KR0143999B1 - 피리도인돌 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

피리도인돌 유도체 및 이의 제조방법

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KR0143999B1
KR0143999B1 KR1019890013798A KR890013798A KR0143999B1 KR 0143999 B1 KR0143999 B1 KR 0143999B1 KR 1019890013798 A KR1019890013798 A KR 1019890013798A KR 890013798 A KR890013798 A KR 890013798A KR 0143999 B1 KR0143999 B1 KR 0143999B1
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기요타카 이토
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후지사와 도모끼치로
후지사와야쿠 힝코교 가부시끼가이샤
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Abstract

내용없음.

Description

피리도인돌 유도체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 피리도인돌 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 5-하이드록시트립타민(5-HT) 길항작용과 같은 약리학적 활성을 가진 신규한 피리도인돌 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 5-HT 수용체의 효능있고 선택적인 길항 물질로서 유용한 신규의 피리도인돌 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기한 피리도인돌 유도체 또는 이의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 성분으로서 피리도인돌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 인간 또는 동물에 있어서, 정신병(예: 정신분열병, 조병 등), 불안, 및 울병 등의 중추신경계(CNS) 장해; 두통(예: 편두통, 복합성 두통, 맥관성 두통 등) 및 신경통(예: 삼차신경통 등)등의 진통 또는 통증; 예를 들면, 소화불량, 소화성 궤양, 반추성 식도염 및 방비로 인해 발생하는 위장 기능장해의 증상 및 자극성 장 증후군(IBS) 등의 위장 장해; 각각 암치료와 연관될 수 있는 오심 또는 구토; 동요병 등, 특히 오심과 구토를 치료하거나 예방하는데 유용한 5-HT 길항제로서 피리도인돌 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공하는 것이다.
본 분야의 선행기술과 관련하여, 예를 들면, 하기의 화합물이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
(일본국 공개특허공보 제(소)60-214784호)
광범위한 연구의 결과로서, 본 발명의 발명자들은 약리학적 활성이 강력한 피리도인돌 유도체를 수득할 수 있게 되었다.
본 발명의 피리도인돌 유도체는 신규 화합물로서 다음 일반식(Ⅰ)로 표시할 수 있다.
Figure kpo00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고,
R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며,
R3은 각각 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 이미다졸릴 또는 피리딜이고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 하이드록시(저급) 알킬이며,
R5는 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이거나,
R4및 R5는 함께 결합되어 추가의 결합을 형성한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)에 대하여, 하나 이상의 비대칭 탄소원자(들)의 존재로 인해 하나 이상의 광학 이성체쌍들이 존재할 수 있고, 이들 이성체 또는 이의 혼합물은 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 범위에 포함됨을 주지해야 한다.
본 발명에 따라, 다음의 방법으로 목적 화합물(Ⅰ)을 제조할 수 있다.
방법 1
Figure kpo00003
방법 2
Figure kpo00004
Figure kpo00005
방법 3
Figure kpo00006
방법 4
Figure kpo00007
방법 5
Figure kpo00008
방법 6
Figure kpo00009
방법 7
Figure kpo00010
Figure kpo00011
방법 8
Figure kpo00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같고,
Ra 4는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 하이드록시(저급)알킬이며,
Ra 5는 아실옥시이고,
Rb 4는 수소이며,
Rb 5는 하이드록시 또는 아실옥시이거나,
Rb 4및 Rb 5는 함께 결합되어 추가의 결합을 형성하며,
R6, R8및 R9는 각각 수소 또는 저급 알킬이고,
Ra 7은 이미노 보호그룹이며,
Rb 7은 저급 알킬이고
X는 산 잔기이며,
Y는 N, N-디(저급)알킬아미노메틸이고,
Z는 수소이거나,
Y 및 Z는 결합하여 메틸렌을 형성한다.
화합물(Ⅰ), (Ⅰa), (Ⅰb), (Ⅰc), (Ⅰd), (Ⅰe), (Ⅰf), (Ⅰg), (Ⅰh), (Ⅰi), (Ⅰj), (Ⅰk), (Ⅲ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 적합한 염은 약제학적으로 허용되는 통상적인 무독성염이며, 무기 염기와의 염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염; 유기 염기와의 염, 예를 들면, 유기 아민염(예: 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리-에탄올아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등) 등; 무기산 부가염(예: 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등); 유기 카복실산 또는 설폰산 부가염(예: 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등); 염기성 또는 산성 아미노산과의 염(예: 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등) 등의 염기 또는 산 부가염과의 염을 포함할 수 있으며, 이의 바람직한 예는 산 부가염이다.
본 명세서의 상기한 설명과 후속 설명에 있어서, 본 발명의 범위내에 포함되는 여러 가지 정의들의 적합한 예와 설명은 다음에 상세하게 설명되어 있다.
용어 저급은, 달리 언급하지 않는 한 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4를 의미한다.
적합한 저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬이며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
적합한 저급 알케닐은 비닐, 1-프로페닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-부테닐 등을 포함할 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4의 알케닐이며, 가장 바람직한 것은 알릴이다.
적합한 하이드록시(저급)알킬은 하이드록시에 의해 치환된 상술한 바와 같은 저급 알킬이며, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 등을 포함할 수 있고, 가장 바람직한 것은 하이드록시메틸이다.
적합한 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고, 가장 바람직한 것은 클로로이다.
적합한 이미다졸릴은 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1H-이미다졸-4-일 및 1H-이미다졸-5-일을 의미한다.
적합한 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 의미한다.
용어 각각 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 이미다졸릴 또는 피리딜에서 적합한 치환체는 약제학적 분야에서 통상적으로 사용되는 것이며 상기한 바와 같은 저급 알킬, 후술하는 바와 같은 이미노 보호그룹을 포함한다.
용어 아실옥시에서 적합한 아실 잔기는, 예를 들면, 카복실산, 카본산, 설폰산 및 카밤산으로부터 유도된 통상적인 것을 포함하며, 이의 바람직한 예는 저급 알카노일(예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일 등), 저급 알칸설포닐(예: 메실, 에탄설포닐, 프로판설포닐 등) 등이며, 가장 바람직한 것은 아세틸이다.
이들 아실 그룹은 할로겐(예: 염소, 브롬, 요오드, 불소) 등의 적합한 치환체(들)에 의해 치환될 수 있다.
적합한 이미노 보호그룹은 통상적인 것을 포함할 수 있고, 이의 바람직한 예는 모노-(또는 디- 또는 트리-)페닐(저급)알킬 등의 아르(저급)알킬(예: 벤질, 벤즈하이드릴, 트리틸 등), N,N-디(저급)알킬설파모일(예: N,N-디메틸설파모일 등), 저급 알칸설포닐(예: 메실 등), 아렌설포닐(예: 토실 등) 등의 아실이 있으며, 가장 바람직한 것은 트리틸, 벤질 또는 N,N-디메틸설파모일이다.
적합한 산 잔기는 상술한 바와 같은 할로겐 등을 포함할 수 있다.
적합한 N,N-디(저급)알킬아미노메틸은 N,N-디메틸아미노메틸 등을 포함할 수 있다.
특히, R1, R2, R3, R4및 R5의 바람직한 양태는 다음과 같다.
R1은 수소, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등) 또는 저급 알케닐(예: 알릴 등) 이고;
R2는 수소, 저급 알킬(예: 메틸 등) 또는 할로겐(예: 클로로)이며;
R3은 2-저급 알킬-1H-이미다졸-1-일(예: 2-메틸-1H-이미다졸-1-일 등), 1H-이미다졸-2-일, 1-아르(저급)알킬-1H-이미다졸-2-일(예: 1-트리틸-1H-이미다졸-2-일 등), 1-아르(저급)알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일, 1-벤질-5-메틸-1H-이미다졸-4-일 등), 5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 5-메틸-1H-이미다졸-4-일 등), 1-아르(저급)알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 1-트리틸-1H-이미다졸-4-일 등), 1H-이미다졸-4-일, 2-저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일 등), 1-아르(저급)알킬-2-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 2-메틸-1-트리틸-이미다졸-4-일 등), 2-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예:2-메틸-1H-이미다졸-4-일 등), 1-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 등), 1-저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일 등) 및 1-디(저급)알킬아미노설포닐-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일(예: 1-디메틸아미노설포닐-5-메틸-1H-이미다졸-4-일 등) 및 1-저급 알킬-1H-이미다졸-5-일(예: 1-메틸-1H-이미다졸-5-일 등) 및 1-저급 알킬-4-저급 알킬-1H-이미다졸-5-일(예: 1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일 등) 등의 저급 알킬 및 이미노 보호그룹으로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체(들)를 가질 수 있는 1H-이미다졸릴; 3-피리딜 및 2-저급 알킬-3-피리딜(예: 2-메틸-3-피리딜 등) 등의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 3-피리딜 등의 저급 알킬을 가질 수 있는 피리딜이며;
R4는 수소, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸 등), 저급 알케닐(예: 알릴 등) 또는 하이드록시(저급)알킬(예: 하이드록시메틸 등)이고;
R5는 수소, 하이드록시 또는 저급 알카노일옥시 등의 아실옥시(예: 아세톡시 등)이거나, R4및 R5는 함께 결합되어 추가의 결합을 형성한다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)을 제조하기 위한 방법 1 내지 8을 다음에 상세하게 설명한다.
방법 1 :
목적 화합물(Ia) 또는 이의 염은 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 반응은 일반적으로 알킬 리튬(예: n-부틸리튬 등), 알칼리 금속 수소화물(예: 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등의 염기의 존재하에 수행한다.
본 반응은 일반적으로 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 헥산, 테트라하이드로푸란 등의 용매 또는 반응에 역효과를 주지 않는 다른 용매 속에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 주위 온도에서 냉각하에 또는 가열하에 수행한다.
방법 2 :
목적 화합물(Ib) 또는 이의 염은 화합물(Ⅳ)를 화합물(Ⅴ) 또는 이의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세트산, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 등의 용매 또는 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기용매 또는 이들의 혼합물 속에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 주위온도에서 가온 또는 가열하에 수행한다.
