DK170168B1 - Pyridoindolderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat der indeholder sådanne derivater og anvendelse af derivaterne til fremstilling af et præparat og som medikament - Google Patents

Description

DK 170168 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte pyridoindolderivater og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. Opfindelsen angår især hidtil ukendte pyridoindolderivater og et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, der har farmakologiske virkninger såsom 5-hydroxytryptamin-(5-HT)-5 antagonisme, fremgangsmåder til fremstilling deraf, et farmaceutisk præparat omfattende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne som medikament og til fremstilling af et præparat.

Et formål med opfindelsen er således at tilvejebringe hidtil ukendte pyridoindolderivater og et farmaceutisk acceptabelt salt* deraf, som er 10 nyttige som en potent og selektiv 5-HT-receptorantagonist.

Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe fremgangsmåder til fremstilling af nævnte pyridoindolderivater eller et salt deraf.

Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel omfatter nævnte pyridoindolderivater 15 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel, i det væsentlige ikke-toxisk bærer eller excipiens.

Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe en anvendelse af nævnte pyridoindolderivater eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som medikament, fortrinsvis som 5-HT-antagonist, der er 20 nyttig til behandling eller forebyggelse af sygelige tilstande i centralnervesystemet (CNS) såsom psykose (fx skizofreni, mani, etc.), angst og depression; smerter eller piner såsom hovedpiner (fx migræne, cluster-hovedpiner, vaskulære hovedpiner, etc.) og neuralgi (fx trigeminal neuralgi, etc.); sygelige tilstande i mave/tarmkanalen såsom symptomer på 25 gastrointestinal dysfunktion, således som de forekommer fx ved dyspepsi, peptisk ulcus, reflux oesophagitis og flatulens samt irritabel tarmsyndrom (IBS); kvalme eller opkastning, som hver især kan være forbundet med cancerterapi; transportsyge; og lignende hos mennesker eller dyr, især kvalme og opkastning. 1

Et yderligere formål med opfindelsen er at tilvejebringe en anvendelse af nævnte pyridoindolderivater eller et farmaceutisk DK 170168 B1 2 acceptabelt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling eller forebyggelse af kvalme eller opkastning hos mennesker eller dyr.

Med hensyn til den kendte teknik på området er fx følgende forbindel- ' 5 se kendt:

Ogirv · I ch3 (japansk Patent Gazette KOKAI 60-214784)

Som et resultat af omfattende undersøgelser har nærværende opfindere været i stand til at opnå pyridoindolderivater, der har kraftige * farmakologiske virkninger.

10 Pyridoindolderivaterne ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendte og kan angives med formlen (I): R5 0 R4 R1 hvor r! er lavere alkyl, B.3 er imidazolyl, som eventuelt bærer lavere alkyl, R^· er hydrogen eller lavere alkyl, og 15 R.5 er hydrogen eller hydroxy, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

DK 170168 B1 3

Hed hensyn til forbindelsen (I) ifølge den foreliggende opfindelse skal det bemærkes, at der kan forekomme ét eller flere optisk isomere par på grund af tilstedeværelsen af ét eller flere asymmetriske car-bonatomer, og disse isomerer eller en blanding deraf er omfattet in-5 den for rammerne af forbindelsen (I) ifølge den foreliggende opfindelse.

Ifølge den foreliggende opfindelse kan den omhandlede forbindelse (I) fremstilles ved følgende fremgangsmåder: FREMGANGSMÅDE 1

Q

+ OHC-R3 -* R1 10 (ΠΙ) eller et salt deraf

0 OH

R1 (la) eller et salt deraf DK 170168 B1 FREMGANGSMÅDE 2 4 o^y* * i \ R1 (IV) (V) * eller et salt deraf R6

rn—iL

- U^U

R1 , (Ib) 5 eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 3 5 q ^R Fjernelse af

il* I iminobeskyt- R

-i— Op4 I P® I I i j V*" 1 telsesgruppen ι]Λ i 7 ’ %s-\ 1 /7 -- kXA^ V1® R E Ra \ r * R9 10 (Ic) (Id) eller et salt deraf eller et salt deraf fe DK 170168 B1 FREMGANGSMÅDE 4 5 Οθ5^>· Oty^r·1 R1 R1 (Ig) Olh) 5 eller et salt deraf eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 5 O 4f R8 ^ »r4I _L (vi> til&JNK eller et salt deraf * *9 > (Id) 10 eller et salt deraf j/j* ΟφΧΐΡ R R9 * di) eller et salt deraf FREMGANGSMÅDE 6 DK 170168 B1 6

O

Il Indføring af 4_> E1 5 (IJ) ' eller et salt deraf

oqtiN

E1 (Ik) eller et salt deraf 10 i hvilke formler R^·, R^, R^ og R^ hver især har den ovenfor anførte betyd ning, R^ er lavere alkyl, r£ er hydrogen, og R^ er hydroxy eller acyloxy, eller 15 r£ og Rjj er bundet sammen til dannelse af en yderligere binding, R^, r8 og R^ hver især er hydrogen eller lavere alkyl,

Ra er en iminobeskyttelsesgruppe, R^ er lavere alkyl, 20 X er en syrerest, og Y er N,N-di(lavere)alkylaminomethyl, og Z er hydrogen, eller Y og Z er kombineret til dannelse af methylen.

Egnede salte af forbindelserne (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (Ig), 25 (Ih), (li), (Ij), (Ik), (III), (V) og (VI) er sædvanlige ikke- DK 170168 B1 7 toksiske, farmaceutisk acceptable salte og kan fx være et salt med en base eller et syreadditionssalt såsom et salt med en uorganisk base, fx et alkalimetalsalt (fx natriumsalt, kaliumsalt, cæsiumsalt, etc.)> et jordalkalimetalsalt (fx calciumsalt, magnesiumsalt, etc.), 5 et ammoniumsalt; et salt med en organisk base, fx et organisk amin-salt (fx triethylaminsalt, pyridinsalt, picolinsalt, ethanolamin-salt, triethanolaminsalt, dicyclohexylaminsalt, N,N'-dibenzylethylen-diaminsalt, etc.), etc.; et uorganisk syreadditionssalt (fx hydro-chlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat, etc.); et organisk carboxyl-10 eller sulfonsyreadditionssalt (fx formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, methansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, etc.); et salt med en basisk eller sur aminosyre (fx arginin, aspara-ginsyre, glutaminsyre, etc.); og lignende, og det foretrukne eksempel herpå er et syreadditionssalt.

15 I ovenstående og efterfølgende beskrivelse er egnede eksempler på og illustrationer af de forskellige definitioner, som den foreliggende opfindelse omfatter, forklaret detaljeret som følger:

Udtrykket "lavere" betegner 1-6 carbonatomer, fortrinsvis 1-4 carbon-atomer, medmindre andet er anført.

20 Egnet "lavere alkyl" kan fx være en ligekædet eller forgrenet gruppe med 1-6 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, -fortrinsvis en gruppe med 1-4 carbonatomer, idet den mest foretrukne gruppe er methyl, ethyl eller propyl.

En egnet acylgruppe i udtrykket "acyloxy" kan fx være en sædvanlig 25 gruppe, der fx er afledt af carboxyl-, carbon-, sulfon- og carbamin-syrer, og det foretrukne eksempel derpå er lavere alkanoyl (fx formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, etc.), lavere alkansulfonyl (fx mesyl, ethansul-fonyl, propansulfonyl, etc.) og lignende, hvor den mest foretrukne 30 gruppe er acetyl.

Disse acylgrupper kan være substitueret med én eller flere egnede substituenter såsom halogen (fx chlor, brom, iod eller fluor).

ft DK 170168 B1 8

En egnet "iminobeskyttelsesgruppe" kan fx være en sædvanlig gruppe, og et foretrukket eksempel derpå er ar(lavere)alkyl såsom mono-(eller di- eller tri-)phenyl(lavere)alkyl (fx benzyl, benzhydryl, trityl, etc.), acyl såsom N,N-di(lavere)alkylsulfamoyl (fx N,N-di- * 5 methylsulfamoyl, etc.), lavere alkansulfonyl (fx mesyl, etc.), aren- sulfonyl (fx tosyl, etc.) og lignende, hvor den mest foretrukne gruppe er trityl, benzyl eller N,N-dimethylsulfamoyl.

En egnet "syrerest" kan fx være halogen som nævnt ovenfor og lignende.

10 Egnet ,,N,N-di(lavere)alkylaminomethyl" kan fx være N,N-dimethylamino-methyl og lignende.

Særligt foretrukne udførelsesformer af rA , R^, og R-* er som følger: R^ er lavere alkyl såsom methyl, ethyl, propyl, etc.; 15 R^ er 2-lavere alkyl-lH-imidazol-l-yl (fx 2-methyl-lH-imidazol-l-yl, etc.), lH-imidazol-2-yl, 5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl (fx 5-methyl-lH-imidazol-4-yl, etc.), lH-imidazol-4-yl, 2-lavere alkyl- 5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl (fx 2,5-dimethyl-lH-imidazol-4-yl, etc.), 2-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl (fx 2-methyl-lH-20 imidazol-4-yl, etc.), 1-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl (fx l-methyl-lH-imidazol-4-yl, etc.), 1-lavere alkyl-5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl (fx l,5-dimethyl-lH-imidazol-4-yl, etc.), 1-lavere alkyl-lH-imidazol-5-yl (fx 1-methyl-IH-imidazol-5-yl, etc.) eller 1-lavere alkyl-4-lavere alkyl-lH-imidazol-5-yl (fx 25 l,4-dimethyl-lH-imidazol-5-yl, etc); R^ er hydrogen; lavere alkyl såsom methyl, ethyl, etc.; og R^ er hydrogen eller hydroxy.

Opfindelsen angår videre en fremgangsmnåde til fremstilling af forbindelserne med formlen (I), og fremgangsmådevarianterne 1-6 til 30 fremstilling af den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse er ejendommelige ved det i krav 6's kendetegnende del angivne og forklares detaljeret i det følgende.

I? FREMGANGSMÅDE 1 9 DK 170168 B1

Den omhandlede forbindelse (la) eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (II) med forbindelsen (III) eller et salt deraf.

5 Den foreliggende reaktion udføres sædvanligvis i nærværelse af en base såsom alkyllithium (fx n-butyllithium, etc.), alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid, kaliumhydrid, etc.) og lignende.

