FI92200B - Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia - Google Patents

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia Download PDF

Info

Publication number
FI92200B
FI92200B FI894506A FI894506A FI92200B FI 92200 B FI92200 B FI 92200B FI 894506 A FI894506 A FI 894506A FI 894506 A FI894506 A FI 894506A FI 92200 B FI92200 B FI 92200B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
compound
dihydro
formula
imidazol
Prior art date
Application number
FI894506A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI894506A0 (fi
FI894506A (fi
FI92200C (fi
Inventor
Kiyotaka Ito
Masayuki Kato
Hisashi Takasugi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888822646A external-priority patent/GB8822646D0/en
Priority claimed from GB898903044A external-priority patent/GB8903044D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of FI894506A0 publication Critical patent/FI894506A0/fi
Publication of FI894506A publication Critical patent/FI894506A/fi
Publication of FI92200B publication Critical patent/FI92200B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI92200C publication Critical patent/FI92200C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

92200
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido[1,2-a] -indolijohdannaisia - Förfarande för framställning av tera-peutiskt aktiva pyrido [1,2-a]indolinderivat
Esillä oleva keksintö kohdistuu menetelmään valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido[1,2-a]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on R3 (I) R1 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, R1 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R3 on imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu alempi alkyylilla 2-, 4- tai 5-asemassa ja lisäksi voi olla substituoitu mono (tai di- tai tri-)fenyyli(alempi)-alkyylilla, alempi alkyylilla tai N,N-di(alempi)-alkyylisulfamoyylilla 1-asemassa, ja R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi-(alempi)alkyyli ja R5 on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4 ja R5 on yhdistetty toisiinsa lisäsidoksen muodostamiseksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa.
Esillä olevan keksinnön mukaan valmistetut uudet pyridoindoli-johdannaiset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat käyttökelpoisia tehokkaana ja selektiivisenä 5-HT-resep-torin antagonistina, esim. käsiteltäessä tai ehkäistäessä keskushermoston (CNS) häiriöitä, kuten psykoosia (esim. skitsofreniaa, maniaa,jne.), pelkoa, ja masennusta; kipua ja särkyä (esim. migreeniä, päänsärkyä, suonipäänsärkyä, jne.) ja neuralgiaa (esim. kolmoisneuralgiaa, jne.); ruuansulatusjärjestelmän häiriöitä kuten mahasuolen toimintahäiriöt, joita 92200 2 esiintyy esim. ruuansulatushäiriöiden, vatsahaavan, takaisin-vuoto-ruokatorventulehduksen ja ilmavaivojen, ja ärtyneen suolen (IBS) yhteydessä; pahoinvointia ja oksennusta, joista jokainen voi liittyä syövän hoitoon; matkapahoinvointia; ja vastaavaa ihmisissä tai eläimissä, erityisesti pahoinvointia ja oksennusta.
Mitä tämän alan tekniikan tasoon tulee, on esimerkiksi seuraa-va yhdiste tunnettu.
O
Ogirv | CH3 CH3 (Japanilainen patenttijulkaisu KOKAI 60-214784)
Perusteellisten tutkimusten tuloksena esillä olevan keksinnön keksijät pystyivät tuomaan esiin pyridoindolijohdannaiset,f joilla on voimakkaita farmakologisia aktiivisuuksia.
Esillä olevan keksinnön mukaan, kohdeyhdisteet (I) voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä:
Menetelmä 1 ^ + OHC-R3 ____ R1 (n) (mj
tai sen suola 0 OH
r2 —r3 I (Ia) r1 tai sen suola
Menetelmä 2 3 92200 0 * f6 π 2 ^ j—1“| R + ην^ν R1 !ιν) (V, tai sen suola R6 A rh --- r2_Q— R1 (Ib) tai sen suola
Menetelmä 3 4 922C0 5 r5 R Iminosuojaryhmän O 4 i 8
0 n4 i n il R I R
Il i | Rö poistaminen m |_ i . „2ΓΓ I T \i=F| R Vi,- * m , ' ^ r1 r9
R1 R9 R7 R
a
(Ic) '«I
tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 4 R5 0 OH 0 a
il I Asylointi II I
R y Γ2ι T R3 —ξ-* RR3
I R -H T
1 “ R1 R1 (Ia) (Ie)
uai it:Ti äUUl d "CcLl S6H SUOicL
Menetelmä 5 ? Ra H-R5:n el imi- j? 1 JL a nointi xrv-, (Ie) (If) tai sen suola tai sen suola n
Menetelmä 6 5 92200 0,4 R.3 _
,R n O
, --M^S^ 3 Pelkistys H -R ^JyO *3 R1 R1 dg) (ih) tai sen suola tai sen suola
Menetelmä 7
5 RZX
Λ R 8 b °r4 i R (VI) ^2 | tai sen suola -------*- R1 r9 (Id) tai sen suola lit *8
R NocJ
dV'< (li) tai sen suola
Menetelmä 8 6 92200
O
^cxxy^R „4 ..
; Ra;n lisäys g - - > ( Ij ) tai sen suola O R4 ^_N M ,a R 2 —k^ ^ r3 ! (ik) tai sen suola jossa R1, R2, R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, 4 R on alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi- 3.
(alempi)alkyyli, R5 on asyylioksi a 1 4 5 R^ on vety ja R^ on hydroksi tai asyylioksi, tai 4 5
Rj-j ja R^ on yhdistetty toisiinsa lisäsidoksen muodostamiseksi, R6, R2 3 ja R4 5 kukin on vety tai alempi alkyyli, 7 R^ on imino-suojaryhmä miseksi .
2 3
Rj^ on alempi alkyyli, 4 X on happoryhmä, ja 5 Y on N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli ja Z on vety tai Y ja Z on yhdistetty metyleenin muodosta 7 92200
Sopiva yhdisteiden (I), (Ia), (Ib), (Ie), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li), (Ij), (Ik), (III), (V) ja (VI) suola on tavanomainen myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä suola ja voi käsittää suolan emäksen kanssa tai happoadditiosuolan, kuten suolan epäorgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi, alka-limetallisuolan (esim. natriumsuolan, kaliumsuolan, keesium-suolan, jne.), maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuolan, magnesiumsuolan, jne.), ammoniumsuolan; suolan orgaanisen emäksen kanssa, esimerkiksi, orgaanisen amiinisuolan (esim. trietyyliamiinisuolan, pyridiinisuolan, pikoliinisuolan, etanoliamiinisuolan, trietanoliamiinisuolan, disykloheksyy-liamiinisuolan, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuolan, jne.), jne.; epäorgaanisen happoadditiosuolan (esim. hydrokloridin, hydrobromidin, sulfaatin, fosfaatin, jne.), orgaanisen karbok-syyli- tai sulfonihappoadditiosuolan (esim. formaatin, asetaa-tin, trifluoriasetaatin, maleaatin, tartraatin, metaanisulfo-naatin, bentseenisulfonaatin, p-tolueenisulfonaatin, jne.); suolan emäksisen tai happaman aminohapon (esim. arginiinin, aspartiinihapon, glutaanihapon, jne.), kanssa; ja vastaavan, ja suositeltava esimerkki tästä on happoadditiosuola.
Edellä esitetyn ja seuraavan esillä olevan selityksen tekstissä, sopivia esimerkkejä ja sovellutuksia eri määritelmistä, jotka sisältyvät esillä olevan keksinnön piiriin on selitetty yksityiskohtaisesti seuraavassa.
Termillä "alempi" tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia, ellei muuta ole mainittu.
Sopiva "alempi alkyyli" voi olla suora tai haarautunut, jossa on 1-6 hiiliatomia, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli, butyyli, t-butyyli, pentyyli, heksyyli, edullisesti sellainen, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja vastaava, joista kaikkein suosituin on metyyli, etyyli tai propyyli.
Sopiva "alempi alkenyyli" on vinyyli, 1-propenyyli, allyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, ja vastaava, edulli- 92200 8 sesti sellainen, jossa on 2-4 hiiliatomia, joista kaikkein suosituin on allyyli.
Sopiva "hydroksi(alempi)alkyyli" on edellä mainittu alempi alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla ja voi olla hydrok-simetyyli, hydroksietyyli, hydroksipropyyli, ja vastaava, joista kaikkein suosituin on hydroksimetyyli.
Sopiva "halogeeni" on fluori, kloori, bromi ja jodi, joista kaikkein suosituin on kloori.
Sopiva "imidatsolyyli" on lH-imidatsol-l-yyli, lH-imidatsol-2-yyli, lH-imidatsol-4-yyli ja lH-imidatsol-5-yyli.
Sopiva "alempi alkanoyyli" on formyyli, asetyyli, propionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli, pivaloyyli, heksanoyyli, jne.).
Sopiva "imino-suojaava ryhmä" voi olla tavanomainen ryhmän, ja suositeltava esimerkki siitä on ar(alempi)alkyyli, kuten mono- (tai di- tai tri-)fenyyli-(alempi)alkyyli (esim. bent-syyli, bentshydryyli, trityyli, jne.), asyyli kuten N,N-di-(alempi)alkyylisulfamoyyli (esim. N,N-dimetyylisulfamoyyli, jne.), alempi alkaanisulfonyyli (esim. mesyyli, jne.), areeni-sulfonyyli (esim. tosyyli, jne.), ja vastaava, joista kaikkein suosituin on trityyli, bentsyyli tai N,N-dimetyylisulfamoyyli.
Sopiva "happoryhmä" voi käsittää edellä mainitun halogeenin, ja vastaavan.
Sopiva "N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli" voi käsittää N,N-dimetyyliaminometyyli, ja vastaavan.
Menetelmiä 1-8 esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen (I) valmistamiseksi on kuvattu yksityiskohtaisesti seuraavassa.
Menetelmä 1: 9 92200
Esillä oleva yhdiste (Ia) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä emäksen, kuten alkyylili-tiumin (esim. n-butyylilitiumin, jne.), alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridin, kaiiumhydridin, jne.) ja vastaavan läsnäollessa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten diok-saanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, bentseenissä, heksaanissa, tetrahydrofuraanissa, tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä 2:
Esillä oleva yhdiste (Ib) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan yhdisteen (V) tai sen suolan kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten vedessä, alkoholissa (esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, jne.), etikkahapossa, dietyylieetterissä, dioksaanissa, tetrahydrof uraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, N,N-di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.
Menetelmä 3: 10 92200
Esillä oleva yhdiste (Id) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ie) iminosuojaryhmän poistoreaktioon.
Sopiva menetelmä tätä poistoa varten toi olla tavanomainen, kuten hydrolyysi, pelkistys, tai vastaava. Hydrolyysi suoritetaan edullisesti emäksen tai hapon läsnäollessa.
Sopiviin emäksiin voi kuulua, esimerkiksi, epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallihydroksidi (esim. natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, jne.), maa-alkalimetallihydroksidi (esim. magnesiumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, jne.), alkalimetalli-karbonaatti (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, jne.), maa-alkalimetallikarbonaatti (esim. magnesiumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti, jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esim. natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti, jne.) alka-limetalliasetaatti (esim. natriumasetaatti, kaliumasetaatti, jne.), maa-alkalimetallifosfaatti (esim. magnesiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti, jne.), alkalimetallivetyfosfaatti (esim. dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvetyfosfaatti, jne.), tai vastaavia, ja orgaaninen emäs kuten trialkyyliamiini (esim. trimetyyliamiini, trietyyliamiini, jne.), pikoliini, N-metyy-lipyrrolidiini, N-metyylimorfOliini, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]-non-5-oni, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaani, 1,5-diatsabisyk-lo[5,4,0]undekeeni-5 tai vastaava. Hydrolyysi, jossa käytetään emästä, suoritetaan usein vedessä tai hydrofiilisessä orgaanisessa liuottimessa tai sen sekaliuottimessa.
Sopiviin happoihin voi kuulua orgaaninen happo (esim. muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, jne.) ja epäorgaaninen happo (esim. kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, jne.).
Esillä oleva hydrolyysi suoritetaan yleensä orgaanisessa liuottimessa, vedessä tai näiden sekaliuottimessa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentean.
92200 11
Pelkistykseen voi kuulua katalyyttinen pelkistys ja kemiallinen pelkistys kuten Menetelmässä 6 on selitetty ja voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä.
Poistoreaktioon käytetty pelkistys voidaan valita riippuen iminosuojaryhmän laadusta.
Tämän poistoreaktion piiriin kuuluu tapaus, jossa hydroksi tai asyylioksi R5:nä tai R4:n ja R5:n liittymisen muodostama lisä-sidos eliminoidaan reaktion aikana tai esillä olevan menetelmän jälkikäsittelyvaiheen aikana.
Tällaisissa tapauksissa reaktio suoritetaan edullisesti katalyytin (esim. palladiumin hiilellä, jne.), ammoniumformaatin ja etikkahapon läsnäollessa kuumentaen.