방법 3 :
목적 화합물(Id) 또는 이의 염은 화합물(Ic) 또는 이의 염으로부터 이미노 보호그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
제거에 적합한 방법은 가수분해, 환원 등과 같은 통상적인 방법을 포함할 수 있다. 가수분해는 바람직하게는 염기 또는 산의 존재하에 수행한다.
적합한 염기는, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 알칼리 토금속 수산화물(예: 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등), 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 토금속 탄산염(예: 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등), 알칼리 금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등), 알칼리 금속 아세트산염(예: 아세트산나트륨, 아세트칼륨 등), 알칼리 토금속 인산염(예: 인산마그네슘, 인산칼슘 등), 알칼리 금속 인산수소화물(예: 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨 등) 등의 무기 염기 및 트리알킬아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-온, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,5-디아자비사이클로[5.4.0]운덴켄-5 등과 같은 유기 염기를 포함할 수 있다. 염기를 사용하는 가수분해는 종종 물 또는 친수성 유기 용매 또는 이의 혼합 용매 속에서 수행한다.
적합한 산은 유기산(예: 포름산, 아세트산, 프로피온산 등)과 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 황산 등)을 포함할 수 있다.
본 가수분해는 일반적으로 유기 용매, 물 또는 이의 혼합 용매 속에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 주위 온도에서 또는 가온 또는 가열하게 수행한다.
환원은 방법 6에서 설명하는 바와 같이 촉매적 환원과 화학적 환원을 포함할 수 있고, 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
본 제거 반응을 위해 적용하는 방법은 이미노 보호그룹의 종류에 따라 선택할 수 있다.
본 제거반응은 R5가 하이드로시 또는 아실옥시이거나, R4및 R5의 결합에 의해 형성된 추가의 결합이 반응 도중에 또는 본 공정의 후처리 단계에서 제거되는 경우를 그 범위내에 포함한다.
이러한 경우, 반응은 바람직하게는 촉매(예: 탄소상 팔라듐 등), 암모늄 포르메이트 및 아세트산의 존재하에 가열하게 수행한다.
방법 4 :
목적 화합물(Ie) 또는 이의 염은 화합물 (Ia) 또는 이의 염을 아실화제와 반응시켜 제거할 수 있다.
화합물(Ia)는 하이드록시 그룹에서 이의 통상적인 반응성 유도체의 형태로 사용할 수 있다.
아실화제는 하기 일반식의 화합물 및 하이드록시 그룹에서 이의 통상적인 반응성 유도체로 표시할 수 있다.
Ra 5- H
상기 식에서,
Ra 5는 상기한 바와 같은 아실옥시이다.
적합한 예는 산 할라이드(예: 산 염화물 등), 산 무수물(예: 아세트산 무수물), 활성화 아미드, 활성화 에스테르 등일 수 있다.
반응은 일반적으로 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 피리딘 등의 통상적인 용매 또는 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매 속에서 수행한다. 이들 통상적인 용매는 물과의 혼합물로 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 일반적으로 냉각 내지 가온하에 수행한다.
반응은 알칼리 금속 중탄산염, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)-알킬모르폴린, N,N-디(저급)알킬벤질아민 등의 무기 또는 유기 염기의 존재하에 수행할 수도 있다.
방법 5 :
목적 화합물(If) 또는 이의 염은 화합물(Ie) 또는 이의 염으로부터 HRa 5그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
제거 반응은 통상적으로 무기 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등) 등 및 유기 염기, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민 및 트리에틸아민 등), 피콜린, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]-논-5-엔, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 등으로 수행한다.
본 반응은 통상적으로 용매, 예를 들면, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 또는 반응에 역효과를 주지 않는 기타의 용매 속에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 통상적으로 주위 온도에서 냉각하에 또는 가열하에 수행한다.
방법 6 :
목적 화합물(Ih) 또는 이의 염은 화합물(Ig) 또는 이의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
반응은 통상적인 방법, 예를 들면, 화학적 환원 또는 촉매적 환원으로 수행할 수 있다.
화학적 환원 반응에서 사용하기에 적합한 환원제는 금속 하이드라이드 화합물, 예를 들면, 수소화알루미늄 화합물(예를 들면, 수소화리튬알루미늄, 수소화나트륨알루미늄, 수소화알루미늄, 수소화리튬트리메톡시알루미늄, 수소화리튬 트리-3급-부톡시알루미늄 등), 수소화붕소 화합물(예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소테트라메틸암모늄 등), 보란, 디보란, 알루미늄 할라이드(예를 들면, 염화알루미늄 등), 인 트리할라이드(예를 들면, 삼염화인, 삼브롬화인 등), 옥살산 제1철, 금속(예를 들면, 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물(예를 들면, 염화크롬, 크롬 아세테이트 등)의 배합물 및 유기산 또는 무기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산)등이다.
촉매적 환원 반응에서 사용하기에 적합한 촉매는 통상적인 것으로서, 예를 들면, 백금 촉매(예를 들면, 백금판, 스폰지상 백금, 백금 블랙, 콜로이드성 백금, 산화백금, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예를 들면, 스폰지상 팔라듐, 팔라듐 블랙, 산화팔라듐, 팔라듐/카본, 콜로이드성 팔라듐, 황산바륨 상의 팔라듐, 탄산바륨 상의 팔라듐 등), 니켈 촉매(예를 들면, 환원 니켈, 산화니켈, 라니 니켈 등), 코발트 촉매(예를 들면, 환원 코발트, 라니 코발트 등), 철 촉매(예를 들면, 환원 철, 라니 철 등), 구리 촉매(예를 들면, 환원 구리, 라니 구리, 울맨(Ullman) 구리 등) 등이다.
촉매적 환원 반응이 바람직한 방법이다.
반응은 통상적으로 용매, 예를 들면, 물, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), 아세트산, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 반응에 역효과를 주지 않는 기타의 유기 용매 또는 이의 혼합물 속에서 수행한다.
반응은 바람직하게는 암모늄 포르메이트의 존재하에 수행한다.
반응은 바람직하게는 다소 온화한 조건하에서, 예를 들면, 냉각 내지는 가온하에서 수행한다.
본 반응은 반응의 영역내에, Ra 3상의 이미노 보호그룹이 반응 동안에 또는 본 방법의 후처리 단계에서 제거되는 경우를 포함한다.
방법 7 :
목적 화합물(Ii) 또는 이의 염은 혼합물(Id) 또는 이의 염을 화합물(Ⅵ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 반응은 통상적으로 염기, 예를 들면, 알킬 리튬(예를 들면, n-부틸 리튬 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨 및 수소화칼륨 등), 디(저급) 알킬아민(예를 들면, 디이소프로필아민 등), 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민 및 트리에틸아민 등), 피라딘 또는 이의 유도체(예를 들면, 피콜린, 루티딘 및 4-디메틸아미노피리딘 등) 등의 존재하에 수행한다.
본 반응은 통상적으로 용매, 예를 들면, 디옥산, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 벤젠, 테트라하이드로푸란 또는 반응에 역효과를 주지 않는 기타의 용매 속에서 수행한다. 사용하는 염기가 액체인 경우, 이것을 용매로서 사용할 수도 있다.
반응 온도는 중요하지 않으며 반응은 통상적으로 주위 온도에서 냉각하에 또는 가열하에 수행한다.
방법 8 :
목적 화합물(Ik) 또는 이의 염은 화합물(Ij) 또는 이의 염에 Ra 4를 도입시켜 제조할 수 있다.
도입하는 Ra 4가 저급 알킬 또는 저급 알케닐인 경우, Ra 4의 도입제는 일반식이 하기와 같은 화합물이다:
Ra 4X1
상기 식에서,
Ra 4는 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고,
X1은 상기에서 정의한 바와 같은 산 잔기이다.
도입하는 Ra 4가 하이드록시(저급)알킬인 경우, Ra 4의 도입제는 일반식이 하기와 같은 화합물이다:
(R10CHO)n
상기 식에서,
R10은 수소 또는 저급 알킬이고,
n은 정수이다.
본 반응은 방법 7과 거의 동일한 방식으로 수행할 수 있으며, 따라서 본 반응의 반응 양태와 반응 조건(예를 들면, 용매, 염기, 반응 온도 등)은 방법 7에서 설명한 바와 같다.
출발 화합물 (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ) 중의 몇몇은 신규한 화합물이고 이러한 화합물은 하기의 제조방법에 따라 제조할 수 있다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 통상적인 방법, 예를 들면, 추출, 침전, 분별 결정, 재결정, 크로마토그라피 등으로 분리시키고 정제할 수 있다.
이렇게 수득한 목적 화합물(Ⅰ)을 통상적인 방법에 따라 이의 염으로 전환시킬 수 있다.
목적 화합물(Ⅰ)의 광학 활성 이성체는 통상적인 방법에 따라, 예를 들면, 이성체 혼합물을 광학 활성제와 반응시켜 분할하여 분리할 수 있다. 이러한 시약은 광학 활성 산(예를 들면, 벤질옥시카보닐-L-페닐아라닌 및 디-p-톨루오일타르타르산 등) 또는 산 유도체[예를 들면, 산 클로라이드(예를 들면, l-멘톡시아세틸 클로라이드 등)] 또는 산 무수물 등이다.
본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 신규 화합물이며, 약리학적 활성, 예를 들면, 5-HT 길항작용, 특히 5-HT3길항작용 등을 나타내고, 정신병(예를 들면, 정신분열병 및 조병), 불안 및 울병 등의 중추신경계(CNS) 장해, 두통(예를 들면, 편두통, 복합성 두통, 맥관성 두통 등) 및 신경통(예를 들면, 삼차 신경통 등)등의 진통 또는 통증; 위장 질환, 예를 들면, 소화불량, 소화성 궤양, 반추성 식도염 및 방비로 인해 발생하는 위장 기능장해 증상 및 자극성 장 증후군(IBS)등의 위장 장해; 암치료와 관련될 수 있는 오심 또는 구토; 동요병 등을 치료하거나 예방하는 5-HT 길항제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 비만; 폐 전색증; 부정맥; 약 또는 오용 물질의 투입으로부터 발생되는 금단증후군; 긴장과 관련되는 정신질환; 비염 및 세로토닌 유도되는 비질환 등의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
목적 화합물(Ⅰ)의 유용성을 설명하기 위해 하기에 본 발명의 대표적인 화합물의 약리학적 활성을 나타낸다.