Den foreliggende reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diethylformamid, 10 dimethylacetamid, benzen, hexan, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst andet opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling, ved omgivelsestemperatur eller under opvarm- 15 ning.

FREMGANGSMÅDE 2

Den omhandlede forbindelse (Ib) eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (IV) med forbindelsen (V) eller et salt deraf.

20 Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en alkohol [fx methanol, ethanol, propanol, etc.], eddikesyre, diethyl-ether, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på 25 reaktionen, eller en blanding deraf.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis ved omgivelsestemperatur, under moderat eller kraftig opvarmning.

DK 170168 B1 FREMGANGSMÅDE 3 10

Den omhandlede forbindelse (Id) eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen (Ic) eller et salt deraf en elimineringsreaktion til fjernelse af iminobeskyttelsesgruppen.

5 En egnet fremgangsmåde til denne fjernelse kan fx være en sædvanlig fremgangsmåde såsom hydrolyse, reduktion eller lignende. Hydrolysen udføres fortrinsvis i nærværelse af en base eller en syre.

En egnet base kan fx være en uorganisk base såsom et alkalimetal-hydroxid (fx natriumhydroxid, kaliumhydroxid, etc.), et jordalkali-10 metalhydroxid (fx magnesiumhydroxid, calciumhydroxid, etc.), et alkalimetalcarbonat, (fx natriumcarbonat, kaliumcarbonat, etc.), et jordalkalimetalcarbonat (fx magnesiumcarbonat, calciumcarbonat, etc.), et alkalimetalhydrogencarbonat (fx natriumhydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat, etc.), et alkalimetalacetat (fx natriumace-15 tat, kaliumacetat, etc.), et jordalkalimetalphosphat (fx magnesium-phosphat, calciumphosphat, etc.), et alkalimetalhydrogenphosphat (fx dinatriumhydrogenphosphat, dikaliumhydrogenphosphat, etc.) eller lignende og en organisk base såsom trialkylamin (fx trimethylamin, triethylamin, etc.), picolin, N-methylpyrrolidin, N-methylmorpholin, 20 l,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-on, l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 eller lignende. Hydrolysen under anvendelse af en base udføres, ofte i vand eller et hydrofilt organisk opløsningsmiddel eller et blandet opløsningsmiddel deraf.

En egnet syre kan fx være en organisk syre (fx myresyre, eddikesyre, 25 propionsyre, etc.) og en uorganisk syre (fx saltsyre, brombrintesyre, svovlsyre, etc.).

Denne hydrolyse udføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, vand eller et blandet opløsningsmiddel deraf.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvan-30 ligvis ved omgivelsestemperatur eller under moderat eller kraftig opvarmning.

DK 170168 B1 11

Reduktionen kan fx være katalytisk reduktion og kemisk reduktion som forklaret i fremgangsmåde 6 og kan udføres ved en sædvanlig fremgangsmåde .

Den fremgangsmåde, der anvendes til denne elimineringsreaktion, kan 5 vælges afhængigt af arten af iminobeskyttelsesgruppen.

Denne elimineringsreaktion omfatter inden for sine rammer det tilfælde, at hydroxy eller acyloxy for eller den yderligere binding, der er dannet ved binding af R^ og R5, elimineres under reaktionen eller ved efterbehandlingstrinnet af nærværende fremgangsmåde.

10 I sådanne tilfælde udføres reaktionen fortrinsvis i nærværelse af en katalysator (fx palladiumkul, etc.), ammoniumformiat og eddikesyre under opvarmning.

FREMGANGSMÅDE 4

Den omhandlede forbindelse (Ih) eller et salt deraf kan fremstilles 15 ved at underkaste en forbindelse (Ig) eller et salt deraf en reduktionsreaktion.

Reaktionen kan udføres på konventionel måde, fx ved kemisk reduktion eller katalytisk reduktion.

Egnede reduktionsmidler, der skal anvendes i kemisk reduktion, er en 20 metalhydridforbindelse såsom en aluminiumhydridforbindelse [fx lithi-umaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, lithium-trimethoxyaluminiumhydrid, lithiumtri-t-butoxyaluminiumhydrid, etc.], en borhydridforbindelse [fx natriumborhydrid, lithiumborhydrid, na-triumcyanoborhydrid, tetramethylammoniumborhydrid, etc.], boran, di-25 boran, et aluminiumhalogenid [fx aluminiumchlorid, etc.], et phos-phortrihalogenid [fx phosphortrichlorid, phosphortribromid, etc.], ferro-oxalat, en kombination af et metal [fx tin, zink, jern, etc.] eller en metallisk forbindelse [fx chromchlorid, chromacetat, etc.] og en organisk eller uorganisk syre [fx myresyre, eddikesyre, propi- DK 170168 Bl 12 onsyre, trifluoreddikesyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, brombrinte-syre, etc.] eller lignende.

Egnede katalysatorer, der skal anvendes i katalytisk reduktion, er sædvanlige katalysatorer såsom en platinkatalysator [fx platinplade, 5 platinsvamp, platinsort, kolloidplatin, platinoxid, platintråd, etc.], en palladiumkatalysator [fx palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoxid, palladiumkul, kolloidpalladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumcarbonat etc.], en nikkelkatalysator [fx reduceret nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel, etc.], en cobaltkatalysa-10 tor [fx reduceret cobalt, Raney-cobalt, etc.], en jerrikatalysator [fx reduceret jern, Raney-jern, etc.], en kobberkatalysator [fx reduceret kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc.] eller lignende.

Den foretrukne fremgangsmåde er katalytisk reduktion.

Reaktionen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom vand, en 15 alkohol [fx methanol, ethanol, propanol, etc.], eddikesyre, diethyl-ether, dioxan, tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller et hvilket som helst andet organisk opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen, eller en blanding deraf.

20 Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af ammoniumformiat.

Reaktionen udføres fortrinsvis under temmelig milde betingelser såsom under betingelser fra afkøling til moderat opvarmning.

Den foreliggende reaktion omfatter inden for sine rammer det tilfælde, at iminobeskyttelsesgruppen på R^ elimineres under reaktionen 25 eller ved efterbehandlingstrinnet af nærværende fremgangsmåde.

FREMGANGSMÅDE 5

Den omhandlede forbindelse (li) eller et salt deraf kan fremstilles ved omsætning af forbindelsen (Id) eller et salt deraf med forbindelsen (VI).

DK 170168 B1 13

Den foreliggende reaktion udføres sædvanligvis i nærværelse af en base såsom alkyllithium (fx n-butyllithium, etc.), alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid, kaliumhydrid, etc.), di(lavere)alkylamin (fx diisopropylamin, etc.), tri(lavere)alkylamin (fx trimethylamin, 5 triethylamin, etc.), pyridin eller et derivat deraf (fx picolin, lutidin, 4-dimethylaminopyridin, etc.) eller lignende.

Den foreliggende reaktion udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel såsom dioxan, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, diethylformamid, dimethylacetamid, benzen, tetrahydrofuran eller et hvilket som helst 10 andet opløsningsmiddel, som ikke har nogen skadelig indvirkning på reaktionen. Hvis den base, der skal anvendes, er flydende, kan den også anvendes som opløsningsmiddel.

Reaktionstemperaturen er ikke kritisk, og reaktionen udføres sædvanligvis under afkøling, ved omgivelsestemperatur eller under opvarm-15 ning.

FREMGANGSMÅDE 6

Den omhandlede forbindelse (Ik) eller et salt deraf kan fremstilles ved at underkaste forbindelsen (Ij) eller et salt deraf en reaktion til indføring af R^.

20 Midlet til indføring af R^ kan være en forbindelse med formlen: rJx1 hvor r| er som defineret ovenfor, og X·*· er en syrerest som defineret ovenfor.

Denne reaktion kan udføres på i det væsentlige samme måde som frem-25 gangsmåde 5, og reaktionsmåden og reaktionsbetingelserne [fx opløsningsmidler, baser, reaktionstemperatur, etc.] for denne reaktion kan derfor være de samme, som er forklaret i fremgangsmåde 5.

DK 170168 B1 14

Blandt udgangsforbindelserne (II), (III), (IV), (V) og (VI) er nogle af dem er hidtil ukendte, og sådanne forbindelser kan fremstilles ved fremgangsmåderne beskrevet i nedenstående fremstillinger.

Den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan 5 isoleres og oprenses på konventionel måde, fx ved ekstraktion, udfældning, fraktioneret krystallisation, omkrystallisation, kromatografi og lignende.

Den således vundne forbindelse (I) kan omdannes til et salt deraf ved en sædvanlig fremgangsmåde.

10 De optisk aktive isomerer af den omhandlede forbindelse (I) kan !- resolveres ved en sædvanlig fremgangsmåde såsom resolvering ved omsætning af en blanding af isomerer med et optisk aktivt reagens.

Sådanne reagenser omfatter optisk aktive syrer (fx benzyloxycarbonyl-L-phenylalanin, di-p-toluoylvinsyre, etc.) eller syrederivater såsom 15 syrechlorid (fx 1-menthoxyacetylchlorid, etc.) eller syreanhydrid og lignende.

Den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse er hidtil ukendt og udviser farmakologiske virkninger såsom 5-HT-antagonisme, især 5-HT3-antagonisme, og den er derfor nyttig som 5-HT-20 antagonist til behandling eller forebyggelse af sygelige tilstande i centralnervesystemet (CNS) såsom psykose (fx skizofreni, mani, etc.), angst og depression; smerter eller piner såsom hovedpiner (fx migræne, cluster-hovedpiner, vaskulære hovedpiner, etc.) og neuralgi (fx trigeminal neuralgi, etc.); sygelige tilstande i mave/-25 tarmkanalen såsom symptomer på gastrointestinal dysfunktion, således som de forekommer fx ved dyspepsi, peptisk ulcus, reflux oesophagitis og flatulens samt irritabel tarmsyndrom (IBS); kvalme eller opkastning, som hver især kan være forbundet med cancerterapi; transportsyge. 1

Det forventes også, at den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som terapeutisk og/eller fore-byggende middel mod obesitet; lunge-emboli; arrytmi; abstinenssyndrom, som skyldes narkotikaafhængighed eller misbrug af stoffer; DK 170168 B1 15 stress-relaterede psykiatriske sygelige tilstande; rhinitis; og serotonin-inducerede nasale sygelige tilstande.

Til belysning af anvendeligheden af de omhandlede forbindelser (I) er der i det følgende anført farmakologisk virkning af en repræsenta-5 tiv forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse.

