartalmazó kloroformot használunk. Ily módon 0,50 g 2-klór-8,9-dihidro-10metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 244-246 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm*1): 1683, 1620;
Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,7-2,1 (2H, m);
2,10 (3H, s); 2,12 (3H, s); 2,6-3,5 (5H, m); 7,28 (1H, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz); 7,41 (1H, s); 7,55 (1H, d, J = 2 Hz); 8,30 (1H, d, J = 9 Hz); 11,60 (1H, br s); Tömegspektrum (m/z): 327 (M+).
54. példa
A 49. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-2,10-dimetil-7-[(hidroxi)-(5metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm*1): 1675, 1615.
55. példa
Az 56. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-2,10-dimetil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il )-me ti 1 ]-pirido [ 1,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 255-258 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1677, 1620;
Ή-NMR-spektrum (CDC13, MeOH-d4, δ): 1,6-2,3 (2H, m); 2,13 (3H, s); 2,17 (3H, s); 2,43 (3H, s);
2,5-3,1 (5H, m); 7,08 (1H, d, J = 9 Hz); 7,19 (1H, s); 7,39 (1H, s); 8,28 (1H, d, J = 9 Hz); Tömegspektrum (m/z): 307 (M+).
56. példa
4,6 g 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-1Himidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)on 92 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk
2,3 g 10%-os csontszenes palládiumot és 7,89 g ammónium-formiátot, és az elegyet 3 órán át enyhén forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml vízzel és 50 ml diizopropil-éterrel hígítjuk. A kétfázisú elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, és először vízzel, majd diizopropil-éterrel mossuk. Ily
HU 211 139 A9 módon 1,87 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[l ,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 225-227 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1615, 1690;
’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,5-2,2 (2H, m);
2,12 (6H, s); 2,5-3,3 (5H, m); 7,2-7,3 (2H, m);
7,39 (1H, s); 7,45 (1H, m); 8,34 (IH, m);
Tómegspektrum (m/z): 293 (M+).
57. példa
Az 56. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és 7[(acetoxi)-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-8,9dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-onból kiindulva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont. IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1615, 1690.
58. példa
A 67. példában leírthoz hasonló módon eljárva, és
8.9- dihidro-10-metil-7-[(5-metil-l-tritil-lH-imidazol4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-onból kiindulva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHim idazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont. IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1615, 1690.
59. példa
45,50 g (+)-di-p-toluil-D-borkősavat és 34,55 g
8.9- dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont 70 °C hőmérsékleten feloldunk kloroform és metanol 3:7 arányú, 2,35 1 térfogatú elegyében. Az oldatot 7 napon át 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezalatt 31,0 g kristályos anyag válik ki az elegyből. Ezen kristályos anyag 30,8 g súlyú részletét 80 °C hőmérsékleten feloldjuk 69 ml Ν,Νdimetil-formamidban, az oldatot először 69 ml kloroformmal, majd 323 ml metanollal hígítjuk, és ezután 5 napig 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ily módon 17,75 g (+)-di-p-toluil-D-borkősavas sóhoz jutunk, op.: 178-180 ’C.
A kristályos anyagot 80 ’C hőmérsékleten feloldjuk 53 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban, és az oldatot először metanol és kloroform 10:90 arányú elegyével (180 ml), majd 270 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet 14 ml 2 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, és ezáltal semlegesítjük a sót. A szerves részt vízzel háromszor kimossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,1 g kristályos (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, [a]§ = +63“ (c = 1,0, metanol és kloroform 10:90 arányú elegyében).
A kristályos anyagot feloldjuk 160 ml forró metanolban, amely 4,5 ml 12 normál sósavat is tartalmaz. Az oldószert részlegesen ledesztillálva az oldatot 70 ml térfogatra betöményítjük, majd dietil-éterrel hígítjuk, és 2 napig 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 7,3 g (+)-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil ]-pi ri do[ 1,2-a]indol-6(7H)-on-hidrokloridot kapunk, op.: 250 ’C fölött.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1700, 1635, 1520, 1310; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d^ δ): 1,75-2,20 (2H,
m); 2,14 (3H, s); 2,26 (3H, s); 2,73-3,40 (5H, m);
7,26 (2H, m); 7,49 (IH, m); 8,32 (IH, m); 8,98 (IH, s); 14,55 (2H, br s);
[a]p = +14,1’ (c = 2, metanol).