[1] 시험 화합물
① 8,9-디하이드로-7[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 말레에이트(이성체 B)(이후 화합물 ① 이라고 함)
② 8,9-디하이드로-7-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(이후 화합물 ② 라고 함)
③ (+)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로플로라이드(이후 화합물 ③ 이라고 함)
④ 8,9-디하이드로-7,10-디메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(이후 화합물 ④ 라고 함)
[2] 시험
(A) 벤졸드-야리쉬(Benzold-Jarisch) 반사 억제 시험방법 :
체중이 260 내지 350g인 수컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 레트를 1.25g/㎏의 우레탄으로 복강내 마취시킨다.
압력 변환기로 좌측 총경동맥으로부터 혈압과 심박동수를 연속적으로 모니터 한다. 약물을 정맥내 주사하기 위해 우측 대퇴정맥을 캐뉼레이션한다. 호흡이 용이하도록 기도도 캐뉼레이션한다.
래트에게 2-메틸-5-하이드록시트립트아민(32㎍/㎏, 정맥내 주사)을 급속 식괴 주사하여 제어 서박 반응을 확립한다.
심박동수가 기준치로 되돌아가면, 래트에게 시험 화합물을 공급(정맥내 주사)한 다음, 5분 간격으로 2-메틸-5-하이드록시트립트아민(32㎍/㎏, 정맥내 주사)을 식괴 주사한다.
시험 결과 :
Figure kpo00013
(B) 시스플라틴 유도된 구토 억제
시험방법 :
체중이 약 10㎏인 단식시키지 않은 암컷 비글에게 시스플라틴 투여(3.2㎎/㎏, 정맥내 투여) 10분 전과 90분 후에 시험 화합물 또는 염수를 2회 정맥내 투여한다.
시스플라틴을 최종농도가 3㎎/㎖가 되도록 가온한 0.9% 염수에 용해시켜 즉시 사용한다. 비글이 하기의 시스플라틴 투여 후에 5시간 이하 동안 구토를 하는지 관찰한다.
시험 결과 :
Figure kpo00014
치료 또는 예방 투여를 위해, 본 발명의 목적 화합물 (Ⅰ)을 경구, 비경구 및 체외 투여용으로 적합한, 예를 들면, 유기 또는 무기 고체 또는 액체 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서의 상기의 화합물이 혼합되어 함유된 통상적인 약제학적 제제 형태로 사용한다. 약제학적 제제는 고형, 예를 들면, 정제, 입제, 산제, 캅셀제 또는 액체형, 예를 들면, 용제, 현탁제, 시럽, 유제, 레모네이드 등일 수 있다.
경우에 따라, 상기의 제형 속에 보조물질, 안정화제, 습윤제 및 기타 일반적으로 사용되는 첨가제, 예를 들면, 락토오즈, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 테라 알바, 슈크로오즈, 옥수수 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 땅콩 오일, 올리브 오일, 카카오 버터, 에틸렌 글리콜 등을 포함시킬 수 있다.
화합물(Ⅰ)의 투여량은 환자의 연령, 상태, 질환 또는 증상의 종류와 적용될 화합물(Ⅰ)의 종류에 따라 변할 수 있다. 통상적으로 하루에 0.01㎎ 내지 약 500㎎이상의 양으로 환자에게 투여할 수 있다. 본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 평균 1회 투여량 약 0.05㎎, 0.1㎎, 0.25,㎎ 0.5㎎, 1㎎, 20㎎, 50㎎ 및 100㎎으로 질환 치료에 사용할 수 있다.
급성 독성 데이터
1. 시험 화합물
(+)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드(본원 발명의 실시예 21의 화합물)
2. 시험방법
DDI 계통 수컷 마우스(평균 체중 : 25g, 1군: 10마리)에게 시험 화합물(투여량: 32㎎/㎏)을 투여한 후, 마우스를 1시간 동안 관찰한다.
3. 시험 결과
결과는 아래 표에 나타낸다.
Figure kpo00015
하기의 제조예와 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
[제조예 1]
톨루엔(100㎖) 중의 p-클로로페닐할이드라진 하이드로클로라이드(8.52g)의 현탁액에 2-메틸사이클로헥산-1,3-디온(5.0g)과 40% 황산(40㎖)을 가하고, 혼합물을 80 내지 85℃에서 4시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후에, 유기층을 분리한다. 수성 층을 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 합하고, 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨후에 유기층을 증발시킨다. 잔사를 메탄올로부터 재결정화하여 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4.63g)을 수득한다.
융점: 102-103℃
IR (뉴졸) : 1690, 1675, 1625㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 2.08 (2H, 퀸트, J=6Hz), 2.12 (3H, s), 2.75 (2H, t, J=6Hz), 2.88 (2H, t, J=6Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5Hz, J=2Hz), 7.35 (1H, d, J=2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5Hz)
[제조예 2]
제조예 1과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-2,10-디메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점: 106-107℃
IR (뉴졸) : 1705, 1675, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 2.06 (2H, 퀸트, J=6Hz), 2.15 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6Hz), 2.88(2H, t, J=6Hz), 7.10 (1H, d, J=8.5Hz), 7.20 (1H, 2), 8.29 (1H, d, J=8.5Hz)
[제조예 3]
테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 디이소프로필아민 (1.21g)의 용액에 질소대기하 -70℃에서 헥산(7.3㎖) 중의 1.64M n-부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.99g)의 용액으로 5분 동안 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, N,N-디메틸메틸렌암모늄 요오다이드(2.41g)를 적가한다. 반응 온도를 1시간 20분에 걸쳐 점진적으로 -40℃가 되게 한다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(1 내지 5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제한다. 1차 용출 분획은 오일상의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-메틸렌피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.16g)을 함유한다.
IR (뉴졸) : 1680, 1615, 1185㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 2.13 (3H, s), 2..60-3.10 (4H, m), 5.60 (1H, s) 6.36 (1H, s), 7.30(3H, s), 8.43 (1H, m)
2차 용출 분획은 8,9-디하이드로-10-메틸-7-(디메틸아미노메틸)피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.15g)을 함유한다.
융점: 70-76℃
IR (뉴졸) : 1685, 1615㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.70-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.70-3.10 (5H, m), 7.30 (3H, m), 8.40 (1H, m)
[제조예 4]
아세토니트릴(15㎖) 중의 5-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(1.10g)와 트리에틸아민(1.67㎖)의 용액에 실온에서 디메틸설파모일 클로라이드(1.18㎖)를 가한다. 용액을 45℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(2% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 결정(1.57g)을 수득한다. 톨루엔-헥산으로부터 재결정화하여 4-포밀-N,N-디메틸-5-메틸-1H_이미다졸-1-설폰아미드(1.16g)를 수득한다.
융점: 100-108℃
IR (뉴졸) : 1690, 1560, 1190, 1165㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.73 (3H, s), 2.98 (6H, s), 7.91 (1H, s), 10.03 (1H, s)
[실시예 1]
(a) 테트라하이드로푸란(30㎖) 중의 디이소프로필아민(1.89g)의 용액에 질소대기하 -70℃에서 헥산(11.5㎖) 중의 1.64M n-부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후에 혼합물을 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(39㎖) 8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(3.39g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(75㎖) 중의 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(6.0g)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 55분 동안 교반한 후에, 물로 희석시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 물(2회)과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 건조시켜 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 수득한다. 생성물은 두가지 부분입체이성체의 혼합물이다.
(b) 수득된 오일은 TLC(2% 메탄올-클로로포름)에 의하면 Rf값이 유사한, 각각 0.5 및 0.4인 두가지 생성물을 함유한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(0.8 메탄올-염하메틸렌)로 분리하여 두가지 분획을 얻는다. 두가지 생성물의 혼합물인 1차 용출 분획을 클로로포름-에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화 하여 Rf값이 더 큰 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 A(3.8g)을 수득한다.
융점: 153-169℃
IR (뉴졸) : 1680, 1620, 1230㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.00 (2H, m), 2.60-3.20 (3H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 6.70-7.50 (19H, m), 8.17 (1H, m)
2차 용출 분획과 1차 용출 분획의 여액을 합하고, 진공하에 증발시켜 Rf값이 더 작은 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 B(1.9g)를 무정형 분말로서 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.43 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.10 (2H, m), 2.50-3.30 (3H, m), 5.10 (1H, d, J=6Hz), 5.33 (1H, m), 6.90-7.50 (18H, m), 8.17 (1H, m)
[실시예 2]
아세트산-물 (3.5:1, ㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 A(0.9g)의 용액을 55℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 물과 염화메틸렌 사이에 분배하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시켜 침전물을 얻는다. 침전물을 모으고, 물과 염화메틸렌으로 세척하여 결정(0.363g)을 수득한 다음, 뜨거운 메탄올(20㎖) 중의 말레산(0.136g)으로 처리한다. 수득한 용액을 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 메탄올-에테르로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 말레에이트의 이성체 A(0.45g)을 수득한다.
융점: 189-190℃
IR (뉴졸) : 1685, 1635, 1615, 1575㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.10 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66-3.40 (3H, m), 5.40 (1H, d, J=4.5Hz), 6.00 (2H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 8.20 (1H, m), 8.73 (1H, s)
[실시예 3]
아세트산-물(4:1, 40㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 B(1g)의 용액을 45℃에서 4시간 및 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 물로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(8% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 오일 (0.41g)을 수득한다. 메탄올(10㎖) 중의 오일(0.41g) 용액을 말레산(0.155g)으로 처리하여 증발시킨다. 수득한 잔사를 메탄올-에테르로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 말레에이트의 이성체 B(0.50g)을 수득한다.