[1] Testforbindelse 1) 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-me-thylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleat (isomer B) (i det følgende betegnet forbindelse 1) 10 2)8,9-Dihydro-7-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]- indol-6(7H)-on (i det følgende betegnet forbindelse 2) 3) (+)-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]- pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (i det følgende betegnet forbindelse 3) 15 4) 8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]- pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (i det følgende betegnet forbindelse 4) [2] Test (A) Itihibering af Bezold-Jarisch-refleks 20 Testmetode

Sprague-Dawley-hanrotter med en vægt på 260-350 g blev bedøvet intra-peritonealt med 1,25 g/kg urethan.

Blodtryk og hjertefrekvens blev monitoreret uafbrudt fra den venstre fælles carotid-arterie med en tryktransducer. Der blev indsat en 25 kanyle i en højre femoralvene til intravenøs injektion (iv) af lægemidler. Der blev også indsat en kanyle i trachea for at lette respirationen.

DK 170168 B1 16

Rotterne fik en hurtig bolusinjektion af 2-methyl-5-hydroxytryptamin (32 Mg/kg, iv) £or at etablere det bradycardiske respons som kontrol.

Når hjertefrekvensen var vendt tilbage til grundlinjen, modtog rotterne testforbindelsen (iv), efterfulgt af et 5-minutters interval og 5 endnu en bolus injektion af 2-methyl-5-hydroxytryptamin (32 μg/kg, iv) . ED50 angiver hvilken dosis af de respektive forbindelser, der hæmmer det bradycardiske respons med 50% i forhold til kontrolværdien etableret som ovenfor angivet.

Testresultat 10 Forbindelse ED50 (jug/kg) 1 5,9 2 1,8 15 3 0,9 4 1,1 (B) Inhibering af cisplatin-induceret opkastning Testmetode 20 Til ikke-fastede Beagle-hunhunde med en vægt på ca. 10 kg blev der administreret testforbindelse eller saltvand intravenøst to gange 10 minutter før og 90 minutter efter dosering med cisplatin (3,2 mg/kg, iv).

Cisplatin blev opløst i 0,9% varmt saltvand i en slutkoncentration 25 på 3 mg/ml og anvendt straks. Beaglehundene blev observeret med henblik på opkastning i op til 5 timer efter cisplatin-administration.

ED50 angiver hvilken dosis af forbindelsen, der hæmmer den cisplatin-inducerede opkastning med 50% i forhold til kontroldyrene, der fik administreret saltvand i stedet for testforbindelsen, som ovenfor 30 angivet.

DK 170168 B1 17

Testresultat

Forbindelse ED5Q

(Mg Ag) 5 3 1,1

Til terapeutisk eller forebyggende administration anvendes den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse i form af et sædvanligt farmaceutisk præparat, som indeholder forbindelsen 10 som aktiv bestanddel i blanding med farmaceutisk acceptable bærere såsom en organisk eller uorganisk fast eller flydende excipiens, som er egnet til oral, parenteral og ekstern administration. De farmaceutiske præparater kan være i fast form såsom tabletter, granuler, pulvere eller kapsler eller i flydende form såsom opløsninger, suspen-15 sioner, sirupper, emulsioner, limonader og lignende.

Om nødvendigt kan der i ovenstående præparater være inkorporeret hjælpestoffer, stabiliseringsmidler, befugtningsmidler og andre sædvanligvis anvendte tilsætningsstoffer såsom lactose, citronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, saccharose, 20 majsstivelse, talkum, gelatine, agar, pektin, jordnøddeolie, olivenolie, kakaosmør, ethylenglycol og lignende.

Dosis af forbindelsen (I) kan variere og afhænger også af patientens alder og tilstand, sygdommens eller lidelsens art, arten af den forbindelse (I), der skal anvendes, etc. Sædvanligvis kan der til en 25 patient administreres mængder på mellem 0,01 mg og ca. 500 mg eller endog mere pr. dag. En gennemsnitlig enkeltdosis på ca. 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg af den omhandlede forbindelse (I) ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes til behandling af sygdomme. 1

Opfindelsen vil i det følgende blive beskrevet nærmere under henvisning til nedenstående fremstillinger og eksempler.

DK 170168 B1 18 FREMSTILLING 1

En suspension af p-chlorphenylhydrazin-hydrochlorid (8,52 g) i toluen (100 ml) blev tilsat 2-methylcyclohexan-l,3-dion (5,0 g) og 40% svovlsyre (40 ml), og blandingen blev omrørt ved 80-85°C i 4 timer.

5 Efter afkøling blev den organiske fase skilt fra.

Den vandige fase blev ekstraheret med toluen. De organiske faser blev samlet og vasket med vandigt natriumhydrogencarbonat, vand og saltvand. Efter tørring over natriumsulfat blev den organiske fase inddampet. Remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 10 2-chlor-8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (4,63 g), smp. 102-103°C.

IR (Nujol): 1690, 1675, 1625 cm-1 NMR (CDC13, S): 2,08 (2H, quint, J=6Hz), 2,12 (3H, s), 2,75 (2H, t, J-6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (IH, dd, J=8,5Hz, J=2Hz), 7,35 (IH, 15 d, J=2Hz), 8,32 (IH, d, J=8,5Hz) FREMSTILLING 2 8,9-Dihydro-2,10-dimethylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i fremstilling 1, smp. 106-107°C.

IR (Nujol): 1705, 1675, 1620 em"1 20 NMR (CDCI3, δ): 2,06 (2H, quint, J=6Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,10 (IH, d, J=8,5Hz), 7,20 (IH, s), 8,29 (IH, d, J=8,5Hz) FREMSTILLING 3

Til en opløsning af diisopropylamin (1,21 g) i tetrahydrofuran 25 (15 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,64M n-butyl- lithium i hexan (7,3 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 20 minutter blev blandingen behandlet med en opløsning af 8,9-dihy-dro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,99 g) i tetrahydrofuran DK 170168 B1 19 (20 ml) i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 30 minutter, og N,N-dimethylmethylenammoniumiodid (2,41 g) blev tilsat på én gang. Reaktionstemperaturen fik lov til at stige gradvist til -40°C i løbet af 1 time og 20 minutter. Reaktionsblandingen blev for-5 tyndet med vand og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket to gange med vand og med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Den vundne olie blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi (1-5% methanol-methylen-chlorid). Den først eluerede fraktion indeholdt 8,9-dihydro-10-me-10 thyl-7-methylenpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,16 g) i form af en olie.

IR (Nujol): 1680, 1615, 1185 cm'1 NMR (CDC13, 6): 2,13 (3H, s), 2,60-3,10 (4H, m), 5,60 (IH, s), 6,36 (IH, s), 7,30 (3H, s), 8,43 (IH, m) 15 Den anden eluerede fraktion indeholdt 8,9-dihydro-10-methyl-7-(dime-thylaminomethyl)pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,15 g), snip. 70-76eC.

IR (Nujol): 1685, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,70-2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,70-3,10 (5H, m), 7,30 (3H, m), 8,40 (IH, m) 20 FREMSTILLING 4

Til en opløsning af 5-methyl-lH-imidazol-4-carbaldehyd (1,10 g) og triethylamin (1,67 ml) i acetonitril (15 ml) ved stuetemperatur blev tilsat dimethylsulfamoylchlorid (1,18 ml). Opløsningen blev omrørt ved 45°C i 20 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med afkølet 25 vand og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev oprenset ved silicagelsøj lekromatografi (2% methanol-methylenchlorid), hvilket gav krystaller (1,57 g). Omkrystallisation fra toluen-hexan gav 4-formyl-N,N-di-30 methyl-5-methyl-lH-imidazol-l-sulfonamid (1,16 g), smp. 100-108°C.

IR (Nujol): 1690, 1560, 1190, 1165 cm'1 DK 170168 B1 20 NMR (DMSO-dg, S): 2,73 (3H, s), 2,98 (6H, s), 7,91 (IH, s), 10,03 (IH, s) EKSEMPEL 1 (a) Til en opløsning af diisopropylamin (1,89 g) i tetrahydrofuran 5 (30 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,64M n-butyllithi- um i hexan (11,5 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 20 minutter blev blandingen behandlet med en opløsning af 8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (3,39 g) i tetrahydrofuran (39 ml) i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 30 10 minutter, og en opløsning af 5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-carbal- ' dehyd (6,0 g) i tetrahydrofuran (75 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 20 minutter. Efter omrøring af blandingen ved -70°C i yderligere 55 minutter blev den fortyndet med vand og ekstraheret med methylen-chlorid. Den organiske fase blev vasket to gange med vand og med 15 saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvilket gav 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[lJ2-a]indol-6(7H)-on. Produktet var en blanding af to diastereoisomerer.

(b) Den vundne olie indeholdt to produkter, som udviste tætte Rf-20 værdier (henholdsvis 0,5 og 0,4) ved TLC (2% methanol - chloroform) .

Adskillelse ved silicagelsøjlekromatografi (0,8% methanol-methylen-chlorid) gav to fraktioner. Den først eluerede fraktion, der var en blanding af to produkter, blev krystalliseret fra chloroform-ethyl-acetat-hexan, hvilket gav én isomer med en øvre Rf-værdi af 8,9-25 dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (3,8 g), som blev betegnet isomer A, smp. 153-169°C.

IR (Nujol): 1680, 1620, 1230 cm'1 NMR (DMSO-dg, S): 1,40 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,00 (2H, m), 2,60-3,20 30 (3H, m), 5,00-5,30 (2H, m), 6,70-7,50 (19H, m), 8,27 (IH, m)

Den anden eluerede fraktion og filtratet af den først eluerede fraktion blev samlet og inddampet i vakuum, hvilket hovedsagelig gav den DK 170168 B1 21 anden isomer med en lavere Rf-værdi af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyridofl,2-a]indol-6(7H)on (1,9 g) i form af et amorft pulver, som blev betegnet isomer B.