Menetelmä 4:
Esillä oleva yhdiste (Ie) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ia) tai sen suola reagoimaan asylointi-aineen kanssa.
Yhdiste (Ia) voidaan käyttää sen hydroksiryhmän tavanomaisen reaktiivisen johdannaisen muodossa.
Asylointiaine voidaan esittää yhdisteenä, jonka kaava on: 5 R - H a 5 jossa R on edellä kuvattu asyloksi ja sen hydroksiryhmän tavanomaisena reaktiivisena johdannaisena.
Sopiva esimerkki on happohalogenidi, (esim. happokloridi, jne.), happoanhydridi, (esim. etikkahappoanhydridi, jne.), aktivoitu amidi, aktivoitu esteri, ja vastaavat.
12 922C0
Reaktio suoritetaan yleensä tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, dikloorimetaanissa, etyylikloridissa, tetrahydrofuraa-nissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, N,N-di-metyyliasetamidissa, pyridiinissä tai jossain toisessa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan myös käyttää seoksena veden kanssa.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen - lämmittäen.
Reaktio voidaan myös suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tri(alempi)alkyy-liamiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di-(alempi)alkyylibentsyyliamiinin, ja vastaavan läsnäollessa.
Menetelmä 5:
Esillä oleva yhdiste (If) tai sen suola voidaan valmistaa 5 saattamalla yhdiste (Ie) tai sen suola HR -ryhmän poistoreak- cl tioon.
Poistoreaktio voidaan yleensä suorittaa epäorgaanisella emäksellä kuten alkalimetallihydridillä (esim. natriumhydridillä, kaliumhydridillä, jne.), ja vastaavalla ja orgaanisella emäksellä, kuten trialkyyliamiinilla (esim. trimetyyliamiinilla, trietyyliamiinilla, jne.), pikoliinilla, N-metyylipyrrolidii-nilla, N-metyylimorfoliinilla, 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-onilla, 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaanilla, 1,8-diatsabisyk-lo[5,4,0]undek-7-eenilla tai vastaavalla.
Esillä oleva reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, tolueenissa tai jossain muussa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon.
Il 92200 13
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä 6:
Esillä oleva yhdiste (Ih) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Ig) tai sen suola pelkistysreaktioon.
Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla, kuten kemiallisella pelkistyksellä tai katalyyttisellä pelkistyksellä.
Sopiva kemiallisessa pelkistyksessä käytetty pelkistysaine on metallihydridiyhdiste, kuten alumiinihydridiyhdiste [esim. litiumalumiinihydridi, natriumalumiinihydridi, alumiinihydri-di, litiumtrimetoksialumiinihydridi, litiumtri-t-butoksialu-miinihydridi, jne.], boorihydridiyhdiste [esim. natriumboori-hydridi, litiumboorihydridi, natriumsyanoboorihydridi, tetra-metyyliammoniumhydridi, jne.], boraani, diboraani, alumiiniha-logenidi [esim. alumiinikloridi, jne.], fosforitrihalogenidi [esim. fosforitrikloridi, fosforitribromidi, jne.], ferro-oksalaatti, metallin [esim. tinan, sinkin, raudan, jne.] tai metalliyhdisteen [esim. kromikloridin, kromiasetaatin, jne.], ja orgaanisen tai epäorgaanisen hapon [esim. muurahaishapon, etikkahapon, propionihapon, trifluorietikkahapon, p-tolueeni-sulfonihapon, kloorivedyn, bromivedyn, jne.], yhdistelmä tai vastaava.
Sopivia katalyyttisessä pelkistyksessä käytettäviä katalyyttejä ovat tavanomaiset, kuten platinakatalyytit [esim. platina-levy, platinatanko, platinamusta, kolloidaalinen platina, platinaoksidi, platinalankaa, jne.], palladiumkatalyytit [esim. palladiumtanko, palladiummusta, palladiumoksidi, palladiumia hiilellä, kolloidaalinen palladium, palladiumia baa-riumsulfaatilla, palladiumia baariumkarbonaatilla, jne.], nikkelikatalyytit [esim. pelkistetty nikkeli, nikkelioksidi, Raney-nikkeli, jne.], kobolttikatalyytit [esim. pelkistetty 14 92 200 koboltti, Raney-koboltti, jne.], rautakatalyytit [esim. pelkistetty rauta, Raney-rauta, jne.], kuparikatalyytit [esim. pelkistetty kupari, Raney-kupari, Ullman-kupari, jne.], tai vastaava.
Suositeltava tapa on katalyyttinen pelkistys.
Reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa kuten vedessä, alkoholissa [esim. metanolissa, etanolissa, propanolissa, jne.], etikkahapossa, dietyyliesterissä, dioksaanissa, tetra-hydrofuraanissa, metyleenikloridissa, kloroformissa, N,N-di-metyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa, tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon, tai niiden seoksessa.
Reaktio suoritetaan suositusti ammoniumformaatin läsnäollessa.
Reaktio suoritetaan suositusta jonkin verran lievennetyissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai lämmittäen.
Tämän reaktion piiriin kuuluu tapaus, jossa iminosuojaryhmä ryhmässä R^ eliminoidaan reaktion aikana tai tämän reaktion ci jälkikäsittelyvaiheen aikana.
Menetelmä 7:
Esillä oleva yhdiste (li) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (Id) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VI) kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä emäksen, kun alkyylilitiumin (esim. n-butyylilitiumin, jne.), alkalimetallihydridin (esim. natriumhydridin, kaiiumhydridin, jne.), di(alempi)alkyyliamii-nin (esim. di-isopropyyliamiinin, jne.), tri(alempi)alkyyli-amiinin (esim. trimetyyliamiinin, trietyyliamiinin, jne.), pyridiinin tai sen johdannaisen (esim. pikoliinin, lutidiinin,
52. CO
15 4-dimetyyliaminopyridiinin, jne.), tai vastaavan, läsnäollessa .
Esillä oleva reaktio suoritetaan yleensä liuottimessa, kuten dioksaanissa, dimetyylisulfoksidissa, dimetyyliformamidissa, dietyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa tai jossain muussa liuottimessa, joka ei epäedullisesti vaikuta reaktioon. Mikäli käytettävä emäs on neste, sitä voidaan käyttää myös liuottimena.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Menetelmä 8:
Esillä oleva yhdiste (Ik) tai sen suola voidaan valmistaa . 4 saattamalla yhdiste (Ij) tai sen suola R -ryhmän lnttamis- cl reaktioon.
4
Mikäli liitettävä ryhmä R on alempi alkyyli tai alempi ai- ä 4 kenyyli, ryhmän R liittämisaine voidaan esittää yhdisteenä, 3.
jonka kaava on: R4X1 a 4 jossa R on alempi alkyyli 3 X1 on edellä määritelty happoryhmä 4
Mikäli liitettävä ryhmä R on hydroksi(alempi)alkyyli, ryhmän 3 4
Ra liittämisaine voidaan esittää yhdisteenä, jonka kaava on: (R10CHO)n jossa R10 on vety tai alempi alkyyli, ja n on kokonaisluku Tämä reaktio voidaan suorittaa pääasiassa samalla tavalla kuin Menetelmä 7. ja tästä syystä reaktion kulun ja reaktio-olosuh 92200 16 teiden [esim. liuottimien, emäksien, reaktiolämpötilan, jne.] suhteen voidaan viitata Menetelmä 7:ssä mainittuihin.
Lähtöaineiden (II), (III), (IV), (V) ja (VI) joukosta jotkut ovat uusia ja tällaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavas-sa esitettävien Valmisteiden menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukainen yhdiste (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uuttamalla, saostamalla, fraktiokiteyttämällä, uudelleenkiteyttämällä, kromatografoi-malla, ja vastaavalla tavalla.
Reaktiolämpötila ei ole kriittinen ja reaktio suoritetaan yleensä jäähdyttäen, ympäristön lämpötilassa tai kuumentaen.
Näin saatu esillä oleva yhdiste (I) voidaan muuntaa suolakseen tavanomaisella tavalla.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen optisesti aktiiviset isomeerit voidaan erottaa tavanomaisella menetelmällä, kuten erotus saattamalla isomeerien seos reagoimaan optisesti aktiivisen reagenssin kanssa. Tällaisiin reagensseihin kuuluu optisesti aktiiviset hapot (esim. bentsyylioksikarbonyyli-L-fenyyliala-niini, di-p-toluoyyliviinihappo, jne.) tai happojohdannaiset, kuten happokloridit (esim. i-mentoksiasetyylikloridi, jne.) tai happoanhydridi tai vastaava.
Keksinnön mukaiset yhdisteet (I) ovat uusia ja niillä on farmakologisia aktiivisuuksia, kuten 5-HT-antagonismi, erityisesti 5-HT3-antagonismi, ja vastaava ja siksi ovat käyttökelpoisia 5-HT-antagonisteina hoidettaessa ja ennakkoehkäistäessä keskushermoston (CNS) häiriöitä, kuten psykoosia (esim. skitsofreniaa, maniaa, jne.), ahdistusta, ja depressiota; kipua ja särkyä esim. päänsärkyä (esim. migreeniä, päänsärkyä, suoni-päänsärkyä, jne.), ja neuralgiaa (esim. kolmoisneuralgiaa, jne.); ruuansulatusjärjestelmän häiriöitä, kuten symptomit ruuansulatusjärjestelmän toimintahäiriöistä, joita esiintyy 92200 17 esimerkiksi ruuansulatushäiriöiden, vatsahaavan, takaisin-vuotoruokatorventulehduksen ja ilmavaivojen sekä ärtyneen suolisyndrooman (IBS) yhteydessä; pahoinvointia ja oksennusta, kukin voi liittyvä syövän hoitoon; matkapahoinvointia; ja vastaavaa.
Voidaan lisäksi olettaa, että keksinnön mukaiset edellä olevat yhdisteet (I) ovat hyödyllisiä terapeuttisina ja/tai ennalta ehkäisevinä aineina liikalihavuutta; keuhkotulppaa; rytmittö-myyttä; huumeiden tai aineiden väärinkäytön lopettamiseen liittyvien vieroitusoireita; stressiin liittyviä häiriöitä; nuhaa, serotoniinin aiheuttamia nenähäiriöitä ja vastaavia varten.
Esillä olevien yhdisteiden (I) käyttökelpoisuuden osoittamiseksi, esitetään seuraavassa tämän keksinnön mukaisten edustavien yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus.
[1] Koevhdisteet (1) 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7)-onin maleaatti (isomeeri B) (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (1)) (2) 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyyli pyrido[1,2-a]indol-6(7)-oni (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (2)) (3) (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7)-onin hydrokloridi (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (3)) (4) 8,9-dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7)-oni (kutsutaan seuraavassa yhdisteeksi (4)) 92200 18 [2] Koe (A) Benzold-Jarisch-refleksein inhibointi Koemenetelmä:
Sprague-Dawley-koirasrottia painoltaan 260 - 350 g aneste-tisoitiin intraperitoneaalisesti 1,25 g/kg urataanilla.
Verenpainetta ja sydämen lyöntimäärää seurattiin jatkuvasti vasemmanpuoleisesta päänvaltimosta paineanturilla. Oikeanpuoleinen reisilaskimo konnuloitiin lääkkeen suonensisäistä injektointia varten. Ilmatorvi konnuloitiin myös hengityksen helpottamiseksi.
Rotille annettiin nopea suurinjektio 2-metyyli-5-hydroksi-tryptamiinia (32 Mg/kg, iv) bradykardisen vertailuvasteen muodostamiseksi. Kun sydämen lyöntimäärä oli palannut perustasolle, rotille annettiin koeyhdistettä (iv), jota seurasi 5 minuutin jälkeen toinen suurinjektio 2-metyyli-5-hydroksi-tryptamiinia (32 μg/kg, iv).
Koetulokset:
Yhdiste ED50_Uxg/kgl 1 5,9 2 1,8 3 0,9 4 1,1 (B) Cispaltin-aiheuttaman oksennuksen inhibointi Koemenetelmä:
Painoltaan 10 kg naarapuolisille beaglekoirille annettiin koeyhdistettä tai suolaliuosta suonensisäisesti kahdesti 10 minuuttia ennen ja 90 minuuttia jälkeen Cisplatin-annoksen (3,2 mg/kg, iv).
92200 19
Cisplatin liuotettiin 0,9 %:een lämpimään suolaliuokseen niin, että loppupitoisuus oli 3 mg/kg ja käytettiin välittömästi. Beagle-koirien oksentelua tarkkailtiin 5 tunnin aikana Cisplatin-annoksen jälkeen.
Koetulokset:
Yhdiste EDr-0 (ua/kcr) 3 1,1
Terapeuttisiin tai ennakkoehkäiseviin annostuksiin esillä olevan keksinnön yhdisteet (I) käytetään tavanomaisten farmaseuttisten valmisteiden muodossa, jotka sisältävät mainittua yhdistettä aktiivisena aineksena seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantajan, kuten orgaanisen tai epäorgaanisen kiinteän aineen tai neste-eksipientin kanssa, joka on sopiva oraalista, parenteraalista ja ulkoista annostusta varten. Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, kuten tabletin, rakeen, jauheen, kapselin tai nesteen muodossa, kuten siirapin, emulsion, juoman ja vastaavan muodossa.