융점: 155-161℃
IR (뉴졸) : 2500-3200, 1715, 1690, 1650, 1620, 1530㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.10 (3H, s), 1.70-2.30 (3H, m), 2.23 (3H, s), 2.70-3.30 (3H, m), 5.57 (1H, d, J=3Hz), 6.00 (2H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 8.27 (1H, m), 8.80 (1H, s), 12.50-14.50 (2H, br s)
[실시예 4]
아세트산 무수물(5㎖)을 피리딘(50㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리필-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4g, 이성체 A와 B의 혼합물)의 용액에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 용액을 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(1% 메탄올-염화메틸렌)하여 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]- 8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4.30g)을 무정형 분말로서 수득한다.
IR (뉴졸): 1730, 1685, 1625, 1235㎝-1
[실시예 5]
톨루엔(60㎖) 중의 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4.30g)의 용액에 실온에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(5㎖)을 가한다. 55℃에서 6시간 동안 교반한 후에, 용액을 냉각수로 희석시킨다. 분리된 유기층을 물로 3회 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(0.5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(3.60g)을 무정형 분말로서 수득한다.
IR (뉴졸) : 1675, 1625, 1610, 1140㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.93 (2H, m), 3.60 (2H, m), 6.90-7.70 (20H, m), 8.40 (1H, m)
[실시예 6]
N,N-디메틸포름아미드-에탄올(6:1, 49㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.0g)과 10% 팔라듐/탄소(0.4g)의 혼합물을 대기압 하에서 6시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과한 후에, 여액을 진공하에 증발시켜 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 오일로서 수득하고, 이것을 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
[실시예 7]
(a) 아세트산(50㎖)과 물(15㎖) 중의 조악한 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 용액을 45℃에서 2시간 및 65℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 물로 희석시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 합한 유기층을 물과 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(10% 메탄올-염화메틸렌)로 정제하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.0g)을 결정으로서 수득한다.
융점: 226-229℃
IR (뉴졸) : 1690, 1615, 1325㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.10 (2H, m), 2.10 (6H, s), 2.50-3.40 (5H, m), 7.17-7.60 (3H, m), 7.37 (1H, s), 8.33 (1H, m), 11.60 (1H, s)
(b) 상기에서 수득한 결정을 메탄올(30㎖) 중의 말레산(0.396g)으로 처리한다. 용매를 증발시킨 후에, 수득한 잔사를 메탄올-에테르로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 말레에이트(1.06g)을 수득한다.
융점: 176-178℃
IR (뉴졸) : 2200-2600, 1690, 1640, 1620, 1555㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66-2.20 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.60-3.40 (5H, m), 6.00 (2H, s), 7.10-7.60 (3H, m), 8.27 (5H, m), 8.77 (1H, s), 11.00-14.00 (2H, m)
[실시예 8]
아세트산-물(4:1, 50㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.9g)의 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(2% 메탄올-클로로포름)로 정제한 다음, 메탄올-클로로포름-헥산으로부터 재결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.41g)을 수득한다.
융점: 252-255℃
IR (뉴졸) : 1665, 1625, 1595, 1555, 1140㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.16 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6Hz), 3.53 (2H, t, J=6Hz), 7.10-7.60 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.40 (1H, m)
[실시예 9]
(a) 실시예1-(a)와 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
IR (뉴졸) : 1705, 1610, 1230㎝-1
생성물은 두가지 부분입체이성체의 혼합물이며, 분리하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
(b) 아세트산과 물(4:1, 90㎖)의 혼합물 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-플로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.65g)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 중탄산나트륨 수용액으로 희석시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 결정성 잔사를 메탄올과 클로로포름의 혼합물 속에 현탁시키고, 여과하여 실리카 겔 박막 크로마토그라피(TLC)(6% 메탄올-클로로포름)에서 Rf값이 더 큰 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온이 이성체 A(0.27g)을 수득한다. 여액을 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(6% 메탄올-염화메틸렌)로 정제한다. 1차 용출 분획은 이성체 A를 함유하고, 2차 용출 분획은 TLC에서 Rf값이 더 작은 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 B를 함유한다.
합한 이성체 A를 메탄올로부터 재결정화하여 생성물을 326㎎을 수득한다.
융점: 190-192℃
IR (뉴졸) : 3430, 1690, 1660, 1620㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.89(3H, t, J=9Hz), 1.57 (2H, m), 2.17 (5H, br s), 2.54 (2H, t, J=7Hz), 2.60-3.00 (2H, m), 3.20 (1H, m), 4.80-5.80 (2H, m), 7.23 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.30 (1H, m), 11.68 (1H, s)
이성체 B를 메탄올-클로포름-헥산으로부터 재경정화하여 생성물을 302㎎ 수득한다.
융점: 220-223℃
IR (뉴졸) : 3230, 1660, 1615, 1590㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 1.58 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.2Hz), 2.60-3.20 (2H, m), 3.33(1H, m), 5.25 (1H, br s), 5.57 (1H, br s), 7.25 (2H, m), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.36 (1H, m), 11.70 (1H, s)
[실시예 10]
실시예 4와 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
IR (뉴졸): 1725, 1695, 1610㎝-1
[실시예 11]
실시예 5와 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
IR (뉴졸): 1675, 1615㎝-1
[실시예 12]
실시예 6와 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
[실시예 13]
메탄올(60㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.0g)의 현탁액을 에탄올 중의 염화수소로 처리한 다음, 뜨거운 수성 에탄올(물:에탄올 = 1:4)로 희석시켜 맑은 용액을 얻는다. 불용성 물질을 여과한 다음, 여액을 감압하에 증발시켜 약40㎖로 되게 하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 여과후 여액을 에탄올로 세척하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로 클로라이드(2.10g)를 결정으로서 수득한다.
융점: 250℃
IR (뉴졸) : 1695, 1635, 1520㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66-2.10 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.60-3.40 (5H, m), 7.27 (2H, m), 7.43 (1H, m), 8.23 (1H, m), 8.90 (1H, s)
[실시예 14]
실시예 7-(a) 및 실시예 13과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-프로필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-은 하이드로클로라이드를 제조한다.
융점: 193-199℃
IR (뉴졸) : 3350, 1690, 1660, 1640, 1615㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (3H, t, J=7.3Hz), 1.68 (2H, m), 1.70-2.20 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.3Hz), 2.65-3.50 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7.52 (1H, m),
8.33 (1H, m), 8.96 (1H, s), 14.45 (2H, br s)
[실시예 15]
실시예 1-(a)의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-은(이성체 A와 B의 혼합물)을 제조한다.
IR (뉴졸) : 1710, 1685, 1660㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 5.53 (1H, m), 3.51 (1H, d, J=7Hz), 5.20 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=4Hz)
[실시예 16]
실시예 4의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
IR (뉴졸) : 1735, 1680㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.95 (3H, s), 2.14 (3H, s)
[실시예 17]
실시예 5의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점: 179-181℃
IR (뉴졸) : 1670, 1620, 1610㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 8.35 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7.7-6.9 (21H, m), 3.44 (2H, br t, J=6Hz), 2.97 (2H, br t, J=6Hz), 2.16 (3H, s)
[실시예 18]
실시예 6의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조하여, 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
[실시예 19]
아세트산(50㎖) 과 물(15㎖)의 혼합물에 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4.93g)을 가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각시킨 다음, 침전물을 여과한다. 여액을 8N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시킨다. 잔사를 디이소프로필 에테르에텔 아세테이트(5:1, v/v)로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-7-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.84g)을 수득한다.
융점: 156-157℃
IR (뉴졸) : 1685㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 8.34 (1H, dt, J=6Hz, J=3Hz, J=3Hz), 7.76 (1H, s), 7.46 (1H, dd, J=6Hz, J=3Hz), 7.4-7.2 (2H, m), 6.94 (1H, s), 3.25 (1H, dd, J=7Hz, J=2Hz), 3.2-3.0 (2H, m), 2.9-2.7 (2H, m), 3.13 (3H, s), 2.2-2.0 (1H, m), 1.8-1.6 (1H, m), MS (m/e):279(M+)
[실시예 20]
(＋)-디-p-톨루오일-D-타르타르산(4.68g)과 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(3.55g)을 뜨거운 메탄올(200㎖)에 용해시킨다. 용매(100ml)를 제거한 다음, 용액을 에탄올(200ml)로 희석하고, 5℃에서 3일 동안 방치한다. 형성된 침전물을 수집하고, 메탄올로 세척한다. 5℃에서 메탄올(200㎖)로부터 침전물을 재결정화하여 결정을 생성시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로포름 층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수득된 결정을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(10% 메탄올-클로로포름)로 정제한 다음, 메탄올-클로로포름-헥산으로부터 재결정화한다. 결정을 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시켜 [α]D 25가 -56(C=1.0, 10% 메탄올-클로로포름)인 (-)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.4g)을 결정으로서 수득한다. 결정(200mg) 부분을 메탄올 중의 염산으로 처리하고, 메탄올-에테르로부터 재결정화하여 (-)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드(0.2g)을 수득한다.
융점: 250℃
[실시예 21]
(＋)-디-p-톨루일-D-타르타르산 대신에 (-)-디-p-톨루일-L-타르타르산을 사용하는 것 이외에는 실시에 20의 방법과 유사한 방법으로 (＋)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-은 하이드로클로라이드를 제조한다.
하이드로클로라이드 : 융점 250℃
유리 염기: [α]D 25= ＋60。(C=1, 10% 메탄올-클로로포름)
[실시예 22]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(8㎖) 중의 디이소프로필아민(685㎎)의 용액에 헥산(3.96㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(12㎖) 중의 -8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.21g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 30분 동안 -70℃에서 교반하고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(2.29g)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 60분 동안 및 주위 온도에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 물로 희석하고, 옥살산 수용액으로 중화시킨다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 무정형 분말로서 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.21g)을 수득한다. 생성물은 두가지 부분입체이성체의 혼합물이다.
융점: 85-90℃
IR (뉴졸) : 1690, 1590㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (1H, s),1.6-2.4 (2H, m), 2.8-3.5 (3H, m), 4.8-5.2 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.0-7.4 (18H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
[실시예 23]
아세트산-물(3:1, 48㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.1g)의 용액을 65℃에서 90분 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 물로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 소득된 무정형 분말은 TLC(20% 메탄올-클로로포름)에 의하면 Rf값이 유사한, 각각 0.3 및 0.4인 두가지 생성물을 함유한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(10% 메탄올-클로로포름)로 분리하여 두가지 분획을 수득한다. 1차 용출 분획으로부터 수득한 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 에테르 중의 염화수소로 처리하여 Rf값이 더 큰 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드의 이성체 A(86.1㎎)을 수득한다.