5 NMR (DMSO-dg, i): 1,43 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,50-3,30 (3H, m), 5,10 (IH, d, J=6Hz), 5,33 (IH, m), 6,90-7,50 (19H, m), 8,27 (IH, m) EKSEMPEL 2

En opløsning af isomer A af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-10 trityl-lH-imidazol-4-yl)me thyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indo1-6(7H)- on (0,9 g) i eddikesyre-vand (3,5:1, 45 ml) blev omrørt ved 55°C i 2,5 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fordelt mellem vand og methylenchlorid og neutraliseret med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, hvilket gav et bundfald. Opsamling 15 af bundfaldet efterfulgt af vask med vand og methylenchlorid gav krystaller (0,363 g), som blev behandlet med maleinsyre (0,136 g) i varm methanol (20 ml). Den vundne opløsning blev inddampet i vakuum, hvilket gav en olie, som blev krystalliseret fra methanol-ether, hvilket gav isomer A af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-20 methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleat (0,45 g), smp. 189-190eC.

IR (Nujol): 1685, 1635, 1615, 1575 cm'1 NMR (DMSO-dg, S): 1,60-2,10 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,66-3,40 (3H, m), 5,40 (IH, d, J=4,5Hz), 6,00 (2H, s), 7,10-7,50 25 (3H, m), 8,20 (IH, m), 8,73 (IH, s) EKSEMPEL 3

En opløsning af isomer B af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H) -on (1 g) i eddikesyre-vand (4:1, 40 ml) blev omrørt ved 45°C i 4 ti-30 mer og derefter ved 60°C i 2 timer. Efter afdampning af opløsnings- DK 170168 B1 22 midlet blev remanensen fortyndet med vand, neutraliseret med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. Den samlede organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

5 Oprensning af remanensen ved silicagelsøjlekromatografi (8% methanol-methylenchlorid) gav en olie (0,41 g). En opløsning af olien (0,41 g) i methanol (10 ml) blev behandlet med maleinsyre (0,155 g) og inddampet. Den vundne remanens blev krystalliseret fra methanol-ether, hvilket gav isomer B af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-lH-imida-10 zol-4-yl)me thyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleat (0,50 g), smp. 155-161°C.

IR (Nujol): 2500-3200, 1715, 1690, 1650, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMS0-d6, S): 2,10 (3H, s), 1,70-2,30 (3H, m), 2,23 (3H, s), 2,70-3,30 (3H, m), 5,57 (IH, d, J-3Hz), 6,00 (2H, s), 7,10-7,50 (3H, 15 m), 8,27 (IH, m), 8,80 (IH, s), 12,50-14,50 (2H, bred s) EKSEMPEL 4

Eddikesyreanhydrid (5 ml) blev sat til en opløsning af 8,9-dihydro- 7-[ (hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methyl-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (4 g, en blanding af isomererne A og B) i 20 pyridin (50 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 timer blev opløsningen inddampet i vakuum. Silicagelsøj lekromatografi (1% methanol-methylenchlorid) af den vundne olie gav 7-[(acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -8,9-dihydro-10-methylpyrido [1,2-a] -indol-6(7H)-on (4,30 g) i form af et amorft pulver.

25 IR (Nujol): 1730, 1685, 1625, 1235 cm’1 EKSEMPEL 5

Til en opløsning af 7-[(acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (4,30 g) i toluen (60 ml) ved stuetemperatur blev tilsat 1,8-diazabicyclo-30 [5.4.0]undec-7-en (5 ml). Efter omrøring ved 55eC i 6 timer blev op- DK 170168 B1 23 løsningen fortyndet med afkølet vand. Den fraskilte organiske fase blev vasket tre gange med vand og med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af den vundne olie ved silicagelsøjlekromatografi (0,5% methanol-methylenchlorid) gav 5 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methy- len]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (3,60 g) i form af et amorft pulver.

IR (Nujol): 1675, 1625, 1610, 1140 cm'1 NMR (DMSO-dg, S): 1,60 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,60 (2H, m), 6,90-7,70 (20H, m), 8,40 (IH, m) 10 EKSEMPEL 6

En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imida-zol-4-yl)methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (2,0 g) og 10% palladiumkul (0,4 g) i N,N-dimethylformamid-ethanol (6:1, 49 ml) blev hydrogeneret ved atmosfæretryk i 6 timer. Efter frafiltrering af 15 katalysatoren blev filtratet inddampet i vakuum, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on i form af en olie, som blev anvendt i den næste reaktion uden oprensning.

EKSEMPEL 7 20 (a) En opløsning af rå 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl- lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on i eddikesyre (50 ml) og vand (15 ml) blev omrørt ved 45°C i 2 timer og derefter ved 65°C i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med vand, neutraliseret med en vandig natriumhydro-25 gencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med methylenchlorid.

Den samlede organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af remanensen ved silicagelsøjlekromatografi (10% methanol-methylen-chlorid) gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-30 methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,0 g) i form af krystaller, smp. 226-229“C.

DK 170168 B1 24 IR (Nujol): 1690, 1615, 1325 cm'1 NMR (DMSO-dg, S): 1,60-2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,50-3,40 (5H, m), 7,17-7,60 (3H, m), 7,37 (IH, s), 8,33 (IH, m), 11,60 (IH, s) (b) De ovenfor vundne krystaller blev behandlet med maleinsyre 5 (0,396 g) i methanol (30 ml). Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den vundne remanens krystalliseret fra methanol-ether, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyri-do[l,2-a]indol-6(7H)-on-maleat (1,06 g), smp. 176-178°C.

IR (Nujol): 2200-2600, 1690, 1640, 1620, 1555 cm-1 10 NMR (DMSO-dg, δ): 1,66-2,20 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,60-3,40 (5H, m), 6,00 (2H, s), 7,10-7,60 (3H, m), 8,27 (IH, m), % 8,77 (IH, s), 11,00-14,00 (2H, m) EKSEMPEL 8

En opløsning af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[ (5-methyl-l-trityl-lH-imida-15 zol-4-yl)methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,9 g) i eddikesyrevand (4:1, 50 ml) blev omrørt ved 60°C i 2,5 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med en vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit 20 magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af remanensen ved silicagelsøjlekromatografi (2% methanol-chloroform) efterfulgt af omkrystallisation fra methanol-chloroform-hexan gav 8,9-dihydro-10-methyl-7- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]pyrido [1,2-a] indol-6(7H)-on (0,41 g), smp. 252-255°C. 1 IR (Nujol): 1665, 1625, 1595, 1555, 1140 cm-1 NMR (DMSO-dg, 5): 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 7,10-7,60 (3H, m), 7,63 (IH, s), 7,70 (IH, s), 8,40 (IH, m) DK 170168 B1 EKSEMPEL 9 25 (a) 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)-methyl]-10-propylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel l-(a).

5 IR (Nujol): 1705, 1610, 1230 cnT1

Produktet var en blanding af to diastereoisomerer og blev anvendt i den næste reaktion uden adskillelse.

(b) En opløsning af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,65 g) i 10 en blanding af eddikesyre og vand (4:1, 90 ml) blev omrørt ved 60°C i 4 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med en vandig natriumhydragencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

15 Den krystallinske remanens blev suspenderet i en blanding af methanol og chloroform og filtreret, hvilket gav én isomer af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido[l,2-a]-indol-6(7H)-on med en øvre Rf-værdi ifølge silicageltyndtlagskromato-grafi (TLC) (6% methanol-chloroform) (0,27 g), som blev betegnet iso-20 mer A. Filtratet blev inddampet og oprenset ved silicagelsøjlekromatografi (6% methanol-methylenchlorid). De først eluerede fraktioner indeholdt isomer A, og de senere eluerede fraktioner indeholdt en anden isomer af 8,9-dihydro-7-[ (hydroxy) (5-methyl-lH-imidazol-4-yl) -methyl]-10-propylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on med en lavere Rf-værdi 25 ifølge TLC, som blev betegnet isomer B.

Den samlede isomer A blev omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 326 mg af produktet, smp. 190-192°C.

IR (Nujol): 3430, 1690, 1660, 1620 cm'1 NMR (DMSO-dg, S): 0,89 (3H, t, J=9Hz), 1,57 (2H, m), 2,17 (5H, bred 30 s), 2,54 (2H, t, J-7Hz), 2,60-3,00 (2H, m), 3,20 (IH, m), 4,80-5,80 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,36 (IH, s), 7,50 (IH, m), 8,30 (IH, m), 11,68 (IH, s) DK 170168 B1 26

Isomer B blev omkrystalliseret fra methanol-chloroform-hexan, hvilket gav 302 mg af produktet, smp. 220-223°C.

IR (Nujol): 3230, 1660, 1615, 1590 cm-1 NMR (DMSO-dg, S): 0,90 (3H, t, J«7,2Hz), 1,58 (2H, m), 2,04 (2H, m), 5 2,19 (3H, s), 2,60 (2H, t, J«7,2Hz), 2,60-3,20 (2H, m), 3,33 (IH, m), 5,25 (IH, bred s), 5,57 (IH, bred s), 7,25 (2H, m), 7,42 (IH, s), 7,50 (IH, m), 8,36 (IH, m), 11,70 (IH, s) EKSEMPEL 10 7-[(Acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10 10-propylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 4 og blev vundet i form af et amorft pulver.

IR (Nujol): 1725, 1695, 1610 cm'1 EKSEMPEL 11 15 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-10- propylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5 og blev vundet i form af et amorft pulver.

IR (Nujol): 1675, 1615 cnf1 EKSEMPEL 12 20 8,9-Dihydro-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-propyl- pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 6.

DK 170168 B1 EKSEMPEL 13 27

En suspension af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)on (2,0 g) i methanol (60 ml) blev behandlet med hydrogenchlorid i ethanol og derefter fortyndet med 5 varm vandig ethanol (vand:ethanol, 1:4), hvilket gav en klar opløsning. Efter frafiltrering af de uopløselige materialer blev filtratet inddampet under reduceret tryk til ca. 40 ml og lodes henstå ved stuetemperatur natten over. Filtrering efterfulgt af vask med ethanol gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyri-10 do[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (2,10 g) i form af krystaller, smp. >250°C.

IR (Nujol): 1695, 1635, 1520 cm-1 NMR (DMSO-d6, S): 1,66-2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,60-3,40 (5H, m), 7,27 (2H, m), 7,43 (IH, m), 8,23 (IH, m), 8,90 15 (IH, s) EKSEMPEL 14 8.9- Dihydro-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-propylpyrido-[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 7-(a) og derefter eksempel 13, smp. 193- 20 199°C.