60. példa
A 64. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 10-allil8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol4-il )-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1615, 1225.
61. példa
A 65. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 7-[(acetoxi )-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-10-allil-8,9dihidro-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1730, 1685, 1610.
62. példa
A 66. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 10-allil-8,9-dihidro-7-[(5-metil-l-tritil-lHimidazol-4-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 211-214’C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1685, 1620, 1350, 1140; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,61 (3H, s); 3,00 (2H, m); 3,43 (2H, d, J = 7 Hz); 3,57 (2H, m);
5,00-5,15 (2H, m); 5,95 (IH, m); 7,10-7,59 (20H, m); 8,37 (IH, m).
63. példa
10-allil-8,9-dihidro-7-[(5-metil-l-tritil-lH-imidazol4-il)-metilén]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on és 2,0 g cinkpor 30 ml ecetsavval készült elegyét 2 órán át 100 ’C hőmérsékleten erélyesen keverjük. Utána hozzáadunk további 1,5 g cinkport, és a melegítést további 1 órán át folytatjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatlan részeket kiszűrjük, és ecetsavval mossuk. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és az oldatot toluollal kétszer mossuk. A toluolos részt 0,5 normál sósavval kirázzuk, az egyesített vizes részeket vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal háromszor kirázzuk. A kloroformos részt kétszer vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk, majd a kapott terméket metanol, kloroform és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 0,63 g 10-allil-8,9dihidro-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 215-217 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm'1): 1690, 1635, 1615, 1295; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,80 (IH, m); 2,00 (IH, m); 2,10 (3H, s); 2,60-2,80 (2H, m); 2,953,15 (3H, m); 3,38 (2H, d, J = 6 Hz); 4,99-5,12 (2H, m); 5,90 (IH, m); 7,24 (2H, m); 7,40 (IH, s);
7,50 (IH, m); 8,35 (IH, m); 11,60 (IH, br s).
HU 211 139 A9
64. példa
1,85 g diizopropil-amin 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 11,5 ml 1,49 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 35 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 3,2 g 10-etil-8,9-dihidro-pirido[l,2-a]indol6(7H)-on 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet 40 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd félóra alatt hozzácsepegtetjük 5,81 g 5-metil1- tritil-lH-imidazol-4-karbaldehid 65 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 2 órán át -70 °C hőmérsékleten, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána jeges vízzel hígítjuk, a vizes elegyet vizes oxálsav-oldattal semlegesítjük és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott olajat egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és kloroform 1:99 arányú elegyét használjuk. Ily módon amorf, porszerű anyag formájában 6,8 g 10-etil-8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,
2- a]indol-6(7H)-ont kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke.
IR-spektrum (nujol) (cm'): 1685, 1615, 1225.
65. példa
2.15 g 10-etil-8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 2,0 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 30 ml toluolban, és a piridin és ecetsav-anhidrid teljes eltávolítása céljából az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ezt a műveletet további három alkalommal megismételjük, ily módon amorf, porszerű anyag formájában 7-[(acetoxi)-(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)metil)-10-etil-8,9-dihidro-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1730, 1690, 1615, 1230.
66. példa
2,06 g 7-[(acetoxi)-(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4il)-metil]-10-etil-8,9-dihidro-pirido[l,2-a]indol-6(7H)on 30 ml toluollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,2 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7ént, és az elegyet 3 órán át 75 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldatot jeges vízzel kezeljük, a szerves részt elválasztjuk, először vizes oxálsav-oldattal, ezután vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, és a terméket kiszűrjük, ily módon 1,41 g 10-etiI-8,9-dihidro-7-[(5-metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 217-220 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm '): 1680, 1620, 1340; Ή-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,18 (3H, t, J =
7,5 Hz); 1,61 (3H, s); 2,67 (2H, m); 2,98 (2H, m);
3,58 (2H, m); 7,10-7,60 (20H, m); 8,37 (1H, m).