융점 : 180-183℃(분해)
IR (뉴졸) : 3300, 1680, 1595㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.5-2.0 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.8-3.6 (5H, m), 5.48 (1H br s), 6.43 (1H, s), 7.1-7.6 (3H, m), 8.2-8.3 (1H, m), 8.94 (1H, s),
14.3 (1H, s)
MS(m/e): 295(M+)
2차 용출 분획을 진공하에 증발시킨 후 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 Rf값이 낮은 나머지 하나의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 이성체 B(45㎎)을 수득한다.
8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드의 이성체 A(86.1㎎)을 수득한다.
융점 : 186-188℃(분해)
IR (뉴졸) : 3400, 1655, 1590㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.7-3.3 (3H, m), 5.30 (1H br s), 5.58 (1H, s), 6.41 (1H, s), 7.2-7.6 (3H, m), 7.43 (1H, s), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 295(M+)
[실시예 24]
아세트산 무수물(1.26g)을 피리딘(20㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.34g, 이성체 A와 B의 혼합물)의 용액을 가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공하에 증발시킨다. 수득한 잔사를 클로로포름으로 희석하소, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨다. 분리한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시켜 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 오일로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
[실시예 25]
실온에서 톨루엔(30㎖) 중의 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(762㎎)을 가한다. 55℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(용출제: 클로로포름)로 정제하여 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.3g)을 수득한다.
융점 : 214-217℃
IR (뉴졸) : 1675, 1620, 1570㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.61 (3H, s), 3.03 (2H, t, J=6.87Hz), 3.60 (2H, t, J-6.87Hz), 6.47(1H, s), 7.0-7.7 (20H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
[실시예 26]
실시예 36의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온으로부터 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드를 제조한다.
융점 : 262-264℃
IR (뉴졸) : 1695, 1640, 1595㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.1 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.8-3.4 (5H, m), 6.45 (1H, s), 7.2-7.6 (3H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.98 (!H, s)
MS (m/e): 279(M+)
[실시예 27]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 디이소프로필아민(557㎎)의 용액에 헥산(3.35㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(995㎎)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 1-트리틸-1H-이미다졸-2-카브알데히드(1.69g) 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 70분 동안 교반한 다음, 냉각수로 희석하고, 옥살산 수용액으로 중화시킨 다음, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(20% 에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하여 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.85g)을 수득한다.
융점 : 209-210℃(분해)
IR (뉴졸) : 3300, 1660, 1615㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.1-1.2 (1H, m), 1.9-2.2 (1H, m), 20.8 (3H, s), 2.4-2.7 (2H, m), 3.2-3.4 (1H, m), 4.5-4.7 (2H, m), 6.9-7.3 (20H, m) 8.2-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 519(M+)
[실시예 28]
아세트산(15㎖)과 물(5㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(376㎎)의 용액을 60℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 물로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(15% 메탄올-클로로포름)로 잔사를 정제한 다음, 메탄올로부터 재결정화하여 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(1H-이미다졸-2-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(148㎎)을 수득한다.
융점 : 199-200℃
IR (뉴졸) : 3400, 1668, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.61 (2H, br s), 5.24 (1H, d, J=6.07Hz), 6.99 (1H, s) 7.00 (1H, s), 7.2-7.5 (3H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
MS (m/e) : 295(M+)
[실시예 29]
실시예 4의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조하고, 이를 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
[실시예 30]
실시예 5의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7[(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 222-224℃(분해)
IR (뉴졸) : 1670, 1620, 1600㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.13 (3H, s), 2.7-3.1 (2H, m), 3.2-3.4 (2H, m),6.8-7.5 (21H, m), 8.11 (1H, dd, J=2.93Hz), 6.81Hz)
[실시예 31]
아세트산(19㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7[(1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(950㎎), 암모늄 포르메이트(573㎎) 및 10% 팔라듐/탄소(285㎎)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석한다. 클로로포름 용액을 1N 염산(5㎖×2)으로 세척하여 침전물을 수득하고, 이를 수집한 다음, 물로 세척하고 건조시켜 8,9-디하이드로-10-메틸-7[(1H-이미다졸-2-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온하이드로클로라이드(445.6㎎)을 수득한다.
융점 : 270℃
IR (뉴졸) : 2660, 1665, 1630㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.8-3.8 (6H), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5, (1H, m), 7.61(2H, s), 8.2-8.3 (1H, m), 14.6 (1H, br s)
MS (m/e) : 279(M+)
[실시예 32]
실시예 27의 방법과 유사한 방법으로 7-[(1-벤질)-1H-2,5-디메틸이미다졸-4-일)(하이드록시)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 121-124℃
IR (뉴졸) : 3400, 1670, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.4-1.61 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.7-2.9 (1H, m), 5.0-5.9, (3H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.2-7.5 (6H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
[실시예 33]
아세트산(30㎖) 중의 7-[(1-벤질)-1H-2,5-디메틸이미다졸-4-일)(하이드록시)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.70g), 암모늄 포르메이트(7.78g) 및 10% 팔라듐/탄소(0.5g)의 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(10% 메탄올-클로로포름)한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7[(2,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.36g)을 수득한다.
융점 : 219-221℃
IR (뉴졸) : 1690, 1620, 1545㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.6-1.85 (1H, m), 1.9-2.1 (1H, m), 2.05 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.5-2.8 (2H, m), 2.9-3,2 (3H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 307(M+)
[실시예 34]
(a) 질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 디이소프로필아민(1.01g)의 용액에 헥산(6.1㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 20분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.99g)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-메틸-3-피리딘카브알데히드(1.21g)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 추가로 60분 동안 및 주위 온도에서 60분 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 옥살산으로 pH 9로 조정한다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)-(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 수득한다.
생성물은 두가지 부분입체이성체의 혼합물이다.
(b) 수득된 오일은 TLC(20% 에틸 아세테이트-클로로포름)에 의하면 Rf값이 유사한, 각각 0.3 및 0.4인 두가지 생성물을 함유한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(20% 에틸 아세테이트-클로로포름)로 분리하여 두가지 분획을 수득한다. 1차 용출 분획으로부터 수득한 고체를 에틸 아세이트-클로로포름-에테르 혼합물 중의 염화수소로 처리하여 Rf값이 더 큰 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)-(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드의 이성체 A(0.45g)을 수득한다.
융점 : 232-233℃(분해)
IR (뉴졸) : 3260, 2500, 1690, 1610㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.15 (3H, s), 2.23 (2H, t, J=5.51Hz), 2.85 (3H, s), 2.7-3.0 (1H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 5.30 (1H, d, J=2.18Hz), 7.1-7.5 (3H, m), 7.94 (1H, dd, J=5.76Hz, 6.99Hz), 8.1-8.3 (1H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MS (m/e) : 320(M+)
2차 용출 분획을 진공하에 증발시키고 Rf값이 큰 이성체의 경우와 유사한 방법으로 처리하여 Rf값이 작은 나머지 하나의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)-(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드의 이성체 B(74.3㎎)를 수득한다.
융점 : 213-214℃(분해)
IR (뉴졸) : 3200, 2500, 1690, 1615㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.6-1.8 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.6-2.9 (1H, m), 2.80 (3H, s), 3.0-3.3 (2H, m), 5.83 (1H, s), 7.2-7.4 (3H, m), 7.95 (1H, dd, J=5.44Hz, 7.42Hz), 8.3-8.4 (1H, m), 8.57 (1H, d, J=7.42Hz), 8.71 (1H, d, J=5.45Hz)
MS (m/e) : 320(M+)
[실시예 35]
아세트산 무수물(2.24g)을 피리딘(20㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)-(2-메틸피리딘-3-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(이성체 A와 B의 혼합물 1.35g)의 용액에 가한다. 60℃에서 2시간 동안 교반한 동안, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사와 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.27g)을 톨루엔(30㎖에 용해시킨다. 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.92g)을 수득한다.
융점 : 182-183℃
IR (뉴졸) : 1675, 1630, 1610㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.17 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.6-3.0 (4H, m), 7.2-7.4 (3H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.4Hz), 7.88 (1H, s), 8.3-8.6 (2H, m)
MS (m/e) : 302(M+)
[실시예 36]
아세트산(30㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(820㎎), 암모늄 포르메이트(854㎎) 및 10% 팔라듐/탄소(0.3g)의 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름 중의 5% 메탄올로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(5% 메탄올-클로로포름)로 잔사를 정제하여 결정을 0.7g 수득하고, 클로로포름과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시킨 다음, 에테르 중의 염화수소로 처리하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드 (0.43g)를 수득한다.
융점 : 237-239℃(분해)
IR (뉴졸) : 1690, 1615, 1545㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.9-3.7 (5H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J=5.80, 6.67Hz), 8.2-8.4 (1H, m), 8.46 (1H, d, J=6.67Hz), 8.68 (1H, dd, J=1.33, 6.67Hz)
MS (m/e) : 304(M+)
[실시예 37]
실시예 27의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(피리딘-3-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 83-86℃
IR (뉴졸) : 1685, 1615㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.6-2.1 (2H, m), 2.14 (3H, d, J=1.24Hz), 2.5-3.1 (3H, m), 3.76 (½H, br s), 5.10 (½H, d, J=8.7Hz), 5.44 (½H, s), 5.80 (½H, s), 7.2-7.4 (4H, m), 7.7-7.9 (1H, m), 8.4-8.7 (3H, m)
[실시예 38]
실시예 35의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 102-103℃
IR (뉴졸) : 1670, 1630, 1615㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.20 (3H, s), 2.9-3.1 (4H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.4-8.6 (1H, m), 8.60 (1H, dd, J=1.60, 4.83Hz), 8.69 (1H, d, J=2.2Hz)
MS (m/e) : 288(M+)
[실시예 39]
아세트산(20㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(520㎎), 암모늄 포르메이트(568㎎) 및 10% 팔라듐/탄소(200㎎)의 용액을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 여과한 다음, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 10% 메탄올-클로로포름으로 희석한다. 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 실리카 겔 크로마토그라피(5% 메탄올-클로로포름)로 잔사를 정제한 다음, 에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(피리딘-3-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(273㎎)을 수득한다.