Mikäli tarpeen, voidaan yllä oleviin valmisteisiin lisätä lisäaineita, stabilointiaineita, kostutusaineita ja muita yleisesti käytettyjä lisäaineita, kuten laktoosia, sitruuna-happoa, viinihappoa, steariinihappoa, magnesiumstearaattia, terra-albaa, sukroosia, maissitärkkelystä, talkki, gelatiinia, agaria, pektiinia, maapähkinäöljyä, oliiviöljyä, kaakavoita, etyleeniglykolia ja vastaavia.
Yhdisteen (I) annostus voi vaihdella ja myös riippua potilaan iästä, kunnosta, sairauksien laadusta ja tilasta ja käytettävästä yhdisteestä (I). Yleensä potilaalle voidaan antaa päivä-annoksena välillä 0,01 mg ja noin 500 mg tai myös enemmän. Sairauksien hoitoon voidaan keksinnön mukaista yhdistettä (I) käyttää keskimääräannoksena 0,05 mg, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 20 mg, 50 mg, 100 mg.
20 92200
Seuraavat valmistusesimerkit ja esimerkit on annettu esillä olevan keksinnön valaisemiseksi. Valmistusesimerkit kuvaavat lähtöaineiden valmistusta ja esimerkit lopputuotteiden valmistusta .
Valmistusesimerkki l
Suspensioon, jossa oli p-kloorifenyylihydratsiinihydrokloridia (8,52 g) tolueenissa (100 ml) lisättiin 2-metyylisykloheksaa-ni-1,3-dionia (5,0 g) ja 40 % rikkihappoa (40 ml), ja seosta sekoitettiin lämpötilassa 80 - 85°C 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin tolueenilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, vedellä ja suolaliuoksella. Kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla, orgaaninen kerros haihdutettiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,63 g).
Sp.: 102 - 103°C
IR (Nujol): 1690, 1675, 1625 cm'1 NMR (CDC13, δ: 2,08 (2H, quint, J=6Hz), 2,12 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,5Hz, J=2Hz), 7,35 (1H, d, J=22Hz), 8,32 (1H, d, J=8,5Hz)
Valmistusesimerkki 2 8,9-Dihydro-2,10-dimetyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla kuin valmistusesimerkki 1.
Sp.: 106 - 107°C
IR (Nujol): 1705, 1675, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,06 (2H, quint, J=6Hz), 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,74 (2H, t, J=6Hz), 2,88 (2H, t, J=6Hz), 7,10 (1H, d, J=8,5Hz), 7,20 (1H, d, J=8,5Hz) 11 92200 21
Valmistusesimerkki 3
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,21 g) tetrahyd-rofuraanissa (15 m 1) -70°C:ssa typpikehässä lisättiin 1,64 M n-butyylilitiumia heksaanissa (7,3 ml). 20 minuutin sekoittamisen jälkeen samassa lämpötilassa, seosta käsiteltiin seoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,99 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 30 minuuttia ja N,N-di-metyyli-metyleeniammoniumjodidia (2,41 g) lisättiin yhtenä annoksena. Reaktiolämpötilan annettiin vähitellen nousta -40°C:een 1 tunnin ja 20 minuutin ajan sisällä. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin metyleenikloridilla kolmesti. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografiällä (1 - 5 % metanoli-metyleenikloridi).
Ensiksi eluoitu jae sisälsi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-mety-leenipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,16 g) öljynä.
IR (Nujol): 1680, 1615, 1185 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,13 (3H, s), 2,60 - 3,10 (4H, m), 5,60 (1H, s), 6,36 (1H, s), 7,30 (3H, s), 8,43 (1H, m)
Toinen eluoitu jae sisälsi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-(dimetyy-li-aminometyyli)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,15 g).
Sp. 70 - 76°C
IR (Nujol): 1685, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,70 - 2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (6H, s), 2,70 - 3,10 (5H, m), 7,30 (3H, m), 8,40 (1H, m)
Valmistusesimerkki 4
Liuokseen, jossa oli 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (1,10 g) ja trietyyliamiinia (1,67 ml) asetonitriilissä (15 ml) huoneen lämpötilassa lisättiin dimetyylisulfamoyyli- 92200 22 kloridia (1,18 ml) . Liuos sekoitettiin 45°C:ssa 20 tuntia. Reaktioseos laimennettiin jäähdytetyllä vedellä ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (2 % metanoli-metyleeniklo-ridi), jolloin saatiin kiteitä (1,57 g). Uudelleenkiteytys tolueeni-heksaanista antoi 4-formyyli-N,N-dimetyyli-8-metyyli-lH-imidatsoli-l-sulfoniamidia (1,16 g).
Sp.: 100 - 108°C
IR (Nujol): 1690, 1560, 1190, 1165 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,73 (3H, s), 2,98 (6H, s), 7,91 (1H, s), 10,03 (1H, s)
Valmistusesimerkki 5
Suspensioon, jossa oli 5-metyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (20 g) N,N-dimetyyliformamidia (100 ml), lisättiin trietyy-liamiinia (20,5 g) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (38 g).
Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktio-seos laimennettiin vedellä (600 ml) ja erottunut orgaaninen kerros suodatettiin. Saatu jäännös suspendoitiin metanolissa (100 ml). Sekoituksen jälkeen ympäröivässä lämpötilassa kaksi tuntia, seos jäähdytettiin ja suodatettiin, jolloin saatiin 5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydiä (40,3 g).
NMR (CDCI3, δ): 2,47 (3H, s), 2,61 (3H, s), 7,42 (2H, d, J=8,5Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (1H, s), 9,94 (1H, s) MS (m/e): 264 (M+)
Esimerkki 1 (a) Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,89 g) tetra-hydrofuraanissa (30 ml) -70°C:ssa typpikehässä, lisättiin 1,64 M n-butyylilitiumia heksaanissa (11,5 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seosta käsiteltiin 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (3,39 g) 92200 23 tetrahydrofuraaniliuoksella (39 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 30 minuuttia, ja 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydin (6,0 g) seosta tetra-hydrofuraanissa (75 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C vielä 55 minuuttia, se laimennettiin vedellä ja uutettiin metylee-nikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia. Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.
(b) Saatu öljy sisälsi kaksi tuotetta, joilla oli läheiset Rf-arvot (0,5 ja 0,4) TLC:llä (2 % metanoli-kloroformi). Erotus silikageelipylväskromatografiällä (0,8 % metanoli-mety-leenikloridi) antoi kaksi jaetta. Ensimmäinen eluoitu jae, joka oli kahden tuotteen seos, kiteytettiin kloroformi-etyyli-asetaattiheksaanista, jolloin saatiin isomeeri, jonka ylempi Rf-arvo oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (3,8 g), jota kutsuttiin isomeeriksi A.
Sp.: 153 - 169°C
IR (Nujol): 1680, 1620, 1230 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,40 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,00 (2H, m), 2,60 - 3,20 (3H, m), 5,00 - 5,30 (2H, m), 6,70 - 7,50 (19H, m), 8,27 (1H, m)
Toinen eluoitu jae ja ensimmäinen eluoidun jakeen suodos yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin etupäässä toista isomeeriä, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)-(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyyli -pyrido[1,2-a]indol-6(7H)onin (1,9 g) alempi Rf-arvo amorfisena jauheena, jota kutsuttiin isomeeriksi B.
92200 24 NMR (DMSO-dg, δ): 1,43 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,10 (2H, m), 2,50 - 3,30 (3H, m), 5,10 (1H, d, J=6Hz), 5,33 (1H, m), 6,90 - 7,50 (19H, m), 8,27 (1H, m)
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7[(hydroksi)(5-metyyli-1-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin isomeeri A:ta (0,9 g) etikkahappo-vedessä (3,5:1, 45 ml) sekoitettiin 55°C 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös jaettiin veteen ja metyleenikloridiin ja neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, jolloin saatiin sakka. Sakka otettiin talteen, jota seurasi pesu vedellä ja metyleenikloridilla, ja saatiin kiteitä (0,363 g), joita käsiteltiin maleiinihapolla (0,136 g) kuumassa metano-lissa (20 ml). Saatu liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy,joka kiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onimaleaatin isomeeriä A (0,45 g).
Sp.: 189 - 190°C
IR (Nujol): 1685, 1635, 1615, 1575 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,66 - 3,40 (3H, m), 5,40 (1H, d, J=4,5Hz), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,20 (1H, m), 8,73 (1H, s)
Esimerkki 3
Liuosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onin isomeeriä B (1 g) etikkahappo-vedessä (4:1, 40 ml) sekoitettiin 45°C 4 tuntia ja sen jälkeen 60°C 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetty 92200 25 orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (8 % metanolimetyleenikloridi) antoi öljyn (0,41 g). Öljyn (0,41 g) liuos metanolissa (10 ml) käsiteltiin maleiinihapolla (0,155 g) ja haihdutettiin. Saatu jäännös kiteytettiin meta-noli-eetteristä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onimaleaatin monomeeria B (0,50 g).
Sp.: 155 - 161°C
IR (Nujol): 2500-3200, 1715, 1690, 1650, 1620, 1530 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,10 (3H, s), 1,70 - 2,30 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,70 - 3,30 (3H, m), 5,57 (1H, d, J=3Hz), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,27 (1H, m), 8,80 (1H, s), 12,50 - 14,50 (2H, br s)
Esimerkki 4
Etikkahappoanhydridiä (5 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (4 g, isomeerien A ja B seos) pyridiinissä (50 ml). Sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Saadun öljyn silikageelikromatografointi (1 % meta-noli-metyleenikloridi) antoi 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onin (4,30 g) amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1730, 1685, 1625, 1235 cm'1
Esimerkki 5
Liuokseen, jossa oli 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,30 g) tolueenissa (60 ml) huoneen lämpötilassa lisättiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (5 ml). Sekoituksen jälkeen 55°C:ssa 6 tuntia, liuos laimennettiin 92200 26 jäähdytetyllä vedellä. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä kolme kertaa ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saadun öljyn puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (0,5 % meta-noli-metyleenikloridi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-me-tyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (3,60 g) amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1675, 1625, 1610, 1140 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 1,60 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,93 (2H, m), 3,60 (2H, m), 6,90 - 7,70 (20H, m), 8,40 (1H, m)
Esimerkki 6
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,0 g) ja 10 % palladiumia hiilellä (0,4 g) N,N-dimetyyliformamidi-etanolissa (6:1, 49 ml) hydrattiin atmos-fääripaineessa 6 tuntia. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suo-dos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia öljynä, jota käytettiin seuraa-vaan reaktioon puhdistamattomana.
Esimerkki 7 (a) Seosta, jossa oli raakaa 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia etikkahapossa (50 ml) ja vedessä (15 ml) sekoitettiin 45°C:ssa 2 tuntia ja sen jälkeen 65°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (10 % metanoli-metyleenikloridi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5- 92200 27 metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,0 g) kiteinä.
Sp.: 226 - 22 9°C
IR (Nujol): 1690, 1615, 1325 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,10 (6H, s), 2,50 - 3,40 (5H, m), 7,17 - 7,60 (3H, m), 7,37 (1H, s), 8,33 (1H, m), 11,60 (1H, s) (b) Yllä saadut kiteet käsiteltiin maleiinihapolla (0,396 g) metanolissa (30 ml). Liuottimen haihdutuksen jälkeen, saatu jäännös kiteytettiin metanoli-eetteristä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onimaleaattia (1,06 g).
Sp.: 176 - 178°C
IR (Nujol): 2200-2600, 1690, 1640, 1620, 1555 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,66 - 2,20 (2H, m), 2,13 (6H, s), 2,23 (3H, s), 2,60 - 3,40 (5H, m), 6,00 (2H, s), 7,10 - 7,60 (3H, m), 8,27 (1H, m), 8,77 (1H, s), 11,00 - 14,00 (2H, m)
Esimerkki 8
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-tri-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H) -onia (0,9 g) etikkahappo-vedessä (4:1, 50 ml), sekoitettiin 60°C:ssa 2,5 tuntia.
Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskromatografi-alla (2 % metanoli-kloroformi), jota seurasi uudelleenkiteytys metanoli-kloroformi-heksaanista, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,41 g).
Sp. 252 - 255°C
92200 28 IR (Nujol): 1665, 1625, 1595, 1555, 1140 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 2,16 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 7,10 - 7,60 (3H, m), 7,63 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,40 (1H, m)
Esimerkki 9 (a) 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1-(a).
IR (Nujol): 1705, 1610, 1230 crn-1
Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos ja käytettiin seuraa-vassa reaktiossa ilman erotusta.