IR (Nujol): 3350, 1690, 1660, 1640, 1615 cm-1 NMR (DMS0-d6, S): 0,90 (3H, t, J=7,3Hz), 1,68 (2H, m), 1,70-2,20 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,60 (2H, t, J-7,3Hz), 2,65-3,50 (5H, m), 7,26 (2H, m), 7,52 (IH, m), 8,33 (IH, m), 8,96 (IH, s), 14,45 (2H, bred s) 1 EKSEMPEL 15 8.9- Dihydro-7-[(hydroxy)(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methyl-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (en blanding af isomererne A og B) blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel l-(a).

DK 170168 B1 28 IR (Nujol): 1710, 1685, 1660 cm-1 NMR (GDC13, 5): 5,53 (IH, m), 3,51 (IH, d, J=7Hz), 5,20 (IH, m), 4,66 (IH, d, J=4Hz) EKSEMPEL 16 5 7-[ (Acetoxy)(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methyl- pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 4.

IR (Nujol): 1735, 1680 cm"^- NMR (CDCI3, 5): 1,95 (3H, s), 2,14 (3H, s) 10 EKSEMPEL 17 8.9- Dihydro-10-methyl-7-[(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methylen]pyrido-[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5, smp. 179-181°C.

IR (Nujol): 1670, 1620, 1610 cnT1 15 NMR (DMSO-dg, δ): 8,35 (IH, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7,7-6,9 (21H, m), 3,44 (2H, bred t, J=6Hz), 2,97 (2H, bred t, J=6Hz), 2,16 (3H, s) EKSEMPEL 18 8.9- Dihydro-10-methyl-7-[(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido-[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet 20 i eksempel 6 og blev anvendt i den næste reaktion uden oprensning.

EKSEMPEL 19

En blanding af eddikesyre (50 ml) og vand (15 ml) blev tilsat 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]-indol-6(7H)-on (4,93 g) og omrørt ved 60°C i 2 timer. Efter afkøling DK 170168 Bl 29 blev bundfaldene frafiltreret. Filtratet blev neutraliseret med vandig 8N natriumhydroxidopløsning og ekstraheret med chloroform. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret over natriumsulfat og inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra diisopropylether-ethyl-5 acetat (5:1, vol/vol), hvilket gav 8,9-dihydro-7-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,84 g), smp. 156-157°C.

IR (Nujol): 1685 cm'1 NMR (DMSO-dg, 8): 8,34 (IH, dt, J=6Hz, J=3Hz, J=3Hz), 7,76 (IH, s), 10 7,46 (IH, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7,4-7,2 (2H, m), 6,94 (IH, s), 3,25 (IH, dd, J=7Hz, J=2Hz), 3,2-3,0 (2H, m), 2,9-2,7 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,2-2,0 (IH, m), 1,8-1,6 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 279 (MT1-) EKSEMPEL 20 15 (+)-DI-p-toluoyl-D-vinsyre (4,68 g) og 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5- methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (3,55 g) blev opløst i varm methanol (200 ml). Efter fjernelse af opløsningsmidlet (100 ml) blev opløsningen fortyndet med ethanol (200 ml) og lodes henstå ved 5°C i 3 dage. De dannede bundfald blev opsamlet og 20 vasket med methanol. Omkrystallisation af bundfaldene fra methanol (200 ml) ved 5°C gav krystaller, som blev neutraliseret med en vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med chloroform. Chlo-roformfasen blev vasket med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. De vundne krystaller blev oprenset ved 25 silicagelsøjlekromatografi (10% methanol-chloroform) og derefter omkrystalliseret fra methanol-chloroform-hexan. Efter filtrering af krystallerne blev filtratet inddampet i vakuum, hvilket gav (-)-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a] -indol-6(7H)-on (0,4 g) med [ajjj5 = -56° (0-1,0, 10% methanol-chloro-30 form) i form af krystaller. En del af krystallerne (200 mg) blev behandlet med saltsyre i methanol og omkrystalliseret fra methanol-ether, hvilket gav (-)-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imida-zol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (0,2 g), smp. >250°C.

DK 170168 B1 EKSEMPEL 21 30 (+)-8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyri-do[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 20 bortset fra, at (-)-di-p-toluoyl-L-5 vinsyre blev anvendt i stedet for (+)-di-p-toluoyl-D-vinsyre.

Hydrochlorid: smp. >250°C.

Den frie base: [a]^ = +60“ (c-1, 10% methanol-chloroform).

EKSEMPEL 22

Til en opløsning af diisopropylamin (557 mg) i tetrahydrofuran 10 (15 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,64M butyllithium i hexan (3,35 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 20 minutter blev blandingen behandlet med en opløsning af 8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (995 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 30 minut-15 ter, og en opløsning af l-trityl-lH-imidazol-2-carbaldehyd (1,69 g) i tetrahydrofuran (20 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 10 minutter. Efter omrøring af blandingen ved -70°C i yderligere 70 minutter blev den fortyndet med afkølet vand, neutraliseret med en vandig opløsning af oxalsyre og ekstraheret med chloroform. Den organiske fase blev 20 vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af remanensen ved silicagelsøjlekromatografi (20% ethylacetat-chloroform) gav 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(1-trityl-1H-imidazol-2-yl)methyl]-10-methylpyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (1,85 g), smp. 209-210°C (sønderdeling). 1 IR (Nujol): 3300, 1660, 1615 cnT1 NMR (CDC13> S): 1,1-1,2 (IH, m), 1,9-2,2 (IH, m), 2,08 (3H, s), 2,4- 2,7 (2H, m), 3,2-3,4 (IH, m), 4,5-4,7 (2H, m), 6,9-7,3 (20H, m), 8,2-8,4 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 519 (M+) DK 170168 B1 EKSEMPEL 23 31

En opløsning af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(l-trityl-lH-imidazol-2-yl)-methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (376 mg) i eddikesyre (15 ml) og vand (5 ml) blev omrørt ved 60°C i 2,5 timer. Efter af-5 dampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med vand, neutraliseret med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og ekstraheret tre gange med chloroform. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af remanensen ved silicagelsøjlekromatografi (15% 10 methanol-chloroform) efterfulgt af omkrystallisation fra methanol gav 8,9-dihydro-7- [ (hydroxy) (lH-imidazol-2-yl)methyl] -10-methylpyri-do[l,2-a]indol-6(7H)-on (148 mg), smp. 199-200°C.

IR (Nujol): 3400, 1668, 1620 cm'1 NMR (CDC13, S): 1,8-2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,7-2,9 (IH, s), 3,0-15 3,2 (2H, m), 3,61 (2H, bred s), 5,24 (IH, d, J=6,07Hz), 6,99 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,2-7,5 (3H, m), 8,3-8,5 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 295 (M+) EKSEMPEL 24 7-[(Acetoxy)(l-trityl-lH-imidazol-2-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methyl-20 pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 4 og blev anvendt i den næste reaktion uden oprensning .

EKSEMPEL 25 8,9 -Dihydro -10 -methyl- 7 - [ (1 - trityl- IH- imidazol - 2 -yl)methylen] pyr ido -25 [l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5, smp. 222-224°C (sønderdeling).

IR (Nujol): 1670, 1620, 1600 cm"1 NMR (DMSO-dg, 6): 2,13 (3H, s), 2,7-3,1 (2H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 6,8-7,5 (21H, m), 8,11 (IH, dd, J=2,93Hz, 6,81Hz) EKSEMPEL 26 DK 170168 B1 32

En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(l-trityl-lH-imidazol-2-yl)-methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (950 mg), ammoniumformiat (573 mg) og 10% palladinmkul (285 mg) i eddikesyre (19 ml) blev 5 omrørt ved 110°C i 1 time. Efter frafiltrering af katalysatoren blev filtratet inddampet i vakuum. Remanensen blev fortyndet med chloroform. Chloroformopløsningen blev vasket med IN saltsyre (5 ml x 2), hvilket gav et bundfald, som blev opsamlet, vasket med vand og tørret, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(lH-imidazol-2-yl)methyl]-10 pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid (445,6 mg), smp. >270eC.

IR (Nujol): 2660, 1665, 1630 cm-1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,8-2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,8-3,8 (6H), 7,2- 7,3 (2H, m), 7,4-7,5 (IH, m), 7,61 (2H, s), 8,2-8,3 (IH, m), 14,6 (IH, bred s) 15 Massespektrum (m/e): 279 (M+) EKSEMPEL 27 7-[(l-Benzyl-lH-2,5-dimethylimidazol-4-yl)(hydroxy)methyl]-8,9-dihy-dro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 27, smp. 121-124°C.

20 IR (Nujol): 3400, 1670, 1620 cnT1 NMR (CDC13, 6): 1,4-1,6 (2H, m), 1,7-2,0 (2H, m), 2,06 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,7-2,9 (IH, m), 5,0-5,9 (3H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 8,3-8,5 (IH, m) EKSEMPEL 28 25 En blanding af 7-[(l-benzyl-lH-2,5-dimethylimidazol-4-yl)(hydroxy)-methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,70 g), ammoniumformiat (7,78 g) og 10% palladiumkul (0,5 g) i eddikesyre (30 ml) blev omrørt ved 120eC i 4 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren blev filtratet inddampet i vakuum. Remanensen blev DK 170168 B1 33 fortyndet med chloroform, vasket med en 10% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og tørret over vandfrit magnesiumsulfat.

Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen underkastet søjlekromatografi på silicagel (10% methanol-chloroform).

5 Fraktioner indeholdende produktet blev samlet og inddampet i vakuum. Remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7 -[(2,5-dimethyl-IH-imidazol-4-yl)me thyl]pyr ido-[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,36 g), smp. 219-221°C.

IR (Nujol): 1690, 1620, 1545 cm-1 10 NMR (DMSO-dg, δ): 1,6-1,85 (IH, m), 1,9-2,1 (IH, m), 2,05 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,5-2,8 (2H, m), 2,9-3,2 (3H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,5 (IH, m), 8,3-8,4 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 307 (M+) EKSEMPEL 29 15 Til en opløsning af diisopropylamin (557 mg) i tetrahydrofuran (7,5 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,64M butyllithium i hexan (3,35 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 20 minutter blev blandingen behandlet med en opløsning af 8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (995 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) 20 i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 40 minutter, og en opløsning af 2-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-carbaldehyd (1,76 g) i tetrahydrofuran (20 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 15 minutter. Efter omrøring af blandingen ved -70°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 1 time blev den fortyndet med vand og neutrali-25 seret med en vandig opløsning af oxalsyre. Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med chloroform. De organiske faser blev samlet, vasket med saltvand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen underkastet søjlekromatografi på silicagel 30 (20% ethylacetat-chloroform). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev samlet og inddampet i vakuum. Remanensen blev krystalliseret fra n-hexan-ether, hvilket gav 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(2-methyl-l-tri-tyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (2,06 g), smp. 135-136°C.