67. példa
1,0 g 10-etil-8,9-dihidro-7-[(5-metil-l-tritil- 1Himidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on, 0,25 g 10%-os csontszenes palládium és 0,5 g ammónium-formiát 14 ml ecetsavval készült elegyét 105 percig 90 ’C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 0,5 normál sósavban szuszpendáljuk, a vizes részt toluollal kétszer mossuk, majd vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal háromszor kirázzuk. A kloroformos részt kétszer vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott kristályos anyagot kloroform és metanol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 0,319 g 10-etil-8,9-dihidro-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 222-224 ’C.
IR-spektrum (CDC13, δ): 1690, 1618, 1300, 1185; Ή-NMR-spektrum (nujol) (cm-1): 1,15 (3H, t, J =
7,5 Hz); 1,75 (1H, m); 1,97 (1H, m); 2,10 (3H, s);
2,50-2,84 (4H, m); 2,95-3,19 (3H, m); 7,25 (2H, m); 7,41 (1H, s); 7,51 (1H, m); 8,35 (1H, m); 11,62 (1H, br s).
68. példa
395 mg diizopropil-amin 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 2,62 ml 1,64 mólos, hexános butil-lítium-oldatot. Az elegyet 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd negyedóra alatt hozzáadjuk 1,61 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-ltritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)on 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután az elegyet félórán át -65 ’C hőmérsékleten, majd további félórán át -30 —40 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 10 perc alatt, -65 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 363 mg allil-bromid 5 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át -65 ’C hőmérsékleten, utána további 1 órán át -20 ’C hőmérsékleten, és végül 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott elegyet kétszer 10 ml vízzel, és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Amaradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és kloroform 5:95 arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,15 g 7-allil-8,9-dihidro-10metil-7-[(5-metil-l-tritil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 83-85 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm*): 1670, 1610; Ή-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,32 (3H, s); 2,22 (3H,
s); 2,0-2,4 (4H, m); 2,7-3,2 (4H, m); 5,0-5,2 (2H,
HU 211 139 A9
m); 5,7-6,0 (IH, m); 7,0-7,5 (19H, m); 8,3-8,5 (IH, m).
69. példa
A 71. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-allil-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 209-210’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1640, 1590; 'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, 5): 1,8-2,4 (4H, m);
2,03 (3H, s); 2,13 (3H, s); 2,6-3,1 (4H, m); 5,0-5,2 (2H, m); 4,7-6,0 (IH, m); 7,2-7,5 (3H, m); 7,38 (IH, s); 8,2-8,4 (IH, m); 11,6 (IH, br s);
Tómegspektrum (m/e): 333 (M+).
70. példa
A 68. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-etil-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-ltritil -1 H-imidazol-4-il)-metil] -pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)ont, op.: 83-98 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1630;
‘H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 0,96 (3H, t, J =
7,38 Hz); 1,33 (3H, s);'l,4-l,7 (IH, m); 1,9-2,4 (4H, m); 2,2 (3H, s); 2,83, 3,04 (2H, ABq, J =
14,3 Hz); 2,8-3,1 (IH, m); 7,0-7,5 (19H, m); 8,48,5(1H, m).
71. példa
0,45 g 7-etil-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-ltritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H) -on 10 ml ecetsav és 2,5 ml víz elegyével készült oldatát 2 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml dietil-éterrel hígítjuk, és hozzáadunk 10 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Az így kapott elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük, vízzel, és utána dietiléterrel kimossuk, és megszárítjuk. Ily módon 0,20 g kristályos 7-etil-8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lHimidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 202-204 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1685, 1625, 1600; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 0,87 (3H, t, J =
7.8 Hz); 1,4-1,6 (IH, m); 1,7-2,2 (3H, m); 2,07 (3H, s); 2,13 (3H, s); 2,71, 2,90 (2H, ABq, J =
14,3 Hz); 2,9-3,2 (2H, m); 7,2-7,5 (3H, m); 7,36 (IH, s); 8,3-8,4 (IH, m); 11,61 (IH, s).