(b) Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (1,65 g) etikkahapon ja veden seoksessa (4:1, 90 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 4 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Kiteinen jäännös suspendoitiin metanolin ja kloroformin seokseen ja suodatettiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi) (5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido [1, 2-a] indol-6 (7H) -onin isomeeri, jolla oli ylempi Rf-arvo silikageeliohutlevykromatografiässä (TLC) (6 % metanoli-kloro-formi) (0,27 g), jota kutsuttiin isomeeriksi A. Suodos haihdutettiin ja puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (6 % metanoli-metyleenikloridi). Ensiksi eluoidut jakeet sisältävät isomeeriä A ja jäljempänä eluoidut jakeet sisältävät 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin toista isomeeriä, jolla oli alempi Rf-arvo TLC:ssa, jota isomeeriä kutsuttiin isomeeriksi B.
92200 29
Yhdistetyt isomeerit A uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 326 mg tuotetta.
Sp.: 190 - 192°C
IR (Nujol): 3430, 1690, 1660, 1620 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,89 (3H, t, J=9Hz) 1,57 (2H, m), 2,17 (5H, br s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,60 - 3,00 (2H, m), 3,20 (1H, m), 4,80 - 5,80 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,50 (1H, m), 8,30 (1H, m), 11,68 (1H, s)
Isomeeri B uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformi-heksaa-nista, jolloin saatiin 302 mg tuotetta.
Sp.: 220 - 223°C
IR (Nujol): 3230, 1660, 1615, 1590 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J=7,2Hz) 1,58 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,19 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=7,2Hz), 2,60 - 3,20 (2H, m), 3,33 (1H, m), 5,25 (1H, br s), 5,57 (1H, br s), 7,25 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, m), 8,36 (1H, m), 11,70 (1H, s)
Esimerkki 10 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -8,9-dihydro-10-propyylipyrido[1,2-a] indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4 amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1725, 1695, 1610 cm"1 Esimerkki 11 8,9-Dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-me-tyleeni]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5 amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1675, 1615 cm"1 30 9 2 2 0 0
Esimerkki 12 8.9- Dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6.
Esimerkki 13
8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin suspensio (2,0 g) me-tanolissa (60 ml) käsiteltiin kloorivedyllä etanolissa ja laimennettiin sen jälkeen kuumalla vesi-etanoliliuoksella (vesi:etanoli, 1:4), jolloin saatiin kirkas liuos. Liukenemattoman aineksen suodatuksen jälkeen suodos haihdutettiin alennetussa paineessa noin 40 ml:aan ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Suodatus, jota seurasi pesu etanolilla, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridin (2,10 g) kiteinä. Sp.: > 250°C
IR (Nujol): 1695, 1635, 1520 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,66 - 2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,60 - 3,40 (5H, m), 7,27 (2H, m), 7,43 (1H, m), 8,23 (1H, m), 8,90 (1H, s)
Esimerkki 14
8.9- Dihydro-7- [ (5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-propyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 7-(a), ja sitten esimerkissä 3. Sp.: 193 - 199°C
IR (Nujol): 3350, 1690, 1660, 1640, 1615 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 0,90 (3H, t, J=7,3Hz), 1,68 (2H, m), 1,70 - 2,20 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,60 (2H, t, J=7,3Hz), 2,65 - 3,50 (5H, m), 7,26 (2H, m), 7,52 (1H, s), 8,33 (1H, m), 8,96 (1H, s), 14,45 (2H, br s) 31 92200
Esimerkki 15 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (isomeerien A ja B seos) valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 1-(a).
IR (Nujol): 1710, 1685, 1660 cm'1 NMR (CDC13, δ): 5,53 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=7Hz), 5,20 (1H, m), 4,66 (1H, d, J=4Hz)
Esimerkki 16 7-[(Asetoksi)(1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4.
IR (Nujol): 1735, 1680 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,95 (3H, s), 2,14 (3H, s)
Esimerkki 17 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(1-trityyli-lH-imidatsoi-4-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5.
Sp.: 179 - 181°C
IR (Nujol): 1670, 1620, 1610 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 8,35 (1H, dd, J=3Hz), 7,7 - 6,9 (21H, m) 3,44 (2H, br t, J=6Hz), 2,97 (2H, br t, J=6Hz), 2,16 (3H, s)
Esimerkki 18 8.9- Dihydro-10~metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 6, jota käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta.
Esimerkki 19 32 92200
Etikkahapon (50 ml) ja veden (15 ml) seokseen lisättiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (4,93 g), ja sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sakat erotettiin suodattamalla. Suodokset neutraloitiin 8N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteri-etyyliasetaatista (5:1, v/v), jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,84 g).
Sp.: 156 - 157°C IR (Nujol): 1685 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 8,34 (1H, dt, J=6Hz, J=3Hz, J=3Hz) , 7,76 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7,4 - 7,2 (2H, m), 6,94 (1H, s), 3,25 (1H, dd, J=7Hz, J=2Hz), 3,2 - 3,0 (2H, m), 2,9 - 2,7 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,2 - 2,0 (1H, m), 1,8 - 1,6 (1H, m) MS (m/e): 279 (M+)
Esimerkki 20 (+)-Di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (4,68 g) ja 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (3,55 g) liuotettiin kuumaan meta-noliin (200 ml). Liuottimen (100 ml) haihduttamisen jälkeen, liuos laimennettiin etanolilla (200 ml) ja annettiin seistä 5°C:ssa 3 päivää. Muodostuneet sakat otettiin talteen ja pestiin metanolilla. Sakkojen uudelleenkiteytys metanolista (200 ml) 5°C:ssa antoi kiteitä, jotka neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saadut kiteet puhdistettiin silikageelipylväskromatografisesti (10 % meta- 92200 33 noli-kloroformi) ja uudelleenkiteytettiin metanoli-kloroformi-heksaanista. Suodatuksen jälkeen suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin (-)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-oni (0,4 g), jonka [a] D25 = -56° (C = 1,0, 10 % metanoli-kloroformi) kiteinä. Osa kiteistä (200 mg) käsiteltiin kloorivetyha-polla metanolissa ja uudelleenkiteytettiin metanoli-eetteris-tä, jolloin saatiin (-)-8,9-dihydro-10-metyyli-7[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi (0,2 g).
Sp.: > 250°C
Esimerkki 21 (+)-8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydrokloridi valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 20 lukuunottamatta sitä, että (-)-di-p-toluoyyli-D-viinihappoa käytettiin (+)-di-p-toluoyyli-D-viinihapon asemesta.
Hydrokloridi: Sp. > 250°C
Vapaa emäs: [a]D25 = +60° (C = 1, 10 % metanoli-kloroformi)
Esimerkki 22
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (658 mg) tetrahyd-rofuraanissa (8 ml) -70°C:ssa typpikehässä lisättiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (3,96 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia seosta käsiteltiin 8,9-di-hydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin liuoksella (1,21 g) tetra-hydrofuraanissa (12 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 30 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (2,29 g) tetrahydro-furaanissa (20 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana.
Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C vielä 60 minuuttia ja ympäröivässä lämpötilassa 2 tuntia, laimennettiin vedellä ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Erottunut orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 34 92200 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (2,21 g) amorfisena jauheena. Tuote oli kahden diastereoiso-meerin seos.
Sp.: 85 - 90°C
IR (Nujol): 1690, 1590 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,46 (3H, s), 1,6 - 2,4 (2H, m) 2,8 - 3,5 (3H, m), 4,8 - 5,2 (1H, m), 6,29 (1H, s), 7,0 - 7,4 (18H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 23
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-tri-tyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,1 g) etikkahappo-vesiseoksessa (3.1, 48 ml) sekoitettiin 65°C 90 minuuttia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen jäännös laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu amorfinen jauhe sisälsi kaksi tuotetta, joilla oli läheiset Rf-arvot (0,3 ja 0,4 vastaavasti) TLC:ssä (20 % metanoli-kloroformi). Erotus silikageelipylväskromatografiällä (10 % metanoli-kloroformi) antoi kaksi jaetta. Saatu jäännös ensimmäisestä eluoi-dusta jakeesta liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin kloorivedyllä eetterissä, jolloin saatiin isomeeri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] pyrido [1 , 2 -a] indol -6 (7H) -onihydrokloridin (86,1 mg) ylempi Rf-arvo, jota kutsuttiin isomeeri A:ksi.
Sp.: 180 - 183°C (haj.) IR (Nujol): 3300, 1680, 1595 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,5 - 2,0 (1H, m), 2,32 (3H, s), 3,6 (5H, m), 5,48 (1H, br s), 6,43 (1H, s), 7,1 - 7,6 (3H, m), 8,2 - 8,3 (1H, m), 8,94 (1H, s), 14,3 (1H, s) tl MS (m/e): 295 (M+) 92200 35
Toinen eluoitu jae haihdutettiin tyhjössä, jota seurasi uudel-leenkiteytys etyyliasetaatista, jolloin saatiin toinen isomeeri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (45 mg) alempi Rf-arvo, ja jota kutsuttiin isomeeri B:ksi.
Sp.: 186 - 188°C (haj.) IR (Nujol): 3400, 1655, 1590 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,2 (2H, m), 2,20 (3H, s), 2,7 - 3,3 (3H, m), 5,30 (1H, br s), 5,58 (1H, s), 6,41 (1H, s) 7,2 - 7,6 (3H, m), 7,43 (1H, s), 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 295 (M+)
Esimerkki 24
Etikkahappoanhydridiä (1,26 g) lisättiin liuoksen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,34 g, isomeerien A ja B seos) pyridiinissä (20 ml). Sekoituksen jälkeen 60°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös laimennettiin kloroformilla ja neutraloitiin natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella. Erottunut orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia öljynä, jota käytettiin seuraavassa reaktiossa ilman puhdistusta .
Esimerkki 25
Liuokseen, jossa oli 7- [ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia tolueenissa (30 ml) huoneen lämpötilassa lisättiin 1,8-diatsabisyklo]5.4.0]undek-7-eenia (762 mg). Sekoituksen jälkeen 55°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin vedellä, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen 92200 36 jälkeen, saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafialla (eluentti: kloroformi), jolloin saatiin 8,9-dihydro- 7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,3 g).
Sp.: 214 - 217°C
IR (Nujol): 1675, 1620, 1570 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,61 (3H, s), 3,03 (2H, t, J=6,87Hz), 3,60 (2H, t, J=6,87Hz), 6,47 (1H, s), 7,0 - 7,7 (2OH, m), 8,3 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 26 8,9-Dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia valmistettiin 8,9-dihydro- 7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onista vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 36 .
Sp. : 262 - 264°C (haj. ) IR (Nujol): 1695, 1640, 1595 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,8 - 3,4 (5H, m), 6,45 (1H, s), 7,2 - 7,6 (3H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m), 8,98 (1H, s) MS (m/e): 279 (M+)
Esimerkki 27
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiini (557 mg) tetrahydro-furaanissa (15 ml) -70°C typen alla, lisättiin 1,64 M butyyli-litiumia heksaanissa (3,35 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (995 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 30 minuuttia, ja liuosta, jossa oli l-trityyli-lH-imidatsoli-2-karbaldehydia (1,69 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C vielä 70 minuuttia, se laimennettiin jäähdytetyllä vedellä, neutra- 37 92200 loitiin oksaalihapon vesiliuoksellaan, ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (20 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)-(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,85 g).
Sp.: 209 - 210°C (haj.) IR (Nujol): 3300, 1660, 1615 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,1 - 1,2 (1H, m), 1,9 - 2,2 (1H, m) 2,08 (3H, s), 2,4 - 2,7 (2H, m), 3,2 - 3,4 (1H, m), 4,5 - 4,7 (2H, m), 6,9 - 7,3 (20H, m), 8,2 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 519 (M+)
Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(1-trityyli-lH-imi-datsol-2-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (376 mg) etikkahapossa (15 ml) ja vedessä (5 ml) sekoitettiin 60°C 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin vedellä, neutraloitiin natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella, ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskromatografiällä (15 % metanoliklo-roformi), jota seurasi uudelleenkiteytys metanolista, antoi 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(lH-imidatsol-2-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido [1,2-a]indol-6(7H)-onia (148 mg).
Sp.: 199 - 200°C
IR (Nujol): 3400, 1668, 1620 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s) 2,7 - 2,9 (1H, s), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,61 (2H, br s), 5,24 (1H, d, J=6,07Hz), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, S), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 295 (M+)
Esimerkki 29 38 92200 7-[(Asetoksi)(1-trityyli-lH-imidatsoi-2-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 4, jota käytettiin seu-raavassa reaktiossa ilman puhdistusta.
Esimerkki 30 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5.