융점 : 158-160℃
IR (뉴졸) : 1690, 1675, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 0.9-0.8 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.4-3.6 (5H, m), 7.0-7.7 (5H, m), 8.3-8.6 (3H, m)
MS (m/e) : 290(M+)
[실시예 40]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(7.5㎖) 중의 디이소프로필아민(557㎎)의 용액에 헥산(3.35㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 15분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(10㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸리피도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(995㎎)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 2-메틸-10트리틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(1.76g)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, 옥살산 수용액으로 중화시킨다. 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(20% 에틸 아세테이트-클로로포름)한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 n-헥산-에테르로부터 결정화하여 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.06g)을 수득한다.
융점 : 135-136℃
IR (뉴졸) : 1690, 1670, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 0.8-1.0 (1H, m), 1.61 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.8-2.2 (1H, m), 2.7-3.4 (3H, m), 4.9-5.1 (1H, m), 5.5-5.6 (1H, m), 6.66 (½H, s), 6.71 (½H, m), 7.0-7.5 (18H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
[실시예 41]
실시예 28의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 210-211℃
IR (뉴졸) : 3200, 1660, 1630, 1575, 1530㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.1 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.6-2.8 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.33 (1H, br s), 5.27 (1H, d, J=4.85Hz), 5.48 (1H, br s), 6.78 (1H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 309(M+)
[실시예 42]
아세트산 무수물(1.31g)을 피리딘(20㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)-(2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.42g)의용액에 가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 5% 탄산수소나트륨 수용액과 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(5% 메탄올-클로로포름)한다. 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시키고, n-헥산-에테르로부터 결정화하여 7-[(아세톡시)(2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.3g)을 수득한다.
융점 : 183-188℃(분해)
IR (뉴졸) : 1730, 1685, 1625㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.43 (3/2H, s), 1.52 (3/2H, s), 1.86 (3/2H, s), 2.02 (3/2H, s), 2.14 (3H, s), 1.9-2.3 (2H, m), 2.7-3.2 (2H, m), 3.31 (1H, s), 3.33 (1H, s), 6.4-6.6 (1H, m), 6.9-7.4 (18H, m), 8.1-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 593(M+)
[실시예 43]
실시예 5의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 232-233℃(분해)
IR (뉴졸) : 1680, 1620, 1610㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.9-3.1 (2H, m), 3.4-3.6 (2H, m), 7.0-7.6 (20H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 533(M+)
[실시예 44]
실시예 31의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드를 제조한다.
융점 : 250℃
IR (뉴졸) : 3260, 1680, 1630㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-1.9 (1H, m), 2.0-2.2 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.7-3.5 (6H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.4-7.5 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 14.39 (1H, br s)
MS (m/e) : 293(M+)
[실시예 45]
5℃에서 N,N-디메틸포름아미드(14㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.4g) 용액에 수소화나트륨(광유중 60%)(220㎎)을 가한다. 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디메틸포름아미드 (5㎖) 중의 메틸 요오다이드(852㎎)를 5℃에서 10분 동안 적가한다. 혼합물을 5℃에서 1시간 동안 및 20℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔사를 5% 메탄올-클로로포름으로 희석시킨다. 유기층을 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득된 잔사는 TLC(20% 메탄올-클로로포름)에 의하면 Rf값이 유사한, 각각 0.5 및 0.4인 두가지 생성물을 함유한다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(5% 메탄올-클로로포름)로 분리하여 두가지 분획을 수득한다. 두가지 생성물의 혼합물을 함유하는 1차 용출 분획을 농축시킨다. 결정성 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.4g)을 수득한다.
융점 : 99-100℃
IR (뉴졸) : 1685, 1675, 1615㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.8-2.3 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.6-3.2 (4H, m), 3.33 (1H, dd, J=3.83, 13.71Hz), 3.62 (3H, s), 6.73 (1H, s), 7.2-7.5 (4H, m)
MS (m/e) : 293(M+)
2차 용출물을 진공하에 증발시켜 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.03g)을 수득한다.
융점 : 117-118℃
IR (뉴졸) : 1688, 1668, 1620㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.2 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3.0-3.3 (3H, m), 3.33 (3H, s), 6.72 (1H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (1H, m), 7.52 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
MS (m/e) : 293(M+)
[실시예 46]
실시예 45의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온과 8,9-디하이드로-7-[(1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
8,9-디하이드로-7-[(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온.
융점 : 169-170℃
IR (뉴졸) : 1686, 1630, 1570㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.81-1.97 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2..19 (3H, s), 2.1-2.3 (1H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.36 (1H, q, J=4.23, 14.5Hz) 3.51 (3H, s), 7.2-7.3 (2H, m), 7.33 (1H, s), 8.37-8.41 (1H m), 8.4-8.5 (1H, m)
MS (m/e) : 307(M+)
8,9-디하이드로-7-[(1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온.
융점 : 193-194℃
IR (뉴졸) : 1688, 1636, 1570㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.7-1.83 (1H, m), 2.0-2.15 (2H, m), 2..17 (6H, s), 2.6-2.8 (3H, m), 3.0-3.2 (1H, m), 3.4-3.6 (1H, m), 3.60 (3H, s), 7.26-7.32 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 8.39-8.43 (1H, m)
MS (m/e) : 307(M+)
[실시예 47]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 디이소프로필아민(263㎎)의 용액에 헥산(1.75㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 혼합물을 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.07g)의 용액으로 15분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 및 -25℃에서 40분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(3㎖) 중의 메틸 요오다이드(282㎎)의 용액을 -65℃에서 10분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -65℃에서 30분동안 및 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 물로 희석한 다음, 옥살산 수용액으로 중화시킨다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(5% 에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하여 8,9-디하이드로-7,10-디메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.73g)을 수득한다.
융점 : 116 내지 118℃
IR (뉴졸) : 1680, 1625, 1580㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.30 3H, s), 1.36 (3H, s), 1.9-2.1 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.3-2.5 (1H, m), 2.93 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.8-3.3 (2H, m), 7-7.4 (19H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
MS (m/e) : 549(M+)
[실시예 48]
실시예 28의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7, 10-디메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 163-164℃
IR (뉴졸) : 1680, 1625, 1585㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.39 (1H, s), 1.9-2.1 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.71 (1H, d, J-14.7Hz), 2..8-3.3 (2H, m), 3.27 (1H, d, J=14.7Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 8.4-8..5 (1H, m)
MS (m/e) : 307(M+)
[실시예 49]
질소 대기하에 -60℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 디이소프로필아민(1.44㎖)의 용액에 헥산(6.3㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 테트라하이드로푸란(25㎖) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸피리드[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.0g)의 용액으로 10분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 20분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(45㎖) 중의 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(3.32g)의 용액을 30분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 2시간에 걸쳐 교반하고, 물(70㎖) 및 디클로로메탄(70㎖)으로 희석한다. 염산으로 중화시킨후, 유기층을 분리하고 물로 2회 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 디클로로메탄 및 디이소프로필 에테르(1:5, v/v)로 연마하여, 2-클로로-8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.24g)의 두가지 부분입체이성체를 함유하는 무색 분말을 수득한다.
IR (뉴졸) : 1705, 1615, 1590㎝-1
[실시예 50]
아세트산-물(5:2, 7㎖) 중의 2-클로로--8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.50g)의 두가지 부분입체이성체 혼합물의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨후, 잔사를 물과 클로로포름 사이에 분배하고, 수성 수산화나트륨으로 중화시켜 침전물을 수득한다. 유기층과 침전물을 합하고, 클로로포름-메탄올(1-10% v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그라피하여 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸-7[(하이드록시)(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.037g)의 두가지 이성체 각각을 수득한다.
이성체 A : TLC상에서 보다 큰 Rf값(실리카 겔, 클로로포름-메탄올 9:1 v/v)
융점 : 193-195℃
IR (뉴졸) : 1660, 1630㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.1 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.6-3.2 (3H, m), 5.26 (2H, br s), 7.25 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.36 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=2Hz), 8.24 (1H, d, J=9Hz), 11.70 (1H, br s)
MS (m/z) : 343(M+)
이성체 B :(TLC상에서 작은 Rf값)
융점 : 185-188℃
IR (뉴졸) : 1680, 1620㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.9-2.1 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.6-3.3 (3H, m), 5.28 (1H, br s), 5.54 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J=2Hz, J=8.5Hz), 7.45 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 8.32 (1H, d, J=8.5Hz), 11.80 (1H, br s)
MS (m/z) : 343(M+)
[실시예 51]
디클로로메탄(32㎖) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로-7[(하이드록시)-(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.64g)의 용액에 피리딘(0.83㎖)과 아세트산 무수물(0.53㎖)을 가한다. 용액을 24시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 용액을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.49g)을 수득한다.
IR (뉴졸) : 1725, 1690, 1615㎝-1
[실시예 52]
톨루엔(15㎖) 중의 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.40g)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.37㎖)을 가한 다음, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시키고, 디이소프로필 에테르 중에서 연마하여 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.11g)을 수득한다.
융점 : 224-227℃
IR (뉴졸) : 1685, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.67 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.5Hz), 3.66 (2H, t, J=6.5Hz), 7.1-7.5 (19H, m), 7.73(1H, s), 8.42 (1H, d, J=9Hz)
[실시예 53]
아세트산(47.5㎖) 중의 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.95g)의 용액에 아연 분말(1.09g)을 가하고, 혼합물을 2시간 30분 동안 환류시킨다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 클로로포름-메탄올(0-5% v/v)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 2-클로로-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.50g)을 습득한다.