72. példa
A 68. példában leírthoz hasonló módon eljárva, de allil-bromid helyett paraformaldehidet használva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-hidroxi-metil-10-metil-7-[(5metil-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a] indol-6(7H)-ont, op.: 85-88 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1680, 1620;
’H-NMR-spektrum (CDC13, δ): 1,26 (3H, s); 2,0-2,1 (2H, m); 2,16 (3H, s); 2,85-3,19 (2H, ABq, J =
14.8 Hz); 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz); 3,71; 4,07 (2H,
ABq, J= 11,8 Hz); 7,1-7,5 (19H, m); 8,3-8,4 (IH, m).
73. példa
0,6 g 8,9-dihidro-7-hidroxi-metil-10-metil-7-[(5meti-1 -tritil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 15 ml ecetsav és 3 ml víz elegyével készült oldatát 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal hígítjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldathoz dietil-éteres sósav-oldatot adunk. Ily módon 0,18 g 8,9-dihidro-7-hidroxi-metil-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)on-hidrokloridot kapunk, op.: 230-260 ’C (bomlik). IR-spektrum (nujol) (cm-1): 3350, 1680, 1620; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,8-2,3 (2H, m);
2,14 (6H, m); 2,9-3,5 (6H, m); 3,56, 3,77 (2H,
ABq, J = 10,7 Hz); 7,2-7,5 (3H, m); 8,2-8,3 (IH, m); 8,91 (IH, s); 14,2 (IH, br s).
74. példa
0,65 g 8,9-dihidro-10-metil-7-(dimetil-amino-metil)-pirido[1.2-a]indol-6(7H)-on, 0,76 g 2-metil-imidazol, 1,27 ml 2 normál sósav és 4 ml izopropil-alkohol elegyét 195 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 0,5-99,5 arányú elegyét használjuk. Az így kapott anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 0,40 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-lHimidazol-1 -il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.; 120-121 C.
IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1665, 1615, 1520, 1280; ’H-NMR-spektrum (DMSO-de, δ): 1,60-1,90 (2H,
m); 2,10 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,66-3,40 (3H, m);
4,13 (IH, dd, J = 8, 15 Hz); 4,50 (IH, dd, J = 5,
Hz); 6,73 (IH, s); 7,03 (IH, s); 7,10-7,50 (3H, m); 8,30 (IH, m).
75. példa
142 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-metilén-pirido[l,2a]indol-6(7H)-on, 180 mg 2-metil-imidazol, 1 ml izopropil-alkohol és 0,4 ml víz elegyét 3 órán át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet a 78. példában leírt módon dolgozzuk fel, és a terméket szintén az ott megadott módon tisztítjuk, így 60 mg
8,9-dihidro-10-metil-7-[(2-metil-1 H-imidazol-1 -il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 120— 121 ’C.
76. példa
A 64. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 8,9-dihidro-7-{ (hidroxi)-[5-metil-1 -(N,N-dimetil-szulfamoil)21
HU 211 139 A9
H-imidazol-4-il]-metil} -10-metil-pirido[ 1,2-a]indol6(7H)-ont.
IR-spektrum (nujol) (cm*1): 1685, 1620, 1170.
77. példa
A 65. példában leírthoz hasonló módon eljárva amorf, porszerű anyag formájában kapjuk a 7-{(acetoxi)-[5-metil-1 -(Ν,Ν-dimetil-szulfamoil)-1 H-imidazol-4-il]-metil} 8,9-dihidro-10-metil-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont.
IR-spektrum (CHC13) (cm-1): 1730,1695,1630,1170.
78. példa
A 66. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-{[5-metil-l-(Ν,Νdimetil-szulfamoil)-lH-imidazol-4-il]-metilén}-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont, op.: 200-205 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm*1): 1680, 1625, 1350, 1160; ’H-NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,19 (3H, s); 2,52 (3H, s); 2,93 (6H, s); 2,98 (2H, t, J = 7 Hz); 3,51 (2H, t, J = 7 Hz); 7,29 (2H, m); 7,51 (IH, m); 7,61 (IH, s);8,27(lH, s); 8,39 (lH,m).