Sp.: 222 - 224°C (haj.) IR (Nujol): 1670, 1620, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,13 (3H, s), 2,7 - 3,1 (2H, m), 3,2 - 3,4 (2H, m), 6,8 - 7,5 (21H, m), 8,11 <1H, dd, 2,93Ha, 6,81Hz)
Esimerkki 31 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(l-trityyli-lH-imidatsol-2-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin (950 mg), ammoniumfor-miaatin (573 mg) ja 10 %:n palladiumia hiilellä (285 mg) etikkahapossa (19 ml) seosta sekoitettiin 110°C tunnin. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös laimennettiin kloroformilla. Kloroformiliuos pestiin IN kloorivetyhapolla (5 ml x 2), jolloin saatiin sakka, joka otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (445,6 mg).
Sp.: > 270°C
IR (Nujol): 2660, 1665, 1630 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,8 - 3,8 (6H), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 7,61 (2H, s), 8,2 - 8,3 (1H, m), 14,6 (1H, br s) MS (m/s): 279 (M+)
Esimerkki 32 39 92200 7-[(l-Bentsyyli-lH-2,5-dimetyyli-imidatsol-4-yyli)(hydroksi)-metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 27.
Sp.: 121 - 124°C
IR (Nujol): 3400, 1670, 1620 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,4 - 1,6 (2H, m), 1,7 - 2,0 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2.7 - 2,9 (1H, m), 5,0 - 5,9 (3H, m), 6,9 - 7,1 (2H, m), 7,2 - 7,5 (6H, m), 8.3 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 33
Seosta, jossa oli 7-[(l-bentsyyli-lH-2,5-dimetyyli-imidatsol- 4-yyli) (hydroksi)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido [1,2-a]-indol-6(7H)-onia (1,70 g), ammoniumformiaattia (7,78 g) ja 10 % palladiumia hiilellä (0,5 g) etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin 120°C 4 tuntia. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin 10 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen tyhjössä, jäännökselle suoritettiin pylväs-kromatografointi silikageelillä (10 % metanoli-kloroformi).
Tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2,5-dimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)onia (0,36 g).
Sp.: 219 - 221°C
IR (Nujol): 1690, 1620, 1545 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,6 - 1,85 (1H, m), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,5 - 2,8 (2H, m), 2,9 - 3,2 (3H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7.4 - 7,5 (1H, m), 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)
Esimerkki 34 40 92200 (a) Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,01 g) tetra-hydrofuraanissa (15 ml) -70°C typen alla lisättiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (6,1 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol- 6(7H)-onia (1,99 g) tetrahydrofuraanissa (75 ml) 20 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 30 minuuttia, ja seosta, jossa oli 2-metyyli-3-pyridiinikarbalehydiä (1,21 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C vielä 60 minuuttia ja ympäröivässä lämpötilassa 60 minuuttia, se laimennettiin vedellä ja säädettiin pH:ksi 9 oksaalihapolla. Erottunut orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-pyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni.
Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.
(b) Saatu öljy sisälsi kaksi tuotetta, joilla oli läheiset Rf-arvot (0,3 ja 0,4) TLC:ssä (20 % etyyliasetaatti-kloroformi) . Erotus silikageelipylväskromatografiällä (20 % etyyli-asetaattikloroformi) antoi kaksi jaetta. Saatu kiinteä aine ensimmäisestä eluoidusta jakeesta käsiteltiin kloorivedyllä etyyliasetaatti-kloroformi-eetteri-seoksessa, jolloin saatiin isomeeri, jolla oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyylipyri-din-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihyd-rokloridin (0,45 g) ylempi Rf-arvo, ja jota kutsuttiin isomeeriksi A.
Sp.: 232 - 233°C (haj.) IR (Nujol): 3260, 2500, 1690, 1610 cm-1 92200 41 NMR (DMSO-dg, δ): 2,15 (3H, s), 2,23 (2H, t, J=5,51Hz), 2,85 (3H, s), 2,7 - 3,0 (1H, m), 3,1 - 3,4 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=2,18Hz), 7,1 - 7,5 (3H, m), 7,94 (1H, dd, J=5,7Hz, 6,99Hz), 8,1 - 8,3 (1H, m), 8,6 - 8,8 (2H, m) MS (m/e): 320 (M+)
Toinen euloitu jae haihdutettiin tyhjössä, ja käsiteltiin samalla tavalla kuin ylemmän Rf-arvon mukainen isomeeri, jolloin saatiin alemman Rf-arvon mukainen 8,9-dihydro-7-[(hyd-roksi) (2-metyylipyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido [1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridin (74,3 mg) isomeeri, jota kutsuttiin isomeeriksi B.
Sp.: 213 - 214°C (haj.) IR (Nujol): 3200, 2500, 1690, 1615 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,6 - 1,8 (2H, m), 1,9 - 2,0 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,6 - 2,95 (1H, m), 2,80 (3H, m), 3,0 - 3,3 (2H, m), 5,83 (1H, s), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,95 (1H, dd, J=5,44Hz, 7,42Hz), 8,3 - 8,4 (1H, m), 8,57 (1H, d, J=7,42Hz), 8,71 (1H, d, J=5,45Hz) MS (m/e): 320 (M+)
Esimerkki 35
Etikkahappoanhydridiä (2,24 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyylipyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,35 g, isomeerin A ja B seos) pyridiinissä (20 ml). Sekoituksen jälkeen 60°C:ssa 2 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni (1,27 g) liuotettiin tolueenissa (30 ml). Liuos sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyylipyri-din-3-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (0,92 g).
42 92200
Sp.: 182 - 183°C
IR (Nujol): 1675, 1630, 1610 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,17 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,6 - 3,0 (4H, m), 7,2 - 7,4 (3H, m), 7,4 - 7,6 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=7,4Hz), 7,88 (1H, s), 8,3-8,6 (2H, m) MS (m/e): 302 (M+)
Esimerkki 36
Seos, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyylipyridin-3-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (820 mg), ammo-niumformaattia (854 mg) ja 10 % palladiumia hiilellä (0,3 g) etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin 110°C:ssa tunnin. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 5 %:lla metanolilla kloroformissa, pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskro-matografiällä (5 % metanoli-kloroformi) antoi 0,7 g kiteitä, jotka liuotettiin kloroformin ja etyyliasetaatin seokseen ja käsiteltiin kloorivedyllä eetterissä, jolloin saatiin 8,9-di-hydro-10-metyy1i-7- [ (2-metyylipyridin-3 -yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (0,43 g).
Sp. : 237 - 239°C (haj.) IR (Nujol): 1690, 1615, 1545 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,1 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,9 - 3,7 (5H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,6 (1H, m), 7,87 (1H, dd, J=5,80, 6,67Hz), 8,2 - 8,4 (1H, m), 8,46 (1H, d, J=6,67Hz), 8,68 (1H, dd, J=l,33, 6,67Hz) MS (m/e): 304 (M+)
Esimerkki 37 43 92200 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(pyridin-3-yyli)metyyli]-10-metyyli-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 27.
Sp.: 83 - 86°C
IR (Nujol): 1685, 1615 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,6 - 2,1 (2H, m), 2,14 (3H, d, J=l,24Hz), 2,5 - 3,1 (3H, m), 3,76 (1/2H, br s), 5,10 (1/2H, d, J=8,7Hz), 5,44 (1/2H, s), 5,80 (1/2H, s), 7,2 - 7,4 (4H, m), 7,7 - 7,9 (1H, m), 8,4 - 8,7 (3H, m)
Esimerkki 38 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)metyleeni]pyrido- [1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 35.
Sp.: 102 - 103°C
IR (Nujol): 1670, 1630, 1615 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,20 (3H, s), 2,9 - 3,1 (4H, m), 7,2 - 7,5 (4H, m), 7,7 - 7,8 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,4 - 8,6 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J=l,60, 4,83Hz), 8,69 (1H, d, J=2,2Hz) MS (m/e): 288 (M+)
Esimerkki 39
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)-metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (520 mg), ammoniumfor-maatti (568 mg) ja 10 % palladiumia hiilellä (200 mg) etikka-hapossa (20 ml) sekoitettiin 110°C:ssa 2 tuntia. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin 10 %:lla metanoli-kloroformiliuoksella. Liuos pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, 92200 44 ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageeli-kromatografisesti (5 % metanoli-kloroformi), jota seurasi uudelleenkiteytys etyyliasetaatti-eetteristä, antoi 8,9-dihyd-ro-10-metyyli-7-[(pyridin-3-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (273 mg).
Sp.: 158 - 160°C
IR (Nujol): 1690, 1675, 1620 cm"1 NMR (CDC13, δ): 0,9 - 2,0 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,4 - 3,6 (5H, m), 7,0 - 7,7 (5H, m), 8,3 - 8,6 (3H, m) MS (m/e) : 290 (M+)
Esimerkki 40
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (557 mg) tetrahyd-rofuraanissa (7,5 ml) -70°C:ssa typen alla lisättiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (3,35 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (995 mg) tetrahydrofuraanissa (10 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 40 minuuttia, 2-metyy-li-l-trityyli-lH-imidatsoli-4-karbaldehydia (1,76 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana.
Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C tunnin ja ympäröivässä lämpötilassa tunnin, se laimennettiin vedellä ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen tyhjössä, jäännös pylväskromatografoitiin silika-geelillä (20 % etyyliasetaatti-kloroformi). Jakeet, jotka sisälsivät tuotetta yhdistettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin n-heksaani-eetterissä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,06 g).
Sp.: 135 - 136°C
45 92200 IR (Nujol): 1690, 1670, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 0,8 - 1,0 (1H, m) , 1,61 (3H, s) , 1,65 (3H, S), 1,8 - 2,2 (1H, m), 2,7 - 3,4 (3H, m) , 4,9 - 5,1 (1H, m) , 5,5 - 5,6 (1H, m) , 6,66 (1/2H, s), 6,71 (l/2H, s), 7,0 - 7,5 (18H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 41 8.9- Dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 28.
Sp.: 210 - 211°C (haj.) IR (Nujol): 3200, 1660, 1630, 1575, 1520 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,6 - 2,8 (1H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,33 (1H, br s), 5,27 (1H, d, J=4,85Hz), 5,48 (1H, br s), 6,78 (1H, s), 7.2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,5 (1H, m), 8.3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 309 (M+)
Esimerkki 42
Etikkahappoanhydridiä (1,31 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 8.9- dihydro-7-[(hydroksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,42 g) pyridiinissä (20 ml). Sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 6 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen tyhjössä, jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä (5 % metanoli-kloroformi). Tuotetta sisältävät jakeet haihdutettiin tyhjössä ja kiteytettiin n-heksaani-eetterisä, jolloin saatiin 7-[(ase-toksi)(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,3 g).
o 46 92200
Sp.: 183 - 188°C (haj.) IR (Nujol): 1730, 1685, 1625 era'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,43 (2/2H, s), 1,52 (3/2H, s), 1,86 (3/2H, s), 2,02 (3/2H, s), 2,14 (3H, s), 1.9 - 2,3 (2H, m), 2,7 - 3,2 (2H, m), 3,31 (1H, s), 3,33 (1H, s), 6,4 - 6,6 (1H, m), 6.9 - 7,4 (18H, m), 8,1 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 593 (M+)
Esimerkki 43 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 5.
Sp.: 232 - 233°C (haj.) IR (Nujol): 1680, 1620, 1610 cm”1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,4 - 3,6 (2H, m), 7,0 - 7,6 (20H, m), 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 533 (M+)
Esimerkki 44 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 31.
Sp. : > 250°C
IR (Nujol): 3260, 1680, 1630 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 1,9 (1H, m), 2,0 - 2,2 (1H, m), 2,14 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,7 - 3,5 (6H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,4 - 7,5 (1H, m), 8,3 - 8,4 (1H, m), 14,39 (1H, br s), MS (m/e): 293 (M+)
Esimerkki 45 47 92200
Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,4 g) N,N-dimetyyliformamidia (14 ml) 5°C:ssa lisättiin natriumhydridiä (60 % mineraaliöljyssä) (220 mg). Tunnin sekoituksen jälkeen 5°C:ssa, metyylijodidia (852 mg) dimetyyliformamidissa (5 ml) lisättiin tipoittain 5°C:ssa 10 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa 5°C tunnin ja 20°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin 5 %:lla metanolikloro-formilla. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu jäännös sisälsi kaksi tuotetta, joilla oli läheiset Rf-arvot (0,5 ja 0,4) TLC:llä (20 % metanoli-kloro-formi). Erotus silikageelipylväskromatografiällä (5 % meta-noli-kloroformi) antoi kaksi jaetta. Ensimmäinen eluoitu jae, joka sisälsi kahden tuotteen seosta, väkevöitiin. Kiteinen jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(l-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,4 g).
Sp.: 99 - 100°C
IR (Nujol): 1685, 1675, 1615 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,8 - 2,3 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,6 - 3,2 (4H, m), 3,33 (1H, dd, J=3,83, 13,7Hz), 3,62 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m) MS (m/e): 293 (M+)
Toinen eluaatti haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(l-metyyli-lH-imidatsol-5-yyli)-metyyli] -pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,03 g).