DK 170168 B1 34 IR (Nujol): 1690, 1670, 1620 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,8-1,0 (IH, m), 1,61 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,8-2,2 (IH, m), 2,7-3,4 (3H, m), 4,9-5,1 (IH, m), 5,5-5,6 (IH, m), 6,66 (1/2H, s), 6,71 (1/2H, s), 7,0-7,5 (18H, m), 8,3-8,5 (IH, m) 5 EKSEMPEL 30 8,9-Dihydro-7- [ (hydroxy) (2-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -10-methyl-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 23, smp. 210-211°C.

IR (Nujol): 3200, 1660, 1630, 1575, 1530 cnf1 10 NMR (DMSO-dg, S): 1,7-2,1 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,6- 2,8 (IH, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,33 (IH, bred s), 5,27 (IH, d, J=4,85Hz), 5,48 (IH, bred s), 6,78 (IH, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,5 (IH, m), 8,3-8,4 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 309 (M*) 15 EKSEMPEL 31

Eddikesyrearihydrid (1,31 g) blev sat til en opløsning af 8,9-dihydro- 7-[ (hydroxy)(2-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methyl-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,42 g) i pyridin (20 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 6 timer blev opløsningen inddampet i vaku-20 um. Remanensen blev fortyndet med chloroform, vasket med en 5% vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat og saltvand og tørret over vandfrit magnesiumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet i vakuum blev remanensen underkastet søjlekromatografi på silicagel (5% methanol-chloroform). De fraktioner, der indeholdt produktet, blev inddam-25 pet i vakuum og krystalliseret fra n-hexan-ether, hvilket gav 7-[(acetoxy)(2-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,3 g), smp. 183-188 (sønderdeling) .

IR (Nujol): 1730, 1685, 1625 cm-1 DK 170168 Bl 35 NMR (DMSO-dg, S): 1,43 (3/2H, s), 1,52 (3/2H, s), 1,86 (3/2H, s), 2,02 (3/2H, s), 2,14 (3H, s), 1,9-2,3 (2H, m), 2,7-3,2 (2H, m), 3,31 (IH, s), 3,33 (IH, s), 6,4-6,6 (IH, m), 6,9-7,4 (18H, m), 8,1-8,4 (IH, m) 5 Massespektrum (m/e): 593 (M*) EKSEMPEL 32 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methyl-1-trity1-IH- imidazo1-4-y1)methy-len]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 5, smp. 232-233°C (sønderdeling).

10 IR (Nujol): 1680, 1620, 1610 cm"1 NMR (DMSO-dg, S): 1,60 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,4- 3,6 (2H, m), 7,0-7,6 (20H, m), 8,3-8,4 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 533 (M*) EKSEMPEL 33 15 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(2-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido- [l,2-a]indol-6(7H)-on-hydrochlorid blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 26, smp. >250°C.

IR (Nujol): 3260, 1680, 1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, 5): 1,7-1,9 (IH, m), 2,0-2,2 (IH, m), 2,14 (3H, s), 20 2,56 (3H, s), 2,7-3,5 (6H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,31 (IH, s), 7,4-7,5 (IH, m), 8,3-8,4 (IH, m), 14,39 (IH, bred s)

Massespektrum (m/e): 293 (M4-) EKSEMPEL 34

Til en opløsning af 8,9-dihydro-7-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-25 methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,4 g) i N,N-dimethylformamid (14 ml) ved 5°C blev tilsat natriumhydrid (60% i mineralolie) (220 mg). Efter omrøring i 1 time ved 5eC blev der dråbevis tilsat DK 170168 B1 36 methyliodid (852 mg) i dimethylformamid (5 ml) ved 5°C i 10 minutter. Blandingen blev omrørt ved 5°C i 1 time og ved 20°C i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med 5% methanol-chloroform. Den organiske fase blev vasket to gange med 5 saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

Den vundne remanens indeholdt to produkter, som udviste tætte Rf-værdier (henholdsvis 0,5 og 0,4) ved TLC (20% methanol-chloroform). Adskillelse ved silicagelsøjlekromatografi (5% methanol-chloroform) gav to fraktioner. Den først eluerede fraktion, der indeholdt en 10 blanding af to produkter, blev koncentreret. Den krystallinske remanens blev omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6-(7H)-on (0,4 g), smp. 99-100°C.

IR (Nujol): 1685, 1675, 1615 cm’1 15 NMR (CDC13, δ): 1,8-2,3 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,6-3,2 (4H, m), 3,33 (IH, dd, J=3,83, 13,71Hz), 3,62 (3H, s), 6,73 (IH, s), 7,2-7,5 (4H, m)

Massespektrum (m/e): 293 (MT*-)

Den anden eluerede fraktion blev inddampet i vakuum, hvilket gav 8,9-20 dihydro-10-methyl-7-[(l-methyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]pyrido[l,2-a]-indol-6(7H)-on (0,03 g), smp. 117-118°C.

IR (Nujol): 1688, 1668, .1620 cnT1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7-2,2 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,7-2,9 (2H, m), 3,0-3,3 (3H, m), 3,33 (3H, s), 6,72 (IH, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,4 25 (IH, m), 7,52 (IH, s), 8,3-8,4 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 293 (M+) EKSEMPEL 35 8,9-Dihydro-7-[(1, 5-dimethyl-IH-imidazol-4-yl)me thyl] -10-methylpyri-do[l,2-a]indol-6(7H)-on og 8,9-dihydro-7-[(1,4-dimethyl-lH-imidazol-30 5-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-aJindol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 34.

DK 170168 B1 37 8.9- Dihydro-7-[(1,5-dimethyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyri-do[1,2-a]indol-6(7H)-on, smp. 169-170°C.

IR (Nujol): 1686, 1630, 1570 cm'1 NMR (CDCI3, £): 1,81-1,97 (IH, m), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,1-5 2,3 (IH, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,36 (IH, q, J=4,23, 14,5Hz), 3,51 (3H, s), 7,2-7,3 (2H, m), 7,33 (IH, s), 8,37-8,41 (IH, m), 8,4-8,5 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 307 (M^) 8.9- Dihydro-7-[(l,4-dimethyl-lH-imidazol-5-yl)methyl]-10-methylpyri-10 do[1,2-a]indol-6(7H)-on, smp. 193-194°C.

IR (Nujol): 1688, 1636, 1570 NMR (CDCI3, δ): 1,7-1,83 (IH, m), 2,0-2,15 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,6-2,8 (3H, m), 3,0-3,2 (IH, m), 3,4-3,6 (IH, m), 3,60 (3H, s), 7,26-7,32 (2H, m), 7,35 (IH, s), 7,38-7,43 (IH, m), 8,39-8,43 (IH, m) 15 Massespektrum (m/e): 307 (M+) EKSEMPEL 36

Til en opløsning af diisopropylamin (263 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,64M butyllithium i hexan (1,75 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 20 minutter blev 20 blandingen behandlet med en opløsning af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-1-trityl-IH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H) -on (1,07 g) i tetrahydrofuran (5 ml) i løbet af 15 minutter. Blandingen blev omrørt ved -65°C i 30 minutter og ved -25°C i 40 minutter, og en opløsning af methyliodid (282 mg) i tetrahydrofuran (3 ml) blev til-25 sat dråbevis ved -65°C i løbet af 10 minutter. Efter omrøring af blandingen ved -65°C i 30 minutter og ved -20°C i 1 time blev den fortyndet med vand og neutraliseret med en vandig opløsning af oxalsyre. Den resulterende blanding blev ekstraheret med ethylacetat. Den organiske fase blev vasket med saltvand, tørret over vandfrit magne-30 siumsulfat og inddampet i vakuum. Oprensning af remanensen ved sili-cagelsøjlekromatografi (5% ethylacetat-chloroform) gav 8,9-dihydro- DK 170168 B1 38 7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido-[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,73 g), smp. 116-118°C.

IR (Nujol): 1680, 1625, 1580 cm'1 NMR (CDG13, δ): 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,9-2,1 (IH, m), 2,17 5 (3H, s), 2,3-2,5 (IH, m), 2,93 (2H, ABq, J-14,3Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 7-7,4 (19H, m), 8,4-8,5 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 549 (M+) EKSEMPEL 37 8,9-Dihydro-7,10-dimethyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyri-10 do[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 23, smp. 163-164°C.

IR (Nujol): 1680, 1625, 1585 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,39 (3H, s), 1,9-2,1 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,71 (IH, d, J-14,7Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 3,27 (IH, d, 15 J=14,7Hz), 7,2-7,5 (4H, m), 8,4-8,5 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 307 (MT*·) EKSEMPEL 38

Til en opløsning af 8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-1-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (4,6 g) i 20 eddikesyre (92 ml) blev tilsat 10% palladiumkul (2,3 g) og ammonium-formiat (7,89 g), og blandingen blev forsigtigt tilbagesvalet i 3 timer. Efter afkøling blev katalysatoren frafiltreret. Filtratet blev inddampet og fortyndet med vand (50 ml) og diisopropylether (50 ml). Vandigt natriumhydroxid blev tilsat for at neutralisere opløsningen.

25 Det dannede bundfald blev opsamlet og vasket successivt med vand og diisopropylether, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,87 g), smp. 225-227eC.

IR (Nujol): 1615, 1690 cm'1 DK 170168 B1 39 NMR (DMSO-dg, S): 1,5-2,2 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,5-3,3 (5H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,39 (IH, s), 7,45 (IH, m), 8,34 (IH, m)

Massespektrum (m/z): 293 (M+) EKSEMPEL 39 5 7-[(Acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-8,9-dihydro- 10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev omdannet til 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on på lignende måde som beskrevet i eksempel 38.

IR (Nujol): 1615, 1690 cm'1 10 EKSEMPEL 40 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methy-len]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev omdannet til 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl )methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on på lignende måde som beskrevet i eksempel 45.