79. példa
0,83 g 8,9-dihidro-10-metil-7-{[5-metil-l-(N,N-dimetil-szulfamoil)-1 H-imidazol-4-il]-metilén} -pirido[ 1, 2-a]indol-6(7H)-on, 0,75 g ammónium-formiát és 0,1 g 10%-os csontszenes palládium 10 ml ecetsavval készült elegyét 3 órán át 90 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 0,5:99,5 arányú elegyét használjuk, így három frakciót kapunk. Az elsőként eluált frakciók 166 mg kiindulási anyagot tartalmaznak. A második sorozatként eluált frakciókból olaj formájában 130 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-{[5-metil-l-(N,N-dimetil-szulfamoil)-lH-imidazol-4-il]-metil}-pirido[l,2a]indol-6(7H)-ont kapunk.
IR-spektrum (CHC13) (cm-1): 1685, 1625, 1165, 970;
1 H-NMR-spektrum (CDClj, δ): 1,85 (IH, m); 2,16 (3H, s); 2,16 (IH, m); 2,36 (3H, s); 2,70-2,90 (2H, m); 2,88 (6H, s); 3,02-3,13 (2H, m); 3,35 (IH, dd, J = 4,5, 15 Hz); 7,28 (2H, m); 7,41 (IH, m); 7,85 (IH, s); 8,44 (IH, m).
A harmadikként eluált frakciókból 90 mg 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, amelyet metanolból átkristályosítva 40 mg kristályos terméket kapunk, op.: 224-226 ’C.
IR-spektrum (nujol) (cm-’): 1690, 1620, 1325, 1300.
80. példa mg 8,9-dihidro-10-metil-7-{[5-metil-l-(N,N-dimetil-szulfamoil)-lH-imidazol-4-il]-metil)-pirido[ 1,2
-a]indol-6(7H)-on, 3 ml 3 normál sósav és 2 ml etanol elegyét 2,5 órán át 90 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és kloroformmal háromszor kirázzuk. A szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kromatografáljuk, eluensként metanol és kloroform 4:96 arányú elegyét használjuk. Ily módon 42 mg 8,9-dihidro10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[l, 2-a]indol-6(7H)-ont kapunk, op.: 224-226 ’C. IR-spektrum (nujol) (cm-1): 1690, 1620, 1325, 1300.
5. preparátum g 5-metil-lH-imidazol-4-karbaldehid 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához
20,5 g trietil-amint és 38 g p-toluol-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 600 ml vízzel meghígítjuk és az elválasztott szerves fázist szűrjük. A kapott maradékot 100 ml metanolban szuszpendáljuk. Miután az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertettük, lehűtjük és szűrjük. így 40,3 g 5-metil-l-tozil-lH-imidazol-4karbaldehidet kapunk.
NMR-spektrum (CDC1,, δ): 2,47 (3H, s); 2,61 (3H, s);
7,42 (2H, d, J = 8 Hz); 7,87 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 (IH, s); 9,94 (IH, s);
Tömegspektrum (m/e): 264 (M+).
81. példa
A 64. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-7-[(hidroxi)-(5-metil-l-tozillH-imidazol-4-il)-metil]-10-metil-pirido[l,2-a]indol6(7H)-ont.
NMR-spektrum (DMSO-d6. δ): 2,11 (3H, s); 2,29 (3H, s); 1,90-2,10 (2H, m); 2,39 (3H, s); 2,70 (IH, m); 3,05 (IH, m); 3,20 (IH, m); 5,22 (IH, t, J = 5 Hz); 5,35 (IH, d, J = 5 Hz); 7,2 (2H, m); 7,4 (IH, m); 7,45 (2H, d, J = 8 Hz); 7,85 (2H, d, J = 8 Hz); 8,17 (IH, s); 8,2 (IH, m);
Tömegspektrum (m/e): 463 (M+).