Sp.: 117 - 118°C
IR (Nujol): 1688, 1668, 1620 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,2 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,7 - 2,9 (42, m), 3,0 - 3,3 (3H, m), 3,33 (3H, s), 6,72 (1H, S), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,4 - 7,4 (1H, m), 7,52 (1H, s), 8,3 - 8,4 (1H, m) MS (m/e): 293 (M+)
Esimerkki 46 48 92200 8.9- Dihydro-7-[(1,5-dimetyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia ja 8,9-dihydro-7 -[(1,4 -dimetyyli-lH-imidatsol-5-yyli)metyyli-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 45.
8.9- Dihydro-7[(1,5-dimetyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia.
Sp.: 169 - 170°C
IR (Nujol): 1686, 1630, 1570 cm"1 NMR (CDC13, δ): 1,81 - 1,97 (1H, m), 2,15 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,1 - 2,3 (1H, m), 2,6 - 2,8 (2H, m), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,36 (1H, q, J=4,23, 14,5Hz), 3,51 (3H, s), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,33 (1H, s), 8,37 - 8,41 (1H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+) 8.9- Dihydro-7-[(1,4-dimetyyli-lH-imidatsol-5-yyli)-metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni.
Sp.: 193 - 194°C
IR (Nujol): 1688, 1636, 1570 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,7 - 1,83 (1H, m), 2,0 - 2,15 (2H, m), 2,17 (6H, s), 2,6 - 2,8 (3H, m), 3,0 - 3,2 (1H, m), 3,4 - 3,6 (1H, m), 3,60 (3H, s) 7,26 - 7,32 (2H, m), 7,35 (1H, s), 7,38 - 7,43 (1H, m), 8,39 - 8,43 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)
Esimerkki 47
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (263 mg) tetrahyd-rofuraanissa (3 ml) -70°C:ssa typen alla lisättiin 1,64 M butyylilitiumia heksaanissa (1,75 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seos käsiteltiin liuoksel- 49 92200 la, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6-(7H)-onia (1,07 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -65°C 30 minuuttia ja -25°C:ssa 40 minuuttia ja seosta, jossa oli metyylijodidia (282 mg) tetrahydrofuraanissa (3 ml) lisättiin tipoittain -65°C:ssa 10 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -65°C:ssa 30 minuuttia ja -20°C:ssa tunnin, se laimennettiin vedellä ja neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella. Saatu seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageeli-pylväskromatografiällä (5 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 8.9- dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,73 g).
Sp.: 116 - 118°C
IR (Nujol): 1680, 1625, 1580 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,30 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,9 - 2,1 (1H, m), 2,17 (3H, s), 2,3 - 2,5 (1H, m), 2,93 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,8 - 3,3 (2H, m) 7 - 7,4 (19H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 549 (M+)
Esimerkki 48 8.9- Dihydro-7,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 28.
Sp.: 163 - 164°C
IR (Nujol): 1680, 1625, 1585 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,39 (3H, s), 1,9 - 2,1 (3H, m), 2,14 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,71 (1H, d, J=14,7Hz), 2,8 - 3,3 (2H, m), 3,27 (1H, d, J=14,7Hz) 7,2 - 7,5 (4H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m) MS (m/e): 307 (M+)
Esimerkki 49 50 92200
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,44 ml) tetrahyd-rofuraanissa (5 ml) -60°:ssa typen alla lisättiin 1,64 M bu-tyylilitiumia heksaanissa (6,3 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 30 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (2,0 g) tetrahydrofuraanissa (25 ml) 10 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 20 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-3-karbaldehy-dia (3,32 g) tetrahydrofuraanissa (45 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin ajan. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C vielä 2 tuntia, se laimennettiin vedellä (70 ml) ja dikloori-metaanilla (70 ml). Neutraloinnin jälkeen kloorivedyllä, orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljy trituroitiin dikloorimetaanilla ja di-isopropyylieetterillä (1:5, v/v), jolloin saatiin väritön jauhe, joka sisälsi 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-me-tyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipy-rido[1,2-a]indol-6(7H)-onin kahta diastereoisomeeria (2,24 g).
IR (Nujol): 1705, 1615, 1590 cm'1
Esimerkki 50
Seosta, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyy-li-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onin kahta diastereoisomeeria (0,50 g) etikkahappo-vedessä (5:2, 7 ml) sekoitettiin 60°C:ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös jaettiin veden ja kloroformin välillä ja neutraloitiin natriumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saatiin sakkoja. Orgaaninen kerros ja sakat yhdistettiin ja kromatografoitiin silikageelillä eluoi-den kloroformi-metanolilla (0 - 10 % v/v), jolloin saatiin kaksi 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7[(hydroksi)(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin isomeeriä (0,037 g).
Il 92200 51 isomeeri A: (ylempi Rf TLCrllä, silikageeli, kloroformi- metanoli 9:1 v/v)
Sp.: 193 - 195°C IR (Nujol): 1660, 1630 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,8-2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,6 - 3,2 (3H, m), 5,26 (2H, br s), 7,25 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, d, J=2Hz), 8,24 (1H, d, J=9Hz), 11,70 (1H, br s) MS (m/z): 343 (M+) isomeeri B: (alempi Rf TLC:llä)
Sp.: 185 - 188°C IR (Nujol): 1680, 1620 cm"1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,9 - 2,1 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,6 - 3,3 (3H, m), 5,28 (2H, br s), 5,54 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J=2Hz, J=8,5Hz), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=2Hz), 8,32 (1H, d, J=8,5Hz), 11,80 (1H, br s) MS (m/z): 343 (M+)
Esimerkki 51
Liuokseen, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyyli-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,64 g) dikloorimetaanissa (32 ml), lisättiin pyridiiniä (0,83 ml) ja etikkahappoanhyd-ridiä (0,53 ml). Liuosta refluksoitiin 24 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, liuos pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a] -indol-6(7H)-onia (1,49 g).
IR (Nujol): 1725, 1690, 1615 cm"1
Esimerkki 52 52 92200
Liuokseen, jossa oli 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-2-kloori-8,9-dihydro-10-metyylipyri-do[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,40 g) tolueenissa (15 ml) lisättiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (0,37 ml), ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, liuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumbisulfaatilla, haihdutettiin, ja trituroitiin di-isopropyylieette-rissä, jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,11 g).
Sp.: 224 - 227°C IR (Nujol): 1685, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,67 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,5Hz), 3,66 (2H, t, J=6,5Hz), 7,1 - 7,5 (19H, m), 7,73 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=9Hz)
Esimerkki 53
Liuokseen, jossa oli 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1-trityyli-1H-imidatsoi-4-yyli)metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,95 g) etikkahapossa (47,5 ml) lisättiin sinkkijauhetta (1,09 g) ja seosta refluksoitiin 2,5 tuntia. Saadut sakat poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla, ja kromato-grafoitiin silikageelillä eluoiden kloroformi-metanolilla (0 -5 % v/v), jolloin saatiin 2-kloori-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,50 g).
Sp.: 244 - 246°C IR (Nujol): 1683, 1620 cm'1 92200 53 NMR (DMSO-dg, δ): 1,7 - 2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,12 (3H, s) , 2,6 - 3,5 (5H, m), 7,28 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7,41 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=2Hz), 8,30 (1H, d, J=9Hz), 11,60 (1H, br s) MS (m/z): 327 (M+)
Esimerkki 54 8.9- Dihydro-2,10-dimetyyli-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 49.
IR (Nujol): 1675, 1615 cm'1
Esimerkki 55 8.9- Dihydro-2,10-dimetyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 56.
Sp.: 255 - 258°C IR (Nujol): 1677, 1620 cm'1 NMR (CDC13, MeOH-d4, δ): 1,6 - 2,3 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,5 - 3,1 (5H, m), 7,08 (1H, d, J=9Hz), 7,19 (1H, S), 7,39 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=9Hz) MS (m/z): 307 (M+)
Esimerkki 56
Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (4,6 g) etikkahapossa (92 ml), lisättiin 10 % palladiumia hiilellä (2,3 g) ja ammoniumformaattia (7,89 g), ja seosta refluksoitiin varovaisesti 3 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin, ja laimennettiin vedellä (50 ml) ja di-isopropyyli- 54 92200 eetterillä (50 ml). Natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin liuoksen neutraloimiseksi. Saadut sakat kerättiin ja pestiin vedellä ja di-isopropyylieetterillä peräkkäin, jolloin saatiin 8.9- dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,87 g).
Sp.: 225 - 227°C IR (Nujol): 1615, 1690 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,5 - 2,2 (2H, m), 2,12 (6H, s), 2,5 - 3,3 (5H, m), 7,2 - 7,3 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,45 (1H, m), 8,34 (1H, m) MS (m/z): 293 (M+)
Esimerkki 57 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni muunnettiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oniksi vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 56.
IR (Nujol): 1615, 1690 cm"1
Esimerkki 58 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni muunnettiin 8.9- dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oniksi vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 67.
IR (Nujol): 1615, 1690 cm'1
Esimerkki 59 (+)-Di-p-toluoyyli-D-viinihappoa (45,50 g) ja 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (34,55 g) liuotettiin kloroformi-meta-nolin (3:7, 2,35 ml) 70°C:ssa. Liuos annettiin seisoa 5°C:ssa ti 92200 55 7 päivää, jolloin saatiin kiteitä (31,0 g). Kiteet (30,8 g) liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (69 ml) 80°C:ssa. Saatu liuos laimennettiin peräkkäin kloroformilla (69 ml) ja meta-nolilla (323 ml) ja annettiin sen jälkeen seistä 5°C:ssa 5 päivää, jolloin saatiin (+)-di-p-toluoyyli-D-viinihapposuola (17,75 g).
Sp.: 178 - 180°C
Kiteet liuotettiin N,N-dimetyyliformamidiin (53 ml) 80°C:ssa. Liuos laimennettiin 10 %:lla metanoli-kloroformilla (180 ml) ja vedellä (270 ml). Seosta käsiteltiin 2N natriumhydroksidin vesiliuoksella (14 ml) suolan neutraloimiseksi. Orgaaninen kerros pestiin vedellä kolme kertaa, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiteinen (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (7,1 g), jonka [a]“ = +63 (C = 1,0, 10 % metanoli-kloroformi).
Kiteet liuotettiin kuumaan metanoliin (160 ml), joka sisälsi 12N kloorivetyhappoa (4,5 ml). Liuottimen haihdutuksen jälkeen 70 ml:aan, liuos laimennettiin eetterillä ja annettiin seistä 5°C:ssa 2 päivää. Kiteet otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin (+)-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin hydro-kloridia (7,3 g).
Sp.: > 250°C
IR (Nujol): 1700, 1635, 1520, 1310 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,75 - 2,20 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2,73 - 3,40 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7,49 (1H, m), 8,32 (1H, m), 8,98 (1H, s), 14,55 (2H, br s) [a]o5 = +14,1 (C = 2, metanoli)
Esimerkki 60 56 92200 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 64 amorfisena j auheena.
IR (Nujol): 1685, 1615, 1225 cm"1 Esimerkki 61 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli] -10-allyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 65 amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1730, 1685, 1610 cm'1 Esimerkki 62 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 66.
Sp.: 211 - 214°C
IR (Nujol): 1685, 1620, 1350, 1140 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,61 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,43 (2H, d, J=7Hz), 3,57 (2H, m), 5,00 - 5,15 (2H, m), 5,95 (1H, m), 7,10 - 7,59 (20H, m), 8,37 (1H, m)
Esimerkki 63 10-Allyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onin ja sinkkijau-heen (2,0 g) seosta etikkahapossa (30 ml) sekoitettiin voimakkaasti 100°C:ssa 2 tuntia. Sinkkijauhetta (1,5 g) lisättiin ja seosta kuumennettiin vielä tunti. Jäähdytyksen jälkeen huoneen lämpötilaan, liukenematon aines suodatettiin ja pestiin etik-kahapolla. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennet 92200 57 tiin vedellä ja pestiin kahdesti tolueenilla. Tolueenikerros uutettiin 0,5N kloorivetyhapolla. Yhdistetyt vesikerrokset neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kroma-tografointi (silikageeli, 5 % metanoli-kloroformi), jota seurasi uudelleenkoteytys metanoli-kloroformi-heksaanista, antoi 10-allyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,63 g).