15 IR (Nujol): 1615, 1690 cm'1 EKSEMPEL 41 (+)-Di-p-toluoyl-D-vinsyre (45,50 g) og 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (34,55 g) blev opløst i en blanding af chloroform-methanol (3:7, 2,35 liter) 20 ved 70°C. Opløsningen lodes henstå ved 5°C i 7 dage, hvilket gav krystaller (31,0 g). Krystallerne (30,8 g) blev opløst i N,N-dimethyl-formamid (69 ml) ved 80°C. Den resulterende opløsning blev fortyndet successivt med chloroform (69 ml) og methanol (323 ml) og lodes derefter henstå ved 5°C i 5 dage, hvilket gav (+)-di-p-toluoyl-D-vin-25 syresaltet (17,75 g), smp. 178-180°C.

DK 170168 B1 40

Krystallerne blev opløst i N,N-dimethylformamid (53 ml) ved 80eC.

Opløsningen blev fortyndet med 10% methanol-chloroform (180 ml) og vand (270 ml). Blandingen blev behandlet med 2N vandig natriumhydroxidopløsning (14 ml) for at neutralisere saltet. Den organiske 5 fase blev vasket tre gange med vand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum, hvilket gav krystallinsk (+)-8,9-dihy-dro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]- * indol-6(7H)-on (7,1 g) med - +63 (c=l,0, 10% methanol-chloro form) .

10 Krystallerne blev opløst i varm methanol (160 ml) indeholdende 12N saltsyre (4,5 ml). Efter afdampning af opløsningsmidlet til 70 ml blev opløsningen fortyndet med ether og lodes henstå ved 5eC i 2 dage. Krystallerne blev opsamlet og tørret, hvilket gav (+)-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]-15 indol-6(7H)-on-hydrochlorid (7,3 g), smp. >250°C.

IR (Nujol): 1700, 1635, 1520, 1310 cm-1 NMR (DMSO-dg, S): 1,75-2,20 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,73-3,40 (5H, m), 7,26 (2H, m), 7,49 (IH, m), 8,32 (IH, m), 8,98 (IH, s), 14,55 (2H, bred s) 20 [a]§® = + 14,1 (c-2, methanol) EKSEMPEL 42

Til en opløsning af diisopropylamin (1,85 g) i tetrahydrofuran (15 ml) ved -70°C i nitrogenatmosfære blev tilsat 1,49M butyllithium i hexan (11,5 ml). Efter omrøring ved den samme temperatur i 35 25 minutter blev blandingen behandlet med en opløsning af 10-ethyl-8,9-dihydropyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (3,2 g) i tetrahydrofuran (20 ml) i løbet af 5 minutter. Blandingen blev omrørt ved -70°C i 40 minutter, og en opløsning af 5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-carbaldehyd (5,81 g) i tetrahydrofuran (65 ml) blev tilsat dråbevis i løbet af 30 *s.

30 minutter. Efter omrøring af blandingen ved -70°C i 2 timer og derefter ved stuetemperatur i 1 time blev den fortyndet med afkølet vand, neutraliseret med vandig oxalsyreopløsning og ekstraheret tre gange med methylenchlorid. Den organiske fase blev vasket med vand og DK 170168 B1 41 saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

Den vundne olie blev oprenset ved silicagelsøjlekromatografi (1% methanol - chloroform), hvilket gav 10-ethyl-8,9-dihydro-7-[(hydroxy)(5 -me thyl-1-trityl-IH-imidazo1-4-y1)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on 5 (6,8 g) i form af et amorft pulver. Produktet var en blanding af to diastereoisornerer.

IR (Nujol): 1685, 1615, 1225 cm"1 EKSEMPEL 43

Eddikesyrearihydrid (2,0 ml) blev sat til en opløsning af 10-ethyl-10 8,9-dihydro-7- [ (hydroxy) (5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (2,15 g) i pyridin (10 ml). Efter omrøring ved stuetemperatur i 20 timer blev opløsningen inddampet i vakuum. Remanensen blev opløst i toluen (30 ml), og opløsningen blev inddampet i vakuum til fjernelse af pyridin og eddikesyrearihydrid.

15 Denne operation blev gentaget yderligere tre gange, hvilket gav 7-[(acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-lO-ethyl-8,9-dihydropyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on i form af et amorft pulver. Dette råprodukt blev anvendt i den næste reaktion uden yderligere oprensning.

20 IR (Nujol): 1730, 1690, 1615, 1230 cm"1 EKSEMPEL 44

Til en opløsning af 7-[(acetoxy)(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-ethyl-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indo1-6(7H)-on (2,06 g) i toluen (30 ml) ved stuetemperatur blev tilsat 1,8-diazabicyclo-25 [5.4.0]undec-7-en (1,2 ml). Efter omrøring ved 75°C i 3 timer blev opløsningen fortyndet med afkølet vand. Den fraskilte organiske fase blev vasket med vandig oxalsyreopløsning, vand og saltvand, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet i vakuum. Remanensen blev tritureret med methanol og filtreret, hvilket gav 10-ethyl-8,9-dihy- DK 170168 B1 42 dro-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[l,2-a]-indol-6(7H)-on (1,41 g), smp. 217-220°C.

IR (Nujol): 1680, 1620, 1340 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,18 (3H, t, J-7,5Hz), 1,61 (3H, s), 2,67 (2H, m), 5 2,98 (2H, m), 3,58 (2H, m), 7,10-7,60 (20H, m), 8,37 (IH, m) f EKSEMPEL 45

En blanding af 10-ethyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imida-zol-4-yl)methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,0 g), 10% palladium-kul (0,25 g) og ammoniumformiat (0,5 g) i eddikesyre (14 ml) blev 10 omrørt ved 90°C i 1 time og 45 minutter og afkølet til stuetemperatur. Efter frafiltrering af katalysatoren blev filtratet inddampet i vakuum, og remanensen blev suspenderet i 0,5N saltsyre. Den vandige fase blev vasket to gange med toluen, gjort basisk med vandig natri-umhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med chloroform.

15 Chloro formfas en blev vasket to gange med vand og med saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet, hvilket gav krystaller. Omkrystallisation fra chloroform-methanol gav 10-ethyl-8,9-dihydro-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,319 g), smp. 222-224°C.

20 IR (Nujol): 1690, 1618, 1300, 1185 cm”1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,15 (3H, t, J-7,5Hz), 1,75 (IH, m), 1,97 (IH, m), 2,10 (3H, s), 2,50-2,84 (4H, m), 2,95-3,19 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,41 (IH, s), 7,51 (IH, m), 8,35 (IH, m), 11,62 (IH, bred s) EKSEMPEL 46 25 7-Ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 36, smp. 83-98°C.

IR (Nujol): 1680, 1630 cm'1 DK 170168 B1 43 NMR (CDCI3, 5): 0,96 (3H, t, J=7,38Hz), 1,33 (3H, s), 1,4-1,7 (IH, m), 1,9-2,4 (4H, m), 2,2 (3H, s), 2,83, 3,04 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2.8- 3,1 (IH, m), 7,0-7,5 (19H, m), 8,4-8,5 (IH, m) EKSEMPEL 47 5 En opløsning af 7-ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-trityl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,45 g) i eddikesyre (10 ml) og vand (2,5 ml) blev omrørt ved 60°C i 2 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen fortyndet med ether (10 ml) og en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat (10 ml).

10 Den resulterende blanding blev omrørt i 30 minutter ved omgivelses-temperatur. Det uopløselige materiale blev opsamlet, vasket med vand og ether og tørret, hvilket gav krystallinsk 7-ethyl-8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,20 g), smp. 202-204°C, 15 IR (Nujol): 1685, 1625, 1600 cm"1 NMR (DMS0-d6, S): 0,87 (3H, t, J=7,8Hz), 1,4-1,6 (IH, m), 1,7-2,2 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,71, 2,90 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2.9- 3,2 (2H, m), 7,2-7,5 (3H, m), 7,36 (IH, s), 8,3-8,4 (IH, m), 11,61 (IH, s) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 EKSEMPEL 48 2

En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-(dimethylaminomethyl)pyrido- 3 [l,2-a]indol-6(7H)-on (0,65 g), 2-methylimidazol (0,76 g), 2N salt 4 syre (1,27 ml) og isopropylalkohol (4 ml) blev opvarmet ved 100°C i 5 3 timer og 15 minutter. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev den 6 vundne remanens opløst i methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen 7 blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesium 8 sulfat og inddampet i vakuum. Oprensning ved søjlekromatografi på 9 neutral aluminiumoxid (0,5% methanol-methylenchlorid) efterfulgt af 10 omkrystallisation fra ethylacetat-hexan gav 8,9-dihydro-10-methyl-7- 11 [(2-methyl-IH-imidazol-1-yl)methyl]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,40 g), smp. 120-121°C.

DK 170168 B1 44 IR (Nujol): 1665, 1615, 1520, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,60-1,90 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,66-3,40 (3H, m), 4,13 (IH, dd, J=8, 15Hz), 4,50 (IH, dd, J-5, 15Hz), 6,73 (IH, s), 7,03 (IH, s), 7,10-7,50 (3H, m), 8,30 (IH, m) i 5 EKSEMPEL 49

En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-methylenpyrido[l,2-a]indol-6-(7H)-on (142 mg), 2-methylimidazol (180 mg), isopropylalkohol (1 ml) og vand (0,4 ml) blev opvarmet ved 100°C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev oprenset ved en fremgangsmåde, der var analog med den i ek-10 sempel 48 beskrevne, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (60 mg), smp.

120-121°C.

EKSEMPEL 50 8,9-Dihydro-7-[ (hydroxy) [5-methyl-l-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl) -IH-imida-15 zol-4-yl]methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 42 og blev vundet i form af et amorft pulver.

IR (Nujol): 1685, 1620, -1170 cm'1 EKSEMPEL 51 20 7-[(Acetoxy)[5-methyl-1-(N,N-dimethylsulf amoyl)- IH- imidazol-4-yl]- methyl]-8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 43 og blev vundet i form af et amorft pulver.

IR (CHC13): 1730, 1695, 1630, 1170 cm"1 DK 170168 B1 EKSEMPEL 52 45 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-1-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)-1H-imidazol-4-yl]methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 44, smp. 200-205°C.