82. példa
A 65. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 7-[(acetoxi)-(5-metil-l-tozil-lH-imidazol-4-il)metil]-8,9-dihidro-10-metil-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont. NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,00 (3H, s); 1,902,10 (2H, m); 2,11 (3H, s); 2,28 (3H, s); 2,39 (3H, s); 2,80 (IH, m); 3,00 (IH, m); 3,50 (IH, m); 6,29 (IH, d, J = 7 Hz); 7,20-7,30 (2H, m); 7,40 (IH, m); 7,40 (2H, d, J = 8 Hz); 7,87 (2H, d, J = 8 Hz); 8,10 (IH, m); 8,27 (IH, s);
Tömegspektrum (m/e): 445 (M+-OCOCH3).
83. példa
A 66. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-1 -tozil1 H-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)ont.
HU 211 139 A9
NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,17 (3H, s); 2,50 (3H, s); 2,51 (3H, s); 2,95 (2H, t, J = 7 Hz); 3,45 (2H, t, J = 7 Hz); 7,20-7,30 (2H, m); 7,52 (2H, d, J = 8 Hz); 7,49 (1H, s); 8,00 (2H, d, J = 8 Hz); 8,30 (1H, m); 8,54 (1H, s);
Tomegspektrum (m/e): 445 (M+).
84. példa
1,0 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-l-tozil-lHimidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-on 10 ml tetrahidro-furán és 10 ml metanol elegyében készített oldatához 2 normál nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet 5 órán keresztül 80 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjük és 40 ml vizet adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük és ily módon 0,5 g 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)-metilén]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)ont kapunk.
NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 2,18 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,95 (2H, t, J = 6,0 Hz); 3,58 (2H, t, J = 6,0 Hz); 7,64 (1H, s); 7,74 (1H, s); 7,20-7,30 (2H, m); 7,50-7,60 (1H, m); 8,30-8,40 (1H, m); 12,34 (1H, s);
Tömegspektrum (m/e): 291 (M+).
85. példa
A 39. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő a 8,9-dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]-pirido[ 1,2-a]indol-6(7H)-ont. NMR-spektrum (DMSO-d6, δ): 1,60-2,10 (2H, m);
2,13 (3H, s); 2,18 (3H, s); 2,70-3,30 (5H, m);
7,20-7,30 (3H, m); 7,44-7,51 (1H, m); 8,21 (1H, s); 8,28-8,34 (lH,m).

Claims (12)

1. Egy (I) általános képletű vegyület, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése imidazolil- vagy piridil-csoport, melyek mindegyike alkalmas szubsztituens(eke)t hordozhat, kiválasztva az 1-6 szénatomos alkil- és iminovédőcsoportból; és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport, vagy
R4 és R5 együttes jelentése egy további kémiai kötés, és gyógyászatilag elfogadható sója.
2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése imidazolilcsoport, mely 1-3 szubsztituenst hordozhat, kiválasztva az 1-6 szénatomos alkil- és imino-védőcsoportból.
3. Egy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése 2-(1-6 szénatomos alkil)-1 H-imidazol-1il-, lH-imidazol-2-il-, 1-(arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-2-il-, 1(arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)5-(1-6 szénatomos alkil)- lH-imidazol-4-il-, 5-(1-6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4-il-, l-(arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4-il-, lH-imidazol-4-il-, 2-(1-6 szénatomos alkil)-5-(l—6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4-il-, 1-(arilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkil)-2-(l—6 szénatomos alkil)-1 H-imidazol-4-il-, 2(1-6 szénatomos alkil)-1 H-imidazol-4-il-, 1-(1-6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4-il-, 1-(1-6 szénatomos alkil)-5-( 1—6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4-il-, l-di(l—6 szénatomos alkilamino-szulfonil)-5-(l—6 szénatomos alkil)-1 H-imidazol-4-iI-, 1(1-6 szénatomos alkil)- lH-imidazol-5-il- vagy 1(1-6 szénatomos alkil)-4-( 1—6 szénatomos alkil)lH-imidazol-5-il.
4. Egy 3. igénypont szerinti vegyület, ahol
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3 jelentése 1-mono- vagy di- vagy trifenil-( 1—6 szénatomos alkíl)-5-( 1—6 szénatomos alkil)-lHimidazolil-4-il-, 5-(1-6 szénatomos alkil)-lHimidazolil-4-il- vagy l-di(l-6 szénatomos alkilamino-szulfonil)-5-(l-6 szénatomos alkil)-lHimidazol-4-il, és
R4 jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxicsoport, vagy
R4 és R5 együttesen egy további kémiai kötést jelent.