Sp.: 215 - 217°C
IR (Nujol): 1690, 1635, 1615, 1295 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,80 (1H, m), 2,00 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,60 - 2,80 (2H, m), 2,95 - 3,15 (3H, m), 3,38 (2H, d, J=6Hz), 4,99 - 5,12 (2H, m), 5,90 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,50 (1H, m), 8,35 (1H, m), 11,60 (1H, br s)
Esimerkki 64
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (1,85 g) tetrahyd-rofuraanissa (15 ml) -70°C:ssa typen alla, lisättiin 1,49M butyylilitiumia heksaanissa (11,5 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 35 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (3,2 g) tetrahydrofuraanissa (20 ml) 5 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -70°C 40 minuuttia, ja seosta, jossa oli 5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-karbaldehydi (5,81 g) tetrahydrofuraanissa (65 ml) lisättiin tipoittain 30 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa -70°C 2 tuntia ja tämän jälkeen huoneen lämpötilassa tunnin, se laimennettiin jäähdytetyllä vedellä, neutraloitiin oksaalihapon vesiliuoksella, ja uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saatu öljy puhdistettiin silikageelipylväskromato-grafisesti (1 % metanoli-kloroformi), jolloin saatiin 10-etyy- 92200 58 li-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[l,2-a]indol-6(7H)-onia (6,8 g) amorfisena jauheena. Tuote oli kahden diastereoisomeerin seos.
IR (Nujol): 1685, 1615, 1225 cm'1
Esimerkki 65
Etikkahappoanhydridiä (2,0 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia (2,15 g) pyridiinissä (10 ml). Sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 20 tuntia, liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin tolueenissa (30 ml) ja liuos haihdutettiin tyhjössä pyridiinin ja etikkahappoanhydridin poistamiseksi. Tämä toimenpide toistettiin vielä kolme kertaa, jolloin saatiin 7-[(asetoksi)(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni amorfisena jauheena. Tämä raaka tuote käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.
IR (Nujol): 1730, 1690, 1615, 1230 cm"1 Esimerkki 66
Liuokseen, jossa oli 7-[ (asetoksi) (5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsoi-4-yyli)metyyli]-10-etyyli-8,9-dihydropyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (2,06 g) tolueenissa (30 ml) huoneen lämpötilassa lisättiin 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (1,2 ml). Sekoituksen jälkeen 75°C:ssa 3 tuntia, liuos laimennettiin jäähdytetyllä vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin oksaalihapon vesiliuoksella, vedellä, ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös trituroitiin metanolilla ja suodatettiin, jolloin saatiin 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,41 g).
Sp. : 217 - 220°C
IR (Nujol): 1680, 1620, 1340 cm'1 92200 59 NMR (DMSO-dg, δ): 1,18 (3H, t, J=7,5Hz), 1,61 (3H, s), 2,67 (3H, m), 2,98 (2H, m), 3,58 (2H, m), 7,10 - 7,60 (20H, m), 8,37 (1H, m)
Esimerkki 67
Seosta, jossa on lO-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-l-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,0 g), 10 %:sta palladiumia hiilellä (0,25 g), ja ammonium-formaattia (0,5 g) etikkahapossa (14 ml), sekoitettiin 90°C tunnin ja 45 minuuttia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin 0,5N kloorivetyhapolla. Vesikerros pestiin kahdesti tolueenilla, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä kahdesti ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiteitä. Uudelleenkiteytys kloroformi-metanolista antoi 10-etyyli-8,9-dihydro-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia (0,319 g).
Sp.: 222 - 224°C
IR (Nujol): 1690, 1618, 1300, 1185 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,15 (3H, t, J=7,5Hz), 1,75 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,10 (3H, s), 2,50 -2,84 (4H, m), 2,95 - 3,19 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,51 (1H, m), 8,35 (1H, m), 11,62 (1H, br s)
Esimerkki 68
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiini (395 mg) tetrahydro-furaanissa (5 ml) -70°C:ssa typen alla lisättiin 1,64 M butyy-lilitiumia heksaanissa (2,62 ml). Sekoituksen jälkeen samassa lämpötilassa 20 minuuttia, seosta käsiteltiin liuoksella, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a] indol-6(7H)-onia 92200 60 (1,61 g) tetrahydrofuraanissa (5 ml) 15 minuuttia. Seosta sekoitettiin lämpötilassa -65°C 30 minuuttia ja -30 - 40°C 30 minuuttia ja seosta, jossa oli allyylibromidia (363 mg) tetrahydrofuraanissa (5 ml) lisättiin tipoittain -65°C:ssa 10 minuuttia. Tämän jälkeen seosta oli sekoitettu lämpötilassa -65°C tunnin, -20°C:ssa tunnin ja ympäröivässä lämpötilassa tunnin. Saatu seos pestiin vedellä (10 ml x 2) ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen puhdistus silikageelipylväskroma-tografialla (5 % etyyliasetaatti-kloroformi) antoi 7-allyyli- 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol- 5-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (1,15 g).
Sp.: 83 - 85°C
IR (Nujol): 1670, 1610 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,32 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,0 - 2,4 (4H, m), 2,7 - 3,2 (4H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 5.7 -6,0 (1H, m), 7,0 - 7,5 (19H, m), 8,3 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 69 7-Allyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 71.
Sp.: 209 - 210°C
IR (Nujol): 1680, 1640, 1590 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 1,8 - 2,4 (4H, m), 2,03 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,6 - 3,1 (4H, m), 5,0 - 5,2 (2H, m), 4.7 - 6,0 (1H, m), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,38 (1H, s), 8,2 - 8,4 (1H, m), 11,6 (1H, br s) MS (m/e): 333 (M+)
Esimerkki 70 7-Etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkki 68.
92200 61
Sp.: 83 - 98°C
IR (Nujol): 1680, 1630 cm'1 NMR (CDC13, δ): 0,96 (3H, t, J=7,38Hz), 1,33 (3H, s) , 1,4 - 1,7 (1H, m), 1,9 - 2,4 (4H, m), 2,2 (3H, S), 2,83 - 3,04 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,8 - 3,1 (1H, m), 7,0 - 7,5 (19H, m), 8,4 - 8,5 (1H, m)
Esimerkki 71
Seosta, jossa oli 7-etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyy-li-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,45 g) etikkahapossa (10 ml) ja vettä (2,5 ml) sekoitettiin 60°C.-ssa 2 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin eetterillä (10 ml) ja natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella (10 ml). Saatu seos sekoitettiin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa. Liukenematon aines otettiin talteen, pestiin vedellä ja eetterillä, ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteistä 7-etyyli-8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,20 g).
Sp.: 202 - 204°C
IR (Nujol): 1685, 1625, 1600 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 0,87 (3H, t, J=7,8Hz), 1,4 - 1,6 (1H, m), 1,7 - 2,2 (3H, m), 2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,71 - 2,90 (2H, ABq, J=14,3Hz), 2,9 - 3,2 (2H, m), 7,2 - 7,5 (3H, m), 7,36 (1H, s), 8,3 - 8,4 (1H, m), 11,61 (1H, s)
Esimerkki 72 8,9-Dihydro-7-hydroksimetyyli-10-metyyli-7[(5-metyyli]-trityy-li-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 68 lukuunottamatta sitä, että paraformaldehydiä käytettiin allyylibro-midin asemesta.
Sp.: 85 - 88°C
92200 62 IR (Nujol): 1680, 1620 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,26 (3H, s) , 2,0 - 2,1 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 2,85 - 3,19 (2H, ABq, J=14,8Hz), 3,00 (2H, t, J=3,6Hz), 3,71, 4,07 (2H, ABq, J=ll,8Hz), 7,1 - 7,5 (19H, m), 8,3 - 8,4 (1H, ra)
Esimerkki 73
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-7-hydroksimetyyli-10-metyyli-7-[(5-metyyli-l-trityyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,6 g) etikkahapossa (15 ml) ja vettä (3 ml) sekoitettiin 60°C:ssa tunnin. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös laimennettiin kloroformilla, pestiin natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja käsiteltiin kloorivedyllä eetterissä, jolloin saatiin 8,9-dihydro-7-hydroksime-tyyli-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onihydrokloridia (0,18 g).
Sp.: 230 - 260°C
IR (Nujol): 3350, 1680, 1620 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,8 - 2,3 (2H, m), 2,14 (6H, m), 2,9 - 3,5 (6H, m), 3,56, 3,77 (2H, ABq, J=10,7Hz), 7,2 - 7,5 (3H, m), 8,2 -8,3 (1H, m), 8,91 (1H, s), 14,2 (1H, br s)
Esimerkki 74
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-(dimetyyliaminome-tyyli)pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,65 g), 2-metyyli - imi-datsolia (0,76 g), 2N kloorivetyhappoa (1,27 ml), ja isopro-pyylialkoholia (4 ml) käsiteltiin 100°C:ssa 3 tuntia ja 15 minuuttia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, saatu jäännös liuotettiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Puhdistus neutraalilla 92200 63
alumiinioksidi-pyiväskromatografiällä (0,5 % metanoli-metylee-nikloridi), jota seurasi uudelleenkiteytys etyyliasetaattihek-saanista, antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imi-datsol-l-yyli)-metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,40 g). Sp.: 120 - 121°C
IR (Nujol): 1665, 1615, 1520, 1280 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 1,60 - 1,90 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,66 - 3,40 (3H, m), 4,13 (1H, dd, J=8,15Hz), 4,50 (1H, dd, 5,15Hz), 6,73 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 - 7,50 (3H, m), 8,30 (1H, m)
Esimerkki 75
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-metyleenipyrido-[1,2-a]-6(7H)-onia (142 mg), 2-metyyli-imidatsolia (180 mg), isopropyylialkoholia (1 ml) ja vettä (0,4 ml) kuumennettiin 100°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos puhdistettiin menetelmällä, joka vastaa esimerkkiä 74, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(2-metyyli-lH-imidatsolyyli)metyyli]pyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-onia (60 mg).
Sp.: 120 - 121°C
Esimerkki 76 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi)[5-metyyli-l-(N,N-dimetyyli-sulfamo-yyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 64 amorfisena jauheena.
IR (Nujol): 1685, 1620, 1170 cm'1
Esimerkki 77 7-[(Asetoksi)[5-metyyli-l-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imi-datsol-4-yyli]metyyli]-8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]-indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 65 amorfisena jauheena.
64 92200 IR (CNCI3) : 1730, 1695, 1630, 1170 era'1 Esimerkki 78 8.9- Dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-(N,N-dimetyylisulfamoyy-li)-1H-imidatsol-4-yyli]metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 66.
Sp.: 200 - 205°C
IR (Nujol): 1680, 1625, 1350, 1160 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,19 (3H, s), 2,52 (3H, s), 2,93 (6H, s), 2,98 (2H, t, J=7Hz), 3,51 (2H, t, J=7Hz), 7,29 (2H, m), 7,51 (1H, s), 7,61 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,39 (1H, m)
Esimerkki 79
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-l(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyleeni]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (0,83 g), ammoniumformaattia (0,75 g), ja 10 % palladiumia hiilellä (0,1 g) etikkahapossa (10 ml) sekoitettiin 90°C:ssa 3 tuntia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilassa. Katalyytin suodatuksen jälkeen, suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Saadun öljyn kromatografointi (silikageeli, 0,5 % metanoli-kloroformi) antoi kolme jaetta. Ensimmäinen eluoitu jae sisälsi lähtöainetta (166 mg). Toinen eluoitu ja sisälsi 8.9- dihydro-10-metyyli - 7 -[[5-metyyli-l-(N,N-dimetyylisulfamo-yyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (130 mg) öljynä.
IR (CHCI3): 1685, 1625, 1165, 970 cm"1 11 92200 65 NMR (CDC13, δ): 1,85 (1H, m), 2,16 (3H, s), 2,16 (1H, m), 2,36 (3H, s), 2,70 - 2,90 (2H, m) 2,88 (6H, s), 3,02 - 3,13 (2H, m), 3,35 (1H, dd, J=4,5, 15Hz), 7,28 (2H, m), 7,41 (1H, m) , 7,85 (1H, s) , 8,44 (1H, m)
Kolmas eluoitu jae antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-1H-imidatsoi-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (90 mg) joka uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin kiteitä (40 mg).
Sp.: 224 - 226°C
IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm'1 Esimerkki 80
Seosta, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[[5-metyyli-(N,N-dimetyylisulfamoyyli)-lH-imidatsol-4-yyli]metyyli]pyrido-[1,2-a]indol-6(7H)-onia (93 mg), 3N kloorivetyhappo (3 ml), ja etanolia (2 ml) kuumennettiin 90°C:ssa 2,5 tuntia. Liuottimen haihdutuksen jälkeen, jäännös neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöksen kromatografointi (solvent, 4 % metanoliklo-roformi) antoi 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidat-sol-4-yyli)metyyli]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-onia (42 mg).
Sp.: 224 - 226°C
IR (Nujol): 1690, 1620, 1325, 1300 cm'1 Esimerkki 81 8,9-Dihydro-7-[(hydroksi)(5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin samalla tavalla kuin esimerkki 64.
92200 66 NMR (DMSO-dg, δ): 2,11 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,70 (1H, m), 3,05 (1H, m), 3,20 (1H, m), 5,22 (1H, t, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 7,2 (2H, m), 7,4 (1H, m), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 7,85 (2H, d, J=8Hz), 8,17 (1H, s), 8,2 (1H, ra) MS (m/e): 463 (M+)
Esimerkki 83 7-[(Asetoksi)(5-metyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] -8,9-dihydro-10-metyylipyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 65.