5 IR (Nujol): 1680, 1625, 1350, 1160 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,19 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,51 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, m), 7,51 (IH, m), 7,61 (IH, s), 8,27 (IH, s), 8,39 (IH, m) EKSEMPEL 53 10 En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-l-(Ν,Ν-dimethylsulfamoyl) -lH-imidazol-4-yl]methylen]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-on (0,83 g), ammoniumformiat (0,75 g) og 10% palladiumkul (0,1 g) i eddikesyre (10 ml) blev omrørt ved 90eC i 3 timer og afkølet til stuetemperatur. Efter frafiltrering af katalysatoren blev filtratet 15 inddampet i vakuum. Remanensen blev gjort basisk med vandig natrium-hydrogencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med methylenchlo-rid. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum. Kromatografi af den vundne olie (silicagel, 0,5% methanol-chloroform) gav tre fraktioner.

20 De først eluerede fraktioner indeholdt udgangsmaterialet (166 mg). De andre eluerede fraktioner indeholdt 8,9-dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-l- (Ν,Ν-dimethylsulfamoyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-on (130 mg) i form af en olie.

IR (CHC13): 1685, 1625, 1165, 970 cm'1 25 NMR (CDCI3, ί): 1,85 (IH, m), 2,16 (3H, s), 2,16 (IH, m), 2,36 (3H, s), 2,70-2,90 (2H, m), 2,88 (6H, s), 3,02-3,13 (2H, m), 3,35 (IH, dd, J-4,5, 15Hz), 7,28 (2H, m), 7,41 (IH, m), 7,85 (IH, s), 8,44 (IH, m)

De tredje eluerede fraktioner gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (90 mg), som blev 30 omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav krystaller (40 mg), smp. 224-226°C.

DK 170168 B1 46 IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cnf1 EKSEMPEL 54

En blanding af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[[5-methyl-l-(N,N-dimethylsul-famoyl)-lH-imidazol-4-yl]methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (93 mg), * 5 3N saltsyre (3 ml) og ethanol (2 ml) blev opvarmet ved 90°C i 2,5 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet blev remanensen neutraliseret med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret tre gange med chloroform. Den organiske fase blev vasket med vand og saltvand, tørret over vandfrit magnesiumsulfat og inddampet i vakuum.

10 Kromatografi af remanensen (opløsningsmiddel: 4% methanol-chloroform) gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-IH-imidazol-4-yl)methyl]pyri-do[l,2-a]indol-6(7H)-on (42 mg), smp. 224-226°C.

IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cnT1 FREMSTILLING 5 15 Til en suspension af 5-methyl-lH-imidazol-4-carbaldehyd (20 g) i N,N-dimethylformamid (100 ml) blev der sat triethylamin (20,5 g) og p-toluensulfonylchlorid (38 g). Blandingen blev omrørt tinder isafkøling i 2 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand (600 ml), og den fraskilte organiske fase blev filtreret. Den vundne remanens 20 blev suspenderet i methanol (100 ml) . Efter omrøring ved omgivelsestemperatur i 2 timer blev blandingen afkølet og filtreret, hvilket gav 5-methyl-l-tosyl-lH-imidazol-4-carbaldehyd (40,3 g).

NMR (CDCI3, S): 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J-8Hz), 8,14 (IH, s), 9,94 (IH, s) 25 Massespektrum (m/e): 264 (M+) * DK 170168 B1 EKSEMPEL 55 47 8,9-Dihydro-7-[(hydroxy)(5-methyl-l-tosyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 42.

5 NMR (DMSO-dg, S): 2,11 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,70 (IH, m), 3,05 (IH, m), 3,20 (IH, m), 5,22 (IH, t, J=5Hz), 5,35 (IH, d, J=5Hz), 7,2 (2H, m), 7,4 (IH, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (IH, s), 8,2 (IH, m)

Massespektrum (m/e): 463 (M*) 10 EKSEMPEL 56 7- [ (Acetoxy) (5-methyl-l-tosyl-lH-imidazol-4-yl)methyl] -8,9-dihydro-10-methylpyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 43.

NMR (DMSO-dg, S): 2,00 (3H, s), 1,90-2,10 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,28 15 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,80 (IH, m), 3,00 (IH, m), 3,50 (IH, m), 6,29 (IH, d, J=7Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,40 (IH, m), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J«8Hz), 8,10 (IH, m), 8,27 (IH, s)

Massespektrum (m/e): 445 (Μ^ΟΟΟΟΗβ) EKSEMPEL 57 20 8,9-Dihydro-10-methyl-7- [(5-methyl-l-tosyl-lH-imidazol-4-yl)methy- len]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 44.

NMR (DMSO-dg, δ): 2,17 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,52 (2H, d, 25 J=8Hz), 7,49 (IH, s), 8,00 (2H, d, J-8Hz), 8,30 (IH, m), 8,54 (IH, s) Massespektrum (m/e): 445 (M*) EKSEMPEL 58 DK 170168 B1 48

Til en opløsning af 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-l-tosyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (1,0 g) i en blanding af tetrahydrofuran (10 ml) og methanol (10 ml) blev der sat 5 2N natriumhydroxid. Blandingen blev opvarmet ved 80°C i 5 timer.

Efter afkøling blev reaktionsblandingen neutraliseret med eddikesyre, t og der tilsattes vand (40 ml). Bundfaldene blev filtreret, hvilket gav 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methylen]-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on (0,5 g).

10 NMR (DMSO-dg, δ): 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,0Hz), 3,58 (2H, t, J=6,0Hz), 7,64 (IH, s), 7,74 (IH, s), 7,20-7,30 (2H, m), 7,50-7,60 (IH, m), 8,30-8,40 (IH, m), 12,34 (IH, s)

Massespektrum (m/e): 291 (M+) EKSEMPEL 59 15 8,9-Dihydro-10-methyl-7-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido- [l,2-a]indol-6(7H)-on blev fremstillet på lignende måde som beskrevet i eksempel 6.

NMR (DMS0-d6, 5): 1,60-2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,70-3,30 (5H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 7,44-7,51 (IH, m), 8,21 (IH, 20 s), 8,28-8,34 (IH, m) ·*

Claims (8)

1 N) (Id) VNh R1 R9 10 hvor rI, R^, R^, R^ og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf omsættes med en forbindelse med formlen (VI): Φ- (VI) 15 hvor R^ er lavere alkyl, og X er en syrerest, eller et salt deraf, hvilket giver en forbindelse med formlen (li): 4R5 Q R I R8 0-», ^^=1 di) R Ry Rb DK 170168 B1 hvor R1, R4, R5, R^, R8 og R1 hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller (6) en forbindelse med formlen (Ij): 0 Ι^ΪΓ"'ι'Λ'Γ'ν*3 5 (Ij) l1 hvor R^- og R8 hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf underkastes indføring af R4, hvilket giver en forbindelse med formlen (Ik): R4 <Ik) i 10 hvor R^· og R8 hver især har den ovenfor anførte betydning, og R4 er lavere alkyl, eller et salt deraf.

1. Pyridoindolderivat med formlen (I): 4R5 kiyo R1 hvor R^- er lavere alkyl,

2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R3 er 2-lavere alkyl-lH-imidazol-l-yl, lH-imidazol-2-yl, 5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl, lH-imidazol-4-yl, 2-lavere alkyl-5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl, 2-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl, 1-lavere alkyl-IH-imidazol-4-y1, 1-lavere alkyl-5-15 lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl, 1-lavere alkyl-lH-imidazol-5-yl eller 1-lavere alkyl-4-lavere alkyl-IH-imidazol-5-yl.

3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at R3 er 5-lavere alkyl-lH-imidazol-4-yl, og 20 R^ og R3 hver især er hydrogen.

4. Forbindelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at den er 8,9-dihydro-10-methyl-7-[(5-me-thyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-on eller et syreadditionssalt deraf. 1

5 R^ er en iminobeskyttelsesgruppe, og R** og R^ hver især er hydrogen eller lavere alkyl, eller et salt deraf underkastes en elimineringsreaktion til fjernelse af iminobeskyttelsesgruppen, hvilket giver en forbindelse med formlen (Id): a5 41, 8

0 R* R° 1° ^-N '\Γ=φτι (Id) R* J hvor R^*, R^, R^, R^ og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller (4) en forbindelse med formlen (Ig): o« r3 15 (Ig) R1 hvor R^- og hver især har den ovenfor anførte betydning, og R^ er hydrogen, og r| er hydroxy eller acyloxy, eller DK 170168 B1 RjJ og Rfj er bundet sammen til dannelse af en yderligere binding, eller et salt deraf underkastes reduktion, hvilket giver en forbindelse med formlen (Ih): CaV-· hvor R^- og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller (5) en forbindelse med formlen (Id): R5 4K 8 O k R

5. Forbindelse ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den er (+)-8,9-dihydro-10-methyl- DK 170168 B1 7- [ (5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]pyrido [1,2-a] indol-6(7H) -on eller et hydrochlorid eller maleat deraf.

5 R3 er imidazolyl, som eventuelt bærer lavere alkyl, R^ er hydrogen eller lavere alkyl, og R3 er hydrogen eller hydroxy, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af et pyridoindolderivat med formlen (I): 5 <*> R1 hvor bA er lavere alkyl, R3 er imidazolyl, som eventuelt bærer lavere alkyl, R^· er hydrogen eller lavere alkyl og

10 R3 er hydrogen eller hydroxy, eller et salt deraf, kendetegnet ved, at: (1) en forbindelse med formlen (II): O ^—N^S

15 L *1 J ud · hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen (III):

20 OHC - R3 (III) hvor R3 har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, hvilket giver en forbindelse med formlen (la): s DK 170168 B1 O QH R (la) ΐ hvor R^ og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf, eller (2) en forbindelse med formlen (IV): —N^v^y 5 (IV) I1 hvor R^- har den ovenfor anførte betydning, Y er N,N-di(lavere)alkylaminomethyl, og Z er hydrogen, eller Y og Z tilsammen danner methylen, omsættes med en forbindelse med formlen (V): 10 (V) HN hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl, eller et salt deraf, hvilket giver en forbindelse med formlen (Ib): R6 0 i (it> R1 hvor r! og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning, DK 170168 B1 eller et salt deraf, eller (3) en forbindelse med formlen (Ic): ,r5 ° R4| 8 (l0) ^ yv k1 R9 Ra hvor R·*-, og R^ hver især har den ovenfor anførte betydning,

7. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge 15 krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en farmaceutisk acceptabel, i det væsentlige ikke-toksisk bærer eller excipiens.

8. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et farmaceutisk præparat 20 til behandling eller forebyggelse af kvalme eller opkastning hos mennesker eller dyr. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til anvendelse som medikament, fortrinsvis som 5-hydroxytrypt-aminantagonist.