5. Egy 4. igénypont szerinti vegyület, ahol
R3 jelentése 5-(1-6 szénatomos alkil)-lH-imidazol-4il-csoport, és
R4 és R5 mindegyike hidrogénatomot jelent.
6. Egy 5. igénypont szerinti vegyület, amely a 8,9dihidro-10-metil-7-[(5-metil-lH-imidazol-4-il)-metil]pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on vagy savaddíciós sója.
7. Egy 6. igénypont szerinti vegyület, amely a (+)8,9-di hidro-10-metil-7-[(5-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-pirido[l,2-a]indol-6(7H)-on vagy hidrokloridja vagy maleátja.
8. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
R3 jelentése imidazolil- vagy piridilcsoport, melyek alkalmas szubsztituens(eke)t hordozhatnak, kiválasztva az 1-6 szénatomos alkil- és imino-védőcsoportból; és
R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- vagy hidroxi-(l-6 szénatomos alkilj-csoport és R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport, vagy
R4 és R5 együttes jelentése egy további kémiai kötés, vegyületek és ezek sói előállítására, amely abban áll, hogy (1) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
R1 és R2 jelentése a fenti;
egy (III) általános képletű - ahol
R3 jelentése a fenti 23
HU 211 139 A9 vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatunk, és így (la) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (2) valamely (IV) általános képletű, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, és
Y jelentése N,N-di-(l-6 szénatomos alkil)-amino-metil-csoport, és ugyanakkor
Z jelentése hidrogénatom, vagy pedig
Y és Z együttes jelentése metiléncsoport;
vegyületet egy (V) általános képletű, ahol
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és így (Ib) általános képletű, ahol
R1, R2 és R6 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (3) valamely (lc) általános képletű, ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti;
Ra jelentése imin-védőcsoport, és
R8 és R9 jelentése egyaránt hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vegyületről vagy ennek sójáról lehasítjuk az imin-védőcsoportot, és így (ld) általános képletű, ahol R1, R2, R4, R5, R8 és R9 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (4) valamely (la) általános képletű, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját megacilezzük, és így (le) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
Ra jelentése aciloxicsoport, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (5) valamely (le) általános képletű, ahol R1, R2, R3 és Ra jelentése a fenti, vegyületből vagy ennek sójából egy H-Ra általános képletű vegyületet hasítunk ki, és így (If) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (6) valamely (lg) általános képletű, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és
Rb jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor
Rb jelentése hidroxilcsoport vagy aciloxicsoport. vagy pedig
Rb és R^ együttes jelentése egy további kémiai kötés, vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk, és így (Dl) általános képletű, ahol
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (7) valamely (ld) általános képletű, ahol R1, R2, R4, R5, R8 és R9 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját egy (VI) általános képletű, ahol
Rb jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése egy savból leszármaztatható csoport, vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk, és így (Ii) általános képletű, ahol
R1, R2, R4, R5, R^, R8 és R9 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő, vagy (8) valamely (Ij) általános képletű, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületbe vagy ennek sójába beviszünk egy R4 csoportot, és így (Ik) általános képletű, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenilcsoport vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő.
9. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza egy gyógyászatilag elfogadható, lényegében nem-toxikus vivőanyaggal vagy töltőanyaggal együtt.
10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása 5-hidroxi-triptamin antagonistaként alkalmazható gyógyszer előállítására.
11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója gyógyszerként történő alkalmazásra.
12. Egy 1. igénypont szerinti vegyület vagy egy gyógyászatilag elfogadható sója 5-hidroxi-triptamin antagonistaként történő felhasználásra.