NMR (DMSO-d6, δ): 2,00 (3H, s), 1,90 - 2,10 (2H, m), 2,11 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,80 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,50 (1H, m), 6,29 (1H, d, J=7Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,40 (1H, m), 7,40 (2H, d, J=8Hz), 7,87 (2H, d, J=8Hz), 8,10 (1H, m), 8,27 (1H, s) MS (m/e): 445 (M+) (M+-0C0CH3)
Esimerkki 83 8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(raetyyli-l-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 66.
NMR (DMSO-dg, δ): 2,17 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,51 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=7Hz), 3,45 (2H, t, J=7Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,52 (2H, d, J=8Hz), 7,49 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=8Hz), 8,30 (1H, m), 8,54 (1H, s) MS (m/e): 445 (M+)
Esimerkki 84
Liuokseen, jossa oli 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-tosyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol- 67 92200 6(7H)-onia (1,0 g) tetrahydrofuraanin (10 ml) ja metanolin (10 ml) seoksessa lisättiin 2N-natriumhydroksidia. Seosta kuumennettiin 80°C:ssa 5 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen, reaktio-seos neutraloitiin etikkahapolla, ja lisättiin vettä (40 ml). Sakka suodatettiin, jolloin saatiin 8,9-dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyleeni]pyrido[1,2-a]indol-6(7H)-oni (0,5 g).
NMR (DMSO-dg, δ): 2,18 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,95 (2H, t, J=6,0Hz), 3,58 (2H, t, J=6,0Hz), 7,64 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,50 - 7,60 (1H, m), 8,30 - 8,40 (1H, m), 12,34 (1H, s) MS (m/e): 291 (M+)
Esimerkki 85 8,9-Dihydro-10-metyyli-7-[(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli] pyrido [1, 2-a] indol-6 (7H) -oni valmistettiin vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 39.
NMR (DMSO-d6, δ): 1,60 - 2,10 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,18 (2H, s), 2,70 - 3,30 (5H, s), 7,20 - 7,30 (3H, m), 7,44 - 7,51 (1H, m), 8,21 (1H, m) , 8,28 - 8,38 (1H, s) .

Claims (2)

92200
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido-[1,2-a]indolijohdannaisia, joiden kaava (I) on r4P5 r2r3 (I> R1 jossa R1 on vety, alempi alkyyli tai alempi alkenyyli, R2 on vety, alempi alkyyli tai halogeeni, R3 on imidatsolyyli, joka voi olla substituoitu alempi alkyylilla 2-, 4- tai 5-asemassa ja lisäksi voi olla substituoitu mono (tai di- tai tri-)fenyyli(alempi)-alkyylilla, alempi alkyylilla tai N,N-di(alempi)-alkyylisulfamoyylilla 1-asemassa, ja R4 on vety, alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi-(alempi)alkyyli ja R5 on vety, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi, tai R4 ja R5 on yhdistetty toisiinsa lisäsidoksen muodostamiseksi, tai sen farmaseuttisesti hyäksyttävää suolaa, tunnet - t u siitä, että (1) yhdiste, jonka kaava on: O r2 f^rN, 1 (n) I1 jossa 922C0 R1 ja R2 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on OHC - R3 (III) jossa R3 on edellä määritelty, tai sen suolan kanssa, yhdisteen, jonka kaava on
0 QH 2 3 <Ia> r ![ \ I r R1 jossa R1, R2 ja R3 on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi , tai (2) yhdiste, jonka kaava on 2 i R (IV) jossa r! ja R2 on edellä määritelty, Y on N,N-di(alempi)alkyyliaminometyyli ja Z on vety, tai Y ja Z yhdistettynä muodostavat metyleenin, saatetaan reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on r6 rh HN jossa 92200 R® on vety tai alempi alkyyli, tai sen suolan kanssa, yhdisteen, jonka kaava on R6 0 _JL_ <ib> R1 jossa R^·, R2 ja R6 on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (3) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: 4 *5 ORI o R1 R9 Ra jossa R1, R2, R4 ja R5 on edellä määritelty, R^a on iminosuojaryhmä, ja R® ja R9 ovat kukin vety tai alempi alkyyli, tai sen suola iminosuojaryhmän poistoreaktioon, yhdisteen, jonka kaava on if 8 O R R r2 (^γ-ΝχΑγ\|Η=1 (Id) jossa 92200 Rl, R2, R4, R3, R® ja R^ on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (4) saatetaan yhdiste, jonka kaava on r2 ra—3 r (ia> R1 jossa R1, R2 ja R3 on edellä määritelty, tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on R5a-H jossa R5a on alempi alkanoyylioksi, tai sen hydroksiryhmän reaktiivisen johdoksen kanssa yhdisteen, jonka kaava on o Ra *2<rfT3 <Ie) R jossa R^, R2, R3 ja R5a on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (5) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: -5 r2'-OtXjsv (Ie> J1 92200 jossa R^·, , R^ ja R^a on edellä määritelty, tai sen suola ryhmän H-R5a poistoreaktioon, käyttämällä emästä, yhdisteen, jonka kaava on O <i£) R jossa r! , R^ ja R·* on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (6) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: R2 K3 (I9> R1 jossa R1, R^ ja R^ on edellä määritelty, R4^ on vety ja R5^ on hydroksi tai asyylioksi tai, R4j-, ja R^jj ovat liitetyt toisiinsa lisäsidoksen muodostamisek-si, tai sen suola pelkistysreaktioon, yhdisteen, jonka kaava on O <jCÖ"V 92200 jossa R1, R2 ja R8 on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (7) saatetaan yhdiste, jonka kaava on: r5 O f R8 «2 ^/ιΓ i ' "rH (Id) N,<A R1 R9 jossa R·1, R2, R4, R8, R8 ja R9 on edellä määritelty, tai sen suola reagoimaan yhdisteen, jonka kaava on «V jossa R7b on alempi alkyyli, ja X on happoryhmä tai sen suolan kanssa yhdisteen, jonka kaava on R4 r5 8 Q R R8 h2-J^Tj vh (Ii) Vyv n Jl R1 R9 Rb jossa R1, R2, R4, R5, R7b, R8 ja R9 on edellä määritelty, tai sen suolan muodostamiseksi, tai (8) saatetaan yhdiste, jonka kaava on 0 2 r^i—di) 92200 jossa R1, R2 ja R1 on edellä määritelty, tai sen suola ryhmän R2a 1iitämisreaktioon yhdisteen, jonka kaava on 2 ί!ίΓΥ-| '^XR3 (Ik> I1 jossa R1, R2 ja R1 on edellä määritelty, ja R2a on alempi alkyyli, alempi alkenyyli tai hydroksi(ai empi)-alkyyli, tai sen suola muodostamiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 8,9-di-hydro-10-metyyli-7-[(5-metyy1i-lH-imidatsol-4-yy1i)metyy1i]-pyrido[1,2-a]indol-6(7H)oni tai sen happoadditiosuola, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. Il Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa (+)8,9-dihydro-10-metyyli-7 — [(5-metyyli-lH-imidatsol-4-yyli)metyyli]-pyrido[l,2-a]indol-6(7H)oni tai sen hydrokloridi tai maleaat- 2 ti, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita . 92200 Patentkrav 7 5
FI894506A 1988-09-27 1989-09-25 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia FI92200C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888822646A GB8822646D0 (en) 1988-09-27 1988-09-27 Pyridoindole derivatives & processes for preparation thereof
GB8822646 1988-09-27
GB8903044 1989-02-10
GB898903044A GB8903044D0 (en) 1989-02-10 1989-02-10 Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI894506A0 FI894506A0 (fi) 1989-09-25
FI894506A FI894506A (fi) 1990-03-28
FI92200B true FI92200B (fi) 1994-06-30
FI92200C FI92200C (fi) 1994-10-10

Family

ID=26294446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI894506A FI92200C (fi) 1988-09-27 1989-09-25 Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5141945A (fi)
EP (1) EP0361317B1 (fi)
JP (1) JPH02117675A (fi)
KR (1) KR0143999B1 (fi)
CN (1) CN1024552C (fi)
AT (1) ATE120743T1 (fi)
AU (1) AU627221B2 (fi)
CA (1) CA1338474C (fi)
DE (1) DE68922053T2 (fi)
DK (1) DK170168B1 (fi)
ES (1) ES2070154T3 (fi)
FI (1) FI92200C (fi)
GR (1) GR3015713T3 (fi)
HK (1) HK102096A (fi)
HU (2) HU206209B (fi)
IE (1) IE67350B1 (fi)
IL (1) IL91756A (fi)
NO (1) NO172541C (fi)
PT (1) PT91795B (fi)
RU (1) RU2001915C1 (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5290785A (en) * 1988-09-27 1994-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for ischemic diseases
US5173493A (en) * 1988-09-27 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pyridoindole derivatives and processes for preparation thereof
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
CA2157671A1 (en) * 1993-03-08 1994-09-15 Kiyotaka Katsuta Medicament for treating or preventing cerebrovascular diseases
DE69525354T2 (de) * 1994-09-19 2002-08-14 Fujisawa Pharmaceutical Co Eine neuartige medizinische verwendung eines 5ht 3-antagonisten
AU7000696A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel processes for producing pyridoindole derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1182150B (it) * 1984-01-25 1987-09-30 Glaxo Group Ltd Composti eterociclici tetraidrocarbozolonici, procedimenti per preparli e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB8516083D0 (en) * 1985-06-25 1985-07-31 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8518743D0 (en) * 1985-07-24 1985-08-29 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GR871809B (en) * 1986-11-28 1988-03-07 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of tricyclic ketones

Also Published As

Publication number Publication date
HU211139A9 (en) 1995-10-30
EP0361317B1 (en) 1995-04-05
RU2001915C1 (ru) 1993-10-30
PT91795A (pt) 1990-03-30
US5141945A (en) 1992-08-25
IE892999L (en) 1990-03-27
EP0361317A2 (en) 1990-04-04
NO172541C (no) 1993-08-04
JPH02117675A (ja) 1990-05-02
DE68922053T2 (de) 1995-08-10
EP0361317A3 (en) 1991-07-24
NO172541B (no) 1993-04-26
HU206209B (en) 1992-09-28
DK170168B1 (da) 1995-06-06
KR900004733A (ko) 1990-04-12
CN1024552C (zh) 1994-05-18
AU627221B2 (en) 1992-08-20
PT91795B (pt) 1995-05-31
IE67350B1 (en) 1996-03-20
CN1041594A (zh) 1990-04-25
DK474089A (da) 1990-03-28
FI894506A0 (fi) 1989-09-25
JPH054392B2 (fi) 1993-01-19
HK102096A (en) 1996-06-21
FI894506A (fi) 1990-03-28
AU4140689A (en) 1990-04-05
FI92200C (fi) 1994-10-10
KR0143999B1 (ko) 1998-07-15
DK474089D0 (da) 1989-09-26
HUT51623A (en) 1990-05-28
GR3015713T3 (en) 1995-07-31
IL91756A0 (en) 1990-06-10
NO893820L (no) 1990-03-28
NO893820D0 (no) 1989-09-26
DE68922053D1 (de) 1995-05-11
IL91756A (en) 1993-07-08
CA1338474C (en) 1996-07-23
ES2070154T3 (es) 1995-06-01
ATE120743T1 (de) 1995-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84349C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt vaerdefull foerening.
US7582652B2 (en) Kinase inhibitors
AU652840B2 (en) Imidazo(2,1-b)(3)benzazepine derivatives, compositions and method of use
CZ292335B6 (cs) Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek
CZ404491A3 (en) Lactam derivatives
EP0339959A2 (en) Lactam derivatives
FI92200B (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia pyrido/1,2-a/indolijohdannaisia
EP0725068A1 (en) Indole derivative
EP0451538B1 (en) Use of pyridoindole derivatives in the treatment of ischemic disorders
KATo et al. New 5-HT3 (Serotonin-3) Receptor Antagonists. I. Synthesis and Structure-Activity Relationships of Pyrido [1, 2-α] indoles
US5290785A (en) Therapeutic agent for ischemic diseases
EP0420086B1 (en) Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
CZ289658B6 (cs) Deriváty 2,3-benzodiazepinu, způsob jejich výroby, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
US5256780A (en) Pyrimidoindole derivatives and processes for preparation thereof
IL115882A (en) 3) Aminomethylheoxazolyl and thiazolil (imidazo] A-, 5 1 [benzo and thiono] F-2,3 [] 1,4 [diazepine 6 helium preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4879382A (en) Pyrido(3,4-f)pyrrolo(1,2-b)(1,2,5)triazepines
US4996205A (en) Composition and method of use of pyrido[3,4-f]pyrrolo[1,2-b][1,2,5]triazepines
US4914103A (en) Pyrido(3,4-F)pyrrolo(1,2-B)(1,2,5)triazepines
WO2002094267A1 (fr) Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l&#39;arthrite

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.