융점 : 244-246℃
IR (뉴졸) : 1683, 1620㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.7-2.1 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.6-3.5 (5H, m), 7.28 (1H, dd, J=2Hz, J=9Hz), 7.41 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=2Hz), 8.30 (1H, d, J=9Hz), 11.60 (1H, br s)
MS (m/z) : 327(M+)
[실시예 54]
실시예 49의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-2, 10-디메틸-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
IR (뉴졸) : 1675, 1615㎝-1
[실시예 55]
실시예 56의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-2, 10-디메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 255-258℃
IR (뉴졸) : 1677, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, MeOH-d4, δ): 1.6-2.3 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.5-3.1 ( 5H, m), 7.08 (1H, d, J=9Hz), 7.19 (1H, s), 7.39 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=9Hz)
MS (m/z) : 307(M+)
[실시예 56]
아세트산(92㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메필피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(4.6g)의 용액에 10% 팔라듐/탄소(2.3g)와 암모늄 포르메이트(7.89g)를 가한 다음, 혼합물을 3시간 동안 부드럽게 환류시킨다. 냉각시킨 후, 촉매를 여과 제거한다. 여액을 증발시킨 다음, 물(50㎖)과 디이소프로필 에테르(50㎖)로 희석한다. 수성 수산화나트륨을 가하여 용액을 중화시킨다. 생성된 침전물을 수집한 다음, 물 및 디이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.87g)을 습득한다.
융점 : 225-227℃
IR (뉴졸) : 1615, 1690㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.5-2.2 (2H, m), 2.12 (6H, s), 2.5-3.3 (5H, m), 7.2-7.3 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.45 (1H, m), 8.34 (1H, m)
MS (m/z) : 293(M+)
[실시예 57]
실시예 56의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온으로 전환시킨다.
IR (뉴졸) : 1615, 1690㎝-1
[실시예 58]
실시예 67의 방법과 유사한 방법로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온으로 전환시킨다.
IR (뉴졸) : 1615, 1690㎝-1
[실시예59]
(＋)-디-p-툴로오일-D-타르타르산(45.50g)과 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(34.55g)을 70℃에서 클로로포름-메탄올(3:7, 2.35 )의 혼합물에 용해시킨다. 용액을 5℃에서 7일 동안 방치하여 결정(31.0g)을 수득한다. 결정(30.0g)을 80℃에서 N,N-디메틸포름아미드(69㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 클로로포름(69㎖) 및 메탄올 (323㎖)로 연속적으로 희석한 후, 5℃에서 5일 동안 방치하여 (+)-디-p-톨루오일-D-타르타르산염(17.75g)을 수득한다.
융점 : 178-180℃
80℃에서 결정을 N,N-디메틸포름아미드(53㎖)에 용해시킨다. 용액을 10% 메탄올-클로로포름(180㎖)과 물(270㎖)로 희석한다. 혼합물을 2N 수산화나트륨 수용액(14㎖)으로 처리하여 염을 중화시킨다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시켜 [α]D 25가 ＋63(C=1.0, 10% 메탄올-클로로포름)인 결정성 (＋)- 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(7.1g)을수득한다.
결정을 12N 염산(4.5㎖)을 함유하는 뜨거운 메탄올(160㎖)에 용해시킨다. 용매를 70㎖로 증발시킨 후, 5℃에서 2일 동안 방치한다. 결정을 수집하고, 건조시켜 (＋) 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드(7.3g)을 수득한다.
융점 : 250℃
IR (뉴졸) : 1700, 1635, 1520, 1310㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.75-2.20 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.26 (3H, m), 2.73-3.40 (5H, m), 7.26 (2H, m), 7.49 (1H, m), 8.32 (1H, m), 8.98 (1H, s), 14.55 (2H, br s)
[α]20＝＋14.1(C=2, 메탄올)
[실시예 60]
실시예 64의 방법과 유사한 방법으로 10-알릴- 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
NR (뉴졸) : 1685, 1615, 1225㎝-1
[실시예 61]
실시예 65의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-알릴-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
NR (뉴졸) : 1730, 1685, 1610㎝-1
[실시예 62]
실시예 66의 방법과 유사한 방법으로 10-알릴- 8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 211-214℃
IR (뉴졸) : 1685, 1620, 1350, 1140㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.61 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.43 (2H, d. J=7Hz), 3.57 (2H, m), 5.00-5.15 (2H, m), 5.95 (1H, m), 7.10-7.59 (20H, m), 8.37 (1H, m)
[실시예 63]
아세트산(30㎖) 중의 10-알릴-8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온과 아연 분말(2.0g)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반한다. 아연 분말(1.5g)을 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과하고, 아세트산으로 세척한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물로 희석하고, 톨루엔으로 2회 세척한다. 톨루엔 층을 0.5N 염산으로 추출한다. 합한 수성층을 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그라피(실리카 겔, 5% 메탄올-클로로포름)한 다음, 메탄올-클로로포름-헥산으로 재결정화하여 10-알릴-8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.63g)을 수득한다.
융점 : 215-217℃
IR (뉴졸) : 1690, 1635, 1615, 1295㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80 (1H, m), 2.00 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.95-3.15 (3H, m), 3.38 (2H, d, J=6Hz), 4.99-5.12 (2H, m), 5.90 (1H, m), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.50 (1H, m), 8.35 (1H, m), 11.60 (1H, br s)
[실시예 64]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(15㎖) 중의 디이소프로필아민(1.85g)의 용액에 헥산(11.5㎖) 중의 1.49M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 35분 동안 교반한 다음, 혼합물 테트라하이드로푸란(20㎖) 중의 10-에틸-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(3.2g)의 용액으로 5분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 -70℃에서 40분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(65㎖) 중의 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(5.81g) 용액을 30분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 냉각수로 희석한 다음, 옥살산 수용액으로 중화시키고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(1% 메탄올-클로로포름)로 정제하여 무정형 분말로서 10-에틸-8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(6.8g)을 수득한다.
생성물은 두가지 부분입체 이성체의 혼합물이다.
IR (뉴졸) : 1685, 1615, 1225㎝-1
[실시예 65]
아세트산 무수물(2.0㎖)을 피리딘(10㎖) 중의10-에틸-8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.15g)의 용액에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔(20㎖)에 용해시키고, 용액을 진공하에 증발시켜 피리딘과 아세트산 무수물을 제거한다. 이 조작을 추가로 3회 반복하여 무정형 분말로서 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-에틸-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 수득한다. 조생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 반응에서 사용한다.
IR (뉴졸) : 1730, 1690, 1615, 1230㎝-1
[실시예 66]
실온에서 톨루엔(30㎖) 중의 7-[(아세톡시)(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-에틸-8,9-디하이드로피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(2.06g)의 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.2㎖)을 가한다. 75℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 냉각수로 희석한다. 분리한 유기층을 옥살산 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 메탄올로 연마하고, 여가하여 10-에틸-8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.41g)을 수득한다.
융점 : 217-220℃
IR (뉴졸) : 1680, 1620, 1340㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.18 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.61 (3H, s), 2.67 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.58 (2H, m), 7.10-7.60 (20H, m), 8.37 (1H, m)
[실시예 67]
아세트산(14㎖) 중의 10-에틸-8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.0g). 10% 팔라듐/탄소(0.25g) 및 암모늄 포르메이트 (0.5g)의 혼합물을 90℃에서 1시간 45분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 촉매를 여과한 후, 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 0.5N 염산에 현탁시킨다. 수성층을 톨루엔으로 2회 세척하고, 중탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 만든 다음, 클로로포름으로 3회 추출한다. 클로로포름 층을 물로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켜 결정을 수득한다. 클로로포름-메탄올로 재결정화하여 10-에틸-8,9-디하이드로-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.319)을 수득한다.
융점 : 222-224℃
IR (뉴졸) : 1690, 1618, 1300, 1185㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.75 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.50-2.84 (4H, m), 2.95-3.19 (3H, m), 7.25 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.51 (1H, m), 8.35 (1H, m), 11.62 (1H, br s)
[실시예 68]
질소 대기하에 -70℃에서 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 디이소프로필아민(395㎎)의 용액에 헥산(2.62㎖) 중의 1.64M 부틸리튬을 가한다. 동일한 온도에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.61g)의 용액으로 15분간에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 -65℃에서 30분 동안 및 -30 내지 -40℃에서 30분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 알릴 브로마이드(363㎎)의 용액을 -65℃에서 10분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 -65℃에서 1시간 동안, -20℃에서 1시간 동안, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 물(10㎖)로 2회 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피(5% 에틸 아세테이트-클로로포름)로 정제하여 7-알릴-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.15g)을 수득한다.
융점 : 83-85℃
IR (뉴졸) : 1670, 1610㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.32 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.0-2.4(4H, m), 2.7-3.2 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 5.7-6.0 (1H, m), 7.0-7.5 (19H, m), 8.3-8.5 (1H, m)
[실시예 69]
실시예 71의 방법과 유사한 방법으로 7-알릴-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 209-210℃
IR (뉴졸) : 1680, 1640, 1590㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.4 (4H, m) 2.03 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.6-3.1 (4H, m), 5.0-5.2 (2H, m), 4.7-6.0 (1H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.38 (1H, s), 8.2-8.4 (1H, m), 11.6 (1H, br s)
MS (m/e) : 333(M+)
[실시예 70]
실시예 68의 방법과 유사한 방법으로 7-에틸-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 83-98℃
IR (뉴졸) : 1680, 1630㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 0.96 (3H, t, J=7.38Hz), 1.33 (3H, s), 1.4-1.7 (1H, m), 1.9-2.4 (4H, m), 2.2 (3H, s), 2.83, 3.04 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.8-3.1 (1H, m), 7.0-7.5 (19H, m), 8.4-8.5 (1H, m)
[실시예 71]
아세트산(10㎖) 및 물(2.5㎖) 중의 7-에틸-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.45g)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 에테르(10㎖) 및 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)으로 희석한다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 수집하고, 물 및 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 결정성 7-에틸-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.20g)을 수득한다.