HU95P/P00372P 1988-09-27 1995-06-22 Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof HU211139A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888822646A GB8822646D0 (en) 1988-09-27 1988-09-27 Pyridoindole derivatives & processes for preparation thereof
GB898903044A GB8903044D0 (en) 1989-02-10 1989-02-10 Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211139A9 true HU211139A9 (en) 1995-10-30

Family

ID=26294446

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895038A HU206209B (en) 1988-09-27 1989-09-26 Process for producing pyridoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
HU95P/P00372P HU211139A9 (en) 1988-09-27 1995-06-22 Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895038A HU206209B (en) 1988-09-27 1989-09-26 Process for producing pyridoindole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5141945A (hu)
EP (1) EP0361317B1 (hu)
JP (1) JPH02117675A (hu)
KR (1) KR0143999B1 (hu)
CN (1) CN1024552C (hu)
AT (1) ATE120743T1 (hu)
AU (1) AU627221B2 (hu)
CA (1) CA1338474C (hu)
DE (1) DE68922053T2 (hu)
DK (1) DK170168B1 (hu)
ES (1) ES2070154T3 (hu)
FI (1) FI92200C (hu)
GR (1) GR3015713T3 (hu)
HK (1) HK102096A (hu)
HU (2) HU206209B (hu)
IE (1) IE67350B1 (hu)
IL (1) IL91756A (hu)
NO (1) NO172541C (hu)
PT (1) PT91795B (hu)
RU (1) RU2001915C1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290785A (en) * 1988-09-27 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ischemic diseases
US5173493A (en) * 1988-09-27 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
CA2157671A1 (en) * 1993-03-08 1994-09-15 Kiyotaka Katsuta Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases
DE69525354T2 (de) * 1994-09-19 2002-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Eine neuartige medizinische verwendung eines 5ht 3-antagonisten
AU7000696A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel processes for producing pyridoindole derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1182150B (it) * 1984-01-25 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici tetraidrocarbozolonici, procedimenti per preparli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8516083D0 (en) * 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones

Also Published As

Publication number Publication date
EP0361317B1 (en) 1995-04-05
RU2001915C1 (ru) 1993-10-30
PT91795A (pt) 1990-03-30
US5141945A (en) 1992-08-25
IE892999L (en) 1990-03-27
EP0361317A2 (en) 1990-04-04
NO172541C (no) 1993-08-04
JPH02117675A (ja) 1990-05-02
DE68922053T2 (de) 1995-08-10
EP0361317A3 (en) 1991-07-24
NO172541B (no) 1993-04-26
HU206209B (en) 1992-09-28
DK170168B1 (da) 1995-06-06
KR900004733A (ko) 1990-04-12
CN1024552C (zh) 1994-05-18
AU627221B2 (en) 1992-08-20
PT91795B (pt) 1995-05-31
IE67350B1 (en) 1996-03-20
CN1041594A (zh) 1990-04-25
DK474089A (da) 1990-03-28
FI894506A0 (fi) 1989-09-25
JPH054392B2 (hu) 1993-01-19
HK102096A (en) 1996-06-21
FI894506A (fi) 1990-03-28
AU4140689A (en) 1990-04-05
FI92200B (fi) 1994-06-30
FI92200C (fi) 1994-10-10
KR0143999B1 (ko) 1998-07-15
DK474089D0 (da) 1989-09-26
HUT51623A (en) 1990-05-28
GR3015713T3 (en) 1995-07-31
IL91756A0 (en) 1990-06-10
NO893820L (no) 1990-03-28
NO893820D0 (no) 1989-09-26
DE68922053D1 (de) 1995-05-11
IL91756A (en) 1993-07-08
CA1338474C (en) 1996-07-23
ES2070154T3 (es) 1995-06-01
ATE120743T1 (de) 1995-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7582652B2 (en) Kinase inhibitors
US4997831A (en) Lactam derivatives
CZ404491A3 (en) Lactam derivatives
HU195507B (en) Process for producing new carbolina-3-oxa-diazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU211139A9 (en) Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
JP3239506B2 (ja) 複素環式誘導体
US5173493A (en) Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
US5180728A (en) Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
US5290785A (en) Therapeutic agent for ischemic diseases
US5256780A (en) Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
WO2024032589A1 (zh) TGF-β抑制剂化合物及其用途
TW202317577A (zh) 新穎化合物
IE900723A1 (en) Lactam derivatives