융점 : 202-204℃
IR (뉴졸) : 1685, 1625, 1600㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (3H, t, J=7.8Hz), 1.4-1.6 (1H, m), 1.7-2.2 (3H, m), 2.07 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.71, 2.90 (2H, ABq, J=14.3Hz), 2.9-3.2 (2H, m), 7.2-7.5 (3H, m), 7.36 (1H, s), 8.3-8.4 (1H, m), 11.61 (1H, s)
[실시예 72]
알릴 브로마이드 대신에 파라포름알데히드를 사용하는 것 이외에는 실시예 68의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-하이드록시메틸-10-메틸-7-[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 85-88℃
IR (뉴졸) : 1680, 1620㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.26 (3H, s), 2.0-2.1 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.87-3.19 (2H, ABq, J=14.8Hz), 3.00 (2H, t, J=6.3Hz), 3.71, 4.07 (2H, ABq, J=11.8Hz), 7.1-7.5 (19H, m), 8.3-8.4 (1H, m)
[실시예 73]
아세트산(15㎖) 및 물(3㎖) 중의 8,9-디하이드로-7-하이드록시메틸-10-메틸-7[(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.6g)의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용해시키고, 에테르 중의 염화수소로 처리하여 8,9-디하이드로-7-하이드록시메틸-10-메틸-7[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온 하이드로클로라이드(0.18g)를 수득한다.융점 : 230-260℃
IR (뉴졸) : 3350, 1680, 1620㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.8-2.3 (2H, m), 2.14 (6H, m), 2.9-3.5 (6H, m), 3.56, 3.77 (2H, ABq, J=10.7Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 8.2-8.3 (2H, m), 8.91 (1H, s), 14.2 (1H, br s)
[실시예 74]
8,9-디하이드로-10-메틸-7(디메틸아미노메틸)피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.65g), 2-메틸이미다졸(0.76g) 2N 염산(1.27㎖) 및 이소프로필 알콜(4㎖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 15분 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 수득한 잔사를 염화메틸렌에 용해시킨다. 염화메틸렌 용액을 물 몇 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 증성 알루미나 컬럼 크로마토그라피(0.5% 메탄올-염화메틸렌)로 정제한 다음, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.4g)을 수득한다.
융점 : 120-121℃
IR (뉴졸) : 1665, 1615, 1520, 1280㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-1.90 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.66-3.40 (3H, m), 4.13 (1H, dd, J=8, 15 Hz), 4.50 (1H, dd, J=5, 15Hz), 6.73 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.10-7.50 (3H, m), 8.30 (1H, m)
[실시예 75]
8,9-디하이드로-10-메틸-7-메틸렌피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(142㎎), 2-메틸이미다졸(180㎎), 이소프로필 알콜(1㎖) 및 물 (0.4㎖)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실시예 74의 방법과 유사한 방법으로 정제하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(60㎎)을 수득한다.
융점 : 120-121℃
[실시예 76]
실시예 64의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)[5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
IR (뉴졸) : 1685, 1620, 1170㎝-1
[실시예 77]
실시예 65의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)[5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-이미다졸-4-일]메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 무정형 분말로서 제조한다.
IR (CHCI3) : 1730, 1695, 1630, 1170㎝-1
[실시예 78]
실시예 66의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일-1H-이미다졸-4-일]메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
융점 : 200-205℃
IR (뉴졸) : 1680, 1625, 1350, 1160㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ): 2.19 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.93 (6H, s), 2.98 (2H, t J=7Hz), 3.51 (2H, t, J=7Hz), 7.29 (2H,m, 7.51 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.39 (1H, m)
[실시예 79]
아세트산(10㎖) 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-이미다졸-4-일]-메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.83g), 암모늄 포로메이트(0.75g) 및 10% 팔라듐/탄소(0.1g)의 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 촉매를 여과한 후, 여액을 진공하에 증발시킨다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 염기성으로 만들고, 염화메틸렌으로 3회 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 수득한 오일을 크로마토그라피(실리카 겔, 0.5% 메탄올-클로로포름)하여 세가치 분획을 수득한다. 1차 용출 분획은 출발 물질(166㎎)을 함유한다. 2차 용출 분획은 오일로서 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-이미다졸-4-일]-메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(130㎎)을 함유한다.
IR (CHCl3) : 1685, 1625, 1165, 970㎝-1
NMR (CDCl3, δ): 1.85 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.16 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 2.88 (6H, s), 3.02-3.13 (2H, m), 3.35 (1H, dd, J=4.5, 15Hz), 7.28 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.44 (1H, m)
3차 용출분획은 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(90㎎)을 생성하는데, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 결정(40㎎)을 수득한다.
융점 : 224-226℃
IR (뉴졸) : 1690, 1620, 1325, 1300㎝-1
[실시예 80]
8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-(N,N-디메틸설파모일)-1H-이미다졸-4-일]-메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(93㎎), 3N 염산(3㎖) 및 에탄올(2㎖)의 혼합물을 90℃에서 2시간 30분 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 크로마토그라피(용매, 4% 메탄올-클로로포름)하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(42㎎)을 수득한다.
융점 : 224-226℃
IR (뉴졸) : 1690, 1620, 1325, 1300㎝-1
[제조예 5]
N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 중의 5-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드(20g)의 현탁액에 트리에틸아민(20.5g)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(38g)를 가한다. 혼합물을 얼음 냉각하에 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물(600㎖)로 희석하고, 분리한 유기층을 여과한다. 수득한 잔사를 메탄올 (100㎖)에 현탁시킨다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하여 5- 메틸-1-토실-1-1H-이미다졸-4-카브알데히드(40.3g)를 수득한다.
NMR (CDCl3, δ): 2.47 (3H, s) 2.61 (3H, s), 7.42 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, s), 9.94 (1H, s)
MS (m/e) : 264(M+)
[실시예 81]
실시예 64의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-7-[(하이드록시)(5-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸]-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.11 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.70 (1H, m), 3.05 (6H, m), 3.20 (1H, m), 5.22 (1H, t, J=5Hz), 5.35 (1H, t, J=5Hz), 7.2 (2H, m), 7.4 (1H, m), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 7.85 (2H, d, J=8Hz), 8.17 (1H, s), 8.2 (1H, m)
MS (m/e) : 463(M+)
[실시예 82]
실시예 65의 방법과 유사한 방법으로 7-[(아세톡시)[5-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일]메틸]-8,9-디하이드로-10-메틸피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.00 (3H, s), 1.90-2.10 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.80 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.50 (1H, m), 6.29(1H, d, J=75Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40 (1H, m) 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.87 (2H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, m), 8.27 (1H, s)
MS (m/e) : 445(M+-OCOCH3)
[실시예 83]
실시예 66의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.17 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=7Hz), 3.45 (2H, t, J=7Hz), 7.20-.730 (2H, m), 7.52 (2H, d, J=8Hz), 7.49 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8Hz), 8.30 (1H, m), 8.54 (1H, s)
MS (m/e) : 445(M+)
[실시예 84]
테트라하이드로푸란(10㎖)과 메탄올(10㎖)의 혼합물 중의 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1-토실-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(1.0g)의 용액에 2N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세트산으로 중화시킨 다음, 물(40㎖)을 가한다. 침전물을 여과하여 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸렌]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온(0.5g)을 수득한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 2.18 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.0Hz), 3.58 (2H, t, J=6.0 Hz), 7.64 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.20-7.30 (2H, m), 7.50-.760 (1H, M), 8.30-8.40 (1H, m), 12.34 (1H, s)
MS (m/e) : 291(M+)
[실시예 85]
실시예 39의 방법과 유사한 방법으로 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온을 제조한다.
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.10 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.70-3.30 (5H, m), 7.20-.730 (3H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.28-8.34 (1H, m)

Claims (9)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00016
    상기 식에서 R1은 수소, 저급 알킬 도는 저급 알케닐이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며, R3은 각각 모노페닐 저급 알킬, 디페닐 저급 알킬 또는 트리페닐 저급 알킬, N, N-디-저급 알킬설파모일, 저급 알켄설포닐 및 토실로부터 선택된 이미노 보호 그룹 및 저급 알킬로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 이미다졸릴 또는 피리딜이고, R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 하이드록시 저급 알킬이며, R5는 수소, 하이드록시 또는 아실옥시이거나, R4및 R5는 함께 결합하여 추가의 결합을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 2-저급 알킬-1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-2-일, 1-모노페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-2-일, 1-디페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-2-일 또는 1-트리페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-2-일, 1-모노페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-디페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 또는 1-트리페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-모노페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-디페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-4-일 또는 1-트리페닐 저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1H-이미다졸-4-일, 2-저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-모노페닐 저급 알킬-2-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-디페닐 저급 알킬-2-저급알킬-1H-이미다졸-4-일 또는 1-트리페닐 저급 알킬-2-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 2-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-2저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-디저급 알킬아미노설파모일-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-저급 알킬-1H-이미다졸-5-일 또는 1-저급 알킬-4-저급 알킬-1H-이미다졸-5-일인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬이고 R2가 수소이며 R3이 1-모노페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 1-디페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일 또는 1-트리페닐 저급 알킬-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일, 5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일 또는 1-디저급 알킬아미노설파모일-5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일이고 R4가 수소이며 R5가 수소, 하이드록시 또는 저급 알카노일옥시이거나, R4, R5가 함께 결합하여 추가의 결합을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  4. 제3항에 잇어서, R3이 5-저급 알킬-1H-이미다졸-4-일이고 R4및 R5가 각각 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 부가염.
  6. 제5항에 있어서, (+)-8,9-디하이드로-10-메틸-7-[(5-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]피리도[1,2-a]인돌-6(7H)-온인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염산염 또는 이의 말레에이트.
  7. 일반식(Ig)의 화합물 또는 이의 염을 환원시켜 일반식(Ih)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐이고, R2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며, R3은 각가 모노페닐 저급 알킬, 디페닐 저급 알킬 또는 트리페닐 저급 알킬, N, N-디-저급 알킬설파모일, 저급 알켄설포닐 및 토실로부터 선택된 이미노 보호 그룹 및 저급 알킬로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는 이미다졸릴 또는 피리딜이고, Rb4는 수소이고, Rb5는 하이드록시 또는 아실옥시이거나, Rb4및 Rb5는 함께 결합하여 추가의 결합을 형성한다.
  8. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되고 실제로 무독한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 5-하이드록시트립타민 길항제로서의 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 오심 구토를 치료하거나 예방하기에 유용한 약제학적 조성물.
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